ES2256024T3

ES2256024T3 - Sistema para controlar la temperatura corporal al mismo tiempo que se reduce el estremecimiento.

Info

Publication number: ES2256024T3
Application number: ES00950706T
Authority: ES
Inventors: Michael W. Dae; Timothy R. Machold; Wade A. Keller
Original assignee: Radiant Medical Inc
Current assignee: Radiant Medical Inc
Priority date: 1999-08-11
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2020-07-26
Also published as: US6231594B1; EP1212000A4; AU2005222530A1; DE60025362T2; ATE314831T1; US7008444B2; EP1212000A1; CA2378976A1; US20040073280A1; CA2378976C; DE60025362D1; AU2005222530B2; JP2003506385A; US6572638B1; JP4787919B2; AU6377400A; AU782277B2; WO2001010323A1; EP1212000B1; AU2005222530B9

Abstract

Sistema que es para controlar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente para ajustarla a una temperatura inferior a su temperatura de valor establecido y comprende: a) un dispositivo de intercambio de calor (4) que está adaptado para ser colocado en el sistema vascular del paciente, teniendo el dispositivo de intercambio de calor una zona de intercambio de calor: b) un sistema de control para I) captar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo del paciente; II) generar una señal basada en la temperatura captada; y III) controlar la temperatura de la zona de intercambio de calor del dispositivo de intercambio de calor por espacio de un periodo de tiempo suficiente para afectar a la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente; estando dicho sistema caracterizado por el hecho de que el mismo comprende además: c) un mecanismo para suministrar un agente antiestremecimiento para impedir el estremecimiento cuando se hace que latemperatura corporal del paciente disminuya hasta una temperatura que de otro modo ocasionaría estremecimiento.

Description

Sistema para controlar la temperatura corporal al mismo tiempo que se reduce el estremecimiento.

Esta invención se refiere a un sistema para controlar selectivamente la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente, manteniendo o incrementando la temperatura de un fluido o tejido corporal para afectar a la temperatura de la totalidad o de parte del cuerpo del paciente, reduciendo al mismo tiempo el estremecimiento del que típicamente va acompañado tal control de la temperatura. Más en particular, la invención se refiere a un dispositivo de intercambio de calor en combinación con un sistema de control y con un mecanismo antiestremecimiento para controlar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente, reduciendo al mismo tiempo el estremecimiento. La invención también se refiere a nuevas composiciones que son útiles para reducir el estremecimiento. Las características del preámbulo de la reivindicación 1 son conocidas por el documento US-A-5486208.

Antecedentes

La "temperatura de valor establecido" es la temperatura que el cuerpo intenta mantener por medio de las respuestas termorreguladoras. En circunstancias ordinarias, los mecanismos termorreguladores del interior del cuerpo humano, entre los que se incluyen la sudación y la vasodilatación para acrecentar la pérdida de calor, el shunt arteriovenoso ("AV") y la vasoconstricción para acrecentar la retención de calor y el estremecimiento para acrecentar la incrementada generación de calor corporal, sirven para mantener al cuerpo a una temperatura de valor establecido casi constante de aproximadamente 37ºC (98,6ºF) a la que a menudo se denominada "normotérmica". Sin embargo, a veces el cuerpo establece una distinta temperatura de valor establecido, siendo así que por ejemplo un paciente con fiebre tiene una elevada temperatura de valor establecido, y estos mecanismos pueden servir para mantener una temperatura elevada. En caso de fiebre, la temperatura de valor establecido puede ser más alta que la normotérmica.

Hay una temperatura que es ligeramente inferior a la temperatura de valor establecido y a cuyo nivel el cuerpo percibe que la temperatura corporal es demasiado baja y comienza a estremecerse. Se alude a veces a esta temperatura como al "umbral de estremecimiento". Como sucede en el caso de la temperatura de valor establecido, el umbral de estremecimiento no es una temperatura absoluta, sino que varía entre los individuos y dentro de un mismo individuo en dependencia de su estado.

Como resultado de los mecanismos termorreguladores, todo calor cedido al ambiente es equilibrado con precisión por calor que es producido dentro del cuerpo. En consecuencia, los intentos de controlar la temperatura corporal para hacer que la misma sea inferior a la temperatura de valor establecido a menudo producen estremecimientos en el paciente, puesto que éste es el principal método de generación de adicional calor metabólico. El estremecimiento puede incrementar la producción de calor en un 200-500%, y constituye por consiguiente un serio obstáculo cuando se hacen intentos para reducir la temperatura corporal de un paciente.

Los mecanismos termorreguladores montan una formidable defensa cuando se hacen intentos para hacer que la temperatura corporal descienda hasta llegar a ser inferior a la temperatura de valor establecido, como por ejemplo cuando se intenta inducir una temperatura corporal artificialmente baja (el cual es un estado que es conocido como hipotermia) haciendo que la temperatura normotérmica de 37ºC disminuya hasta llegar a un estado de temperatura inferior, o bien cuando se intenta mantener la normotermia reduciendo una elevada temperatura corporal hasta la normotérmica de 37ºC. Puesto que hay numerosas razones terapéuticas tanto para inducir la hipotermia como para inducir la normotermia en un paciente que padezca de una temperatura elevada, los mecanismos termorreguladores deben ser tomados en consideración al diseñar un régimen terapéutico para controlar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente. Ciertamente, cuando el paciente tiene una temperatura de valor establecido que es superior a la normotérmica, como sucede por ejemplo cuando el paciente tiene fiebre, el umbral de estremecimiento puede ser de hecho asimismo superior a la temperatura normotérmica, y por consiguiente incluso un intento de mantener la temperatura de un paciente al nivel de la normotermia puede redundar en estremecimiento. Por añadidura, incluso cuando han sido superados los mecanismos termorreguladores la temperatura corporal puede continuar descendiendo, pudiendo llegar a ser inferior al umbral deseado. Este fenómeno de "sobremodulación" puede dar lugar a complicaciones. En consecuencia, todo régimen terapéutico para controlar la temperatura corporal lo hace preferiblemente a una velocidad cuidadosamente supervisada y controlada.

Se ha descubierto asimismo que al recalentar a un paciente, ya sea después de una hipotermia terapéutica o bien en el caso de un paciente que padezca de una hipotermia accidental, es deseable una velocidad de recalentamiento muy gradual y controlada. La espectacular generación de calor metabólico debido al estremecimiento, en particular adicionalmente al calor aportado por otros medios, puede redundar en un recalentamiento rápido e incontrolado. Por consiguiente, el recalentamiento terapéutico a una velocidad cuidadosamente supervisada y controlada también requiere un control sobre el estremecimiento.

Puede inducirse hipotermia para minimizar el daño infligido al cerebro cuando un paciente ha sufrido un ataque o traumatismo del cráneo, o para minimizar el daño infligido al tejido cardíaco y cerebral cuando un paciente ha experimentado una parada cardíaca. A veces puede ser deseable inducir hipotermia durante la cirugía, y en especial durante la neurocirugía, de nuevo para minimizar el daño tisular.

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Las técnicas iniciales suponían la aplicación de frío a la superficie de la piel o el enfriamiento del aire inspirado, en solitario o en combinación con un compuesto tal como la clorpromazina para inhibir el centro termorregulador (Ripstein et al., Surgery (35)1:98-103 (1954)). Más recientemente fue descrita en Ginsburg, Patente U.S. Nº 5.486.208, y en Ginsburg, WP 98/268831 la modificación de la temperatura corporal in situ usando un catéter de intercambio de calor. Este procedimiento que se ejecuta in situ hace que la temperatura corporal disminuya mucho más rápidamente y mantiene la temperatura a ese nivel más bajo con mayor precisión que en el caso de los métodos anteriormente descritos y consistentes en el enfriamiento de la superficie de la piel y en el enfriamiento del aire respiratorio.

Hay también fármacos que son capaces de ayudar a reducir la temperatura corporal. Sin embargo, muchos de estos fármacos requieren dosis tóxicas a fin de alcanzar el deseado estado hipotérmico. También se logró supuestamente la disminución de la temperatura con clorpromazina cuando ésta era administrada en combinación con una manta de refrigeración (Ripstein et al., supra) y cuando ésta era administrada en solitario (Chai et al., Br. J. Pharmac. 57:43-49 (1976)). Sin embargo, en ambos casos la variación de la temperatura tras haber sido administrada la clorpromazina se lograba mediante refrigeración externa o bien tan sólo mediante la exposición al ambiente y sin un significativo control del grado o de la velocidad de enfriamiento corporal. Más recientemente, ha sido supuestamente inducida hipotermia en ratas con una combinación de un agonista para los receptores para los opioides \kappa y un bloqueador o agonista para los receptores de la dopamina (Adler et al., Patente U.S. Nº 4.758.562).

A pesar de estos avances, sigue habiendo necesidad de desarrollar un método para inactivar temporalmente y en condiciones de seguridad la respuesta que se manifiesta en forma de estremecimiento mientras se induce la hipotermia o de otro modo se reduce la temperatura del cuerpo hasta un nivel inferior al de su temperatura de valor establecido por espacio de un prolongado periodo de tiempo, o mientras se incrementa suave y lentamente la temperatura del cuerpo partiendo de un estado hipotérmico.

Breve exposición de la invención

Se describe un método para controlar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente para llevarla al nivel de una temperatura inferior a su temperatura de valor establecido, reduciéndose al mismo tiempo el estremecimiento, comprendiendo dicho método los pasos de: (a) captar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo del paciente; (b) generar una señal basada en la temperatura captada; (c) controlar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo del paciente sobre la base de la señal; y (d) administrar un mecanismo antiestremecimiento al paciente. Según la presente invención, la administración de un mecanismo antiestremecimiento comprende la administración de uno o varios agentes antiestremecimiento a un paciente.

Un objetivo que se persigue es el de utilizar el método anteriormente mencionado para hacer que la temperatura corporal de un paciente disminuya hasta llegar a ser inferior a su temperatura de valor establecido, reduciéndose al mismo tiempo el estremecimiento.

Otro objetivo adicional que se persigue es el de utilizar el método anteriormente mencionado para hacer que la temperatura corporal de un paciente aumente partiendo de una temperatura inicial inferior a la temperatura de valor establecido, reduciéndose al mismo tiempo el estremecimiento.

Otro objetivo que se persigue es el de utilizar el método anteriormente mencionado para hacer que la temperatura corporal de un paciente aumente a una velocidad predeterminada, reduciéndose al mismo tiempo el estremecimiento.

Otro objeto adicional que se persigue es el de utilizar el método anteriormente mencionado para recalentar lentamente y manera controlable a un paciente hipotérmico partiendo de una temperatura inferior a la temperatura de valor establecido y yendo en dirección hacia la normotermia.

Otro objetivo que se persigue es el de utilizar el método anteriormente mencionado para mantener la temperatura corporal de un paciente al nivel de una temperatura estable inferior a la temperatura de valor establecido, reduciéndose al mismo tiempo el estremecimiento.

Otro aspecto comprende los pasos de controlar la temperatura corporal de un paciente colocando un dispositivo de intercambio de calor que tiene una zona de intercambio de calor en el interior del sistema vascular del paciente y controlando la temperatura de la zona de intercambio de calor por espacio de un periodo de tiempo suficiente para afectar a la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo del paciente, mientras se administra un mecanismo antiestremecimiento al paciente.

