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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein System zum selektiven Regeln
der Temperatur des gesamten Körpers
eines Patienten oder eines Teils davon, indem die Temperatur einer
Körperflüssigkeit
oder eines Gewebes abgesenkt, gehalten oder erhöht wird, um die Temperatur
des gesamten Körpers
des Patienten oder eines Teils davon zu beeinflussen, während das
Kältezittern
verringert wird, das typischerweise eine derartige Temperaturregelung
begleitet. Spezieller betrifft die Erfindung eine Wärmeaustauschvorrichtung
in Kombination mit einem Regelungssystem und einem Mechanismus gegen
Kältezittern,
um die Temperatur des gesamten Körpers
des Patienten oder eines Teils davon zu regeln, während gleichzeitig
das Kältezittern
verringert wird. Die Erfindung betrifft ebenfalls neuartige Zusammensetzungen,
die zur Verringerung des Kältezitterns verwendbar
sind. Die Merkmale der Präambel
von Anspruch 1 sind aus der US-A-5 486 208 bekannt.
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HINTERGRUND
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Die "Sollwerttemperatur" ist diejenige Temperatur,
die der Körper
durch thermoregulatorische Reaktionen aufrechtzuerhalten versucht.
Unter normalen Umständen
dienen die thermoregulatorischen Mechanismen im Inneren des menschlichen
Körpers,
einschließlich
Schwitzen und Gefäßerweiterung
zur Erhöhung
der Wärmeabgabe,
arteriovenöses
("AV") Shunting und Gefäßverengung
zur besseren Wärmebewahrung
sowie Kältezittern
zur Unterstützung
einer erhöhten
Erzeugung von Körperwärme dazu,
den Körper
bei einer nahezu konstanten Sollwerttemperatur von etwa 37°C (98,6° F) zu halten,
was oftmals bezeichnet wird als "Normothermie". Allerdings stellt
sich der Körper
gelegentlich bei einer anderen Sollwerttemperatur ein, wie beispielsweise
bei einem Patienten mit Fieber, der eine erhöhte Sollwerttemperatur hat
und bei dem diese Mechanismen zur Aufrechterhaltung einer erhöhten Temperatur
dienen können.
Im Fall eines Fiebers kann die Sollwerttemperatur höher als
die der Normothermie sein.
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Es
gibt eine Temperatur geringfügig
unterhalb der Sollwerttemperatur, wo der Körper wahrnimmt, dass die Körpertemperatur
zu gering ist, und ein Kältezittern
beginnt. Diese Temperatur wird gelegentlich bezeichnet als der Schwellenwert
des Kältezitterns.
Was die Sollwerttemperatur betrifft, so ist der Schwellenwert des
Kältezitterns
keine absolute Temperatur, sondern variiert zwischen den einzelnen
Personen und innerhalb der gleichen Person in Abhängigkeit
seiner oder ihrer Verfassung.
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Als
Antwort der thermoregulatorischen Mechanismen, wird jegliche Wärmeabgabe
an die Umgebung exakt durch im Körper
erzeugte Wärme
ausgeglichen. Dementsprechend erzeugen Versuche zur Regelung der
Körpertemperatur
unterhalb der Sollwerttemperatur oftmals in dem Patienten ein Kältezittern,
da dieses die Hauptmethode zur Erzeugung eines zusätzlichen
Wärmeumsatzes
ist. Das Kältezittern
kann die Wärmeerzeugung
um 200% bis 500% erhöhen
und stellt somit ein schwerwiegendes Hindernis dar, wenn versucht
wird, die Körpertemperatur
des Patienten herabzusetzen.
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Die
thermoregulatorischen Mechanismen gewähren einen hervorragenden Schutz,
wenn Versuche unternommen werden, die Körpertemperatur unterhalb der
Sollwerttemperatur zu senken, wenn man beispielsweise versucht,
eine künstlich
niedrige Körpertemperatur
zu erzeugen (ein als Hypothermie bekannter Zustand), in dem die
Normothermie von 37°C
auf einen niedrigeren Temperaturstatus gesenkt wird, oder wenn man
versucht, Normothermie durch Absenken einer erhöhten Körpertemperatur auf Normothermie
von 37°C zu
erhalten. Da es zahlreiche therapeutische Gründe sowohl für das Erzeugen
von Hypothermie oder das Erzeugen von Normothermie bei einem an
erhöhter
Temperatur leidenden Patienten gibt, müssen die thermoregulatorischen
Mechanismen berücksichtigt
werden, wenn ein therapeutisches Regime über Regelung der Temperatur
aller Körperteile
eines Patienten oder eines Teils davon konzipiert wird. Wenn also
der Patient eine Sollwerttemperatur oberhalb von Normothermie hat,
wenn beispielsweise der Patient Fieber hat, kann die Schwelle des
Kältezitterns
ebenfalls oberhalb der Normothermie liegen, so dass selbst ein Versuch,
die Temperatur eines Patienten auf Normothermie zu halten, zu einem
Kältezittern
führen
kann. Selbst dann, wenn die thermoregulatorischen Mechanismen bezwungen
worden sind, kann die Körpertemperatur
weiterhin abfallen und möglicherweise
unterhalb der angestrebten Schwelle. Dieses Phänomen des "Überschießens" kann zu Komplikationen
führen.
Dementsprechend wird jedes therapeutische Regime zum Kontrollieren
der Körpertemperatur
vorzugsweise mit sorgfältig überwachter
und kontrollierter Geschwindigkeit vorgehen.
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Es
ist außerdem
festgestellt worden, dass beim Wiedererwärmen eines Patienten entweder
nach einer therapeutischen Hypothermie oder bei einem an unfallbedingter
Hypothermie leidenden Patienten eine sehr allmähliche und kontrollierte Geschwindigkeit
des Wiedererwärmens
wünschenswert
ist. Die dramatische Erzeugung metabolischer Wärme in Folge eines Kältezitterns
und speziell zusätzlich
zu der durch andere Maßnahme
zugefügten
Wärme kann
zu einer raschen und unkontrollierten Wiedererwärmung führen. Damit erfordert ein therapeutisches
Wiedererwärmen
bei sorgfältig überwachter
und kontrollierter Geschwindigkeit auch eine Kontrolle über das
Kältezittern.
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Eine
Hyperthermie kann eingeleitet werden, um Hirnschädigungen auf ein Minimum herabzusetzen, wenn
ein Patient eine Kopfverletzung oder Schlaganfall erlitten hat,
oder um einen Schaden an Herz und Hirngewebe auf ein Minimum herabzusetzen,
wenn ein Patient einen Herzstillstand erlitten hat. Gelegentlich
kann es auch wünschenswert
sein, Hypothermie während
eines chirurgischen Eingriffes und speziell in der Neurochirurgie
einzuleiten, um wiederum eine Gewebeschädigung auf ein Minimum herabzusetzen.
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Anfängliche
Methoden umfassten die Anwendung von Kälte auf die Hautoberfläche oder
ein Kühlen der
eingeatmeten Luft allein oder eine Kombination mit einer Verbindung
zur Hemmung des thermoregulatorischen Zentrums, wie beispielsweise
Chlorpromazin (Ripstein, et al. Surgery (35)1:98–103 (1954)). Neuerlich wurde
eine Bluttemperaturveränderung
in situ unter Anwendung eines Wärmeaustauschkatheters
in der US-P-5 486 208 von Ginsburg und in der WP 98/268831 von Ginsburg
beschrieben. Diese in situ-Prozedur senkt die Körperemperatur sehr viel schneller
ab und hält
die Temperatur bei einem niedrigeren Niveau präziser als die vorstehend beschriebenen
Methoden der gekühlten
Hautoberfläche
oder gekühlten
Atemluft.
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Außerdem gibt
es Arzneimittel, mit denen eine Unterstützung der Absenkung der Körpertemperatur möglich ist.
Bei vielen werden jedoch toxische Dosismengen benötigt, um
den gewünschten
hypothermischen Zustand zu erreichen. Angeblich wird eine Temperaturabsenkung
auch mit Chlorpromazin erzielt, wenn dieses in Kombination mit einem
Kältetuch
(Ripstein, et al., supra) verabreicht wird und wenn dieses allein
verabreicht wird (Chai, et al., Br. J. Pharmac. 57:43–49 (1976)).
In beiden dieser Fälle
wurde jedoch die Temperaturänderung
nach der Verabreichung von Chlorpromazin durch äußeres Kühlen oder Exponieren allein
und ohne jegliche wesentliche Kontrolle der Abkühlgeschwindigkeit des Körpers erreicht.
In jüngster
Zeit wurde angeblich Hypothermie in Ratten mit einer Kombination
eines κ-Opioid-Rezeptoragonisten
und eines Dopamin-Rezeptorblockers oder -Agonisten erzeugt (Adler,
et al., US-P-4 758 562).
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Trotz
dieser Fortschritte bleibt weiterhin eine Notwendigkeit zur Entwicklung
einer Methode der sicheren und vorübergehenden Inaktivierung der
Reaktion des Kältezitterns
während
der Einleitung von Hypothermie oder einer Absenkung der Körpertemperatur
aus anderen Gründen
unterhalb ihrer Sollwerttemperatur über eine längere Zeitdauer oder während eines
leichten und langsamen Anstiegs der Körpertemperatur von einem hypothermischen
Zustand.
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ZUSAMMENFASSUNG
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Es
wird ein Verfahren zum Regeln der Temperatur des gesamten Körpers eines
Patienten oder eines Teils davon auf eine Temperatur unterhalb seiner
Sollwerttemperatur offenbart, während
gleichzeitig das Kältezittern
verringert wird, welches Verfahren die Schritte umfasst: (a) Erfassen
der Temperatur des gesamten Körpers
des Patienten oder eines Teils davon; (b) Erzeugen eines Signals
auf der Grundlage der erfassten Temperatur; (c) Regeln der Temperatur
des gesamten Körpers
des Patienten oder eines Teils davon auf der Grundlage des Signals;
und (d) Verabreichen eines Mechanismus gegen Kältezittern an den Patienten.
Gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst der Verabreichungsmechanismus das Verabreichen
eines oder mehrerer Mittel gegen Kältezittern an einen Patienten.
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Eine
der Aufgaben ist die Nutzung der vorgenannten Methode zur Absenkung
der Körpertemperatur eines
Patienten unterhalb seiner Sollwerttemperatur bei gleichzeitiger
Verminderung des Kältezitterns.
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Eine
andere Aufgabe ist die Nutzung der vorgenannten Methode zur Erhöhung der
Körpertemperatur eines
Patienten von einer Anfangstemperatur unterhalb der Sollwerttemperatur
bei gleichzeitiger Verminderung des Kältezitterns.
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Eine
andere Aufgabe ist die Nutzung der vorgenannten Methode zur Erhöhung der
Körpertemperatur eines
Patienten mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit bei gleichzeitiger
Verminderung des Kältezitterns.
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Eine
noch andere Aufgabe ist die Nutzung der vorgenannten Methode zur
langsamen und kontrollierbaren Wiedererwärmung eines hypothermischen
Patienten von einer Temperatur unterhalb der Sollwerttemperatur
in Richtung auf Normothermie.
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Eine
andere Aufgabe ist die Nutzung der vorgenannten Methode zur Aufrechterhaltung
der Körpertemperatur
eines Patienten bei einer stabilen Temperatur unterhalb der Sollwerttemperatur
bei gleichzeitiger Verminderung des Kältezitterns.
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Ein
anderer Aspekt umfasst das Regeln der Körpertemperatur eines Patienten
durch Einbringung einer Wärmeaustauschvorrichtung,
die über
eine Wärmeaustauschregion
verfügt,
in das Gefäßsystem
des Patienten und das Regeln der Temperatur der Wärmeaustauschregion
für eine
ausreichende Zeitdauer, um die Temperatur des gesamten Körpers oder
eines Teils des Körpers
des Patienten zu beeinflussen, während
an den Patienten ein Mechanismus gegen Kältezittern verabreicht wird.
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Ein
noch anderer Aspekt ist ein Verfahren zum Regeln der Körpertemperatur
eines Patienten durch Verabreichung eines Mechanismus gegen Kältezittern
an den Patienten unter Verwendung einer Wärmeaustauschvorrichtung, bei
der es sich um einen Katheter handelt und bei der die Wärmeaustauschregion
einen Ballon an dem Katheter aufweist, wobei die Temperatur des
Ballons durch Zirkulation einer Wärmeaustauschflüssigkeit
durch das Innere des Ballons geregelt wird. Der Katheter kann einen
Schaft für
die Zirkulation der Wärmeaustauschflüssigkeit
aufweisen, wobei die Flüssigkeit
durch den Schaft und durch das Innere des Ballons hindurch zirkuliert.
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Eine
andere Aufgabe ist die Regelung der Temperatur des gesamten Körpers eines
Patienten oder eines Teils davon unter Verwendung einer Wärmeaustauschvorrichtung
in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln gegen Kältezittern,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus: Dopamin-Rezeptorblockern; Dopamin-Rezeptoragonisten, κ-Opioid-Rezeptoragonisten;
Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetika;
und Serotonin-5 HT1a-Rezeptoragonisten; sowie pharmazeutisch zulässige Salze
der vorstehend jeweils genannten Mittel.
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Ein
anderer Aspekt schließt
ein Verfahren zum Regeln der Körpertemperatur
eines Patienten unter Verwendung einer Wärmeaustauschvorrichtung und
unter Verabreichung einer Kombination eines κ-Opioid-Rezeptoragonisten und eines Dopamin-Rezeptorblockers,
Dopamin-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes
davon ein sowie wahlweise unter Einbeziehung eines mu-Opioid-Rezeptorantagonisten
oder eines pharmazeutisch zulässigen
Salzes davon.
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Ein
anderer Aspekt schließt
ein Verfahren zum Regeln der Temperatur eines Patienten unter Verwendung
einer Wärmeaustauschvorrichtung
und unter Verabreichung einer Kombination eines Dopamin-Rezeptorblockers
und eines Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikums oder pharmazeutisch
zulässiger
Salze davon ein.
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Ein
noch anderer Aspekt ist ein Verfahren zum Regeln der Temperatur
eines Patienten unter Anwendung einer Wärmeaustauschvorrichtung und
unter Verabreichung eines Mittels gegen Kältezittern, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus: Buspiron, Ipsaprion, 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin
und Flesinoxan.
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Ferner
wird ein Verfahren zum Regeln der Körpertemperatur eines Patienten
unterhalb seiner Sollwerttemperatur mit einer inneren Wärmeaustauschvorrichtung
offenbart, wobei gleichzeitig die Reaktion des Patienten mit Kältezittern
inaktiviert wird.
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Einer
der Aspekte betrifft ein Verfahren zum Regeln der Temperatur eines
Patienten unterhalb seiner Sollwerttemperatur, welches Verfahren
die Schritte umfasst: (a) Einsatz einer inneren in vivo-Körperkerntemperaturregelung
und (b) Verabreichung eines Mechanismus gegen Kältezittern.
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In
einem anderen Aspekt umfasst der Schritt des Einsetzens einer inneren
in vivo-Körperkerntemperatur
das Einführen
einer Wärmeaustauschvorrichtung
in die Blutgefäße des Patienten,
wobei die Wärmeaustauschvorrichtung über eine
Wärmeaustauschregion
verfügt,
die sich im Kontakt mit dem strömenden
Blut des Patienten befindet, und umfasst das Regeln der Temperatur
der Wärmeaustauschregion
für eine
ausreichende Zeitdauer, um die Temperatur des Patienten zu beeinflussen,
während
gleichzeitig an den Patienten ein Mechanismus gegen Kältezittern
verabreicht wird.
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Noch
ein anderer Aspekt betrifft einen Kit zum Verringern der Temperatur
eines Patienten, der eine Wärmeaustauschvorrichtung
und einen Mechanismus gegen Kältezittern
aufweist. Der Kit kann ferner eine Reihe von Gebrauchsanweisungen
der Wärmeaustauschvorrichtung
und/oder der Verabreichung des Mechanismus gegen Kältezittern
aufweisen. Der Kit kann ebenfalls ein Regelungssystem aufweisen,
mit dem die Körpertemperatur
des Patienten gemessen und die Wärmeaustauschvorrichtung
in Reaktion auf die Körpertemperatur
geregelt wird.
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Diese
wird andere Aufgaben werden mit Hilfe des Verfahrens, Apparates,
Kits und der Zusammensetzungen gelöst, die hierin beschrieben
werden, mit denen die Körpertemperatur
eines Patienten herabgesetzt wird, wie beispielsweise durch Einleiten
einer Hypothermie, indem eine Wärmeaustauschvorrichtung
in Verbindung mit einem Mechanismus gegen Kältezittern eingesetzt wird.
Eine solche Vorrichtung kann einen verlängerten flexiblen Katheter
aufweisen, der über
einen Wärmeaustauscher
verfügt,
dessen Funktion im Wärmetausch
zwischen Gewebe, Blut oder anderer Körperflüssigkeit besteht, die in einer
wärmeaustauschenden Nähe zu diesem
strömt
oder sich in einer solchen wärmeaustauschenden
Nähe befindet.