Otro aspecto adicional es un método para controlar la temperatura corporal de un paciente administrando un mecanismo antiestremecimiento al paciente mientras se usa un dispositivo de intercambio de calor que es un catéter, comprendiendo la zona de intercambio de calor un balón montado en el catéter, siendo la temperatura del balón controlada por la circulación de un fluido de intercambio de calor por el interior del balón. El catéter puede tener un conducto para la circulación de fluido de intercambio de calor, circulando el fluido por el conducto y por el interior del balón.

Otro objetivo que se persigue es el de controlar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente usando un dispositivo de intercambio de calor en combinación con uno o varios agentes antiestremecimiento seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de bloqueadores para los receptores para la dopamina, agonistas para los receptores para la dopamina, agonistas para los receptores para los opioides \kappa, analgésicos agonistas-antagonistas opioides y agonistas para los receptores para la serotonina 5HT1a y sales farmacéuticamente aceptables de cualesquiera de los agentes anteriormente mencionados.

Otro aspecto incluye un método para controlar la temperatura del cuerpo de un paciente usando un dispositivo de intercambio de calor y administrando una combinación de un agonista para los receptores para los opioides \kappa y un bloqueador para los receptores para la dopamina, un agonista para los receptores para la dopamina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo opcionalmente un antagonista para los receptores para los opioides mu o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto incluye un método para controlar la temperatura de un paciente usando un dispositivo de intercambio de calor y administrando una combinación de un bloqueador para los receptores para la dopamina y un analgésico agonista-antagonista opioide, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otro aspecto adicional es un método para controlar la temperatura de un paciente usando un dispositivo de intercambio de calor y administrando un agente antiestremecimiento seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de buspirona, ipsapirona, 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina y flesinoxano.

Se describe además un método para controlar la temperatura corporal de un paciente para llevarla a un nivel inferior al de su temperatura de valor establecido con un dispositivo de intercambio de calor interno, mientras se inactiva simultáneamente la respuesta que se manifiesta en forma de estremecimiento del paciente.

Un aspecto se refiere a un método que es para controlar la temperatura de un paciente llevándola a un nivel inferior al de la temperatura de valor establecido y comprende los pasos de: (a) emplear regulación interna de la temperatura interna in vivo; y (b) administrar un mecanismo antiestremecimiento.

En otro aspecto, el paso de emplear una regulación interna de la temperatura interna in vivo comprende los pasos de colocar un dispositivo de intercambio de calor en los vasos sanguíneos del paciente, teniendo el dispositivo de intercambio de calor una zona de intercambio de calor que queda en contacto con la sangre circulante del paciente; y controlar la temperatura de la zona de intercambio de calor por espacio de un periodo de tiempo suficiente para afectar a la temperatura del paciente, mientras se administra un mecanismo antiestremecimiento al paciente.

Otro aspecto adicional es un juego de utensilios y sustancias que sirve para reducir la temperatura de un paciente y comprende un dispositivo de intercambio de calor y un mecanismo antiestremecimiento. El juego de utensilios y sustancias puede comprender adicionalmente un juego de instrucciones para el uso del dispositivo de intercambio de calor y/o para la administración del mecanismo antiestremecimiento. El juego de utensilios y sustancias puede también comprender un sistema de control que mida la temperatura corporal del paciente y controle al dispositivo de intercambio de calor en respuesta a la temperatura corporal.

Estos y otros objetivos son alcanzados por el método, el aparato, el juego de utensilios y sustancias y la composición que aquí se describen, siendo la temperatura corporal del paciente reducida por un procedimiento tal como el de inducir una hipotermia utilizando un dispositivo de intercambio de calor en combinación con un mecanismo antiestremecimiento. Tal dispositivo puede comprender un catéter flexible alargado que tenga un intercambiador de calor que sirva para establecer un intercambio de calor con tejido, sangre u otro fluido corporal que fluya en el mismo o esté situado en proximidad al mismo de forma tal que dicha proximidad permita que tenga lugar un intercambio de calor.

Resultarán obvios para los expertos en la materia adicionales aspectos y detalles de la presente invención tras haber leído y comprendido la descripción detallada de realizaciones preferidas que se da de aquí en adelante. Cada una de las realizaciones que se exponen a continuación puede ser considerada individualmente o bien en combinación con cualesquiera de los otros aspectos y variantes de la invención.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 representa un dispositivo de intercambio de calor insertado por vía percutánea en el interior de un vaso sanguíneo de un paciente.

La Fig. 2 ilustra un dispositivo de intercambio de calor que tiene una zona de intercambio de calor posicionada dentro de la arteria carótida común izquierda.

La Fig. 3 representa un catéter de intercambio de calor que tiene un balón de intercambio de calor y una pluralidad de aletas de termotransferencia.

La Fig. 4 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 4-4 de la Fig. 3 del extremo distal del catéter.

La Fig. 5 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 5-5 de la Fig. 3 de la parte central del catéter.

La Fig. 6 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 6-6 de la Fig. 3 del extremo proximal del catéter.

La Fig. 7 ilustra una forma constructiva alternativa de un catéter de intercambio de calor.

La Fig. 8 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 8-8 de la Fig. 7 del extremo distal del catéter.

La Fig. 9 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 9-9 de la Fig. 7 de una parte de la parte central.

La Fig. 10 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 10-10 de la Fig. 7 de otra parte de la parte central del catéter.

La Fig. 11 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 11-11 de la Fig. 7 del extremo proximal del catéter.

La Fig. 12 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 12-12 de la Fig. 7 del conducto proximal del catéter.

La Fig. 13 representa otra realización de un catéter de intercambio de calor tal como queda una vez montado.

La Fig. 14 muestra el elemento que constituye el conducto del conjunto que constituye el catéter de la Fig. 13.

La Fig. 15 ilustra la configuración del balón del conjunto que constituye el catéter de la Fig. 13.

La Fig. 16 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 16-16 del balón de la Fig. 15.

La Fig. 17 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 17-17 del conducto de la Fig. 13.

La Fig. 18 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 18-18 del catéter de la Fig. 13.

La Fig. 19 es una vista de una parte del catéter de la Fig. 13 que ilustra el flujo de salida del fluido de intercambio de calor.

La Fig. 20 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 20-20 del catéter de la Fig. 13.

La Fig. 21 es una vista de una parte del catéter de la Fig. 13 que ilustra el caudal de entrada del fluido de intercambio de calor.

La Fig. 22 es una vista en sección transversal practicada por el plano de sección 22-22 del catéter de la Fig. 13.

La Fig. 23 es un diagrama de flujo que ilustra un método preferido de la invención.

La Fig. 24 es una vista frontal de un sistema de control que es útil en los métodos descritos.

La Fig. 25 ilustra un sistema de control en funcionamiento.

Descripción detallada

Se describe un método para controlar la temperatura corporal de un paciente para llevarla al nivel de una temperatura inferior a su temperatura de valor establecido, tal como induciendo hipotermia, mientras se combaten simultáneamente las respuestas termorreguladoras del paciente. Más específicamente, la invención aporta un sistema para controlar la temperatura del cuerpo para llevarla a un nivel inferior al de su temperatura de valor establecido por espacio de un prolongado periodo de tiempo mientras se inactiva temporalmente la respuesta que se manifiesta en forma de estremecimiento.

La inactivación de los mecanismos termorreguladores permite hacer que la temperatura corporal descienda hasta llegar a ser inferior a la temperatura de valor establecido, reduciendo al mismo tiempo el estremecimiento del paciente. Los métodos que aquí se describen inactivan la respuesta termorreguladora por medio de un mecanismo antiestremecimiento que puede ser administrado antes de, simultáneamente a o a continuación de la iniciación del paso de disminución de la temperatura.

Antes de describir realizaciones detalladas de la invención, convendrá exponer las definiciones que se usan al describir la invención. Las definiciones que se exponen son de aplicación tan sólo a las expresiones que se utilizan en esta patente y pueden no ser aplicables a las mismas expresiones que se usen en otros documentos, como por ejemplo en la literatura científica o en otras patentes o solicitudes, incluyendo otras solicitudes de estos inventores o cedidas a copropietarios. Adicionalmente, cuando se dan ejemplos los mismos pretenden ser tan sólo ejemplificativos y no limitativos. Por ejemplo, cuando se dice de un ejemplo que "incluye" una característica específica, se pretende con ello dar a entender que dicho ejemplo puede tener esa característica, pero no que tales ejemplos queden limitados a aquéllos que incluyan esa característica.

La expresión "temperatura de valor establecido" es utilizada aquí para aludir a la temperatura que el cuerpo intenta mantener por medio de las respuestas termorreguladoras. La temperatura de valor establecido puede variar tanto entre los individuos como dentro de un mismo individuo en distintos puntos en el tiempo. Por ejemplo, en un individuo sano la temperatura de valor establecido es habitualmente de unos 37ºC. Sin embargo, la temperatura de valor establecido puede ser modificada por ejemplo cuando un individuo está enfermo y el cuerpo desarrolla fiebre. En ese caso el sistema termorregulador de hecho trabaja para mantener una temperatura más alta que la temperatura corporal normal. Así, en tales circunstancias la temperatura de valor establecido puede ser de más 37ºC.

En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "estado en el que se ha bajado la temperatura" pretende significar un estado en el que la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente ha sido reducida hasta una temperatura inferior a la temperatura de valor establecido. La expresión "estado en el que se ha bajado la temperatura" incluye, por ejemplo, la disminución de una elevada temperatura corporal hasta la temperatura normotérmica (de aproximadamente 37ºC). Aquí, la temperatura de valor establecido es una fiebre, y la temperatura corporal es reducida hasta 37ºC, la cual es una temperatura que es inferior a la temperatura de valor establecido en el estado febril. Más típicamente, la expresión "estado en el que se ha reducido la temperatura" alude a un "estado hipotérmico", que puede darse cuando la temperatura corporal normal de 37ºC es reducida hasta una temperatura más baja, es decir, cuando la temperatura de valor establecido es la temperatura de 37ºC del estado normal y la temperatura corporal es reducida hasta una temperatura de menos de 37ºC. Típicamente, puede inducirse hipotermia haciendo que la temperatura del paciente descienda hasta llegar a ser de aproximadamente 32ºC. Se entiende, sin embargo, que estos valores de temperatura proporcionan una base útil para la discusión, pero que las definiciones varían ampliamente en la literatura médica.

En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "normotérmica" pretende significar una temperatura de aproximadamente 37ºC (98,6ºF).

En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "estremecimiento" pretende significar el movimiento muscular incontrolado que un animal típicamente experimenta al estar frío, no redunda en un movimiento controlado y coordinado del organismo e incluye los temblores y los estremecimientos, por ejemplo. Más exactamente, el vocablo es usado para aludir a los temblores o estremecimientos que un animal experimenta cuando su temperatura corporal desciende hasta una determinada temperatura inferior a su temperatura de valor establecido, siendo dicha "determinada temperatura" a veces llamada "umbral de estremecimiento".

En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "reducir" en tanto que relativo al estremecimiento pretende incluir el concepto de minimizar el estremecimiento en grado perceptible, el concepto de eliminar el estremecimiento en su totalidad, y el concepto de impedir que se inicie el estremecimiento.