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Weitere
Aspekte und Einzelheiten der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann
auf dem Gebiet beim Lesen und durch das Verständnis der detaillierten Beschreibung
der bevorzugten Ausführungsformen hierin
offensichtlich. Jede der nachfolgend offenbarten Ausführungsformen
kann für
sich betrachtet werden oder in Kombination mit irgendeiner beliebigen
anderen Variation und Aspekten der Erfindung.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Es
zeigen:
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1 Eine
Wärmeaustauschvorrichtung,
die perkutan in ein Blutgefäß eines
Patienten eingesetzt ist;
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2 eine
Darstellung einer Wärmeaustauschvorrichtung
mit einer Wärmeaustauschregion,
die in die linke gemeinsame Kopfschlagader eingesetzt ist;
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3 einen
Wärmeaustauschkatheter
mit einem Wärmeaustauschballon
und einer Mehrzahl von Wärmeaustauschrippen;
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4 eine
Querschnittansicht des distalen Endes des Katheters entlang der
Linie 4-4 von 3;
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5 eine
Querschnittansicht des Mittelabschnittes des Katheters entlang der
Linie 5-5 von 3;
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6 eine
Querschnittansicht des proximalen Endes des Katheters entlang der
Linie 6-6 von 3;
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7 eine
Darstellung einer alternativen Konstruktion eines Wärmeaustauschkatheters.
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8 eine
Querschnittansicht des distalen Endes des Katheters entlang der
Linie 8-8 von 7;
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9 eine
Querschnittansicht eines Abschnittes des Mittelteils des Katheters
entlang der Linie 9-9 von 7;
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10 eine
Querschnittansicht eines anderen Abschnittes des Mittelteils des
Katheters entlang der Linie 10-10 von 7;
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11 eine
Querschnittansicht des proximalen Endes des Katheters entlang der
Linie 11-11 von 7;
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12 eine
Querschnittansicht des proximalen Schaftes des Katheters entlang
der Linie 12-12 von 7;
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13 eine
andere Ausführungsform
eines Wärmeaustauschkatheters
in zusammengesetzter Form;
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14 den
Schaftteil der Kathetergruppe von 13;
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15 eine
Darstellung der Ballonkonfiguration der Kathetergruppe von 13;
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16 eine
Querschnittansicht des Ballons von 15 entlang
der Linie 16-16;
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17 eine
Querschnittansicht des Schaftes von 13 entlang
der Linie 17-17;
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18 eine
Querschnittansicht des Katheters von 13 entlang
der Linie 18-18;
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19 eine
Ansicht eines Abschnittes des Katheters von 13, die
den Abfluss von Wärmeaustauschflüssigkeit
darstellt;
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20 eine
Querschnittansicht des Katheters von 13 entlang
der Linie 20-20;
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21 eine
Ansicht eines Abschnittes des Katheters von 13, die
den Einlauf der Wärmeaustauschflüssigkeit
darstellt;
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22 eine
Querschnittansicht des Katheters von 13 entlang
der Linie 22-22;
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23 ein
Fließschema
zur Darstellung eines bevorzugten Verfahrens der Erfindung;
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24 eine
Vorderansicht eines Regelsystems, das in den beschriebenen Verfahren
anwendbar ist;
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25 eine
Darstellung eines Regelsystems in Funktion.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG
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Es
wird ein Verfahren zum Regeln der Körpertemperatur eines Patienten
auf eine Temperatur unterhalb seiner Sollwerttemperatur offenbart,
wie beispielsweise zur Einleitung einer Hypothermie, während gleichzeitig
thermoregulatorische Reaktionen des Patienten bekämpft werden.
Spezieller gewährt
die Erfindung ein System zum Regeln der Temperatur des Körpers unterhalb
seiner Sollwerttemperatur für
eine längere
Zeitdauer, während
zeitweise die Reaktion des Kältezitterns
inaktiviert wird.
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Die
Inaktivierung der thermoregulatorischen Mechanismen macht es möglich, die
Körpertemperatur unterhalb
des Sollwertes herabzusetzen, während
gleichzeitig das Kältezittern
in dem Patienten vermindert wird. Die hierin beschriebenen Verfahren
inaktivieren die thermoregulatorische Reaktion mit Hilfe eines Mechanismus
gegen Kältezittern,
der vor der Einleitung des temperaturabsenkenden Schrittes, gleichzeitig
mit diesem oder anschließend
verabreicht werden kann.
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Vor
der Beschreibung detaillierter Ausführungsformen der Erfindung
wird es nützlich
sein, die in der Beschreibung der Erfindung verwendeten Definitionen
festzulegen. Die festgelegten Definitionen gelten ausschließlich für die in
der vorliegenden Patentschrift verwendeten Begriffe und müssen nicht
für die
anderswo zur Anwendung gelangenden gleichen Begriffe gültig sein,
wie beispielsweise in der wissenschaftlichen Literatur oder in anderen
Patentschriften oder Patentanmeldungen und einschließlich in
anderen Patentanmeldungen der Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung
oder solchen, die gemeinschaftlichen Inhabern zuerkannt wurden.
Sofern darüber
hinaus Beispiele gegeben werden, sollen diese lediglich exemplarische
Wirkung haben und nicht einschränkend
sein. Wenn beispielsweise in einem Beispiel ausgeführt wird,
dass ein spezielles Merkmal "einbezogen" ist, so soll dieses
besagen, dass es über
ein solches Merkmal verfügen
kann und nicht jedoch, dass Beispiele auf solche beschränkt sind,
in die dieses Merkmal einbezogen ist.
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Der
hierin verwendete begriff "Sollwerttemperatur" soll die Temperatur
bezeichnen, die der Körper
versucht über
thermoregulatorische Reaktionen aufrechtzuerhalten. Die Sollwerttemperatur
kann zwischen einzelnen Personen sowie innerhalb der gleichen Person
zu unterschiedlichen Zeitpunkten schwanken. Bei einem gesunden Menschen
beträgt
die Sollwerttemperatur beispielsweise gewöhnlich etwa 37°C. Die Sollwerttemperatur
kann sich jedoch dann verändern,
wenn eine Person zum Beispiel krank ist und der Körper Fieber entwickelt.
In diesem Fall fungiert das thermoregulatorische System im Grunde
zur Aufrechterhaltung einer höheren
als der normalen Körpertemperatur.
So kann unter solchen Umständen
die Sollwerttemperatur höher
als 37°C
sein.
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Der
hierin verwendete Begriff "abgesenkter
Temperaturzustand" soll
einen Zustand bezeichnen, bei dem die Temperatur des gesamten Körpers eines
Patienten oder eines Teils davon auf eine Temperatur unterhalb der
Sollwerttemperatur verringert ist. In dem Begriff "abgesenkter Temperaturzustand" ist beispielsweise die
Absenkung einer erhöhten
Körpertemperatur
auf Normothermie (etwa 37°C)
einbezogen. Hierbei ist die Sollwerttemperatur ein Fieber und die
Körpertemperatur
auf 37°C
verringert, eine Temperatur unterhalb der Sollwerttemperatur im
Fieberzustand. Noch typischer bezieht sich der Begriff "herabgesetzter Temperaturzustand" auf einen "hypothermischen Zustand" der dann auftreten
kann, wenn die normale Körpertemperatur
von 37°C
auf eine geringere Temperatur herabgesetzt ist, d.h. die Sollwerttemperatur
ist ein Normalzustand mit 37°C
und die Körpertemperatur
ist unterhalb von 37°C
herabgesetzt. Typischerweise läßt sich
Hypothermie dadurch einleiten, dass die Temperatur des Patienten
soweit herabgesetzt wird, bis sie etwa 32°C beträgt. Es gilt jedoch als selbstverständlich,
dass diese Temperaturwerte eine Diskussionsgrundlage bieten, die
Definitionen in der medizinischen Literatur jedoch stark schwanken.
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Wie
hierin verwendet soll der Begriff "Normothermie" eine Temperatur von etwa 37°C (98,6 F)
bedeuten.
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Der
hierin verwendete Begriff "Kältezittern" soll die unkontrollierte
Muskelbewegung bedeuten, die ein Tier im typischen Fall erfährt, wenn
es in Kälte
gerät,
die nicht zu einer kontrollierten und koordinierten Bewegung der
Organismen führt
und die beispielsweise ein Zittern und Beben einschließt. Noch
spezieller bezeichnet der Begriff Zittern oder Beben, das ein Tier
erfährt,
wenn dessen Körpertemperatur
bis zu einer bestimmten Temperatur unterhalb seiner Sollwerttemperatur
abfällt,
wobei "bestimmte
Temperatur" gelegentlich
bezeichnet wird als die "Schwelle
des Kältezitterns".
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Der
hierin verwendete Begriff "Verringern" soll in Verbindung
auf das "Kältezittern" das Herabsetzen des
Kältezitterns
in erheblichem Maße,
das Eliminieren des Kältezitterns
in seiner Gesamtheit und das Verhindern des Kältezitterns von Anfang an einbeziehen.
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Wie
hierin verwendet bezeichnet der Begriff "Patient" im typischen Fall einen Vertreter der
Säuger
und ist meistens ein Mensch. In diesem Zusammenhang soll der Begriff "therapeutisch wirksame
Menge" den Mittelwert
einer ausreichenden Dosismenge bezeichnen, um das Kältezittern
in dem zu behandelnden Patienten herabzusetzen und wird in Abhängigkeit
von verschiedenen Faktoren schwanken, wie beispielsweise der Art des
Patienten, dem/den zur Anwendung gelangenden Mittel(n) gegen Kältezittern,
dem Alter des Patienten, dem Gewicht und anderen Merkmalen und einschließlich etwaigen
individuellen Empfindlichkeiten.
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Allgemein
bezieht sich das Verfahren auf das Regeln der Temperatur des gesamten
Körpers
eines Patienten oder eines Teils davon auf eine Temperatur unterhalb
seiner Sollwerttemperatur, während
gleichzeitig das Kältezittern
verringert wird. Eines der Beispiele für das Verfahren umfasst die
Schritte: (a) Erfassen der Temperatur des gesamten Körpers oder
eines Teils davon; (b) Erzeugen eines Signals auf der Grundlage
der erfassten Temperatur; (c) Regeln der Temperatur des gesamten
Körpers
eines Patienten oder eines Teils davon auf der Grundlage des Signals
und (d) Verabreichen eines Mechanismus gegen Kältezittern an den Patienten.
Dieser letztere Schritt kann das Verabreichen einer therapeutisch
wirksamen Menge eines oder mehrerer Mittel gegen Kältezittern
an den Patienten umfassen, das Aufbringen von Wärme auf die Haut eines Patienten
oder sowohl das Verabreichen des/der Mittel als auch das Aufbringen
von Wärme.
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Der
hierin verwendete Begriff "Regeln
der Temperatur" soll
das Absenken der Temperatur unterhalb der Sollwerttemperatur einschließen, das
Erhöhen
der Temperatur von einer Ausgangstemperatur unterhalb der Sollwerttemperatur,
das Erhöhen
der Temperatur bei einer vorbestimmten Geschwindigkeit und das Aufrechterhalten
der Temperatur bei einer stabilen Temperatur unterhalb der Sollwerttemperatur.
Eine solche stabile Temperatur kann beispielsweise Normothermie
sein.
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Ein
Beispiel für
eines dieser Verfahren umfasst die Schritte: (a) Einsetzen einer
Wärmeaustauschvorrichtung
im Inneren des Patienten und in wärmeaustauschender Nähe mit einer
Körperflüssigkeit
wie beispielsweise Blut; (b) Anwenden der Vorrichtung zur Verringerung
der Temperatur der Körperflüssigkeit
bis zu einem ausreichenden Umfang und für eine ausreichende Zeitdauer,
um die Temperatur des Körpers
zu verändern, und
(c) Verabreichen eines Mechanismus gegen Kältezittern an den Patienten.
Der hierin verwendete Begriff "Anwenden" soll beispielsweise
die Aktivierung der Vorrichtung, das Einstellen des Wärmeausganges
der Vorrichtung und das Deaktivieren der Vorrichtung einbeziehen.
Der Schritt des Einsetzens kann beispielsweise das Einsetzen einer
Wärmeaustauschvorrichtung
mit einer Wärmeaustauschregion
in das Gefäßsystem
des Patienten umfassen. Die Temperatur der Wärmeaustauschregion wird sodann
für eine
ausreichende Zeitdauer so geregelt, dass die Temperatur des Patienten
beeinflusst wird.
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Obgleich
die Verfahren zum Kühlen
des gesamten Körpers
des Patienten angewendet werden können, können sie zum Kühlen eines
speziellen Abschnittes des Körpers
eines Patienten nützlich
sein. Beispielsweise können
die erfindungsgemäßen Verfahren
das Gehirn oder einen Teil davon kühlen, um nach einem Schlaganfall
oder einer anderen Verletzung eine Nervenschädigung abzuwenden (z.B. über die
Dauer der Ischämie,
die Dauer der Hypoxie, Hämonhagie,
des Traumas, usw.). In diesem Zusammenhang würde die Wärmeaustauschvorrichtung in
ein Blutgefäß eingebracht
werden, das zum Gehirn führt,
wie beispielsweise die rechte gemeinsame Kopfschlagader, die linke
gemeinsame Kopfschlagader, rechte innere Kopfschlagader, linke innere
Kopfschlagader und so weiter. Alternativ läßt sich die Wärmeaustauschvorrichtung
in eine große Vene
einsetzen, wie beispielsweise der unteren Hohlvene, und Wärme für eine ausreichende
Zeitdauer aus dem Blut ableiten, um den gesamten Körper zu
kühlen
und damit das Nervengewebe zu kühlen,
wie beispielsweise das Gehirn und das Rückenmark.
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Ebenso
kann es wünschenswert
sein, den gesamten Körper
eines Patienten zu kühlen,
wie beispielsweise bei einem Fieberpatienten. Beispielsweise kann
es bei einem Schlaganfallpatienten, der fiebrig geworden ist, therapeutisch
wünschenswert
sein, die Körpertemperatur
auf Normothermie zu senken. Insbesondere finden die Verfahren bei
der Behandlung von Patienten eine Nutzanwendung, die einen Schlaganfall
erlitten haben, da Schlaganfallpatienten oftmals Fieber entwickeln.
In diesen Fällen
steht ein sogar nur geringfügiges Fieber
mit sehr viel schlimmeren Folgen im Zusammenhang als bei Patienten,
die kein Fieber entwickelt haben. In solchen Fällen ist es vorteilhaft, den
Patienten auf Normothermie zu halten. Da jedoch Patienten mit Fieber
oftmals ihren Sollwert auf eine Temperatur oberhalb von Normothermie
umgestellt haben, kann schon die Verringerung der Temperatur des
Patienten auf Normalwert in solchen Fällen ein Kältezittern mit den damit in
Verbindung stehenden Problemen auslösen.
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Die
Verfahren dienen zum Absenken der Temperatur auf eine Temperatur
unterhalb ihrer Sollwerttemperatur, während gleichzeitig die thermoregulatorische
Reaktion mit Hilfe eines Mechanismus gegen Kältezittern inaktiviert wird.
Die Reihenfolge der Schritte des Verfahrens lassen sich in unterschiedlicher
Weise insofern ausführen,
dass der Mechanismus gegen Kältezittern
vor der Einleitung des Schrittes zum Absenken der Temperatur verabreicht
wird, gleichzeitig mit diesem oder im Anschluss daran. Auf diese
Weise läßt sich
der Mechanismus gegen Kältezittern
an den Patienten wie folgt verabreichen: Vor der Regelung der Körpertemperatur,
beispielsweise vor dem Einsetzen einer Wärmeaustauschvorrichtung; nach
dem Einsetzen der Vorrichtung, jedoch vor der Ingebrauchnahme; gleichzeitig
mit dem Schritt (b) der Ingebrauchnahme oder anschließend an
den Schritt der Ingebrauchnahme.
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In 23 sind
in Form eines Fließschemas
mehrere akzeptable Verfahren veranschaulicht. Bei aufeinanderfolgenden
Verabreichungswegen kann der Mechanismus gegen Kältezittern vor dem Einsetzen
der Wärmeaustauschvorrichtung
(200) verabreicht werden, nachdem die Vorrichtung in Position
gebracht worden ist (202), nachdem die Vorrichtung aktiviert
worden ist (204) oder nachdem die Vorrichtung deaktiviert
worden ist (206), wobei Letzteres dann von Nutzen ist,
wenn es wünschenswert
erscheint, den Mechanismus gegen Kältezittern zu verabreichen,
nachdem der Körper
bereits auf die gewünschte
Temperatur abgekühlt
ist. Bei gleichzeitigen Verabreichungswegen kann der Mechanismus
gegen Kältezittern
gleichzeitig mit dem Einführen der
Wärmeaustauschvorrichtung
(208) verabreicht werden oder, während die Vorrichtung aktiviert
ist (210). Ebenfalls in die Erfindung einbezogen gilt das
Verabreichen des Mechanismus gegen Kältezittern in jeder beliebigen
Kombination der vorgenannten aufeinanderfolgenden oder gleichzeitigen
Wege.