En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "paciente" significará típicamente un mamífero, y mayormente un humano. Como tal, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende significar una dosificación suficiente para reducir el estremecimiento en el paciente que se trata, y variará en dependencia de varios factores tales como la especie del paciente, el (los) específico(s) agente(s) antiestremecimiento que se usen, la edad del paciente, el peso y otras características, incluyendo toda sensibilidad individual.

En general, el método se refiere a la operación de controlar la temperatura de la totalidad o una parte del cuerpo de un paciente para llevarla al nivel de una temperatura inferior a su temperatura de valor establecido, reduciendo al mismo tiempo el estremecimiento. Un ejemplo del método comprende los pasos de: (a) captar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo del paciente; (b) generar una señal basada en la temperatura captada; (c) controlar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo del cuerpo sobre la base de la señal; y (d) administrar un mecanismo antiestremecimiento al paciente. Este último paso puede suponer la operación de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios agentes antiestremecimiento al paciente, la operación de aplicar calor a la piel del paciente, o bien tanto la operación de administrar el (los) agente(s) como la operación de aplicar calor.

En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "controlar la temperatura" pretende incluir la operación de hacer que la temperatura descienda hasta un nivel inferior al de la temperatura de valor preestablecido, la operación de incrementa la temperatura partiendo de una temperatura inicial inferior a la temperatura de valor preestablecido, la operación de incrementar la temperatura a una predeterminada velocidad de incremento, y la operación de mantener la temperatura al nivel de una temperatura estable inferior a la temperatura de valor preestablecido. Tal temperatura estable puede ser, por ejemplo, la de normotermia.

Un ejemplo de un método de este tipo comprende los pasos de: (a) posicionar un dispositivo de intercambio de calor dentro del paciente y en proximidad a un fluido corporal tal como la sangre de forma tal que dicha proximidad permita que tenga lugar un intercambio de calor; (b) utilizar el dispositivo para hacer que la temperatura de dicho fluido corporal descienda en grado suficiente y por espacio de un periodo de tiempo suficiente para alterar la temperatura de dicho cuerpo; y (c) administrar un mecanismo antiestremecimiento al paciente. En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "utilizar" está destinado a incluir, por ejemplo, los conceptos de activar el dispositivo, ajustar la salida térmica del dispositivo y desactivar el dispositivo. El paso del posicionamiento puede suponer, por ejemplo, colocar un dispositivo de intercambio de calor que tenga una zona de intercambio de calor en el interior del sistema vascular del paciente. La temperatura de la zona de intercambio de calor es entonces controlada por espacio de un periodo de tiempo suficiente para afectar a la temperatura del paciente.

A pesar de que los métodos pueden ser usados para enfriar todo el cuerpo del paciente, los mismos pueden ser útiles para enfriar una parte especificada del cuerpo de un paciente. Por ejemplo, los métodos de la invención pueden enfriar el cerebro o una parte del mismo para impedir el daño neural a continuación de un ataque u otro insulto (como p. ej. un periodo de isquemia, un periodo de hipoxia, una hemorragia, un traumatismo, etc.). De esta manera, el dispositivo de intercambio calor sería posicionado en un vaso sanguíneo que condujese al cerebro, tal como la arteria carótida común derecha, la arteria carótida común izquierda, la arteria innominada, la arteria carótida interna derecha, la arteria carótida interna izquierda, etc. Como alternativa, el dispositivo de intercambio de calor puede ser posicionado en una gran vena tal como la vena cava inferior, y puede retirarse calor de la sangre por espacio de un periodo de tiempo suficiente para enfriar todo el cuerpo y enfriar así asimismo el tejido neural, tal como el cerebro y el cordón espinal.

Puede ser también deseable enfriar todo el cuerpo del paciente, tal como en el caso de un paciente febril. Por ejemplo, en los pacientes que han sufrido un ataque y han quedado en estado febril, puede ser terapéuticamente deseable reducir la temperatura del cuerpo hasta la temperatura normotérmica. En particular, los métodos encuentran utilidad en el tratamiento de los pacientes que han sufrido un ataque, puesto que los pacientes que han sufrido un ataque a menudo desarrollan fiebre. Incluso una ligera fiebre está en estos casos correlacionada con consecuencias mucho peores que las que se dan en el caso de los pacientes que no tienen fiebre. En tales casos, es ventajoso mantener al paciente en estado de normotermia. Sin embargo, puesto que los pacientes que tienen fiebre a menudo han experimentado un reajuste de su temperatura de valor establecido a una temperatura superior a la de normotermia, incluso una reducción de la temperatura del paciente hasta la temperatura normal en esos casos puede provocar estremecimiento, con los consiguientes problemas.

Los métodos sirven para hacer que la temperatura descienda hasta una temperatura inferior a la temperatura de valor establecido, mientras se inactiva simultáneamente la respuesta termorreguladora por medio de un mecanismo antiestremecimiento. El orden por el que se ejecuten los pasos del método puede ser diverso, por cuanto que el mecanismo antiestremecimiento puede ser administrado antes de, simultáneamente a o después de la iniciación del paso de hacer que descienda la temperatura. De esta manera, el mecanismo antiestremecimiento puede ser administrado al paciente siguiendo el orden siguiente: antes de controlar la temperatura corporal, como por ejemplo antes de posicionar un dispositivo de intercambio de calor; después de posicionar el dispositivo pero antes de su utilización; simultáneamente al paso de utilización (b); o a continuación del paso de utilización.

En la Fig. 23 están ilustrados en forma de un diagrama de flujo varios métodos aceptables. Para rutas de administración secuencial, el mecanismo antiestremecimiento puede ser administrado antes de posicionar el dispositivo de intercambio de calor (200), después de haber sido posicionado el dispositivo (202), después de haber sido activado el dispositivo (204), o después de haber sido desactivado el dispositivo (206), siendo esta última modalidad útil si se desea administrar el mecanismo antiestremecimiento después de haber sido el cuerpo ya enfriado hasta la temperatura deseada. Para rutas de administración simultánea, el mecanismo antiestremecimiento puede ser administrado simultáneamente al posicionamiento del dispositivo de intercambio de calor (208) o mientras es activado el dispositivo (210). La invención también contempla la técnica de administrar el mecanismo antiestremecimiento en cualquier combinación de las rutas secuenciales y simultáneas anteriormente mencionadas.

En otro aspecto, un método para controlar la temperatura de un paciente para llevarla a un nivel inferior al de la temperatura de valor establecido comprende los pasos de: (a) emplear regulación interna de la temperatura interna in vivo; y (b) administrar un mecanismo antiestremecimiento. Unos medios para emplear la regulación interna de la temperatura interna in vivo comprenden la operación de colocar un dispositivo de intercambio de calor en los vasos sanguíneos del paciente, teniendo el dispositivo de intercambio de calor una zona de intercambio de calor que queda en contacto con la sangre circulante del paciente. La temperatura de la zona de intercambio de calor puede ser entonces controlada por espacio de un periodo de tiempo suficiente para afectar a la temperatura del paciente. El dispositivo de intercambio de calor puede ser un catéter que tenga un cuerpo para la circulación de fluido de intercambio de calor por el mismo. La zona de intercambio de calor puede ser un balón; y la temperatura de la zona de intercambio de calor es controlada por la circulación de fluido de intercambio de calor por el conducto y por el interior de dicho balón.

Como se ha señalado anteriormente, el aspecto de la invención según el cual se efectúa un enfriamiento sirve para enfriar todo el cuerpo del paciente para así hacer que descienda la temperatura corporal del paciente, o para enfriar una parte del cuerpo del paciente por ejemplo para minimizar el daño infligido a un determinado tejido corporal.

En un método preferido, se hace que la temperatura corporal descienda a base de enfriar un fluido corporal in situ por espacio de un periodo de tiempo suficiente para hacer que la temperatura descienda en la medida deseada, reduciéndose al mismo tiempo el estremecimiento del paciente que típicamente acompaña a tal enfriamiento a base de administrar un mecanismo antiestremecimiento. Los típicos fluidos corporales incluyen la sangre, el fluido cerebroespinal, el fluido peritoneal o fluidos similares, pero el fluido corporal será típicamente la sangre. Adicionalmente, los métodos redundarán en general en un enfriamiento in situ de los tejidos y órganos corporales que constituyan el objetivo al que se apunta, ya sea a base de enfriar el fluido corporal que va dirigido al tejido, tal como se hace al enfriar el cerebro a base de enfriar la sangre que circula por la arteria carótida, o bien a base de enfriar todo el cuerpo, lo cual redunda en un enfriamiento del tejido que constituye el objetivo al que se apunta. Los típicos órganos y tejidos corporales que pueden constituir el tejido objetivo incluyen el tejido neural, el cerebro, el corazón, el tejido del cordón espinal, el riñón, el hígado y órganos y tejidos similares, pero serán típicamente el corazón y el cerebro.

El propio dispositivo de intercambio de calor puede tener una temperatura que esté situada dentro de la gama de temperaturas que va desde 0 hasta 42ºC. Controlando la temperatura de la parte del dispositivo que está en proximidad al fluido corporal de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar un intercambio de calor de forma tal que exista una diferencia de temperaturas (\DeltaT) entre el dispositivo de intercambio de calor y el fluido corporal, tiene lugar una transferencia de calor entre el dispositivo y el fluido corporal. Por ejemplo, cuando se hace que la temperatura corporal descienda a base de enfriar la sangre, el dispositivo de intercambio de calor es posicionado dentro de un vaso sanguíneo y es mantenido a una temperatura inferior a la de la sangre que fluye por junto al dispositivo de intercambio de calor, con lo cual tiene lugar una transferencia de calor entre el dispositivo y la sangre que circula por el vaso. La sangre fluye en proximidad al dispositivo de intercambio de calor de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar una termotransferencia, y es así enfriada. A base de continuar enfriando el fluido que circula por junto al intercambiador de calor en suficiente volumen y por espacio de un suficiente periodo de tiempo, es reducida la temperatura del paciente. Los métodos de la invención son adecuados para hacer que la temperatura corporal de un paciente disminuya tanto como 9ºC. No se prevé reducir la temperatura corporal del paciente a menos de 28ºC, y preferiblemente no se prevé reducir dicha temperatura a menos de 32ºC.

Otro aspecto importante es el de que la temperatura del cuerpo del paciente o de una parte del mismo puede ser reducida de manera controlable, evitándose así los problemas que van asociados al enfriamiento demasiado rápido de un paciente o a un enfriamiento hasta una temperatura inferior a la temperatura deseada. Análogamente, cuando se procede a calentar a un paciente hipotérmico, la combinación de un dispositivo de intercambio de calor interno controlado por realimentación con agentes antiestremecimiento que reducen el estremecimiento del cuerpo y por consiguiente permiten controlar con mayor precisión la temperatura del paciente permite efectuar un más gradual y suave calentamiento del paciente. Se apreciará fácilmente que si se mantiene a una paciente a una temperatura reducida inferior a la temperatura de valor establecido y particularmente inferior al umbral de estremecimiento, la administración de agentes antiestremecimiento en combinación con un intercambio de calor in vivo controlado por realimentación permite un más eficaz control de la temperatura del paciente. En particular, cuando se induce hipotermia, un tejido objetivo puede ser enfriado hasta la temperatura deseada, y esa temperatura puede ser mantenida controlando el dispositivo de intercambio de calor. Esto está ilustrado esquemáticamente en la Fig. 23, donde se obtiene información de realimentación del paciente, midiéndose por ejemplo la temperatura del paciente (ya sea la temperatura de todo el cuerpo o bien la temperatura del tejido o fluido objetivo), y esa información de realimentación es usada en un sistema de realimentación (212) para ajustar o controlar continuamente la salida del dispositivo de intercambio de calor. De esta manera, el sistema de realimentación puede ser usado para alcanzar o mantener por ejemplo una predeterminada temperatura corporal o de un fluido corporal, una predeterminada temperatura del dispositivo de intercambio de calor o una predeterminada \DeltaT. Esto es sin embargo opcional. Los métodos son perfectamente adecuados para ser usados cuando el dispositivo pueda funcionar en un sencillo modo de conexión/desconexión. Esto quiere decir que el dispositivo puede funcionar a plena potencia hasta ser desactivado (214), o siendo el dispositivo activado, ajustado una o varias veces durante su funcionamiento (216), y luego desactivado (218). Puede también obtenerse del paciente información de realimentación relativa a la cantidad de estremecimiento que se experimenta, y este sistema de realimentación (220) puede ser usado para controlar o ajustar continuamente la administración del
agente activo.

En general los métodos supondrán la operación de afectar a la temperatura de todo el cuerpo, pero distintas zonas pueden ser mantenidas de manera controlable a temperaturas distintas unas de otras, por ejemplo a base de controlar distintos dispositivos de intercambio de calor situados en distintas ubicaciones en el cuerpo del paciente.

En una realización de la invención, el dispositivo de intercambio de calor es posicionado dentro del paciente preferiblemente en una ubicación intravascular. Por ejemplo, el dispositivo de intercambio de calor, tal como un catéter, es introducido a través de una punción o incisión en el interior de una parte del cuerpo del paciente en la que esté contenido un fluido, siendo dicho dispositivo introducido por ejemplo por vía percutánea en el interior de un vaso sanguíneo. Es ventajoso un dispositivo posicionado internamente, es decir, un enfriamiento interno, por cuanto que el mismo evita la vasoconstricción. En consecuencia, un método para controlar la temperatura de un paciente mamífero para llevarla a un nivel inferior al de la temperatura de valor establecido del paciente mientras al mismo tiempo se inhiben las respuestas termorreguladoras del paciente comprende los pasos de: (a) posicionar un dispositivo de intercambio de calor en un vaso sanguíneo, como por ejemplo un vaso sanguíneo que conduzca a la vena cava o al cerebro; (b) utilizar el dispositivo para reducir la temperatura de la sangre que pasa en proximidad al dispositivo de intercambio de calor de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar un intercambio de calor; y (c) administrar un mecanismo antiestremecimiento al paciente.

El dispositivo de intercambio de calor puede tener la configuración de los de una serie de dispositivos médicos que son perfectamente conocidos en la técnica. A pesar de que se prefiere un catéter, se entiende que son adecuados para ser usados en la presente invención cualesquiera otros medios adecuados para enfriar el cuerpo y/o el fluido o tejido objetivo, y que las específicas configuraciones del tipo de las de un catéter que aquí se describen pretenden ser ejemplificativas y no limitativas en modo alguno. El preferido mecanismo de intercambio de calor supone un intercambiador de calor que en su superficie externa queda en contacto con un fluido o tejido corporal, siendo el intercambiador de calor enfriado o calentado en su superficie interna por la circulación de un fluido enfriado que es preferiblemente solución salina estéril u otro fluido biocompatible que tenga unas apropiadas características de termotransferencia.

Otro método para controlar la temperatura de un paciente comprende la utilización de un dispositivo de intercambio de calor que es un catéter. Adicionalmente le es administrado al paciente para reducir el estremecimiento un mecanismo antiestremecimiento como el que se define más adelante. Un catéter adecuado comprende un catéter flexible alargado que tiene un intercambiador de calor que es capaz de establecer un intercambio de calor con sangre o con otro fluido corporal que fluya en proximidad al mismo de forma tal que dicha proximidad permita que tenga lugar un intercambio de calor. Por ejemplo, un catéter que tiene un intercambiador de calor o una zona de intercambio de calor que puede ser, por ejemplo, un balón con aletas es introducido a través de una punción o incisión en el interior de una parte del cuerpo del paciente en la que está contenido un fluido, como es por ejemplo el caso de un vaso sanguíneo. La temperatura del balón es controlada por la circulación de un fluido de intercambio de calor por el interior del balón. La sangre fluye por junto al intercambiador de calor en proximidad al mismo de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar una termotransferencia. La proximidad que permite que tenga lugar un intercambio de calor requiere que la proximidad sea suficiente para que se produzca un eficaz intercambio de calor y depende de factores tales como la constitución química y física de la sangre, la velocidad del flujo circulatorio por junto a la superficie de intercambio de calor, la naturaleza del flujo de sangre que pasa por junto al intercambiador de calor (o sea el hecho de si se trata de flujo laminar o de flujo turbulento y cuestiones similares), la diferencia entre la temperatura de la superficie de intercambio de calor y la temperatura de la sangre, el material del cual está hecha la superficie de intercambio de calor, y la proximidad entre la superficie de intercambio de calor y la sangre. Al continuar enfriando el fluido que fluye en proximidad al intercambiador de calor de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar una termotransferencia por espacio de un suficiente periodo de tiempo, se ve alterada la temperatura corporal del paciente.

El Mecanismo Antiestremecimiento

En el sentido en el que se la utiliza en la presente, con la expresión "mecanismo antiestremecimiento" se pretende incluir la administración de uno o varios agentes antiestremecimiento a un paciente, la aplicación de calor a la piel de un paciente, o una combinación de ambas técnicas.

Puede aplicarse calor a la piel de muchas maneras. Con carácter ilustrativo y no limitativo, los ejemplos de dispositivos calefactores incluyen mantas calefactoras, almohadillas calentadoras o cualquier otra configuración o cualquier otro dispositivo que sean adecuados para cubrir la superficie de la piel a calentar, intercambiadores de calor, dispositivos que sirven para administrar energía térmica tales como las lámparas de calor radiante, y así sucesivamente. El calor es preferiblemente aplicado a la piel de tal manera y por espacio de un periodo de tiempo tal que la temperatura de la piel puede ser mantenida a un nivel de aproximadamente 36-39ºC.

En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresión "agente antiestremecimiento" significa cualquier agente o fármaco biológicamente activo o cualquier combinación de agentes o fármacos que sea administrado(a) a un paciente con la finalidad de reducir el estremecimiento. Se pretende asimismo incluir en la expresión las sales farmacéuticamente aceptables de tales agentes que conserven la eficacia biológica de los propios agentes. Tales sales son a menudo preferidas puesto que la forma salina del agente antiestremecimiento puede tener mejor solubilidad, una incrementada duración de la acción, etc. Las sales que son adecuadas son perfectamente conocidas para los expertos en la materia y pueden incluir las que tienen la forma de clorhidrato, metanosulfonato, mesilato, maleato, decanoato, enantato, succinato, lactato y sulfato, y las sales de amonio cuaternario.

Con carácter ilustrativo y no limitativo, los agentes antiestremecimiento que son adecuados para ser usados en los métodos incluyen sedantes, hipnóticos, antipsicóticos, ansiolíticos, opioides y fármacos que afectan selectivamente a específicos sistemas neurotransmisores. En la mayoría de los casos, sin embargo, cuando dichos agentes antiestremecimiento son administrados en solitario, puede ser necesaria una alta dosificación para lograr el deseado descenso de la temperatura. En la presente invención, el estado en el que se ha reducido la temperatura es inducido por un dispositivo de intercambio de calor tal como un catéter de refrigeración, mientras que el agente antiestremecimiento es usado para superar el estremecimiento. Pueden también administrarse en combinación varios agentes. De esta manera, pueden administrarse pequeñas dosificaciones no tóxicas para lograr los deseados resultados antiestremecimiento. En consecuencia, la idoneidad de un agente antiestremecimiento para ser usado en los métodos que aquí se describen depende de su capacidad para suprimir los mecanismos termorreguladores para reducir el estremecimiento durante el enfriamiento y después del mismo mientras el paciente es mantenido a una temperatura que de otro modo produciría estremecimiento.

Los agentes antiestremecimiento preferidos incluyen bloqueadores para los receptores para la dopamina (fármacos neurolépticos y agonistas para los receptores para la dopamina), opioides incluyendo la morfina, agonistas y antagonistas para los receptores para los opioides tales como los agonistas para los receptores para los opioides kappa (\kappa), los antagonistas para los receptores para los opioides mu (\mu), fármacos analgésicos agonistas-antagonistas opioides y agonistas para los receptores para la serotonina tales como los agonistas para los receptores para la serotonina HT1a, y sales farmacéuticamente aceptables de cualesquiera de los agentes anteriormente mencionados. Se contemplan también combinaciones de estos agentes antiestremecimiento.

Hay numerosos bloqueadores para los receptores para la dopamina (fármacos neurolépticos y antagonistas para los receptores para la dopamina) o mezclas de los mismos que son adecuados para ser usados en los métodos de la invención. Los adecuados bloqueadores para los receptores para la dopamina incluyen fenotiazinas, y en particular las que tienen uno o varios grupos piperidina y piperazina alifáticos tales como los que están descritos en Adler et al., Patente US Nº 4.758.562, cuya descripción queda incorporada a la presente por referencia. Con carácter ilustrativo y no limitativo, los ejemplos de fenotiazinas incluyen fenotiazinas alifáticas halogenadas tales como la clorpromazina, la triflupromazina y compuestos similares; piperidinfenotiazinas tales como la tioridazina, la mesoridazina, la piperacetazina y compuestos similares; piperazinfenotiazinas tales como la flufenazina, la trifluoperazina, la acetofenazina, la carfenazina, la flufenazina, la perfenazina, la proclorperazina y compuestos similares. Las fenotiazinas pueden ser también descritas mediante la fórmula siguiente:

1

donde:

R_{1} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de -H; halo (átomos de Cl, F, Br o I); haloalquilo (que tenga preferiblemente 1-20 átomos de carbono y al menos un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo) tal como trifluorometano; alquilo tal como metilo, propilo, t-butilo, hexilo, ciclopropilo, etc.; alcoxi tal como metoxi, propoxi, hexoxi, etc.; y cualquier otro grupo que no afecte negativamente a la actividad biológica del núcleo, es decir, que no desactive o impida al núcleo hasta el punto de que su efecto quede neutralizado. En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "alquilo" está destinado a significar un radical monovalente que contiene solamente átomos de carbono y de hidrógeno y es un radical de cadena recta o ramificada plenamente saturado, un anillo cicloalifático de átomos de carbono enlazados entre sí mediante enlaces sencillos, o una mezcla de grupos alifáticos. El grupo alquilo preferiblemente comprende poco más o menos 1-20 átomos de carbono, con preferiblemente un máximo de 5 átomos de carbono en la cadena. En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "alcoxi" está destinado a significar un radical alquilo unido al resto de una molécula por un átomo de oxígeno. El grupo alcoxi preferiblemente comprende poco más o menos 1-20 átomos de carbono.