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In
einem anderen Aspekt umfasst das Verfahren zum Regeln der Temperatur
eines Patienten unterhalb der Sollwerttemperatur die Schritte: (a)
Einsetzen der inneren in vivo- Kerntemperaturregelung
und (b) Verabreichen eines Mechanismus gegen Kältezittern. Eine der Möglichkeiten
zum Einsetzen einer internen in vivo-Kerntemperaturregelung umfasst
das Einsetzen einer Wärmeaustauschvorrichtung
in die Blutgefäße des Patienten,
wobei die Wärmeaustauschvorrichtung über eine
Wärmeaustauschregion
verfügt,
die sich im Kontakt mit dem strömenden
Blut des Patienten befindet. Die Temperatur der Wärmeaustauschregion
läßt sich
für eine
ausreichende Zeitdauer so regeln, dass die Temperatur des Patienten
beeinflusst wird. Die Wärmeaustauschvorrichtung
kann ein Katheter sein, der über
einen Schaft zur Zirkulation der Wärmeaustauschflüssigkeit darin
verfügt.
Die Wärmeaustauschregion
kann ein Ballon sein, wobei die Temperatur der Wärmeaustauschregion durch Zirkulation
von Wärmeaustauschflüssigkeit
durch den Schaft und das Innere des Ballons geregelt wird.
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Wie
vorstehend ausgeführt,
bewirkt der kühlende
Aspekt der Erfindung, das Kühlen
des gesamten Körpers
eines Patienten bis unterhalb der Körpertemperatur des Patienten
oder ein Kühlen
eines Teils des Körpers
des Patienten, beispielsweise um die Schädigung an einem speziellen
Körpergewebe
auf ein Minimum herabzusetzen.
-
In
einem bevorzugten Verfahren wird die Körpertemperatur abgesenkt, indem
eine Körperflüssigkeit
in situ für
eine ausreichende Zeitdauer abgekühlt wird, um die Temperatur
um den gewünschten
Betrag zu senken, während
gleichzeitig das Kältezittern
des Patienten vermindert wird, das typischerweise ein solches Kühlen begleitet,
durch Verabreichen eines Mechanismus gegen Kältezittern. Typische Körperflüssigkeiten
schließen
Blut ein, cerebrale und spinale Flüssigkeit, peritoneale Flüssigkeit
oder dergleichen, wobei die Körperflüssigkeit
im typischen Fall Blut sein wird. Darüber hinaus werden die Verfahren
in der Regel ein in situ-Kühlen der
Körpergewebe
und Organe, auf die gezielt wird, zur Folge haben, indem entweder
die Körperflüssigkeit gekühlt wird,
die auf das Gewebe gerichtet ist, wie beispielsweise beim Kühlen des
Gehirns, indem das durch die Kopfschlagader strömende Blut gekühlt wird,
oder durch Kühlen
des gesamten Körpers,
das zu einem Kühlen
des Gewebes führt,
auf das abgezielt wird. Typische Körpergewebe und Organe, die
das Zielgewebe sein können,
schließen
neurales Gewebe ein, Gehirn, Herz, Rückenmarksgewebe, Niere, Leber
und dergleichen, werden im typischen Fall jedoch Herz und Gehirn
sein.
-
Die
Wärmeaustauschvorrichtung
selbst kann über
eine Temperatur im Bereich von 0° bis
42°C verfügen. Indem
die Temperatur des Abschnittes der Vorrichtung geregelt wird, der
sich in wärmeaustauschender Nähe zur Körperflüssigkeit
befindet, so dass zwischen der Wärmeaustauschvorrichtung
und der Körperflüssigkeit
eine Temperaturdifferenz (ΔT)
besteht, wird zwischen der Vorrichtung und der Körperflüssigkeit Wärme übertragen. Wenn beispielsweise
die Körpertemperatur
durch das Kühlen
des Bluts gesenkt wird, wird die Wärmeaustauschvorrichtung im
Inneren eines Blutgefäßes untergebracht
und bei einer Temperatur unterhalb derjenigen des hinter der Wärmeaustauschvorrichtung
strömenden
Bluts gehalten, so dass Wärme
zwischen der Vorrichtung und dem das Gefäß durchströmenden Bluts übertragen
wird. Das Blut fließt
in wärmeaustauschender
Nähe zur
Wärmeaustauschvorrichtung
und wird gekühlt.
Indem das Kühlen
der hinter dem Wärmeaustauscher
strömenden
Flüssigkeit
in einem ausreichenden Volumen und für eine ausreichende Zeitdauer fortgesetzt
wird, wird die Temperatur des Patienten herabgesetzt. Die Verfahren
der Erfindung sind geeignet, die Körperemperatur eines Patienten
bis zu 9°C
herabzusetzen. Es wird nicht erwartet, die Körpertemperatur des Patienten
auf weniger als 28°C
und bevorzugt nicht weniger als 32°C herabzusetzen.
-
Ein
anderer wichtiger Aspekt besteht darin, dass die Temperatur des
Körpers
eines Patienten oder die Temperatur eines Teils davon regelbar herabgesetzt
wird und damit die Probleme in Verbindung mit dem zu raschen Abkühlen des
Patienten oder mit dem Kühlen
unterhalb einer gewünschten
Temperatur vermieden werden. In ähnlicher
Weise erlaubt beim Erwärmen
eines hypothermischen Patienten die Kombination einer inneren Wärmeaustauschvorrichtung,
die geregelt werden durch Rückkopplung
mit Mitteln gegen Kältezittern, die
das Kältezittern
des Körpers
verringern und dadurch eine genauere Kontrolle über die Temperatur des Patienten
ermöglichen,
ein allmählicheres
und sanfteres Erwärmen
des Patienten. Es wird leicht zu erkennen sein, dass, wenn ein Patient
bei einer verringerten Temperatur unterhalb der Sollwerttemperatur
und speziell unterhalb der Schwelle des Kältezitterns gehalten wird,
die Verabreichung von Mitteln gegen Kältezittern in Verbindung mit
einem rückführungsgesteuerten
in vivo-Wärmeaustausch
eine wirksamere Temperaturregelung des Patienten erlaubt. Insbesondere
läßt sich
bei Einleitung der Hypothermie ein Zielgewebe bis zu der gewünschten
Temperatur kühlen
und diese Temperatur durch Regeln über die Wärmeaustauschvorrichtung aufrechterhalten.
Dieses ist schematisch in 23 dargestellt,
wo eine Rückkopplungsinformation
vom Patienten erhalten wird, wie beispielsweise die gemessene Temperatur
des Patienten (entweder die Temperatur des gesamten Körpers, des
Zielgewebes oder von Flüssigkeit),
und diese Rückkopplungsinformation
in einem Regelkreis (212) zur kontinuierlichen Regelung
oder Einstellung des Ausganges der Wärmeaustauschvorrichtung verwendet
wird. Auf diese Weise läßt sich
der Regelkreis verwenden, um beispielsweise eine vorbestimmte Körpertemperatur
oder Temperatur der Körperflüssigkeit,
eine vorbestimmte Temperatur der Wärmeaustauschvorrichtung oder
einen vorbestimmten ΔT-Wert
zu erzielen oder aufrechtzuerhalten. Dieses ist allerdings optional.
Die Verfahren eignen sich gut zur Verwendung dort, wo die Vorrichtung
in einem Ein-Aus-Modus betrieben werden kann. D.h. die Vorrichtung
kann bei voller Leistung bis zur Abschaltung (214) betrieben werden,
oder, wo die Vorrichtung eingeschaltet ist, einmal oder mehrere
Male während
ihres Betriebs (216) eingestellt und dann abgeschaltet
werden (218). Die Rückkopplungsinformation
läßt sich
auch von dem Patienten in Verbindung mit dem Umfang des Kältezitterns
erhalten, das er erfährt,
wobei dieser Regelkreis (220) verwendet werden kann, um
die Verabreichung des Wirkstoffes kontinuierlich zu regeln oder
einzustellen.
-
Im
Allgemeinen umfassen die Methoden das Beeinflussen der Temperatur
des gesamten Körpers,
jedoch können
unterschiedliche Regionen kontrolliert bei voneinander verschiedenen
Temperatur gehalten werden, wie beispielsweise durch Regelung verschiedener
Wärmeaustauschvorrichtungen
an unterschiedlichen Stellen des Körpers des Patienten.
-
In
einer der Ausführungsformen
der Erfindung wird die Wärmeaustauschvorrichtung
im Inneren des Patienten angeordnet und bevorzugt intravaskulär. Beispielsweise
wird die Wärmeaustauschvorrichtung,
wie beispielsweise ein Katheter, durch eine Punktur oder durch einen
Einschnitt in einen Flüssigkeit
enthaltenden Abschnitt des Körpers
des Patienten eingeführt,
zum Beispiel perkutan in ein Blutgefäß. Unter Umständen einer
Vasokonstriktion ist eine innere Anordnung der Vorrichtung vorteilhaft,
d.h. eine Kernkühlung.
Dementsprechend umfasst ein Verfahren zum Regeln der Temperatur
eines Patienten als Vertreter der Säuger unterhalb der Sollwerttemperatur
des Patienten bei gleichzeitiger Hemmung thermoregulatorischer Reaktionen
des Patienten die Schritte: (a) Einsetzen einer Wärmeaustauschvorrichtung
in ein Blutgefäß, beispielsweise
ein zur Hohlvene oder Gehirn führendes
Blutgefäß; (b) in
Betrieb nehmen der Vorrichtung zur Verringerung der Temperatur des
Blutes, das in wärmeaustauschender
Nähe die
Wärmeaustauschvorrichtung
passiert, und (c) Verabreichen eines Mechanismus gegen Kältezittern
an den Patienten.
-
Die
Wänneaustauschvorrichtung
kann die Konfiguration einer Reihe von medizinischen Vorrichtungen annehmen,
wie sie auf dem Fachgebiet gut bekannt sind. Obgleich ein Katheter
bevorzugt ist, gilt als selbstverständlich, dass jedes beliebige
andere geeignete Mittel zum Kühlen
des Körpers
und/oder einer Zielflüssigkeit
oder eines Zielgewebes zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
geeignet ist und das die hierin beschriebenen speziellen Katheterkonfigurationen
lediglich beispielhaft sein sollen und in keiner Weise einschränkend. Der
bevorzugte Wärmeaustauschmechanismus
umfasst einen Wärmeaustauscher
im Kontakt mit einer Körperflüssigkeit
oder einem Gewebe auf deren äußerer Oberfläche, wobei
der Wärmeaustauscher auf
seiner Innenseite durch Zirkulation einer gekühlten Flüssigkeit gekühlt oder
erhitzt wird, bei der es sich vorzugsweise um sterile Kochsalzlösung oder
ein anderes biokompatibles Fluid mit geeigneten Wärmeübertragungseigenschaften
handelt.
-
Ein
anderes Verfahren zum Regeln der Temperatur eines Patienten umfasst
die Nutzung einer Wärmeaustauschvorrichtung,
die ein Katheter ist. Zusätzlich
wird dem Patienten zur Verringerung des Kältezitterns ein Mechanismus
gegen Kältezittern
verabreicht, wie er nachfolgend definiert wird. Ein geeigneter Katheter umfasst
einen verlängerten
flexiblen Katheter mit einem Wärmeaustauscher,
der zum Wärmeaustausch
zwischen Blut oder anderer Körperflüssigkeit,
die in wärmeaustauschender
Nähe damit
strömt,
in der Lage ist. Beispielsweise wird ein Katheter, der über einen
Wärmeaustauscher
oder über
eine Wärmeaustauschregion verfügt, bei
der es sich beispielsweise um einen Ballon mit Rippen handeln kann,
durch eine Punktur oder einen Einschnitt in einen eine Flüssigkeit
enthaltenden Abschnitt des Körpers
des Patienten eingesetzt, wie beispielsweise ein Blutgefäß. Die Temperatur
des Ballons wird durch Zirkulation einer Wärmeaustauschflüssigkeit durch
das Innere des Ballons geregelt. Das Blut strömt in wärmeaustauschender Nähe hinter
dem Wärmeaustauscher.
Eine wärmeaustauschende
Nähe erfordert
eine ausreichende Nähe
zum wirksamen Wärmeaustausch
und hängt
von Faktoren ab, wie beispielsweise der chemischen und physikalischen
Beschaffenheit des Blutes, der Strömungsgeschwindigkeit hinter
der Wärmeaustauschfläche, dem
Strömungsmuster
des Blutes hinter dem Wärmeaustauscher
(laminare Strömung,
turbulente Strömung
und dergleichen), der Temperaturdifferenz zwischen der Wärmeaustauschfläche und
dem Blut, dem Material, aus dem die Wärmeaustauschfläche gefertigt
ist, und der Nähe
zwischen der Wärmeaustauschfläche und
dem Blut. Durch fortgesetztes Kühlen der
in wärmeaustauschender
Nähe strömenden Flüssigkeit über eine
ausreichende Zeitdauer wird die Temperatur des Patienten verändert.
-
MECHANISMUS
GEGEN KÄLTEZITTERN
-
Wie
hierin verwendet, soll in dem Begriff "Mechanismus gegen Kältezittern" die Verabreichung von einem oder mehreren
Mitteln gegen Kältezittern
an einen Patienten und die Aufbringung von Wärme auf die Haut eines Patienten
oder eine Kombination davon einbezogen sein.
-
Wärme kann
auf die Haut auf unterschiedliche Weise aufgebracht werden. Beispielhafte
Vorrichtungen zum Erwärmen
schließen
zur Veranschaulichung und jedoch nicht zur Einschränkung Wärmetücher ein, Heizkissen
oder jede beliebige andere Konfiguration oder Vorrichtung, die zum
Bedecken der Hautoberfläche geeignet
ist, die erwärmt
werden soll; Wärmeaustauscher;
Vorrichtungen, die mit Abgabe von Wärmeenergie arbeiten, wie beispielsweise
Wärmestrahlungslampen;
usw.. Bevorzugt wird die Wärme
auf die Haut in einer solchen Weise und über eine solche Zeitdauer aufgebracht,
dass die Hauttemperatur bei etwa 36° bis 39°C gehalten wird.
-
Wie
hierin verwendet, soll der Bergriff "Mittel gegen Kältezittern" jedes beliebige biologisch wirksame Mittel
oder Medikament oder eine Kombination von Mitteln oder Medikamenten
bedeuten, die an einen Patienten zum Zwecke der Verringerung des
Kältezitterns
verabreicht werde. Der Begriff soll außerdem pharmazeutisch zulässige Salze
derartiger Mittel einbeziehen, die biologische Wirksamkeit der Mittel
selbst aufrechterhalten. Derartige Salze werden oftmals bevorzugt,
da die Salzform des Mittels gegen Kältezittern eine bessere Löslichkeit,
eine erhöhte
Wirkungsdauer usw. haben kann. Geeignete Salze sind in der Fachwelt
gut bekannt und können
das Hydrochlorid einschließen,
Methansulfonat, Mesylat, Maleat, Decanoat, Enantat, Succinat, Lactat,
Sulfat, und quaternäre
Ammoniumsalze.
-
Die
für die
Verwendung in dem Verfahren geeigneten Mittel gegen Kältezittern
schließen
zur Veranschaulichung, ohne einschränkend zu sein, ein: Sedativa,
Hypnotika, Antipsychotika, Anxiolytika, Opioide und Arzneimittel,
die selektiv auf spezifische Neurotransmittersysteme wirken. In
den meisten Fällen
kann jedoch bei alleiniger Verabreichung eine hohe Dosierung erforderlich
sein, um einen gewünschten
Temperaturabfall zu erzielen. In der vorliegenden Erfindung wird
der Zustand der herabgesetzten Temperatur mit Hilfe einer Wärmeaustauschvorrichtung
eingeleitet, wie beispielsweise einem kühlenden Katheter, während das
Mittel gegen Kältezitter
zur Überwindung
des Kältezitterns
eingesetzt wird. Es können
auch mehrere Mittel in Kombination verabreicht werden. Auf diese
Weise lassen sich geringe, nicht toxische Dosierungen verabreichen,
um die gewünschten
Ergebnisse der Vermeidung des Kältezitterns
zu erzielen. Dementsprechend hängt
die Eignung eines Mittels gegen Kältezittern zur Verwendung in
den hierin beschriebenen Verfahren von dessen Fähigkeit ab, die thermoregulatorischen
Mechanismen zu unterdrücken,
um das Kältezittern
während
des Kühlens
und danach zu verringern, während
der Patient bei einer Temperatur gehalten wird, die anderenfalls
ein Kältezittern
erzeugen würde.