R_{2} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de halo (átomos de Cl, F, Br o I), un grupo alifático que tiene un átomo de nitrógeno terminal, y preferiblemente un átomo de nitrógeno amino terciario (como p. ej. un grupo dimetilamino), un grupo alifático que tiene un sustituyente piperidínico terminal, y un grupo alifático que tiene un sustituyente piperazínico o cualquier otro sustituyente que no afecte negativamente a la actividad biológica del núcleo. El sustituyente alifático puede ser de cadena recta (que tenga preferiblemente no más de 5 átomos de carbono en la cadena), ramificado (que tenga preferiblemente no más de 10 átomos de carbono en la cadena), cíclico o alifático mixto, con cualquier número de átomos de carbono (preferiblemente 1-20), y puede opcionalmente contener uno o varios heteroátomos (de O, N o S y átomos similares). El átomo de nitrógeno terminal puede estar unido a una cadena. Opcionalmente, los átomos de nitrógeno pueden estar contenidos en una estructura de anillo cicloalifático tal como la de piperidina, piperazina, piperidina sustituida, piperazina sustituida y compuestos similares, pudiendo el anillo cicloalifático contener cualesquiera de los de una serie de adecuados sustituyentes que tengan características similares a las que han sido descritas anteriormente para R_{1}. En los casos en los que R_{2} contiene un anillo de piperazina sustituida o insustituida, la cadena no requiere un grupo terminal con contenido de nitrógeno. El anillo de piperazina puede estar situado en cualquier punto a lo largo de la cadena alifática.

Un bloqueador para los receptores para la dopamina que es particularmente preferido para ser usado en los métodos es la fenotiazina dimetilaminopropil-N-clorofenotiazina, a la que se conoce comúnmente como clorpromazina, y su sal clorhidrato que es comúnmente conocida como torazina.

Otros agentes antiestremecimiento que son adecuados para ser usados en los métodos incluyen bloqueadores para los receptores para la dopamina tales como fármacos neurolépticos que con carácter ilustrativo y no limitativo incluyen tioxantenos tales como clorprotixeno, tiotixeno y compuestos similares; difenilbutilpiperidinas tales como pimozida, penfluridol y compuestos similares; dibenzoxazepinas tales como loxapina y compuestos similares; dibenzodiazepinas tales como clozapina y compuestos similares; benzamidas tales como sulpirida y compuestos similares; y butirofenonas tales como haloperidol y compuestos similares; junto con bloqueadores de la dopamina b-hidroxilasa tales como disulfiram; y mezclas de cualesquiera de los susodichos bloqueadores para los receptores para la dopamina. El haloperidol es un fármaco neuroléptico que es particularmente preferido.

Otros agentes antiestremecimiento que son adecuados para ser usados en los métodos incluyen agonistas para los receptores para la dopamina, los cuales incluyen con carácter ilustrativo y no limitativo la amantadina, la bromocriptina, el piribidilo, la apomorfina, la lisurida, la pergolida, la mesulergina, etc.

Con carácter ilustrativo y no limitativo, los adecuados agonistas para los receptores para los opioides \kappa incluyen la bremazocina, la nalorfina, la ketazocina y alquilketazocinas tales como la etilketazocina, el tifluadom, la trans-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]benceno acetamida, la (5a,7a,8B)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro(4,5)-dec-8-il]benceno acetamida y compuestos similares, junto con sus sales farmacéuticamente aceptables tales como el clorhidrato de bremazocina y el clorhidrato de nalorfina, sales de ketazocina incluyendo metanosulfonatos de alquilketazocina tales como el metanosulfonato de etilketazocina, el metanosulfonato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]benceno acetamida, y compuestos similares y mezclas de los mismos. Tales agonistas para los receptores para los opioides \kappa están descritos en detalle en Adler et al., supra. Los preferidos agonistas para los receptores para los opioides \kappa incluyen la trans-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]benceno acetamida, su sal metanosulfonato, y la (5a,7a,8B)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro(4,5)-dec-8-il]benceno acetamida.

Los fármacos que son analgésicos agonistas-antagonistas opioides son compuestos que actúan como agonistas parciales en los receptores de los opioides. Un "agonistas parcial" es uno que se fija al receptor pero tiene una baja actividad intrínseca, con lo cual su curva de dosis-respuesta tiene un efecto de valor máximo que es menor que el que es producido por un pleno agonista. Tales compuestos están descritos en Hoskin et al., Drugs 41(3):326-344 (1991), cuya descripción queda incorporada a la presente por referencia. Con carácter ilustrativo y no limitativo, los adecuados fármacos que son analgésicos agonistas-antagonistas opioides incluyen la nalorfina y agonistas-antagonistas del tipo de la nalorfina, tales como la pentazocina, la buprenorfina, el butorfanol, la nalbufina, la ciclazozina, la dezozina y la nalorfona. Los fármacos preferidos que son analgésicos agonistas-antagonistas opioides incluyen la pentazocina, el butorfanol y la nalbufina, todos los cuales son débiles antagonistas para los receptores de los opioides \mu y agonistas parciales para los receptores de los opioides \kappa, además de ser fuertes analgésicos.

Otro agente que es adecuado para ser usado con la invención lo constituyen agonistas de los receptores de la serotonina tales como los agonistas de los receptores de la serotonina 5HT1a, que con carácter ilustrativo y no limitativo incluyen la 8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-diona, también llamada buspirona; la ipsapirona; la 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina, también llamada 8-OH-DPAT; el flesinoxano, etc. Los preferidos agonistas para los receptores para la serotonina 5HT1a incluyen la buspirona, que está disponible comercialmente en forma de una sal que tiene la fórmula siguiente:

2

Como se ha señalado anteriormente, son también perfectamente adecuadas para ser usadas en los métodos de la invención las sales farmacéuticamente aceptables del agente antiestremecimiento. Éstas incluyen el clorhidrato de clorpromazina, el mesilato de mesoridazina, el maleato de acetofenazina, el decanoato de flufenazina, el enantato de flufenazina, el maleato de proclorperazina, el succinato de loxapina, el lactato de haloperidol, el decanoato de haloperidol, el clorhidrato de amantadina, el mesilato de bromocriptina, el bromhidrato de apomorfina, el metanosulfonato de trans-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]benceno acetamida, el metanosulfonato de etilketazocina, el clorhidrato de nalbufina, el clorhidrato de buspirona, etc., junto con mezclas de los mismos.

Como se ha indicado anteriormente, también se contemplan combinaciones de los agentes antiestremecimiento anteriormente mencionados. Los ejemplos de combinaciones incluyen un bloqueador para los receptores para la dopamina en combinación con un agonista para los receptores para los opioides \kappa, y un bloqueador para los receptores para la dopamina en combinación con un analgésico agonista-antagonista opioide. Los ejemplos específicos de tales ejemplos de combinaciones incluyen la trans-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]benceno acetamida, su sal metanosulfonato, o la (5a,7a,8B)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro(4,5)-dec-8-il]benceno acetamida, en combinación con clorpromazina o torazina; y la nalorfina, la pentazocina, la buprenorfina, el butorfanol, la nalbufina, la ciclazozina, la dezozina o la nalorfona en combinación con clorpromazina o torazina. Una combinación preferida es la de un bloqueador para los receptores para la dopamina y un analgésico agonista-antagonista opioide, preferiblemente clorpromazina o torazina con nalbufina o nalbufina HCl. En consecuencia, la invención también incluye una composición que sirve para inhibir las respuestas termorreguladoras de un paciente y comprende un bloqueador para los receptores para la dopamina y un analgésico agonista-antagonista opioide, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otra combinación que es adecuada para ser usada en los métodos está descrita en Adler et al., supra y comprende una combinación sinérgica de un agonista para los receptores para los opioides \kappa y un bloqueador para los receptores para la dopamina o un agonista para los receptores para la dopamina. Puede también incluirse en esta combinación un tercer agente para acrecentar la actividad del agonista para los receptores para los opioides \kappa. Este agente opcional es un antagonista para los receptores para los opioides \mu, como por ejemplo la naloxona, el clorhidrato de naloxona, la naltrexona y las sales con forma de metilyoduro de levalorfán, que tienen mayor selectividad para con los receptores \mu que para con otros tipos de receptores. De esta manera, cualesquiera propiedades agonistas para los receptores \mu de un agonista para los receptores para los opioides \kappa pueden ser bloqueadas o revertidas con un mínimo efecto en la actividad del fármaco como agonista para los receptores para los opioides \kappa. Las adecuadas dosificaciones de un antagonista para los receptores para los opioides \mu están situadas dentro de la gama de valores de aproximadamente 50 \mug - 1 g. Estos antagonistas para los receptores para los opioides \mu son también útiles si se desea detener rápidamente el método de inducción de hipotermia de la invención. Junto con la remoción del dispositivo de intercambio de calor, puede administrarse un antagonista para los receptores para los opioides \mu para bloquear o revertir con eficacia el efecto de los agentes antiestremecimiento de la invención.

Dosificación de los Agentes Antiestremecimiento

Debe administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antiestremecimiento, la cual debe constituir una dosificación que sea suficiente para reducir o eliminar el estremecimiento del paciente que se trata. La concreta cantidad de dosificación variará en dependencia de la edad y del peso del paciente, así como de la forma de dosificación y del agente antiestremecimiento que se seleccione. En general, una típica dosificación estará situada dentro de la gama de valores que va desde aproximadamente 0,5 hasta 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde poco más o menos 0,5 hasta 2,0 mg/kg de peso corporal, y con la máxima preferencia, desde aproximadamente 0,5 hasta 1,0 mg/kg de peso corporal de cada agente componente.

La dosificación preferida dependerá del periodo de tiempo durante el cual esté siendo reducida la temperatura corporal del paciente (ya sea para pasar de un estado febril a un estado normotérmico o bien para pasar de un estado normotérmico a un estado hipotérmico), así como del descenso real de la temperatura del paciente que se producirá durante este procedimiento. En consecuencia, la cantidad de agente antiestremecimiento que se administre deberá ser suficiente para reducir el estremecimiento mientras la temperatura corporal esté siendo reducida y mantenida al nivel de la temperatura más baja, lo cual podrá tener lugar por espacio de 24-72 horas.

Es importante señalar que la cantidad de agente antiestremecimiento que se requiera para mantener a un paciente a una temperatura predeterminada sin estremecimiento puede ser distinta de la cantidad que se requiera cuando se haga que la temperatura del paciente disminuya hasta llegar a una temperatura predeterminada. Por ejemplo, puede suceder que un paciente requiera para impedir el estremecimiento durante el enfriamiento activo una dosis de un agente antiestremecimiento que será distinta de y en general superior a la dosis que sea necesaria para impedir el estremecimiento mientras el paciente es mantenido a la temperatura objetivo. Por esta razón, puede ser deseable supervisar el nivel de estremecimiento del paciente, como se muestra en la Fig. 23, para que la administración de agente antiestremecimiento pueda ser ajustada en consecuencia. Otro factor a considerar al seleccionar una dosificación es el de la velocidad a la cual esté siendo variada la temperatura del paciente, es decir, el de la velocidad de enfriamiento, puesto que esto puede afectar a la respuesta que se manifiesta en forma de estremecimiento, y por consiguiente a la dosis de agente antiestremecimiento que sea apropiada. Análogamente, la respuesta que se manifiesta en forma de estremecimiento puede ser distinta a distintas temperaturas inferiores al umbral de estremecimiento. Por ejemplo, puede suceder que un paciente se estremezca más vigorosamente a 34ºC que a 32ºC. Como es natural, adicionalmente los individuos variarán ampliamente en cuanto a sus umbrales de estremecimiento, al vigor de su respuesta que se manifiesta en forma de estremecimiento y a su sensibilidad al agente. Los distintos agentes pueden también variar en cuanto a su potencia en dependencia de su pureza y preparación individual, y pueden variar en cierto grado entre agentes incluso dentro de la misma categoría. Por todas estas razones, las recomendaciones que aquí se dan en cuanto a la dosificación son meras sugerencias y no son en modo alguno exhaustivas o limitativas.

Se cree que una dosis de 0,1 mg a 5,0 g de agente antiestremecimiento o de una combinación de agentes antiestremecimiento producirá un efecto terapéutico. Las adecuadas dosificaciones de un agonista para los receptores para los opioides \kappa van desde aproximadamente 0,1 mg hasta 5,0 g, mientras que las adecuadas dosificaciones de un bloqueador para la dopamina o un agonista para la dopamina van desde aproximadamente 1,0 mg hasta 3,0 g. Las adecuadas dosificaciones de un agonista para los receptores para la serotonina 5HT1a van desde aproximadamente 10 mg hasta 50 mg.

Para una combinación de un agonista para los receptores para los opioides \kappa y un bloqueador para los receptores para la dopamina o un agonista para la dopamina, una dosificación particularmente adecuada es la de aproximadamente 4-40 partes en peso de agonista para los receptores para los opioides \kappa por 1 parte en peso de bloqueador para la dopamina o agonista para la dopamina. Las adecuadas dosificaciones de un analgésico agonista-antagonista opioide van desde aproximadamente 0,1 mg hasta 5,0 g. Para una combinación de un analgésico agonista-antagonista opioide y un bloqueador para la dopamina, una dosificación particularmente adecuada es la de aproximadamente 1 a 40 partes en peso de un analgésico agonista-antagonista opioide por 1 parte en peso de un bloqueador para la dopamina.

La Ruta de Administración de los Agentes Antiestremecimiento

Hay numerosas rutas y formulaciones por medio de las cuales el agente antiestremecimiento puede ser administrado al paciente que está siendo sometido a los procedimientos de inducción de hipotermia que aquí se describen. Por ejemplo, el agente antiestremecimiento puede ser administrado ya sea en solitario o bien en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo las formas de dosificación sólidas, semisólidas, líquidas o en aerosol tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, inyectables, suspensiones, supositorios, aerosoles o formas similares. El agente antiestremecimiento puede ser también administrado en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo las inyecciones por depósito, las bombas osmóticas, las píldoras, los parches transdérmicos (incluyendo los de electrotransporte) y formas similares, para la prolongada administración del agente antiestremecimiento a una velocidad predeterminada. Las composiciones incluirán típicamente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable convencional y el agente antiestremecimiento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalmente, la composición puede incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Generalmente, en dependencia del modo de administración previsto, la composición farmacéuticamente aceptable contendrá aproximadamente un 0,1-90,0% en peso, y preferiblemente poco más o menos un 0,5-50,0% en peso del agente antiestremecimiento o de su sal, siendo el resto adecuados vehículos y excipientes farmacéuticos, etc. Véase, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Company, Pennsylvania, 18ª Edición, 1990) y "Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics", (Goodman et al., Eds., 9ª edición, 1996) para extensivas discusiones sobre la preparación y composición de varias formulaciones que son adecuadas para ser usadas para administrar los agentes antiestremecimiento que aquí se describen.

El agente antiestremecimiento puede ser administrado por vía oral, transdérmica o parenteral (por vía intramuscular o intravenosa), siendo las rutas de administración preferidas las de la inyección intramuscular o intravenosa.

Para administración oral, las composiciones pueden adoptar la forma de una solución o una suspensión, de tabletas, cápsulas o polvos o de una formulación de liberación sostenida, y formas similares. Una típica composición farmacéuticamente aceptable es formada mediante la incorporación de cualesquiera de los excipientes que se emplean normalmente, tales como, por ejemplo, un diluyente (lactosa, sucrosa, glucosa, fosfato dicálcico), un lubricante (estearato de magnesio), un desintegrante (croscarmelosa sódica), un aglutinante (almidón, goma de acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, derivados celulósicos), manitol, povidona, sacarina sódica, talco, carbonato magnésico y excipientes similares. Tales composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y formas similares.

Las composiciones líquidas administrables farmacéuticamente pueden ser preparadas por ejemplo disolviendo o dispersando un agente antiestremecimiento y opcionales adyuvantes farmacéuticos en un vehículo tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y vehículos similares, para con ello formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica puede también contener pequeñas cantidades de sustancias auxiliares atóxicas tales como agentes mojantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes o agentes solubilizantes, agentes tamponantes del pH y agentes similares, como por ejemplo acetato sódico, citrato sódico, derivados de ciclodextrina, polioxietileno, monolaurato o estearato de sorbitano, oleato de trietanolamina, etc. Pueden también prepararse formulaciones orales líquidas o semisólidas disolviendo o dispersando el agente antiestremecimiento o su sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (como p. ej. carbonato de propileno) y sustancias similares, y encapsulando estas soluciones o suspensiones en cápsulas de gelatina blanda o dura para así obtener una forma de dosificación sólida.

Las formulaciones para inyección parenteral pueden ser preparadas en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o bien como emulsiones. Son aceptables las formulaciones de un 0,1 a un 10% en peso de agente antiestremecimiento en solución, siendo típicas las que tienen un 2,5% en peso.

Determinación de Cuándo Debe Ser Administrado el Mecanismo Antiestremecimiento en el Tiempo

Cuando se induce hipotermia, se prefiere que haya niveles terapéuticos del agente antiestremecimiento en la corriente sanguínea o que haya sido ya establecido el mantenimiento de la temperatura de la piel a base de calentar la piel, mientras el dispositivo de intercambio de calor está siendo usado para hacer que descienda la temperatura interna del paciente. En consecuencia, los métodos preferidos contemplan la administración del mecanismo antiestremecimiento antes de la iniciación del paso de enfriamiento. Cuando se controla la velocidad de calentamiento de un paciente ya hipotérmico, o cuando se mantiene la hipotermia al nivel de una temperatura estable inferior al umbral de estremecimiento, es también preferible tener niveles terapéuticos del agente antiestremecimiento en la corriente sanguínea o que la temperatura de la piel esté siendo ya mantenida a base de calentar la piel. Cuando se usan agentes antiestremecimiento, esto puede llevarse a cabo administrando una dosificación en forma de bolo para alcanzar el deseado nivel terapéutico de agente antiestremecimiento en la sangre, cuyo nivel puede ser luego mantenido a continuación mediante una administración periódica o continua del agente antiestremecimiento. El agente antiestremecimiento puede ser administrado periódicamente en una dosis mayor, por ejemplo por vía intramuscular, o bien puede ser administrado continuamente con una dosis menor, por ejemplo por vía intravenosa.

El mecanismo antiestremecimiento puede ser administrado antes de posicionar el dispositivo de intercambio de calor, antes de que comience el paso de enfriamiento, simultáneamente al paso de enfriamiento, el cual puede comenzar en el momento en el que el dispositivo sea insertado o aplicado externamente al paciente o en el momento en el que sea activado el dispositivo de intercambio de calor, o en un punto en el tiempo posterior a la iniciación del paso de enfriamiento. Otra realización adicional contempla la estrategia de continuar administrando el mecanismo antiestremecimiento durante algún tiempo después de haber dejado de funcionar el dispositivo de intercambio de calor. Como se ha señalado anteriormente, se contemplan también las técnicas de administrar una única dosificación de agente administrada en una sola vez o efectuar una aplicación de calor, administrar varias dosificaciones periódicas de agente o efectuar una aplicación de calor administrado a intervalos de tiempo establecidos, efectuar una administración continua de agente o de calor, o utilizar una combinación de estas técnicas. La concreta determinación de cuándo se efectuará la administración del mecanismo antiestremecimiento en el tiempo está perfectamente ilustrada en la Fig. 23, que muestra los numerosos puntos en el tiempo en los cuales el mecanismo antiestremecimiento puede ser administrado ya sea secuencialmente o bien simultáneamente a los otros pasos en los métodos.

Los Dispositivos de Intercambio de Calor

El propio dispositivo de intercambio de calor es preferiblemente un catéter que comprende al menos un lumen para fluido por el cual puede hacerse que circule un fluido de intercambio térmico, un intercambiador de calor y un lumen de trabajo que va desde el exterior del paciente y discurre por al menos parte del catéter que es introducido en el interior del paciente. Un ejemplo de un catéter de este tipo puede ser un catéter alargado que tenga un extremo proximal y un extremo distal, estando toda la longitud de dicho catéter flexible definida como la distancia desde su extremo proximal hasta su extremo distal, y comprendiendo dicho catéter al menos un lumen para fluido por el cual puede hacerse que circule un fluido de intercambio térmico, un intercambiador de calor con aletas de intercambio de calor situado en una primera ubicación en el catéter, y un lumen de trabajo que parte del exterior del paciente y discurre por al menos parte del catéter que es introducido en el interior del paciente.

El intercambiador de calor funciona intercambiando calor entre la sangre que fluye en proximidad al intercambiador de calor de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar un intercambio de calor y un fluido de intercambio térmico al que se hace circular por el catéter. La primera ubicación en la cual es ubicado el intercambiador de calor puede constituir menos que toda la longitud del catéter y está típicamente situada en el extremo distal del catéter o cerca del mismo. El intercambiador de calor puede comprender específicamente un balón u otra estructura por la cual pueda circular el fluido de intercambio térmico, y las aletas de intercambio de calor pueden ser una pluralidad de lóbulos del balón u otros salientes que incrementen el área superficial, tales como protuberancias que se extiendan hacia el exterior, nervios, filamentos de un dispositivo multifilamentos, superficies curvadas u onduladas, etc. que incrementen la eficacia con la que se produce el intercambio de calor.

La invención también contempla unos medios para controlar al dispositivo de intercambio de calor para que sea establecida y mantenida una temperatura predeterminada. Por ejemplo, un sistema de control puede supervisar la temperatura corporal, y el dispositivo es entonces controlado en respuesta a la temperatura corporal. De esta manera, el dispositivo puede ser modulado o desconectado cuando el cuerpo o la zona objetivo del paciente alcance una temperatura preseleccionada, y análogamente puede ser modulado, siendo por ejemplo conectado, cuando la temperatura se desvíe de la temperatura preseleccionada.

Es posible un control significativamente más sofisticado y automático de la regulación de la temperatura. Se muestran en la Fig. 24 y en la Fig. 25 ejemplos de tales sistemas de control. En el sistema de control se obtiene del cuerpo del paciente una realimentación por medio de uno o varios sensores de temperatura que se unen al paciente. Los ejemplos incluyen una sonda térmica esofágica 222, una sonda térmica timpánica 224, una sonda térmica dérmica 226, una sonda térmica rectal 228 u otros sensores apropiados como los que son perfectamente conocidos en la técnica. Estas sondas generan señales que representan la temperatura captada, y transmiten esas señales por los de una pluralidad de conductores 230 a una unidad de control 232 de la cual está ilustrada una realización en la Fig. 25. La unidad de control recibe las señales de temperatura y controla la zona de intercambio de calor 234 del catéter de intercambio de calor 236 en respuesta a las mismas. La unidad de control puede opcionalmente ser también usada para controlar el mecanismo antiestremecimiento cuando el mecanismo supone el uso de un dispositivo calefactor.