-
Bevorzugte
Mittel gegen Kältezittern
schließen
Dopamin-Rezeptorblocker (neuroleptische Medikamente und Dopamin-Rezeptoragonisten)
ein, Opioide und einschließlich
Morphin, Opioid-Rezeptoragonisten und
-antagonisten, wie beispielsweise kappa (κ)-Opioid-Rezeptoragonisten,
mu (μ)-Opioid-Rezeptoragonisten,
Opioid-agonistische-antagonistische-Analgetika sowie Serotonin-Rezeptoragonisten,
wie beispielsweise Serotonin-HT1a als Rezeptoragonisten, sowie pharmazeutisch
zulässige
Salze beliebiger vorgenannter Mittel. Ebenfalls mit einbezogen gelten
Kombinationen dieser Mittel gegen Kältezitter.
-
Es
gibt zahlreiche Dopamin-Rezeptorblocker (neuroleptische Medikamente
und Dopamin-Rezeptorantagonisten)
oder Mischungen davon, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren
geeignet sind. Geeignete Dopamin-Rezeptorblocker schließen Phenothiazine
ein und speziell solche mit einer oder mehreren aliphatischen Piperidin-
und Piperazin-Gruppen, wie sie beispielsweise beschrieben wurden
von Adler et al. in der US-P-4 758 562, deren Offenbarung hiermit
als Fundstelle einbezogen ist. Beispielhafte Phenothiazine schließen zur
Veranschaulichung, ohne damit einschränkend zu sein, ein: Aliphatische,
halogenierte Phenothiazine, wie beispielsweise Chlorpromazin, Triflupromazin
und dergleichen; Piperidin-Phenothiazine, wie beispielsweise Thioridazin,
Mesoridazin, Piperacetazin und der gleichen; Piperazin-Phenothiazine,
wie beispielsweise Fluphenazin, Trifluoperazin, Acetophenazin, Carphenazin,
Fluphenazin, Perphenazin, Prochlorperazin und dergleichen. Phenothiazine
lassen sich auch mit der folgenden Formel beschreiben:
-
-
Worin
sind:
R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus -H; Halogen (Cl-, F.-, Br- oder I-Atome); Halogenalkyl (vorzugsweise
mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Fluor-, Chlor-,
Brom- und Iodatom),
wie beispielsweise Trifluormethan; Alkyl, wie beispielsweise Methyl,
Propyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclopropyl und so weiter; Alkoxy, wie
beispielsweise Methoxy, Propoxy, Hexoxy und so weiter; sowie jede
andere Gruppe, die die biologische Wirksamkeit des Kerns nicht nachteilig
beeinflusst, d.h. die den Kern nicht bis zu dem Maß deaktiviert
oder hindert, dass dessen Wirkung neutralisiert ist. Wie hierin
verwendet, soll der Begriff "Alkyl" einen einwertigen
Rest bedeuten, der lediglich Kohlenstoff- und Wasserstoffatome enthält und ein
vollständig
gesättigter
verzweigter oder gerader Rest einer Kette ist, ein cycloaliphatischer
Ring von Kohlenstoffatomen, die untereinander mit Einfachbindungen
verknüpft
sind, oder eine Mischung von aliphatischen Gruppen. Die Alkyl-Gruppe
weist vorzugsweise etwa 1 bis 20 Kohlenstoffatome auf, wobei ein
Maximum von 5 Kohlenstoffatomen in der Kette bevorzugt ist. Wie
hierin verwendet soll der Begriff "Alkoxy" einen Alkyl-Rest bedeuten, der an den
Rest eines Moleküls über ein
Sauerstoffatom gebunden ist. Vorzugsweise weist die Alkoxy-Gruppe etwa
1 bis 20 Kohlenstoffatome auf.
R2 ist
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (Cl-, F-, Br- oder I-Atome),
eine aliphatische Gruppe mit einem endständigen Stickstoffatom und vorzugsweise
ein tertiäres
Amino-Stickstoffatom
(z.B. eine Dimethylamino-Gruppe), eine aliphatische Gruppe mit einem
endständigen
Piperidin-Substituenten und eine aliphatische Gruppe mit einem Piperazin-Substituenten
oder jedem beliebigen anderen Substituenten, der die biologische
Wirksamkeit des Kerns nicht nachträglich beeinflusst. Der aliphatische
Substituent kann geradkettig sein (bevorzugt mit nicht mehr als
5 Kohlenstoffatomen in der Kette), kann verzweigt sein (bevorzugt
mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen in der Kette), kann cyclisch
sein oder gemischt aliphatisch mit einer beliebigen Zahl an Kohlenstoffatomen
(bevorzugt 1 bis 20) und kann wahlweise ein oder mehrere Heteroatome
(O, N, S und dergleichen) enthalten. Das endständige Stickstoffatom kann über eine
Kette gebunden sein. Wahlweise können
die Stickstoffatome in einer cycloaliphatischen Ringstruktur enthalten
sein, wie beispielsweise Piperidin, Piperazin, substituiertem Piperidin,
substituiertem Piperazon und dergleichen, wobei der cycloaliphatische Ring
jede beliebige Zahl geeigneter Substituenten enthalten kann, die
eine ähnliche
Charakteristik haben, wie sie vorstehend für R1 beschrieben
wurden. In solchen Fällen,
in denen R2 einen substituierten oder unsubstituierten
Piperazin-Ring enthält, benötigt die
Kette keine endständige,
Stickstoff enthaltende Gruppe. Der Piperazin-Ring kann sich irgendwo
entlang der aliphatischen Kette befinden.
-
Ein
besonders bevorzugter Dopamin-Rezeptorblocker zur Verwendung in
den Verfahren ist das Phenothiazin Dimethylaminopropyl-N-chlorphenothiazin,
allgemein bekannt als Chlorpromazin und dessen Hydrochloridsalz,
allgemein bekannt als Thorazin.
-
Andere
geeignete Mittel gegen Kältezittern
zur Verwendung in den Verfahren schließen Dopamin-Rezeptorblocker ein, widerstandbehaftete
Schicht beispielsweise neuroleptische Arzneimittel, in die zur Veranschaulichung
einbezogen sind, ohne jedoch einschränkend zu sein: Thioxanthene,
wie beispielsweise Chlorprotixen, Thiothixen und dergleichen; Diphenylbutylpiperidine,
wie beispielsweise Pimozide, Penfluridol, und dergleichen; Dibenzoxazepine,
wie beispielsweise Loxapin und dergleichen; Dibenzodiazepine, wie
beispielsweise Clozapin und dergleichen; Benzamide, wie beispielsweise
Sulpirid und dergleichen; und Butyrophenone, wie beispielsweise
Haloperidol und dergleichen; gemeinsam mit Dopamin-β-hydroxylase-Blockern,
wie beispielsweise Disulfiram, und Mischungen beliebiger der vorangenannten
Dopamin-Rezeptorblocker. Haloperidol ist ein besonders bevorzugtes
neuroleptisches Arzneimittel.
-
Andere
geeignete Mittel gegen Kältezittern
zur Verwendung indem Verfahren schließen Dopamin-Rezeptoragonisten ein, in die zur Veranschaulichung
einbezogen sind, Amantadin, Bromocriptin, Piribidil, Apomorphin,
Lisurid, Pergolid, Mesulergin und so weiter, ohne jedoch einschränkend zu
sein.
-
Geeignete κ-Opioid-Rezeptoragonisten
schließen
zur Veranschaulichung ein, ohne jedoch einschränkend zu sein: Bremacocin,
Nalorphin, Ketazocin, und Alkyl-Ketazocine, wie beispielsweise Ethylketazocin, Tifluadom,
trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(1-pynolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid,
(5a,7a,8B)-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro(4,5)-dec-8-yl]benzolacetamid
und dergleichen, zusammen mit deren pharmazeutisch zulässigen Salzen,
wie beispielsweise Bremazocin-hydrochlorid, Nalorphin-hydrochlorid,
Ketazocinsalzen, einschließlich
Alkylketazocin-methansulfonaten, wie beispielsweise Ethylketazocinmethansulfonat, trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid-methansulfonat
und dergleichen sowie Mischungen davon. Derartige κ-Opioid-Rezeptoragonisten
wurden detailliert von Adler et al., supra, beschrieben. Bevorzugte κ-Opioid-Rezeptoragonisten
schließen
ein: trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(1-pynolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid,
dessen Methansulfonatsalz und (5a,7a,8B)-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro(4,5)-dec-8-yl]benzolacetamid.
-
Bei
den Opioid-Agonist-Antagonist-analgetischen Arzneimitteln handelt
es sich um Verbindungen, die als Teilagonisten an Opioid-Rezeptoren
wirken. Ein "Teilagonist" ist ein solcher,
der an den Rezeptor bindet, jedoch über eine geringe intrinsische
Wirksamkeit verfügt,
so dass dessen Dosis-Wirkungskurve
einen "Ceiling"-Effekt hat, der
kleiner ist als derjenige, der von einem vollständigen Agonisten erzeugt wird.
Derartige Verbindungen wurden von Hoskin et al. in Drugs 41(3):326–344 (1991)
beschrieben, deren Offenbarung hiermit als Fundstelle einbezogen
ist. Geeignete Arzneimittel als Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetika schließen zur Veranschaulichung
die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Nalorphin und
Nalorphin ähnliche Agonist-Antagonisten,
wie beispielsweise Pentazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Nalburphin,
Cycloazozin, Dezozin und Nalorphon. Bevorzugte Arzneimittel als
Opioid-Agonist-Anatagonist-Analgetika schließen die folgenden ein: Pentazocin,
Butorphanol und Nalburphin, bei denen es sich insgesamt um schwache
Antagonisten des μ-Opioid-Rezeptors und um
Teilagonisten des κ-Opioid-Rezeptors
handelt und die ebenso starke Analgetika sind.
-
Ein
anderes geeignetes Mittel zur Verwendung in der Erfindung sind Serotonin-Rezeptoragonisten, wie
beispielsweise Serotonin-5 HT1a-Rezeptoragonisten, worin zur Veranschaulichung
die folgenden einbezogen sind, ohne diese einzuschränken: 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspirol[4,5]decan-7,9-dion,
auch bezeichnet als Buspiron; Ipsapiron; 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin,
auch bezeichnet als 8-OH-DPAT; Flesinoxan uns so weiter. Bevorzugte
Serotonin-5 HT1α-Rezeptoragonisten
schließen Buspiron
ein, das kommerziell als ein Salz mit der folgenden Formel verfügbar ist:
-
-
Wie
vorstehend ausgeführt
sind zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren pharmazeutisch
zulässige
Salze der Mittel gegen Kältezittern
genauso gut geeignet. Diese schließen ein: Chlorpromazin-hydrochlorid,
Mesoridazin-mesylat, Acetophenazin-maleat, Fluphenazin-decanoat,
Fluphenazin-enantat, Prochlorperazin-maleat, Loxapin-succinat, Haloperidol-lactat,
Haloperidol-decanoat, Amantadin-hydrochlorid, Bromocriptin-mesylat,
Apomorphin-hydrobromid, trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid-methansulfonat,
Ethylketazocin-methansulfonat, Nalburphin-hydrochlorid, Buspiron-hydrochlorid
und so weiter gemeinsam mit den Mischungen davon.
-
Wie
vorstehend ausgeführt
gelten auch Kombinationen der vorgenannten Mittel gegen Kältezittern
als einbezogen. Beispielhafte Kombinationen schließen einen
Dopamin-Rezeptorblocker in Kombination mit einem κ-Opioid-Rezeptoragonisten
ein und einen Dopamin-Rezeptorblocker in Kombination mit einem Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikum.
Spezielle Beispiele für
derartige exemplarische Kombinationen schließen ein: trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[2-(1-pynrrlidinyl)cyclohexyl]benzolacetamid,
dessen Methansulfonatsalz, oder (5a,7a,8b)-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro(4,5)-dec-8-yl]benzolacetamid
in Kombination mit Chlorpromazin oder Thorazin; sowie Nalorphin,
Pentazocin, Buprenorphin, Butorphanol, Nalbuphin, Cyclazozin, Dezozin
oder Nalorphon in Kombination mit Chlorpromazin oder Thorazin. Eine
bevorzugte Kombination ist die eines Dopamin-Rezeptorblockers und
eines Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikums und vorzugsweise Chlorpromazin
oder Thorazin mit Nalbuphin oder Nalbuphin-HCl. Dementsprechend
umfasst die Erfindung auch eine Zusammensetzung zum Hemmen thermoregulatorischer
Reaktion eines Patienten, die einen Dopamin-Rezeptorblocker aufweist
und ein Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikum oder ein pharmazeutisch
zulässiges
Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
-
Eine
andere geeignete Kombination zur Anwendung der Verfahren wurde von
Adler et al., supra, beschrieben und umfasst die synergistische
Kombination eines κ-Opioid-Rezeptoragonisten
und eines Dopamin-Rezeptorblockers oder Dopamin-Rezeptoragonisten.
In diese Kombination kann auch ein drittes Mittel zur Erhöhung der
Wirksamkeit des κ-Opioid-Rezeptoragonisten
einbezogen sein. Dieses wahlweise Mittel ist ein μ-Opioid-Rezeptorantagonist,
wie beispielsweise Naloxon, Naloxon-hydrochlorid, Naltrexon und
Levallorphanmethyl-Methyliodidsalze, die für μ-Rezeptoren über eine größere Selektivität verfügen als
andere Rezeptortypen. Auf diese Weise können alle beliebigen μ-Rezeptoragonist-Eigenschaften
eines κ-Opioid-Rezeptoragonisten
blockiert oder mit einer minimalen Wirkung auf die Wirksamkeit des κ-Opioid-Rezeptoragonisten
als Arzneimittel umgekehrt werden. Geeignete Dosierungen eines μ-Opioid-Rezeptorantagonisten
liegen im Bereich von etwa 50 μg
bis 1 g. Diese μ-Opioid-Rezeptorantagonisten
sind auch dann verwendbar, wenn gewünscht wird, das Hypothermie
einleitende erfindungsgemäße Verfahren
rasch zu stoppen. Zusammen mit der Entfernung der Wärmeaustauschvorrichtung
kann ein μ-Opioid-Rezeptorantagonist
verabreicht werden, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel
gegen Kältezittern
wirksam zu blockieren oder umzukehren.
-
DOSIERUNG
VON MITTELN GEGEN KÄLTEZITTERN
-
Bei
der zu verabreichenden therapeutisch wirksamen Menge eines Mittels
gegen Kältezittern
soll die Dosierung ausreichend sein, um das Kältezittern in dem zu behandelnden
Patienten zu verringern oder zu eliminieren. Die richtige Dosismenge
wird in Abhängigkeit
von dem Alter des Patienten und dem Gewicht sowie von der Darreichungsform
und dem gewählten
Mittel gegen Kältezittern
variieren. Im Allgemeinen liegt eine typische Dosierung im Bereich
von etwa 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht
und bevorzugt etwa 0,5 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht und am meisten
bevorzugt etwa 0,5 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht bei der jeweiligen
Komponente des Mittels.
-
Die
bevorzugte Dosierung wird von der Zeitdauer abhängen, während der die Körpertemperatur
des Patienten herabgesetzt werden soll (entweder von einem Fieberzustand
zu Normothermie oder von Normothermie zu einem hypothermischen Zustand)
zusammen mit dem tatsächlichen
Abfall der Temperatur des Patienten, die während dieser Prozedur erhalten
wird. Dementsprechend sollte die Menge des verabreichten Mittels
gegen Kältezittern
ausreichend sein, um das Kältezittern
solange herabzusetzen, wie die Körpertemperatur
verringert ist, und bei der geringeren Temperatur gehalten werden,
was 24 bis 72 Stunden betragen kann.
-
Es
muss darauf hingewiesen werden, dass die Menge des Mittels gegen
Kältezittern,
die zur Aufrechterhaltung einer vorbestimmten Temperatur eines Patienten
ohne Kältezittern
erforderlich ist, eine andere Menge sein kann, als diejenige Menge,
die erforderlich ist, wenn die Temperatur des Patienten herabgesetzt
ist, um eine vorbestimmte Temperatur zu erreichen. Beispielsweise
kann ein Patienten eine andere Dosis eines Mittels gegen Kältezittern
benötigen
und im Allgemeinen mehr, um während
des aktiven Kühlens
ein Kältezittern
zu vermeiden, als diejenige Dosis, die erforderlich ist, um ein
Kältezittern
zu vermeiden, während
die Zieltemperatur aufrechterhalten wird. Aus diesem Grunde kann
es wünschenswert
sein, das Maß des
Kältezitterns des
Patienten entsprechend der Darstellung in 23 zu überwachen,
so dass die Verabreichung des Mittels gegen Kältezittern dementsprechend
eingestellt werden kann. Ein anderer zu berücksichtigender Faktor bei der
Auswahl der Dosierung ist die Geschwindigkeit, mit der die Temperatur
des Patienten geändert
werden soll, d.h. die Geschwindigkeit des Kühlens, da dieses die Reaktion
des Kältezitterns
beeinflussen kann und damit die Dosis des Mittels gegen Kältezittern,
die angemessen ist. In ähnlicher
Weise kann die Reaktion des Kältezitterns
bei verschiedenen Temperaturen unterhalb der Schwelle des Kältezitterns
unterschiedlich sein. Beispielsweise könnte ein Patient bei 34°C ein heftigeres
Kältezittern
haben als bei 32°C.
Darüber
hinaus werden die einzelnen Personen selbstverständlich in Bezug auf die Schwellen
ihres Kältezitterns,
der Heftigkeit ihrer Reaktion des Kältezitterns und ihrer Ansprechbarkeit
auf das Mittel stark variieren. Die verschiedenen Mittel können auch
hinsichtlich der Stärke
in Abhängigkeit
von der jeweiligen Reinheit und Herstellung variieren und können bis
zu einem gewissen Grad untereinander selbst in solchen einer gleichen
Kategorie variieren. Aus allen diesen Gründen haben die Dosisempfehlungen
hierin lediglich Vorschlagscharakter und sind in keinerlei Weise
umfassend oder einschränkend.
-
Es
wird davon ausgegangen, dass 0,1 mg bis 5,0 g eines Mittels gegen
Kältezittern
oder einer Kombination von Mitteln gegen Kältezittern eine therapeutische
Wirkung vermitteln. Geeignete Dosierungen eines κ-Opioid-Rezeptoragonisten liegen
im Bereich von etwa 0,1 mg bis 5,0 g, während geeignete Dosierungen
eines Dopamin-Blockers oder eines Dopamin-Agonisten im Bereich von
etwa 1,0 mg bis 3,0 g liegen. Geeignete Dosierungen eines Serotonin-5
HT1a-Rezeptoragonisten liegen im Bereich von etwa 10 mg bis 50 mg.
-
Bei
einer Kombination eines κ-Opioid-Rezeptorantagonisten
und eines Dopamin-Rezeptorblockers oder Dopamin-Agonisten liegt
eine besonders geeignete Dosierung bei etwa 4 bis 40 Gewichtsteilen κ-Opioid-Rezeptorantagonist
pro 1 Gewichtsteil Dopamin-Blocker oder Dopamin-Agonist. Geeignete
Dosierungen eines Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikums liegen
im Bereich von etwa 0,1 mg bis 5,0 g. Bei einer Kombination eines
Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikums und eines Dopamin-Blockers
beträgt
eine besonders geeignete Dosierung etwa 1 bis 40 Gewichtsteile eines
Opioid-Agonist-Antagonist-Analgetikums
pro 1 Gewichtsteil eines Dopamin-Blockers.
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DARREICHUNGSFORM
VON MITTELN GEGEN KÄLTEZITTERN
-
Es
gibt zahlreiche Wege und Formulierungen, mit denen ein Mittel gegen
Kältezittern
an einen Patienten verabreicht werden kann, der den Hypothermie
einleitenden Prozeduren unterzogen wird, wie sie hierin beschrieben
wurden. Beispielsweise kann das Mittel gegen Kältezittern entweder allein
oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch zulässigen Trägern verabreicht
werden, einschließlich
feste, halbfeste, flüssige oder
Aerosol-Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Pulver, Flüssigkeiten,
Injektionen, Suspensionen, Suppositorien, Aerosole oder dergleichen.
Das Mittel gegen Kältezittern
kann auch in Dosierungsformen mit verzögerter oder kontrollierter
Freisetzung verabreicht werden, einschließlich Depotinjektionen, osmotische
Pumpen, Pillen, transdermale Pflaster (einschließlich solche mit Elektrotransport)
und dergleichen im Fall einer verlängerten Verabreichung des Mittels
gegen Kältezittern
bei einer vorbestimmten Abgabegeschwindigkeit. In die Zusammensetzungen
wird typischer Weise ein konventioneller pharmazeutisch zulässiger Träger oder
Vehikel und ein Mittel gegen Kältezittern
oder ein pharmazeutisch zulässiges
Salz davon einbezogen. Darüber
hinaus können
in die Zusammensetzung andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel,
Träger,
Adjuvantien und so weiter einbezogen werden. Im Allgemeinen wird
in Abhängigkeit
von der vorgesehenen Darreichungsform die pharmazeutisch zulässige Zusammensetzung
etwa 0,1% bis 90 Gew.% und bevorzugt 0,5% bis 50,0 Gew.% des Mittels
gegen Kältezittern
oder eines Salzes davon enthalten, wobei der Rest geeignete pharmazeutische
Vehikel, Träger
usw. sind. Siehe hierzu beispielsweise "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing
Company, Pennsylvania, 18th Ausgabe, 1990) sowie "Goodman & Gilman's the Pharmacological
Basis of Therapeutics",
(Goodman et al. Herausg., 9th Ausgabe, 1996) für weiterführende Diskussionen über die
Herstellung und Zusammensetzung verschiedener Formulierungen, die
zur Verwendung bei der Darreichung von Mitteln gegen Kältezittern
geeignet sind, wie hierin beschrieben wurde.
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Das
Mittel gegen Kältezittern
kann oral, transdermal oder parenteral (intramuskulär oder intravenös) verabreicht
werden, wobei die intramuskuläre
oder intravenöse
Injektion die bevorzugten Darreichungswege sind.
-
Bei
oraler Verabreichung können
die Zusammensetzungen die Form einer Lösung, Suspension, Tablette,
Kapsel, Pulver, Formulierung mit Depoteffekt und dergleichen annehmen.
Eine typische pharmazeutisch zulässige
Zusammensetzung wird unter Einbeziehung beliebiger, normaler Weise
eingesetzter Vehikel erzeugt, wie beispielsweise ein Streckmittel
(Lactose, Sucrose, Glucose, Dicalciumphosphat), Gleitmittel (Magnesiumstearat),
Zerfallmittel (Croscarmellose-Natrium), Bindemittel (Stärke, Gummiarabicum,
Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Cellulose, Cellulose-Derivate), Mannit,
Povidon, Natriumsaccharin, Talkum, Magnesiumcarbonat und dergleichen.
Derartige Zusammensetzungen können
die Form von Lösungen
haben, Suspensionen, Tabletten, dispergierbare Tabletten, Pillen,
Kapseln, Pulver, Depotformulierungen und dergleichen.
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Flüssige, pharmazeutisch
verabreichbare Zusammensetzungen lassen sich beispielsweise herstellen, indem
ein Mittel gegen Kältezittern
und wahlweise pharmazeutische Adjuvantien in einem Träger aufgelöst oder
dispergiert werden, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose,
Glycerin, Glykole, Ethanol und dergleichen, um dadurch eine Lösung oder
Suspension zu erzeugen. Nach Erfordernis kann die pharmazeutische
Zusammensetzung auch geringfügige
Mengen von nichttoxischen Hilfssubstanzen enthalten, wie beispielsweise
Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Emulgiermittel, solubilisierende
Mittel, pH-Puffer und dergleichen, zum Beispiel Natriumacetat, Natriumcitrat,
Cyclodextrin-Derivate, Polyoxyethylen, Sorbitanmonolaurat oder -stearat,
Triethanolaminoleat, usw. Flüssige
oder halbfeste orale Formulierungen lassen sich auch herstellen,
indem das Mittel gegen Kältezittern
oder sein Salz in pflanzlichen Ölen,
Glykolen, Triglyceriden, Propylenglykolestern (z.B. Propylencarbonat)
und dergleichen aufgelöst
oder dispergiert werden und diese Lösungen oder Suspensionen in
Hartmantel-Gelatinekapseln oder Weichmantel-Gelatinekapseln zur
Bereitstellung einer festen Dosierungsform gekapselt werden.
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Formulierungen
zur parenteralen Injektion lassen sich in konventionellen Formen
entweder als flüssige
Lösungen
oder Suspensionen herstellen, in festen Formen, die zur Auflösung oder
Suspension in Flüssigkeit
vor der Injektion geeignet sind oder in Emulsionen. Formulierungen
von 0,1% bis 10 Gew.% Mittel gegen Kältezittern in Lösung sind
akzeptabel, wobei 2,5 Gew.% typisch sind.
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ZEITABLAUF
DER VERABREICHUNG DES MECHANISMUS GEGEN KÄLTEZITTERN
-
Beim
Einleiten von Hypothermie verfügt
man vorzugsweise über
therapeutische Mengen des Mechanismus gegen Kältezittern im Blutstrom oder
hält die
durch Erwärmen
der Haut bereits hergestellte Hauttemperatur aufrecht, während die
Wärmeaustauschvorrichtung
verwendet wird, um die Kerntemperatur des Patienten zu senken. Dementsprechend
sehen die bevorzugten Verfahren die Verabreichung des Mechanismus gegen
Kältezittern
vor der Einleitung des Kühlschrittes
vor. Beim Regeln der Erwärmungsgeschwindigkeit
eines bereits hypothermischen Patienten oder bei der Aufrechterhaltung
der Hypothermie bei einer stabilen Temperatur unterhalb der Schwelle
des Kältezitterns
hat man bevorzugt therapeutische Mengen des Mittels gegen Kältezittern
im Blutstrom oder die Hauttemperatur ist bereits durch Erwärmen der
Haut hergestellt. Bei Verwendung von Mitteln gegen Kältezittern
kann dieses dadurch erfolgen, dass eine Bolusdosierung verabreicht
wird, um die gewünschte
therapeutische Menge des Mittels gegen Kältezittern im Blut zu erreichen,
die dann anschließend
durch periodische oder kontinuierliche Verabreichung des Mittels
gegen Kältezittern
aufrechterhalten werden kann. Das Mittel gegen Kältezittern kann in regelmäßigen Abständen mit
einer größeren Dosis,
beispielsweise intramuskulär
verabreicht werden oder läßt sich
kontinuierlich mit einer kleineren Dosis, zum Beispiel intravenös, verabreichen.
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Der
Mechanismus gegen Kältezittern
kann verabreicht werden, bevor die Wärmeaustauschvorrichtung in
Position gebracht wird, vor Beginn des Kühlungsschrittes, gleichzeitig
mit dem Kühlungsschritt,
was zum Zeitpunkt beginnen kann, zu dem die Vorrichtung eingesetzt
oder von außen
auf den Patienten aufgebracht oder zum Zeitpunkt, zu dem die Wärmeaustauschvorrichtung
aktiviert wird oder zu einem Zeitpunkt nach dem Einleiten des Kühlungsschrittes.
Eine noch andere Ausführungsform
sieht ein fortgesetztes Verabreichen des Mechanismus gegen Kältezittern
für eine
gewisse Zeit vor, nachdem die Wärmeaustauschvorrichtung
ihre Funktion eingestellt hat. Wie vorstehend ausgeführt wurde,
gilt eine einmalige Dosierung des Mittels oder Aufbringung von Wärme, mehrere
periodische Dosierungen des Mittels oder die Aufbringung von Wärme in festgesetzten
Zeitabständen,
die kontinuierliche Verabreichung von Mitteln oder Wärme oder
eine Kombination dieser als ebenfalls einbezogen. Der tatsächliche
Zeitablauf der Verabreichung des Mechanismus gegen Kältezittern
ist am besten in 23 veranschaulicht, worin die
verschiedenen Punkte dargestellt sind, an denen der Mechanismus
gegen Kältezittern
entweder sequentiell oder simultan mit anderen Schritten des Verfahrens
verabreicht werden kann.
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WÄRMEAUSTAUSCHVORRICHTUNGEN
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Die
Wärmeaustauschvorrichtung
selbst ist bevorzugt ein Katheter, der mindestens ein Flüssigkeitslumen
aufweist, durch das hindurch eine Wärmeaustauschflüssigkeit
zirkulieren kann, einen Wärmeaustauscher aufweist
sowie ein Arbeitslumen, das sich außerhalb des Patienten durch
mindestens einen Teil des Katheters erstreckt, der in den Patienten
eingesetzt ist. Ein Beispiel für
einen derartigen Katheter kann ein verlängerter Katheter mit einem
proximalen Ende und einem distalen Ende sein, wobei die Gesamtlänge des
flexiblen Katheters als der Abstand von seinem proximalen Ende bis
zu seinem distalen Ende festgelegt ist und mindestens ein Flüssigkeitslumen
aufweist, durch das hindurch eine Wärmeaustauschflüssigkeit
zirkulieren kann, einen Wärmetauscher
aufweist mit Wärmeaustauschrippen,
die sich an einer ersten Stelle auf dem Katheter befinden, sowie
ein Arbeitslumen, das sich von außerhalb des Patienten durch
mindestens einen Teil des Katheters erstreckt, der in den Patienten
eingesetzt ist.
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Der
Wärmeaustauscher
wird zum Wärmeaustausch
zwischen Blut betrieben, das in wärmeaustauschender Nähe zu dem
Wärmeaustauscher
strömt,
und einer Wärmeaustauschflüssigkeit,
die durch den Katheter hindurch zirkuliert wird. Die erste Stelle,
an der der Wärmeaustauscher
angebracht ist, kann weniger als die gesamte Länge des Katheters betragen
und befindet sich im typischen Fall an oder in der Nähe des distalen
Endes des Katheters. Speziell kann der Wärmeaustauscher einen Ballon
oder eine andere Konstruktion aufweisen, durch die hindurch die
Wärmeaustauschflüssigkeit
zirkulieren kann, wobei die Wärmeaustauschrippen
eine Mehrzahl von Flügeln
des Ballons oder andere Oberflächen
sind, die die Hervorhebungen verstärken, wie beispielsweise sich
nach außen
erstreckende Ausstülpungen,
Rippen, Filamente einer Multifilament-Vorrichtung, gekrümmte oder
gewellte Oberflächen
usw., die den Wirkungsgrad erhöhen,
mit dem der Wärmeaustausch
erfolgt.
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In
die Erfindung gelten auch Mittel zum Regeln der Wärmeaustauschvorrichtung
als einbezogen, so dass eine vorbestimmte Temperatur hergestellt
und aufrechterhalten werden kann. Beispielsweise kann die Körpertemperatur
von einem Regelsystem überwacht
und die Vorrichtung sodann in Reaktion auf die Körpertemperatur geregelt werden.
Auf diese Weise kann die Vorrichtung umgeschaltet oder abgeschaltet
werden, wenn der Körper
des Patienten oder die Zielregion eine vorgewählte Temperatur erreicht, und
kann in ähnlicher Weise
umgeschaltet werden beispielsweise eingeschaltet werden, wenn die
Temperatur von der vorgewählten Temperatur
abweicht.
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Eine
wesentlich kompliziertere und automatische Regelung über die
Temperaturregelung ist möglich. Beispiele
für derartige
Regelsysteme sind in den 24 und 25 gezeigt.
In dem Regelsystem wird von dem Körper des Patienten mit Hilfe
eines oder mehrerer Temperaturmessfühler, die an dem Patienten
angebracht sind, eine Rückkopplung
erhalten. Beispiele schließen
eine ösophageale
Temperatursonde 222 ein, eine tympanale Temperatursonde 224,
eine Hauttemperatursonde 226, eine rektale Temperatursonde 228 oder
andere geeignete Messfühler,
die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind. Diese Sonden erzeugen Signale, die
die erfasste Temperatur darstellen, und übertragen diese Signale über eine
Mehrzahl von Drähten 230 zu einer
Steuereinheit 232, von der eine Ausführungsform in 25 veranschaulicht
ist. Die Steuereinheit empfängt
die Temperatursignale und steuert die Wärmeaustauschregion 234 des
Wärmeaustauschkatheters 236 in
Reaktion darauf. Die Steuereinheit kann wahlweise auch zur Steuerung
des Mechanismus gegen Kältezittern
verwendet werden, wenn der Mechanismus die Verwendung einer Vorrichtung
zum Erwärmen
umfasst.
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24 veranschaulicht
eine andere Ausführungsform
einer Steuereinheit 250, in die ein programmierbarer Computer 238 einbezogen
sein kann, eine thermoelektrische Heizvorrichtung/Kühlvorrichtung 240,
eine Zuführung
für Wärmeaustauschflüssigkeit 242 und
eine Pumpe 244. Die Pumpe kann die Wärmeaustauschflüssigkeit
durch die Versorgungsquelle, beispielsweise ein Beutel, über der
thermoelektrischen Heizvorrichtung/Kühlvorrichtung zur Veränderung
der Temperatur in der Flüssigkeit
pumpen. Die Flüssigkeit
kann von einem Einlassrohr 246, das von dem Wärmeaustauschkatheter
kommt, durch den Beutel und zurück
zum Wärmeaustauschkatheter
durch das Auslassrohr 248 gepumpt werden. In Reaktion auf
die erfasste Temperatur kann der Regler die Pumpgeschwindigkeit
regeln oder kann die Temperatur der thermoelektrischen Heizvorrichtung/Kühlvorrichtung
regeln.