La Fig. 24 ilustra otra realización de una unidad de control 250 que puede incluir un ordenador programable 238, un refrigerador/calentador termoeléctrico 240, una fuente 242 de suministro de fluido de intercambio de calor y una bomba 244. La bomba puede bombear el fluido de intercambio de calor a través de la fuente de suministro, como por ejemplo una bolsa 242 y a través del refrigerador/calentador termoeléctrico para alterar la temperatura del fluido. El fluido puede ser bombeado desde un tubo de entrada 246 procedente del catéter de intercambio de calor, a través de la bolsa y de regreso al catéter de intercambio de calor por el tubo de salida 248. En respuesta a la temperatura captada, el controlador puede controlar la velocidad de la bomba, o bien puede controlar la temperatura del refrigerador/calentador termoeléctrico.

En una realización, la unidad de control está programada para controlar al catéter de intercambio de calor para que sea alcanzada y mantenida la temperatura que constituye el objetivo que se persigue. El sistema de suministro de fluido de intercambio de calor es un circuito cerrado de fluido de intercambio de calor que circula por el catéter dentro del paciente y externamente al paciente a través de la bolsa de fluido que está situada junto al refrigerador/calentador termoeléctrico. Al aproximarse la temperatura captada del paciente a la temperatura objetivo, la unidad de control puede ajustar la temperatura del refrigerador/calentador termoeléctrico para aproximarse a la temperatura que constituye el objetivo que se persigue. Por ejemplo, si el ordenador fue programado para controlar la temperatura del paciente para hacer que la misma sea de 32ºC, el refrigerador termoeléctrico podría estar originalmente a una temperatura de cerca de 0ºC, y por consiguiente la temperatura del fluido de intercambio de calor que fluye por dentro del balón sería de aproximadamente 0ºC. Sin embargo, al descender la temperatura del paciente y al empezar la misma a aproximarse a la de 32ºC, la unidad de control actuaría para incrementar la temperatura del refrigerador/calentador termoeléctrico (por ejemplo alterando la corriente que circula por el mismo) para que el mismo empezase a efectuar un calentamiento hacia la temperatura de 32ºC. Se ha descubierto que una temperatura del fluido de intercambio de calor de aproximadamente 30ºC retirará aproximadamente la cantidad de calor que un cuerpo en reposo genera a 32ºC, así que al alcanzar la temperatura corporal la temperatura objetivo de 32ºC, la unidad de control controlará gradualmente al refrigerador/calentador termoeléctrico para que se equilibre a una temperatura constante de 30ºC.

Análogamente, la unidad de control puede regular la velocidad de variación de la temperatura. Puede programarse en el ordenador del controlador la velocidad de variación de la temperatura del paciente. Si la temperatura captada del paciente varía más rápidamente o más lentamente que la velocidad programada, la temperatura del fluido de intercambio de calor puede ser controlada a base de controlar al refrigerador/calentador termoeléctrico y a base de así retirar o añadir calor a través del catéter de intercambio de calor de o a la sangre del paciente en cantidades apropiadas para controlar la velocidad de variación de temperatura del paciente.

Puede verse fácilmente que son posible muchas variaciones de esta unidad de control sin por ello salir fuera del alcance de la invención. Por ejemplo, la unidad de control puede recibir señales de uno, dos o más sensores de temperatura que estuviesen incluidos en el sistema de control. Quedan dentro de lo contemplado por la invención y pueden también ser incluidos en el sistema de control sensores de otros parámetros distintos de la temperatura corporal, tales como la frecuencia del pulso o la presión sanguínea o parámetros similares. Análogamente, la temperatura objetivo es tan sólo un punto de llegada de los que puede ser deseable alcanzar con el controlador; pudiendo el objetivo perseguido consistir en algún otro estado corporal tal como la presión sanguínea, el estado electroencefalográfico y estados similares. También pueden variar la naturaleza de la respuesta de la unidad de control que sirve para controlar al intercambiador de calor. Dicha respuesta puede ser una respuesta sencilla tal como la que consiste en una conexión/desconexión. Dicha respuesta puede variar la velocidad de bombeo, la temperatura de la placa termoeléctrica o cualquier otra variable adecuada para controlar al intercambiador de calor.

Los Juegos de Utensilios y Sustancias

Un juego de utensilios y sustancias para reducir la temperatura de un paciente comprende (a) un dispositivo de intercambio de calor y (b) un mecanismo antiestremecimiento. El juego de utensilios y sustancias puede contener las instrucciones que sean apropiadas con respecto tanto al funcionamiento del dispositivo como al mecanismo antiestremecimiento. Cuando el mecanismo antiestremecimiento consiste en uno o varios agentes antiestremecimiento, el juego de utensilios y sustancias puede también incluir información relativa a las instrucciones de almacenamiento y dosificación para el (los) agente(s) antiestremecimiento, etc.

Por ejemplo, el juego de utensilios y sustancias puede contener instrucciones para la correcta introducción del catéter en el interior del sistema vascular como es perfectamente sabido en las técnicas médicas, como por ejemplo por medio de la técnica de Seldinger. Las instrucciones pueden también contener una descripción del correcto uso del sistema que constituye el catéter de intercambio de calor, la correcta temperatura objetivo para el paciente, y, si el juego de utensilios y sustancias contiene una unidad de control, las apropiadas velocidades de rampa para calentar y enfriar al paciente, así como recomendaciones específicas para el uso del mecanismo antiestremecimiento. El juego de utensilios y sustancias puede contener o puede no contener el mecanismo antiestremecimiento, pero puede contener una descripción del preferido mecanismo antiestremecimiento, y por ejemplo de un preferido agente antiestremecimiento o de una combinación de agentes seleccionados de entre los que han sido expuestos anteriormente, y sugerencias acerca de la dosificación y de los métodos de administración y de aspectos similares. Pueden estar también indicados los tiempos de administración de la refrigeración y de uso del mecanismo antiestremecimiento.

En una realización del juego de utensilios y sustancias, el dispositivo de intercambio de calor es un catéter. Un catéter adecuado es un catéter alargado que tiene un extremo proximal y un extremo distal, estando toda la longitud del catéter definida como la distancia desde su extremo proximal hasta su extremo distal, y dicho catéter comprende (I) al menos un lumen para fluido por el cual puede hacerse que circule un fluido de intercambio térmico; (II) un intercambiador de calor con aletas de intercambio de calor situado en una primera ubicación en el catéter; y (III) un lumen de trabajo que parte del exterior del paciente y discurre por al menos parte del catéter que es introducido en el interior del paciente.

El juego de utensilios y sustancias puede opcionalmente incluir un sistema de control que supervise estados corporales, por ejemplo midiendo la temperatura, y que controle al dispositivo de intercambio de calor en respuesta a los estados corporales que se supervisen, tal como a base de desconectar el dispositivo cuando el cuerpo o la zona objetivo del paciente llegue a una temperatura preseleccionada, o bien reactivando el dispositivo cuando la temperatura se desvíe de la temperatura preseleccionada. Adicionalmente, el juego de utensilios y sustancias puede también comprender un segundo dispositivo de intercambio de calor. Este segundo dispositivo puede servir para completar la capacidad de reducción de la temperatura del primer dispositivo, es decir que el segundo dispositivo puede también servir para hacer que descienda la temperatura del cuerpo o de parte del mismo. Como alternativa, el segundo dispositivo puede servir para incrementar la temperatura del cuerpo o de parte del cuerpo del paciente. Esto es útil para aportar calor en caso de que el método de la invención redunde en una temperatura más baja que la que se desea, o bien si se desea concluir la terapia e incrementar la temperatura del paciente hasta la normotérmica.

Estos y otros métodos se comprenderán fácilmente a la luz de las referencias a las figuras según la siguiente descripción. Una realización del dispositivo de intercambio de calor que es adecuada para ser usada en los métodos de la invención está ilustrada en la Fig. 1, que muestra el extremo distal 2 de un dispositivo de intercambio de calor 4 que ha sido introducido a través de la piel del paciente en el interior de un vaso sanguíneo 6. El flujo de sangre por el vaso está indicado mediante un conjunto de flechas de flujo. Preferiblemente, el dispositivo es introducido en el interior de un vaso sanguíneo relativamente grande, como p. ej. la vena cava superior o inferior, una arteria o vena femoral, una arteria o vena yugular, o la aorta. El uso de estos vasos es ventajoso por cuanto que los mismos son fácilmente accesibles, constituyen sitios de inserción seguros y convenientes, y tienen relativamente grandes volúmenes de sangre en circulación por los mismos. En general, los grandes caudales de sangre facilitan una más eficaz termotransferencia entre el catéter y la sangre. Por ejemplo, la vena yugular puede tener un diámetro de aproximadamente 22 french, o sea de un poco más de 7 mm, siendo 1 french 0,013 pulgadas o 0,33 mm. Puede hacerse que un dispositivo de intercambio de calor que sea adecuado para ser introducido en el interior de un vaso de este tamaño sea bastante grande en comparación con los dispositivos que están destinados a ser introducidos en el interior de vasos más pequeños en el sistema vascular.

Un dispositivo de intercambio de calor que es en particular perfectamente adecuado es un catéter. Los catéteres de aterectomía o catéteres de balón para angioplastia, que son usados para eliminar bloqueos de la arteria coronaria y vasos similares, tienen comúnmente unos diámetros exteriores que están situados dentro de la gama de valores que va desde 2 hasta 8 french. En contraste con ello, se prevé que un catéter que sea útil en los métodos de la presente invención tendrá típicamente un diámetro exterior de aproximadamente 9 french, si bien esta dimensión puede obviamente ser variada en gran medida sin por ello salir fuera de los principios básicos de la invención que se reivindica. Es deseable que el catéter o el dispositivo de intercambio de calor de otro tipo sea lo suficientemente pequeño como para que pueda entrarse en el sitio de la punción usando la técnica percutánea de Seldinger, que es una técnica que es perfectamente conocida para los médicos. Son también perfectamente conocidas entre el personal médico otras técnicas para introducir dispositivos en el interior de los vasos sanguíneos que han sido mencionados anteriormente.

A pesar de que se elige un pequeño diámetro para el dispositivo de intercambio de calor, este diámetro está basado en el tamaño de preinserción y está destinado a evitar o minimizar el trauma en el vaso. Sin embargo, después de haber sido el dispositivo introducido en el vaso, su extremo distal puede ser expandido hasta adquirir cualquier tamaño siempre que no se vea indebidamente impedida la circulación de la sangre. Adicionalmente, la arteria y la vena femoral y la vena yugular son todas ellas vasos sanguíneos relativamente largos y rectos. Esto permitirá efectuar cómodamente la introducción de un dispositivo que tenga una zona de control de temperatura de considerable longitud. Esto es naturalmente ventajoso por cuanto que a una temperatura determinada puede ser intercambiado más calor en el caso de un dispositivo de un diámetro determinado si está incrementada la longitud de la zona de termotransferencia. A pesar de que el método será probablemente en la mayoría de los casos empleado en un hospital, el procedimiento no tiene que ser ejecutado en un quirófano. El método y el aparato son tan sencillos que el dispositivo puede ser introducido y el tratamiento para hacer que descienda la temperatura del paciente y reducir el estremecimiento puede comenzar incluso en una ambulancia o en el mismo lugar en el que se haya producido el incidente.