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In
einer der Ausführungsformen
ist die Steuereinheit so programmiert, dass der Wärmeaustauschkatheter
zum Erreichen und Aufrechterhalten einer Zieltemperatur geregelt
wird. Die Zuführung
der Wärmeaustauschflüssigkeit
erfolgt in einem geschlossenen Kreis der durch den Katheter im Inneren
des Patienten und außerhalb
des Patienten durch den Beutel mit der Flüssigkeit, der sich in der thermoelektrischen
Heizvorrichtung/Kühlvorrichtung
befindet, zirkuliert. Sobald sich die erfasste Temperatur des Patienten
der Zieltemperatur nähert,
kann die Steuereinheit die Temperatur der thermoelektrischen Heizvorrichtung/Kühlvorrichtung
so einstellen, dass diese sich der Zieltemperatur nähert. Beispielsweise
wenn der Computer zur Regelung der Temperatur des Patienten bei
32°C programmiert
wurde, könnte
sich thermoelektrische Kühlvorrichtung
ursprünglich
bei einer Temperatur in der Nähe
von 0°C
befinden, so dass die Temperatur der Wärmeaustauschflüssigkeit,
die im Inneren des Ballons strömt,
etwa 0°C
betragen würde.
Sobald die Temperatur des Patienten jedoch abfällt und sich 32°C zu nähern beginnt,
würde die
Steuereinheit eine Erhöhung
der Temperatur der thermoelektrischen Heizvorrichtung/Kühlvorrichtung
bewirken (beispielsweise durch Veränderung des Stroms, der durchfließt), so
dass sie sich bis 32°C
zu Erwärmen
beginnt. Es ist festgestellt worden, dass die Temperatur der Wärmeaustauschflüssigkeit
von etwa 30°C
näherungsweise
die Wärmemenge
ableitet, die ein in Ruhe befindlicher Körper bei 32°C erzeugt, so dass, wenn die
Körpertemperatur
die Zieltemperatur von 32°C
erreicht, die Steuereinheit die thermoelektrische Heizvorrichtung/Kühlvorrichtung
bis zu einem Abfall einer konstanten Temperatur von 30°C einstellen
würde.
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In ähnlicher
Weise kann die Steuereinheit die Geschwindigkeit der Temperaturänderung
regulieren. Es kann in dem Computer der Regelvorrichtung eine Geschwindigkeit
der Veränderung
der Temperatur des Patienten programmiert werden. Wenn die erfasste
Temperatur des Patienten schneller oder langsamer verändert wird,
als die programmierte Geschwindigkeit, läßt sich die Temperatur der
Wärmeaustauschflüssigkeit
durch Regelung der thermoelektrischen Heizvorrichtung/KÜhlvorrichtung
regeln und damit Wärme
durch den Wärmeaustauschkatheter
zum Blut des Patienten in geeigneten Mengen ableiten oder hinzufügen, um
die Geschwindigkeit der Temperaturänderung in dem Patienten zu
regeln.
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Daraus
läßt sich
leicht entnehmen, dass zahlreiche Variationen dieser Steuereinheit
möglich
sind, ohne von der Erfindung abzuweichen. Beispielsweise kann die
Steuereinheit Signale von einem, von zwei oder mehreren Temperaturmessfühlern erhalten,
die in das Regelsystem einbezogen sein könnten. Messfühler für andere
Parameter als die Körpertemperatur,
wie beispielsweise Pulsschlag oder Blutdruck oder dergleichen, gelten
als in den Grundgedanken der Erfindung mit einbezogen und können ebenfalls
in das Regelsystem einbezogen werden. In ähnlicher Weise ist die Zieltemperatur
lediglich einer der Endpunkte, die mit der Regelvorrichtung angestrebt
werden können;
so kann die Zielgröße ein bestimmter
anderer Körperzustand
sein, wie beispielsweise Blutdruck, EEG-Zustand und dergleichen.
Genauso gut läßt sich
die Art und Weise der Reaktion der Steuereinheit variieren, die
zur Regelung des Wärmeaustauschers
dient. Dieses kann so einfach wie eine Zweipunktregelung sein. Sie
kann die Durchsatzrate des Pumpens variieren, die Temperatur der
thermoelektrischen Platte oder irgendeine andere geeignete Variable
zur Regelung des Wärmeaustauschers.
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KITS
-
Ein
Kit zur Verringerung der Temperatur eines Patienten umfasst: (a)
eine Wärmeaustauschvorrichtung
und (b) einen Mechanismus gegen Kältezittern. Der Kit kann Anweisungen
enthalten, wie sie sowohl für den
Betrieb der Vorrichtung geeignet sind, als auch für den Mechanismus
gegen Kältezittern.
Wenn der Mechanismus gegen Kältezittern
in einem oder mehreren Mitteln gegen Kältezittern besteht, so kann
in dem Kit eine Information zur Lagerung sowie Dosierungsanweisungen
für das/die
Mittel gegen Kältezittern
usw. einbezogen sein.
-
Beispielsweise
kann der Kit Hinweise für
den richtigen Einsatz des Katheters in das Gefäßsystem enthalten, wie sie
auf dem Fachgebiet der Medizin gut bekannt sind, z.B. mit Hilfe
der Seldinger-Methode. Die Hinweise können auch eine Beschreibung
für die
richtige Anwendung des Systems des Wärmeaustauschkatheters enthalten,
für die
richtige Zieltemperatur des Patienten und, wenn das Kit eine Steuereinheit
enthält, für die richtigen
Anstiegsgeschwindigkeiten zum Erwärmen und Kühlen des Patienten sowie spezielle
Empfehlung für
die Anwendung des Mechanismus gegen Kältezittern. Der Kit kann den
Mechanismus gegen Kältezittern
enthalten, muss ihn jedoch nicht enthalten, kann jedoch eine Beschreibung
des bevorzugten Mechanismus gegen Kältezittern enthalten, beispielsweise
ein bevorzugtes Mittel gegen Kältezittern
oder eine Kombination von Mitteln, die aus den vorgenannten Mitteln
ausgewählt
sind, sowie Empfehlungen für
die Dosierung und die Darreichungsmethoden und dergleichen. Ebenfalls
können
die Anwendungsdauer des Kühlens
und die Anwendungsdauer des Mechanismus gegen Kältezittern ausgeführt werden.
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In
einer der Ausführungsformen
des Kits ist die Wärmeaustauschvorrichtung
ein Katheter. Ein geeigneter Katheter ist ein länglicher Katheter mit einem
proximalen Ende und einem distalen Ende, wobei die gesamte Länge des
Katheters als der Abstand von seinem proximalen Ende bis zum distalen
Ende festgelegt ist und umfasst: (i) Mindestens ein Flüssigkeitslumen,
durch das eine Wärmeaustauschflüssigkeit
zirkulieren kann; (ii) einen Wärmeaustauscher
mit Wärmeaustauschrippen,
die sich an einer ersten Stelle auf dem Katheter befinden und (iii)
ein Arbeitslumen, das sich von außerhalb des Patienten durch
mindestens einen Teil des Katheters erstreckt, der in den Patienten
eingeführt
ist.
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In
dem Kit kann wahlweise ein Regelsystem einbezogen sein, das die
Körperzustände überwacht,
beispielsweise durch Messung der Temperatur, und die Wärmeaustauschvorrichtung
in Reaktion auf die überwachten
Körperzustände regelt,
z.B. die Vorrichtung dann abschaltet, wenn der Körper des Patienten oder der Zielbereich
eine vorbestimmte Temperatur erreichen; oder Wiedereinschalten der
Vorrichtung, wenn die Temperatur von der vorgewählten Temperatur abweicht.
Zusätzlich
kann der Kit auch eine zweite Wärmeaustauschvorrichtung
aufweisen. Diese zweite Vorrichtung kann zur Ergänzung der Fähigkeit zur Temperaturabsenkung
der ersten Vorrichtung dienen, d.h. die zweite Vorrichtung kann
auch die Temperatur des Körpers
oder eines Teils davon absenken. Alternativ kann die zweite Vorrichtung
zur Erhöhung
der Temperatur des Körpers des
Patienten oder eines Teils des Körpers
dienen. Dieses ist nützlich,
um in dem Fall Wärme
bereitzustellen, in dem das erfindungsgemäße Verfahren eine geringere
Temperatur zur Folge hat, als angestrebt wurde, oder wenn es wünschenswert
ist, die Therapie abzuschließen
und die Temperatur des Patienten auf Normothermie zu erhöhen.
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Diese
und andere Verfahren lassen sich unter Bezugnahme auf die nachfolgend
beschriebenen Figuren mühelos
verstehen. Eine der Ausführungsformen
der Wärmeaustauschvorrichtung,
die für
die Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren geeignet ist,
ist in 1 veranschaulicht und zeigt das distale Ende 2 der
Wärmeaustauschvorrichtung 4,
die durch die Haut des Patienten in ein Blutgefäß 6 eingeführt worden
ist. Das Blut strömt
durch das Gefäß, wie mit
einer Reihe von Pfeilen für
die Strömung
angezeigt ist. Vorzugsweise wird die Vorrichtung in ein relativ
großes
Blutgefäß eingesetzt,
z.B. in die untere oder obere Hohlvene, in eine femorale Arterie
oder Vene, in eine jugulare Arterie oder Vene oder in die Aorta.
Die Verwendung dieser Gefäße ist insofern
von Vorteil, dass sie leicht zugänglich
sind, sichere und leichte Einführungsstellen
bieten und relativ große
Volumina an durchströmendem
Blut haben. Im Allgemeinen erleichtern große Blutströmungsgeschwindigkeiten eine
wirksamere Wärmeübertragung
zwischen dem Katheter und dem Blut. Beispielsweise kann die jugulare
Vene einen Durchmesser von etwa 22 French haben oder ein bisschen
mehr als 7 mm, worin 1 French 0,013 Inch oder 0,33 mm sind. Eine
Wärmeaustauschvorrichtung,
die zum Einsetzen in ein Gefäß dieser
Größe geeignet
ist, läßt sich
im Vergleich zu Vorrichtungen, die zur Einführung in kleinere Gefäße des Gefäßsystems
vorgesehen sind, verhältnismäßig groß ausführen.
-
Eine
besonders gut geeignete Wärmeaustauschvorrichtung
ist ein Katheter. Athrektomie- oder Ballon-Angioplastiekatheter,
die zur Auflösung
von Blockaden der Herzkranzgefäße und ähnlicher
Gefäße verwendet
werden, haben üblicherweise
Außendurchmesser
im Bereich zwischen 2 bis 8 French. Im Gegensatz dazu kann man davon
ausgehen, dass ein in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbarer
Katheter im typischen Fall einen Außendurchmesser von etwa 9 French
haben wird, obgleich diese Abmessung ohne Weiteres stark variiert
werden kann, ohne von dem Grundgedanken der beanspruchten Erfindung
abzuweichen. Wünschenswert
ist, dass der Katheter oder eine andere Wärmeaustauschvorrichtung klein
genug sind, so dass die Punkturstelle unter Anwendung der perkutanen
Seldinger-Methode eingeführt
werden kann, eine Methode die dem praktischen Arzt gut bekannt ist.
Andere Methoden zum Einsetzen von Vorrichtung in die vorgenannten
Blutgefäße sind
in der medizinischen Fachwelt ebenfalls gut bekannt.
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Obgleich
ein kleiner Durchmesser für
die Wärmeaustauschvorrichtung
gewählt
wurde, beruht dieser Durchmesser auf eine Größe vor dem Einsetzen und ist
darauf abgezielt, ein Gefäßtrauma
zu vermeiden oder auf ein Minimum herabzusetzen. Sobald die Vorrichtung
jedoch in dem Gefäß eingesetzt
ist, läßt sich
ihr distales Ende bis zu jeder beliebigen Größe expandieren, solange der
Blutfluss nicht unnötig
aufgehalten wird. Außerdem
sind die femorale Arterie und Vene sowie die jugulare Vene relativ
lange und gerade Blutgefäße. Dieses
ermöglicht
einen bequemen Einsatz einer Vorrichtung mit einer temperaturgeregelten
Region erheblicher Länge.
Dieses ist natürlich
insofern vorteilhaft, dass bei einer vorgegebenen Temperatur einer
Vorrichtung mit vorgegebenem Durchmesser mehr Wärme ausgetauscht werden kann,
wenn die Länge
der Wärmeaustauschregion
erhöht
ist. Obgleich die Methode wahrscheinlich am häufigsten in einem Krankenhaus
zum Einsatz gelangt, braucht die Prozedur nicht in einem Operationssaal
ausgeführt
werden. Die Methode und der Apparat sind so einfach, dass die Vorrichtung
eingeführt
werden kann und die Behandlung zur Absenkung der Temperatur des
Patienten und zur Verringerung des Kältezitterns sogar in einem
Krankentransporter oder auf dem Feld beginnen kann.
-
Im
Allgemeinen kann das distale Ende 2 der Vorrichtung gekühlt und
bei einer Temperatur unterhalb der Körpertemperatur des Patienten
gehalten werden. Das durch das Gefäß strömende Blut wird daher gekühlt und
anschließend
rasch durch das Kreislaufsystem des Patienten zirkuliert. Die wohltuende
Wirkung des Kühlens
des Blutes des Patienten in der Nähe der Vorrichtung wird sich
daher rasch durch den gesamten Körper des
Patienten ausbreiten.
-
Die
in 1 dargestellte Vorrichtung kann eine Vielzahl
von Methoden zum Kühlen
nutzen und kann zahlreiche Konfigurationen annehmen, die das Wärmeaustauschvermögen auf
ein Maximum bringen. Eine besonders geeignete Wärmeaustauschvorrichtung ist
ein Katheter, wovon mehrere Konfigurationen detailliert von Ginsburg
in der US-P-5 486 208 und von Ginsburg in der WO 98/26831 beschrieben
wurden. Beispielsweise kann der Katheter einen wärmeleitenden Schaft haben,
der sich in der Länge
des Katheterkörpers
erstreckt und aus einem Metall oder anderem Material gefertigt ist,
das über
Wärmeleitfähigkeit
verfügt.
Durch Kühlung
des proximalen Endes des Schaftes mit einem externen Kühlapparat
wird veranlasst, dass Wärme
in das distale Ende des Schaftes strömt. Ein anderer Kühlmechanismus
wird von einem Katheter bereitgestellt, der über zwei Lumina verfügt, die
durch ihn hindurch laufen. Die Flüssigkeit strömt von dem
proximalen Ende des Katheters durch das Einlauflumen, durch eine
Wärmeaustauschregion
und zurück
durch ein Auslauflumen. Indem gekühlte Flüssigkeit durch das Einlauflumen
geschickt wird, kann die Wärme
von dem Blutstrom des Patienten übertragen
werden. Andere Ausführungsformen
und Modifikationen für
den Wärmeaustausch außer durch
Verwendung einer Wärmeaustauschflüssigkeit,
zum Beispiel durch Widerstand, einschließlich Hochfrequenz, sind für den Fachmann
auf dem Gebiet offensichtlich.
-
Die
in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendbaren Wärmeaustauschvorrichtungen,
sind vorzugsweise so konzipiert, dass sie die Geschwindigkeit des
Wärmeaustausches
zwischen der Vorrichtung und dem Körper, dem Gewebe oder der Flüssigkeit,
beispielsweise mit dem durch das Gefäß strömende Blut, optimieren. Obgleich
eine große
Oberfläche
wünschenswert
ist, um einen wirksamen Wärmeaustausch
zu erhöhen,
muss darauf geachtet werden, dass die Vorrichtung den Blutstrom
durch das Gefäß nicht übermäßig behindert.
Die Vorrichtung kann mit einer Mehrzahl von hohen Ausstülpungen
ausgestattet sein, um die Wärmeaustauschfläche auf
ein Maximum zu bringen, wie beispielsweise Wärmeaustauschflügel, radiale
Rippen oder Längsrippen
oder eine mehrlappige Ballonoberfläche, was zusammenfassend als
Wärmeaustauschrippen
bezeichnet wird. Darüber
hinaus kann die Wärmeaustauschregion
der Vorrichtung die Form eines expandierbaren Ballons annehmen,
wo der Ballon beispielsweise durch Druckdifferenz in einer Flüssigkeit
aufgeblasen bleibt, die durch ein Einlauf- und Auslauflumen strömt.
-
Es
läßt sich
schätzen,
dass die Wärmeaustauschvorrichtung,
dessen Temperatur zwischen 1° und 15°C geregelt
ist, eine Körper-Kernkühlgeschwindigkeit
von näherungsweise
6° bis 8°C pro Stunde
in einem Patienten mit typischer Größe von beispielsweise 115 Pound
bis 195 Pound und mit näherungsweise
normaler Körpertemperatur
(37°C) gewähren kann.
Dieser Schätzwert
ist stark abhängig
von einer Reihe von Faktoren, einschließlich der Geschwindigkeit der
Blutströmung
durch das Gefäß, der Anfangstemperatur
des Körpers des
Patienten, der äußeren Oberfläche der
Vorrichtung, durch die die Wärme übertragen
wird, usw.. Die tatsächliche
Geschwindigkeit, die erzielt wird, kann stark von dem vorgenannten
Schätzwert
abweichen. Eine hilfreichere Schätzung
der Temperaturregelung des Körpers
des Patienten kann die Wattzahl der Wärmeenergie liefern, die vom
Körper
abgeleitet wird. Normalerweise strömt Blut in der beschriebenen
Weise über
den Katheter und kann bis zu 300 Watt an Energie aus dem Blut ableiten.
Im Ruhezustand erzeugt der menschliche Körper etwa 100 Watt, jedoch
kann das Kältezittern
diesen Betrag bis zum fünffachen
Wert erhöhen.
Die Fähigkeit
zum Kühlen
des Körpers
oder zur Regelung der Körpertemperatur
wird daher stark durch die Verabreichung von Mitteln gegen Kältezittern
unter Einsatz des kühlenden
Katheters erhöht.
Andere Konstruktionsmerkmale schließen einen empfindlichen Temperaturmessfühler ein
(siehe beispielsweise 23), um die Temperatur des distalen
Endes der Vorrichtung genau zu überwachen.
Obgleich darauf zu achten ist, ein Gefrieren des Gewebes oder der
Flüssigkeit
oder eine Auslösung
von Schock bei dem Patienten zu vermeiden, ist dieses selten ein
Problem. Da es sich bei Blut überwiegend
um Wasser mit einem Gehalt einer Reihe darin suspendierter und aufgelöster Substanzen
handelt, liegt dessen Gefrierpunkt etwas unterhalb von 0°C.
-
Wie
sich leicht erkennen läßt, hängt die
Geschwindigkeit der Temperaturänderung
des Patienten stark von der aus dem Blut abzuleitenden Wärmemenge
ab. Dieses wiederum hängt
stark von der Temperaturdifferenz zwischen dem Blut und der Oberfläche der
Wärmeaustauschvorrichtung
(ΔT) ab.
Wenn es darauf ankommt, den Patienten rasch zu Kühlen, wird die Temperatur der
Vorrichtung so niedrig wie möglich
sein, indem beispielsweise eine Wärmeaustauschflüssigkeit
auf fast 0°C
gekühlt
wird, während,
wenn der Operateur möchte,
dass die Temperatur des Patienten konstant bleibt, beispielsweise
nachdem ein Zustand der Hypothermie erreicht worden ist, lediglich
die Wärmemenge,
die der Körper über diejenige
hinaus erzeugt, die normalerweise an die Umgebung verloren geht,
abgeleitet werden muss. So kann es sein, dass die Temperatur der
Ballonoberfläche
bei nahe 0°C
während
des Kühlens
gehalten werden kann und, wenn der Körper den erforderlichen hypothermischen
Grad erreicht hat, die Temperatur der Wärmeaustauschoberfläche nur
wenige Grad unterhalb der Körpertemperatur
gehalten werden kann, z.B. bei etwa 30°C, sobald der hypothermische Zustand
von 32°C
erreicht ist.
-
Beim
Erwärmen
wird konservativ anerkannt, dass eine Temperatur einer Vorrichtung
im Kontakt mit dem Blut 42°C
betragen kann, ohne eine Schädigung
an dem Blut hervorzurufen. Der ΔT-Wert
beim Erwärmnen
wird dann im Allgemeinen geringer sein, als wenn der Wärmeaustauscher
das Blut kühlt.
Wenn eine sorgfältig
geregelte Geschwindigkeit des Erwärmens angestrebt wird, wird
ohne weiteres anerkannt, dass eine große Menge an Stoffwechselwärme, die
von dem Körper
durch Kältezittern
erzeugt wird, die Fähigkeit
des Systems zur genauen Regelung der Erwärmungsgeschwindigkeit überfordern
kann. Daher ist selbst beim Erwärmen
eines hypothermischen Patienten eine Kontrolle des Kältezitterns
von Bedeutung.
-
Einige
bevorzugte Konfigurationen von Wärmeaustauschvorrichtungen
sind in den beigefügten
Figuren veranschaulicht. In 2 kann ein
Wärmeaustausch-Ballonkatheter 10 mit
einem mit Wärmeaustauschrippen
versehenen Ballonabschnitt 12 in mindestens einen Abschnitt
der absteigenden Aorta 14 und eines Blutgefäßes 16,
das den Blutstrom zur Gehirnregion leitet, eingesetzt werden. Der
Ballonabschnitt 12 ist im typischen Fall aus Material gefertigt,
das ausreichend dünn
ist, um eine wirksame Wärmeübertragung
zwischen der Wärmeaustauschflüssigkeit
im Inneren des Ballons und dem in wärmeaustauschender Nähe des Ballons strömenden Bluts
zu fördern,
jedoch nicht übermäßig elastisch
ist, um zu expandieren und ungewollt eine Flüssigkeitspassage oder das Blutgefäß 16 zu
verstopfen. Ein besonders geeignetes Material ist ein dünnes, festes und
doch relativ unelastisches Material, wie beispielsweise PET (Polyethylenterephthalat),
das eine vorhersagbare Ballonkonfiguration mit angemessenen Wärmeaustauscheigenschaften
ermöglicht.
Der Katheterschaft 18 des Wärmekatheters 10 kann
in eine gewünschte
Lage relativ zum ausgewählten
Körperbereich
oder Arterie 16 mit Hilfe konventioneller Methoden eingesetzt
werden, wie beispielsweise mit Führungskathetern oder
mit einer Draht-über-den
Draht steuerbaren Methode in Position gebracht werden, wie sie in
der Fachwelt bekannt ist. Der Ballonabschnitt 12 des Katheters 10 kann
die geregelte Zirkulation einer Wärmeaustauschflüssigkeit
im Inneren des Katheters und des Ballons unterstützen, wie in dem nachfolgenden
Beispiel beschrieben wird. Die erhöhte Oberfläche des aufgeblasenen Ballons
kann einen wirksamen Wärmeaustausch im
Inneren eines Körperbereichs
durch Wärmeleitung
gewähren,
wobei die Konfiguration des Ballons darüber hinaus den fortgesetzten
Blutstrom ohne wesentliche Unterbrechung ermöglichen, indem außerhalb
der Ballonoberfläche
Kanäle
geschaffen werden, wenn der Ballon expandiert wird.
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3 ist
eine Veranschaulichung eines Wärmeaustauschballons 12 der
auf einem Schaft 18 angebracht ist, wobei der Ballon durch
eine Längsachse
und eine Mehrzahl von Wärmeaustauschrippen 20, 22, 24 und 26 bestimmt
ist, die radial von der Längsachse
des Katheterschaftes nach außen
ragen. Die Wärmeaustauschrippen
können
beispielsweise als die Lappen eines mehrlappigen, zusammenklappbaren
Ballons geformt sein. Der Schaft 18 ist in der Regel rund
und schließt
in dieser Ausführungsform
ein Arbeitslumen 28 ein, das durch den Schaft läuft und
sich am distalen Ende des Katheters öffnet. Obgleich das Mittel
gegen Kältezittern
in einer bevorzugten Methode durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion
verabreicht wird, kann es auch durch das Zentrale- oder Arbeitslumen
verabreicht werden.
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In
einer der Ausführungsformen
der Erfindung wird das Arbeitslumen für die Injektion des Mittels
gegen Kältezittern
verwendet. Das Arbeitslumen kann auch andere Funktionen übernehmen.
Beispielsweise kann die Kathetervorrichtung zusätzlich dazu, dass sie in Kombination
mit einem Mittel gegen Kältezittern
bereitgestellt wird, in Kombination mit einer Vorrichtung (wie beispielsweise
einem Führungsdraht
oder einem Emboliektomiekatheter) oder einem anderen Medikament
(wie beispielsweise einem thrombolytischen Mittel, einem Barbiturat,
einer gerinnungshemmenden Substanz, einem Neuro-Blockierungsreagenz, einem krampflösenden Mittel,
einem mit Sauerstoff angereichertem Perfusat, einem Vasodilator,
einem Mittel, das Angiospasmus verhindert, einem Mittel zur Verhinderung
der Thrombozytenaktivierung und einem Mittel zur Verhinderung der
Anhaftung von Thrombozyten), die alle durch das Arbeitslumen eingeführt werden
können.
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Darüber hinaus
läßt sich
das Arbeitslumen für
die Injektion von fluoroskopischem Farbstoff verwenden, für die Aufnahme
eines Führungsdrahtes
oder als Fürungskatheter
für verschiedene
diagnostische oder therapeutische Vorrichtungen, einschließlich beispielsweise
ein Angioplastiekatheter, einen Embolektomiekatheter, einen Katheter
zum Vorschieben eines Verschlussteils, einen Katheter zum Vorschieben
eines Embolisationsteils, eine Vorrichtung zur Elektrokautermisation
oder Mikrokatheter. Wie ersichtlich, verhindert die Verwendung des
Lumens für
die eine Funktion nicht dessen nachfolgende Verwendung für eine andere,
so dass es nacheinander für
mehrere oder sogar für
alle hierin beschriebenen Anwendungen zum Einsatz gelangen kann.
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Das
Schaftäußere des
zentralen Lumens ist in 4 und 6 gezeigt
in einer mit Hilfe eines Stegs 30 in zwei Kanäle unterteilten
Ausführung,
einem Einlasskanal 32 und einem Auslasskanal 34.
Der Schaft verfügt über Einlassdüsen 36, 38, 40 (gezeigt
in 3), die zwischen dem Einlasskanal und dem Inneren
des Ballons an dem distalen Abschnitt des Ballons in Verbindung
stehen. Ebenfalls verfügt
der Schaft über
Auslassdüsen 42, 44, 46,
die zwischen dem Inneren des Ballons und dem Auslasskanal in Verbindung
stehen. Zwischen den Einlass- und Auslassdüsen ist in den Auslasskanal
ein Pfropfen 48 eingesetzt.
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Der
Ballon 12 kann beispielsweise aus einem einzigen Flächengebilde
aus zusammenlegbarem, dünnen
Kunststoffmaterial 50 entsprechend der Darstellung in 5 ausreichend
dünn hergestellt
sein, um den wirksamen Wärmeaustausch
zwischen einer Wärmeaustauschflüssigkeit
auf der Innenseite des Ballons und dem über die äußere Seite des Ballons strömenden Blut
zu ermöglichen.
Das Ankleben des Materials an den Schaft entsprechend der Darstellung
bei 52 kann Lappen des Ballons erzeugen. Das Verkleben
des flächigen Kunststofferzeugnisses
an geeigneten Stellen entsprechend der Darstellung bei 54 und
56 kann die Lappen weiter formen. Die gelappte Form der Ballonoberfläche stellt
eine erhebliche Oberfläche
für den
Wärmeaustausch
bereit, während
gleichzeitig für
eine fortgesetzte Strömung
hinter dem Ballon durch den Zwischenraum zwischen den Lappungen
des Ballons gesorgt wird.
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Im
Einsatz wird die Wärmeaustauschflüssigkeit
(nicht gezeigt) unter Druck in den Einlasskanal 32 gepumpt.
Geeignete Wärmeaustauschflüssigkeiten
schließen
zur Veranschaulichung sterile Kochsalzlösung oder eine andere biokompatible
Flüssigkeit
mit entsprechenden Wärmeübertragungseigenschaften
ein, ohne auf diese beschränkt
zu sein. Die Wärmeaustauschflüssigkeit
strömt
den Einlasskanal herab, bis sie die Einlassdüse 36, 38, 40 am
distalen Ende des Ballons erreicht. Die Flüssigkeit strömt aus dem
Einlasskanal in das Innere des Ballons. Sodann strömt sie in
einer proximalen Richtung durch das Innere des Ballons, bis sie
die Auslassdüsen 42, 44, 46 an
dem proximalen Ende des Ballons erreicht. Sodann strömt die Wärmeaustauschflüssigkeit
von dem Inneren des Ballons durch die Auslassdüsen und in den Auslasskanal 34,
wo sie dann zurück
den Schaft hinunterströmt
und den Körper
verlässt.
Auf diese Weise absorbiert die Wärmeaustauschflüssigkeit
Wärme von
dem in wärmeaustauschender
Nähe zum
Ballon strömenden
Blut.
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Eine
alternative Konstruktion zu dem Wärmeaustauschballon ist in 7 gezeigt,
worin die Wärmeaustauschregion
unter Verwendung einer Reihe von drei zusammenlegbaren Ballonlappen 60, 62, 64 geformt ist,
die um ein zentrales, zusammenlegbares Lumen 66 angebracht
sind. Es ist ein proximaler Schaft 68 mit zwei Kanälen ausgeformt,
einem Einlasskanal 70 und einem Auslasskanal 72.
Das Innere des Schaftes ist durch die Stege 74 und 76 entsprechend
der Darstellung in 12 in zwei Lumina unterteilt,
wobei die Lumina jedoch nicht gleiche Abschnitte des Innenraums
des Schaftes einnehmen. Der Einlasskanal nimmt etwa 1/3 des Umfanges
des Innenraums ein und der Auslasskanal etwa 2/3 des Umfanges des
Innenraums aus Gründen,
die nachfolgend dargelegt werden.
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An
der Wärmeaustauschregion
des Katheters ist ein Übergang 78 zwischen
dem Schaft 68 und dem Rohr 80 ausgeformt, der
das zentrale zusammenlegbare Lumen 66 bildet. Der Auslasskanal
ist mit einem Stopfen 82 entsprechend der Darstellung in 10 versehen
und das Rohr 80 über
den Schaft 68 beispielsweise durch Verleimung an dem Übergang 78 fixiert,
wobei der Schaft mit dem Rohr (nicht gezeigt) endet. Auf diese Weise
nimmt der in 9 gezeigte Einlasskanal in diesem
Abschnitt des Katheters den gesamten Umfang des Schaftes ein. An
dem distalen Ende des Ballons sind entsprechend der Darstellung
in 8 Einlassdüsen 84, 86, 88 zwischen
dem Einlasskanal und den drei zusammenlegbaren Ballonen geformt.
An dem proximalen Ende der Wärmeaustauschregion
sind entsprechend der Darstellung in 11 Auslassdüsen 90, 92, 94 zwischen
dem Innenraum jedes Ballons und dem Auslasskanal in dem Schaft geformt.
Die Konfiguration des Auslasskanals ist so geschaffen, dass eine
Verbindung mit dem Innenraum jeder der drei Ballone möglich ist.
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In
Funktion strömt
die Wärmeaustauschflüssigkeit
den Einlasskanal in Schaft 70 entlang weiter nach unten
zum Lumen 66 zum distalen Ende der Wärmeaustauschregion und tritt
aus dem Lumen durch die Einlassöffnungen 84, 86, 88 in
das Innere der Lumina der Ballonlappen 96, 98, 100 aus
und läuft
in jedem der drei Ballone nach Unten zurück und tritt nochmals in den
Schaft durch die Auslassdüsen 90, 92, 94 ein
und sodann abwärts
zu dem Auslasskanal 72 in Richtung zu dem proximalen Ende
des Katheters. Auf diese Weise kann die Wärmeaustauschflüssigkeit
durch die drei Ballone zur Ableitung von Wärme aus dem in wärmeaustauschender
Nähe zu
den Ballonen strömenden
Blut zirkuliert werden. Das Material, aus dem die Ballone gefertigt sind,
ist ein Material, das einen guten Wärmeaustausch zwischen der Wärmeaustauschflüssigkeit
an der Innenseite des Ballons und der Körperflüssigkeit erlaubt, wie beispielsweise
dem in wärmeaustauschender
Nähe zu
der Oberfläche
des Ballons strömenden
Blut. Ein besonders geeignetes Material ist ein sehr dünnes Kunststoffmaterial,
das außerdem
fest genug ausgeführt
sein sollte, um dem Druck zu widerstehen, der für eine ausreichende Strömung der
Wärmeaustauschflüssigkeit
erforderlich ist.
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In 13 wird
ein anderer Wärmeaustauschkatheter 102 veranschaulicht,
der zur Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet ist.
Der Katheter 102 ist so aufgebaut, dass ein Ballon 104 mit
mehrfachen Lumina über
einen inneren Schaftteil 106 in der nachfolgend beschriebenen
Weise angebracht ist. Der zusammengebaute Katheter 102 (13)
hat einen dünnwandigen
Ballon 104 mit vier Lumina (15), der über einen
inneren Schaft 106 angebracht ist (14).
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In 16 ist
eine Querschnittansicht des Ballons mit vier Lumina entlang der
Linie 16-16 von 15 gezeigt. Der dünnwandige
Ballon 104 mit vier Lumina hat drei äußere Lumina 108, 110 und 112 die
um ein inneres Lumen 114 in spiraliger Form gewickelt sind.
Alle vier Lumina sind dünnwandige
Ballone und jedes äußere Lumen
teilt ein gemeinsames dünnwandiges
Segment (116, 118, 120) mit dem inneren
Lumen 114. Der Ballon ist näherungsweise 25 cm lang und
beim Einsetzen werden sowohl das proximale Ende 122 als auch
das distale Ende 124 um den Schaft 106 mit einem
flüssigkeitsdichten
Verschluss verschlossen.
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Der
Schaft 106 ist an einer Nabe 126 an deren proximalem
Ende angebracht. Die Querschnittansicht des proximalen Schaftes
an der Linie 17-17 in 14 ist in 17 gezeigt.
Die innere Konfiguration des Schaftes hat drei Lumina: Ein Führungsdrahtlumen 128,
ein Einlauflumen 130 und ein Auslauflumen 132. Selbstverständlich ist
davon auszugehen, dass die Bezeichnung der Lumina 130 und 132 als
Einlauf und Auslauf lediglich der Veranschaulichung dient. Für den Fachmann
auf dem Gebiet ist mühelos
ersichtlich, dass das Lumen 132 als das Einlauflumen und
das Lumen 130 als das Auslauflumen verwendet werden kann,
wenn die Strömung
der Wärmeaustauschflüssigkeit
umgekehrt wird.
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An
der Nabe 126 steht das Führungsdrahtlumen 128 in
Verbindung mit einer Führungsdrahtöffnung 134,
während
das Einlauflumen 130 in flüssiger Kommunikation mit einer
Einlauföffnug 136 steht
und das Auslauflumen 132 in Verbindung mit einer Auslauföffnung 138 steht.
An der Nabe 126 und um einen Abschnitt des Schaftes 106 herum
befindet sich eine Länge
eines Entspannungsrohres 140, das beispielsweise ein Schrumpfrohr
sein kann.
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Zwischen
dem Entspannungsrohr 140 und dem proximalen Ende 122 des
Ballons hat der Schaft 106 an seinem ausgezogenen Außendurchmesser
etwa 0,3 cm (0,118 Inch). Die innere Konfiguration ist in 17 gezeigt.
In unmittelbarer Nähe
zum Ballonansatz an dessen proximalen Ende 22 hat der Schaft
einen eingeschnürten
abwärtsgerichteten
Abschnitt. Der Außendurchmesser
des Schaftes ist um etwa 0,254 cm (0,10 Inch) auf 0,28 cm (0,11
Inch) reduziert, wobei jedoch die innere Konfiguration der Lumina
beibehalten bleibt. Vergleiche hierzu beispielsweise den in 17 gezeigten
Querschnitt des Schaftes, mit dem Querschnitt der in 18 gezeigt
ist oder mit dem Querschnitt, der in 20 gezeigt
ist. Diese Länge
des Schaftes mit reduziertem Durchmesser bleibt zwischen dem ersten
eingeschnürten,
abwärtsgerichteten
Abschnitt 142 und einem zweiten eingeschnürten, abwärtsgerichteten
Abschnitt 144 näherungsweise
bei einem konstanten Durchmesser.
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Unmittelbar
hinter dem eingeschnürten
und abwärtsgerichteten
Abschnitt 142 ist ein proximales Ballon-Markierungsband 146 um
den Schaft angebracht. Das Markierungsband 146 ist ein
strahlenundurchlässiges
Material, wie beispielsweise ein band aus Platin oder ein strahlenundurchlässiger Lack
und dient dazu, das proximale Ende des Ballons mit Hilfe der Fluoroskopie
zu lokalisieren, während
sich der Katheter im Inneren des Körpers des Patienten befindet.
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An
dem Markierungsband 146 ist das distale Ende aller vier
Lappen des Ballons (108, 110, 112, 114) bei 122 an
dem inneren Teil 122 befestigt. Dieses kann dadurch erzielt
werden, dass man den Ballon nach Unten um den Schaft faltet, eine
Muffe beispielsweise in Form eines Rohres mit kurzer Länge über dem
Ballon anbringt und Klebstoff beispielsweise durch Aufsaugen lassen
des Klebstoffes um den gesamten inneren Umfang der Muffe herum eingebracht.
Dadurch wird gleichzeitig der Ballon unterhalb um den Schaft befestigt
und erzeugt eine flüssigkeitsundurchlässige Dichtung
am proximalen Ende des Ballons.
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Distal
von dieser Dichtung unterhalb des Ballons wird durch die Wandung
des Ausflusslumens in dem Schaft ein Fenster 148 geschnitten.
In unmittelbarer Nachbarschaft zu dem Fenster wird eine Mehrzahl
von Schlitzen 150 in die Wandung des äußeren Ballonlumens entsprechend
der Darstellung in der Querschnittansicht von 18 und
der Ansicht in 19 geschnitten. Da die äußeren Lumina
um das innere Lumen in einer spiraligen Form gewickelt sind, verläuft jeder
der äußeren Schläuche über das
Auslauflumen des inneren Schaftteils in einer geringfügig anderen
Lage entlang der Länge
des inneren Schaftes und wo die jeweils zwei anderen Lumina über das
Auslauflumen des Schaftes laufen, werden andere Fenster (152, 154)
in das Auslauflumen sowie eine Mehrzahl von Schlitzen (156, 158)
in das äußere Lumen
geschnitten, um eine Flüssigkeitsverbindung
des proximalen Abschnittes dieses äußeren Lumens mit dem Auslauflumen
des Schaftes herzustellen. Siehe hierzu beispielsweise den Schnitt
von 13 unmittelbar distal der Linie 18-18. Auf diese
Weise ist der proximale Abschnitt jedes äußeren Lumens (108, 110, 112)
durchströmungsfähig mit
dem Ausflusslumen des Schaftes verbunden.
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Distal
von den Fenstern in dem Auslauflumen ist das innere Lumen 114 des
Ballons mit vier Lumina um den Schaft mit einem flüssigkeitsundurchlässigen Verschluss
versiegelt. Das Auslauflumen 132 ist mit einem Stopfen 160 versehen
und die Wandung an dem Einlauflumen entsprechend der Darstellung
in 20 entfernt. Dieses kann dadurch erreicht werden,
dass der eingeschnürte
und abwärtsgerichtete
Abschnitt 144 das Auslauflumen sperrend abschließt (Pfropfen 160),
die Wandung 162 des Einlauflumens 130 entfernt
wird und die Wandung des inneren Lumens des Ballons um die gesamte
Außenseite 164 des
Schaftes mit Klebstoff befestigt wird. Der Klebstoff wirkt außerdem als
Pfropfen um zu verhindern, dass der Abschnitt des inneren Lumens
proximal zum Pfropfen in Flüssigkeitsverbindung
mit dem inneren Teil distal des Pfropfens steht.
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Unmittelbar
distal zum eingeschnürten
und abwärtsgerichteten
Abschnitt 144 kann das Führungsdrahtlumen 128 des
Schaftes abgeschlossen werden und mit einem Führungsdrahtrohr 166 verbunden
werden. Das Rohr 166 führt
sodann zum distalen Ende des Katheters weiter. Das Einlauflumen 130 ist
in das innere Lumen des vierlappigen Ballons hinein offen und damit
in kommunizierender Fluidverbindung zu diesem Lumen.
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Das
distale Ende 124 des Ballons 104 und einschließlich alle
vier Lumina des Ballons sind abwärtsgerichtet
um das Führungsdrahtrohr 166 in ähnlicher
Weise abgedichtet, wie der Ballon am proximalen Ende um den Schaft
herum abgedichtet ist. Damit sind alle vier Lumina des Ballons in
einer flüssigkeitsundurchlässigen Abdichtung
gedichtet. Unmittelbar proximal zur Abdichtung wird eine Mehrzahl
von Schlitzen 168 in die gemeinsame Wand zwischen jedem
der drei äußeren Lumina 108,110,112 des
Ballons und dem inneren Lumen 144 geschnitten, so dass
jedes der äußeren Lumina
sich in kommunizierender Fluidverbindung mit dem inneren Lumen entsprechend
der Darstellung in 21 und der Querschnittansicht
von 22 befindet.
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Unmittelbar
distal zum Ballon in der Nähe
der distalen Dichtung ist um den inneren Schaft herum ein distales
Markierungsband 170 angebracht. Es kann ein flexibles Teilstück des Rohres 172 auf
dem distalen Ende des Führungsdrahtrohres 166 angeschlossen
werden, um dem Katheter eine flexible Spitze zu geben. Das distale
Ende 174 des flexiblen Rohrs 172 ist offen, so
dass ein Führungsdraht
aus der Spitze austreten kann. Distal von dem Katheter kann durch
das Führungsdrahtlumen
eine medizinische oder radiographische Flüssigkeit eingespritzt werden.
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Im
Gebrauch wird der Katheter 102 in den Körper eines Patienten so eingesetzt,
dass sich der Ballon im Inneren eines Blutgefäßes befindet. Die Wärmeaustauschflüssigkeit
zirkuliert in die Einlauföffnung 136 hinein,
läuft das
Einlauflumen 130 hinunter zu dem inneren Lumen 114 an
der Wandung 162 am Ende des Einlauflumens. Die Wärmeaustauschflüssigkeit
läuft zu
dem distalen Ende des inneren Lumens und durch die Schlitzen 168 zwischen
dem inneren Lumen 114 und den äußeren Lumina 108, 110 oder 112.
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Sodann
läuft die
Wärmeaustauschflüssigkeit
durch die drei äußeren Lumina
des Ballons zu dem proximalen Ende des Ballons zurück. Die äußeren Lumina
sind in einer spiraligen Form um das innere Lumen herum gewickelt.
An einer bestimmten Stelle auf dem proximalen Abschnitt des Schaftes
befindet sich jedes äußere Lumen über dem
Abschnitt des Schaftes, der ein Fenster (154, 152, 148)
zu dem Auslauflumen hat, wobei die äußeren Ballonlumina eine Mehrzahl
von Schlitzen (158, 156, 150) haben,
die mit den Fenstern ausgerichtet sind. Die Wärmeaustauschflüssigkeit
passiert die Schlitze (158, 156, 150)
durch die Fenster (154, 152, 148) und
in das Auslauflumen (132) hinein. Von dort aus tritt sie
aus dem Kreislauf aus dem Katheter durch die Auslauföffnung 138 aus.
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Für einen
wirksamen Wärmeaustausch
zwischen dem Blut und der Wärmeaustauschflüssigkeit
ist in hohem Maße
eine Gegenstromzirkulation zwischen dem Blut und der Wärmeaustauschflüssigkeit
wünschenswert.
Wenn sich der Ballon somit in einem Gefäß befindet, in dem das Blut
in Richtung von dem proximalen zu dem distalen Ende des Katheters
strömt,
beispielsweise wenn dieser von einer Einsatzstelle in der femoralen Vene
in die aufsteigende Hohlvene eingesetzt ist, so ist es wünschenswert,
wenn die Wärmeaustauschflüssigkeit
in den äußeren Ballonlumina
in Richtung von dem distalen Ende zu dem proximalen Ende des Katheters strömt wie in
der Anordnung, die vorstehend beschrieben wurde. Es ist jedoch auch
leicht ersichtlich, dass, wenn der Ballon so angeordnet ist, dass
das Blut entlang des Katheters in Richtung von dem distalen zum
proximalen Ende strömt,
beispielsweise wenn der Katheter in die aufsteigende Hohlvene von
einer Einsatzstelle in der jugularen Vene eingeführt worden ist, es dann wünschenswert
wäre, wenn
die Wärmeaustauschflüssigkeit
in den äußeren Ballonlumina
von dem proximalen Ende zu dem distalen Ende strömen würde. Diese ließe sich
allein durch ein Austauschen der für die Einlaufrichtung verwendeten Öffnung und
derjenigen, die für
den Auslauf verwendet wurde, erzielen.
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Im
Gebrauch kann der Arzt die Methode dazu einsetzen, einen Patienten
in einen hypothermischen Zustand zu bringen. Unter Anwendung der
Seldinger-Methode kann der Arzt einen Wärmeaustauschkatheter mit einem
Wärmeaustauschballon
in die femorale Vene des Patienten einsetzen.
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Der
Katheter wird solange vorgeschoben, bis der Wärmeaustauschballon unterhalb
der Vena Cava ist. Der Arzt nutzt sodann das Wärmeaustauschsystem, um kalte
Kochsalzlösung
durch den Wärmeaustauschballon
in Zirkulation zu bringen, wodurch Wärme von dem hinter dem Wärmeaustauschballon
strömenden
Blut abgeleitet wird. Der Arzt fährt
unter Nutzung des Wärmeaustauschsystems
für eine
ausreichende Zeitdauer fort, die Temperatur des Patienten zu verringern.
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Gleichzeitig
verabreicht der Arzt einen Mechanismus gegen Kältezittern in der Form und
der Dosierung/Dauer, wie sie vorstehend beschrieben wurden. Der
Arzt kann eine Bolusmenge eines Mittels verabreichen oder Wärme und
anschließend
die Mengen aufrechterhalten, oder das Mittel oder Wärme, oder
kann das Mittel oder Wärme
in einer beliebigen anderen wirksamen Form verabreichen. In jedem
Fall werden, wenn die Temperatur des Patienten unterhalb der Schwelle
des Kältezitterns
abfällt,
die Menge des Mittels gegen Kältezittern
in dem Patienten oder die in den Patienten eingebrachte Wärmemenge
ausreichend sein, um das Kältezittern
zu verringern. Dieses wiederum macht die Herabsetzung der Temperatur
mit Hilfe des Wärmeaustauschsystems
noch wirksamer und verringert das Unbehagen und andere nachteilige
Wirkungen des Kältezitterns.
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Sobald
der Patienten die Zieltemperatur unterhalb der Schwelle des Kältezitterns
erreicht hat, werden die Menge des Mittels gegen Kältezittern
oder die Anwendung von Wärme
aufrechterhalten, so dass das Wärmeaustauschsystem
den Patienten präzise
bei der Zieltemperatur halten kann. Das System verfügt über einen oder
mehrere Monitore für
die Patiententemperatur, die eine Rückkopplung zu der Steuereinheit
für das
System liefern. Da die Menge der von dem Körper erzeugten metabolischen
Wärme verringert
ist und da die thermoregulatorischen Mechanismen des Körpers nicht
aktiv gegen die Temperaturregelung des Wärmeaustauschsystems durch Kältezittern
gerichtet sind, kann die Zieltemperatur sicherer und genauer den
Patienten bei der Zieltemperatur halten.
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Wenn
der Arzt den Wunsch hat, einen Patienten langsam aus einem hypothermischen
Zustand unterhalb der Schwelle des Kältezitterns zu erwärmen, so
kann er oder sie das erfindungsgemäße Verfahren zur genaueren
Regelung der Geschwindigkeit des Erwärmens einsetzen. Wenn der Patienten
eine wirksame Menge eines Mittels gegen Kältezittern hat oder eine wirksame
Wärmemenge
erhalten hat, um so das Kältezittern zu
verringern, kann der Arzt das Wärmeaustauschsystem
einschalten, um eine in vivo-Erhöhung der
Körperkerntemperatur
zu beginnen. Die Rückführung von
den Monitoren der Patiententemperatur ermöglicht die Regelung des Wärmeaustauschsystems,
um den Patienten langsam zu erwärmen
oder das Blut des Patienten langsam zu kühlen, wenn der eigene Körper des
Patienten für
dessen zu schnelle Erwärmung
sorgt. Auf Grund der sehr wirksamen Verringerung oder Eliminierung
des Mechanismus des Kältezitterns
verfügt
das Wärmeaustauschsystem über ein
ausreichendes Vermögen
und Präzision,
um die Geschwindigkeit des Erwärmens vorsichtig
aufrechtzuerhalten und ein zu schnelles Wiedererwärmen des
Körpers
zu verhindern.
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In
jedem der vorgenannten Beispiele kann Mechanismus gegen Kältezittern
verabreicht werden, bevor der Wärmeaustausch
beginnt, oder kann lediglich bei der Einleitung des Kältezitterns
oder in irgendeiner anderen geeigneten Weise verabreicht werden.
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Obgleich
die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen
davon beschrieben worden ist, gilt für den Fachmann auf dem Gebiet
als selbstverständlich,
dass zahlreiche Änderungen
vorgenommen werden können
und Äquivalente
ersetzt werden können,
ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen. Darüber hinaus
können
zahlreiche Modifikationen vorgenommen werden, um für eine spezielle
Situation Material, in Frage kommende Zusammensetzung, Prozess,
Prozessschritt oder Prozessschritte geeignet zu sein, ohne den Schutzumfang
der vorliegenden Erfindung zu verlassen. Dementsprechend sollte
daher der Schutzumfang der Erfindung an Hand der beigefügten Patentansprüche bestimmt
sein.