En general, el extremo distal 2 del dispositivo puede ser refrigerado y mantenido a una temperatura inferior a la temperatura corporal del paciente. La sangre que circula por el vaso será por consiguiente enfriada, y circulará luego rápidamente por el sistema circulatorio del paciente. El efecto beneficioso de enfriar la sangre del paciente en las inmediaciones del dispositivo se extenderá con ello muy rápidamente por todo el cuerpo del paciente.

El dispositivo que está representado en la Fig. 1 puede utilizar una variedad de métodos de enfriamiento y puede tener numerosas configuraciones que maximicen su capacidad de intercambio de calor. Un dispositivo de intercambio de calor que es en particular perfectamente adecuado es un catéter, del cual están descritas en detalle varias configuraciones en Ginsburg, Patente U.S. Nº 5.486.208, y en Ginsburg, WO 98/26831. Por ejemplo, el catéter puede tener un conducto conductor del calor que discurra a lo largo del cuerpo del catéter y esté hecho de un metal u otro material que tenga una alta conductividad térmica. Enfriando el extremo proximal del conducto con un aparato refrigerador externo, se hará que el calor fluya al extremo distal del conducto. Otro mecanismo de refrigeración es el constituido por un catéter que tiene dos lúmenes que discurren a través del mismo. El fluido fluye desde el extremo proximal del catéter por el lumen de entrada, a través de una zona de termotransferencia, y de regreso al exterior por un lumen de salida. Aportando fluido enfriado por el lumen de entrada, puede ser transferido calor de la corriente sanguínea del paciente. A los expertos en la materia se les ocurrirán otras realizaciones y modificaciones para la termotransferencia distintas del uso de un fluido de intercambio de calor, como p. ej. mediante el uso de resistencia, incluyendo la radiofrecuencia.

Los dispositivos de intercambio de calor que son útiles en los métodos de la invención están preferiblemente destinados a optimizar la velocidad de termotransferencia entre el dispositivo y el cuerpo, tejido o fluido, como por ejemplo la sangre que fluye por el vaso. Si bien es deseable una gran área superficial a fin de incrementar la eficacia de la termotransferencia, hay que tener cuidado de que el dispositivo no restrinja indebidamente el flujo sanguíneo por el vaso. El dispositivo puede estar provisto de una pluralidad de salientes para maximizar el área superficial de termotransferencia, tales como paletas de termotransferencia, aletas radiales o aletas longitudinales, o una superficie de balón multilobulada, recibiendo todos estos elementos colectivamente el nombre de aletas de intercambio de calor. Adicionalmente, la zona de termotransferencia del dispositivo puede estar realizada en forma de un balón expansible, permaneciendo el balón hinchado por ejemplo en virtud de la diferencia de presiones entre los flujos de fluido que circulan por un lumen de entrada y por un lumen de salida.

Se estima que un dispositivo de intercambio de calor cuya temperatura superficial es controlada para que se mantenga al nivel de una temperatura de entre aproximadamente 1 y 15ºC puede producir una velocidad de enfriamiento interno del cuerpo de aproximadamente 6 a 8ºC por hora en un paciente de una estatura típica y de un peso de por ejemplo 115 libras a 196 libras y que tenga una temperatura corporal aproximadamente normal (de 37ºC). Esta estimación depende en alto grado de una serie de factores entre los que se incluyen la velocidad de circulación de la sangre por el vaso, la temperatura corporal inicial del paciente, el área superficial exterior del dispositivo a través de la cual es transferido el calor, etc. La velocidad real que se alcance puede variar considerablemente con respecto a la susodicha estimación. Una estimación más útil del control de la temperatura del cuerpo del paciente puede consistir en el vatiaje de la energía [calor] que es retirada del cuerpo. Al nivel de unos flujos sanguíneos normales por junto a un catéter como el descrito, pueden ser retirados de la sangre tantos como 300 vatios de energía. En reposo, el cuerpo humano genera aproximadamente 100 vatios, pero el estremecimiento puede incrementar esta cantidad hasta incluso llegar a hacer que se vea quintuplicada. La capacidad de enfriar el cuerpo o controlar la temperatura del cuerpo se ve por consiguiente acrecentada en gran medida por la administración de agentes antiestremecimiento mientras se emplea el catéter refrigerador. Otras consideraciones de diseño incluyen un sensor de temperatura de gran sensibilidad (véase por ejemplo la Fig. 23) para supervisar estrechamente la temperatura del extremo distal del dispositivo. Si bien hay que tener cuidado de evitar la congelación del tejido o fluido o inducirle un shock al paciente, éste raramente es un aspecto preocupante. Puesto que la sangre es esencialmente agua que contiene una serie de sustancias en suspensión y en disolución, su punto de congelación es de algo menos de 0ºC.

Como puede apreciarse fácilmente, la velocidad de alteración de la temperatura del paciente depende en gran medida de la cantidad de calor que sea retirada de la sangre. Esto a su vez depende en gran medida de la diferencia (\DeltaT) entre la temperatura de la sangre y la temperatura de la superficie del dispositivo de intercambio de calor. Cuando es deseable enfriar rápidamente al paciente, la temperatura del dispositivo será lo más baja posible, por ejemplo enfriando a un fluido de intercambio de calor hasta una temperatura de casi 0ºC, mientras que cuando el operador desee que la temperatura del paciente permanezca constante, por ejemplo después de haber sido alcanzado un estado de hipotermia, tendrá que ser retirada solamente la cantidad de calor que es generada por el cuerpo además de la cantidad de calor que es normalmente cedida al ambiente. Así, puede suceder que la temperatura de la superficie del balón pueda ser mantenida a un nivel cercano a los 0ºC durante el enfriamiento, y que al alcanzar el cuerpo el requerido nivel hipotérmico la temperatura de la superficie de intercambio de calor pueda ser mantenida a un nivel tan sólo unos pocos grados inferior a la temperatura corporal, y por ejemplo al nivel de aproximadamente 30ºC una vez que haya sido alcanzado el estado hipotérmico de 32ºC.

En el contexto del calentamiento, se acepta según una estimación conservadora que la temperatura de un dispositivo que esté en contacto con la sangre puede ser de 42ºC sin ocasionar daño alguno a la sangre. La \DeltaT en el calentamiento será entonces generalmente menor que cuando el intercambiador de calor enfría la sangre. Si se desea una velocidad de calentamiento cuidadosamente controlada, se apreciará fácilmente que una gran cantidad de calor metabólico generado por el cuerpo mediante el estremecimiento pueda superar a la capacidad del sistema para controlar con precisión la velocidad de calentamiento. Por consiguiente, incluso cuando se calienta a un paciente hipotérmico es importante el control del estremecimiento.

Están ilustradas en las figuras acompañantes algunas configuraciones preferidas de dispositivos de intercambio de calor. En la Fig. 2, un catéter 10 de balón de intercambio de calor con una parte 12 que constituye un balón con aletas puede ser posicionado dentro de al menos una parte de la aorta descendente 14 y de un vaso sanguíneo 16 que conduce el flujo sanguíneo a la zona cerebral. La parte 12 que constituye el balón está típicamente hecha de un material que es lo suficientemente delgado como para suscitar una eficaz termotransferencia entre el fluido de intercambio de calor que pasa por el interior del balón y la sangre que fluye en proximidad al balón de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar un intercambio de calor, no siendo sin embargo dicho material excesivamente elástico como para expandirse y obstruir no intencionadamente un pasaje de fluido o vaso sanguíneo 16. Un material que es particularmente adecuado es un material delgado y resistente pero relativamente inelástico tal como el PET (tereftalato de polietileno), que permitirá obtener una predecible configuración del balón con adecuadas propiedades en materia de intercambio de calor. El conducto 18 del catéter térmico 10 puede ser ubicado en la ubicación deseada con respecto a una arteria 16 o zona corporal seleccionada mediante la utilización de técnicas convencionales tales como la de utilizar catéteres guía o la técnica en la que se usa un alambre guía dirigible, siendo dichas técnicas conocidas para los expertos en la materia. La parte 12 que constituye el balón del catéter 10 puede servir para que tenga lugar la circulación en circuito cerrado de un fluido de termotransferencia dentro del catéter y del balón como se describe en el ejemplo que se expone más adelante. La incrementada área superficial del balón hinchado puede permitir que tenga lugar una eficaz termotransferencia dentro de una zona del cuerpo por conducción térmica, y la configuración del balón puede además permitir que el flujo sanguíneo siga produciéndose sin verse considerablemente perturbado al crear vías de paso externamente a la superficie del balón cuando el balón está expandido.

La Fig. 3 ilustra un balón de intercambio de calor 12 montado en un conducto 18, estando el balón definido por un eje geométrico longitudinal y una pluralidad de aletas de termotransferencia 20, 22, 24 y 26 que sobresalen radialmente hacia el exterior con respecto al eje geométrico longitudinal del conducto del catéter. Las aletas de termotransferencia pueden estar por ejemplo formadas como los lóbulos de un balón colapsable multilobulado. El conducto 18 es generalmente redondo y en esta realización incluye un lumen de trabajo 28 que discurre a través del conducto y desemboca en el extremo distal del catéter. A pesar de que en un método preferido el agente antiestremecimiento es administrado mediante inyección intramuscular o intravenosa, el mismo puede ser también administrado a través del lumen central o lumen de trabajo.

En una realización de la invención, el lumen de trabajo es usado para la inyección del agente antiestremecimiento. El lumen de trabajo puede también servir para desempeñar otras funciones. Por ejemplo, además de preverse en combinación con un agente antiestremecimiento, el dispositivo que constituye el catéter puede además preverse en combinación con un dispositivo (tal como un alambre guía o un catéter de embolectomía) o con otro medicamento (tal como un agente trombolítico, un barbitúrico, un anticoagulante, un neuroprotector, un agente anticrisis, un perfundido oxigenado, un vasodilatador, un agente que impide el vasoespasmo, un agente para impedir la activación de las plaquetas y un agente para impedir la adherencia de las plaquetas), todos los cuales pueden ser introducidos a través del lumen de trabajo.

Adicionalmente, el lumen de trabajo puede ser usado para la inyección de colorante fluoroscópico, para admitir a un alambre guía, o bien como catéter guía para varios dispositivos diagnósticos o terapéuticos entre los que se incluyen, por ejemplo, un catéter de angioplastia, un catéter de embolectomía, un catéter de liberación de elementos de oclusión, un catéter de liberación de elementos de embolización, un dispositivo de electrocauterización o un microcatéter. Como puede apreciarse, el uso del lumen para desempeñar una función no impide su subsiguiente uso para desempeñar otra, por lo que dicho lumen puede ser usado secuencialmente para varios de los usos que aquí se describen, o incluso para todos ellos.

El exterior del conducto del lumen central está ilustrado en la Fig. 4 y en la Fig. 6, donde como puede verse está dividido por un alma 30 en dos vías que son una vía de entrada 32 y una vía de salida 34. El conducto tiene orificios de entrada 36, 38, 40 (que están ilustrados en la Fig. 3) que establecen una comunicación entre la vía de entrada y el interior del balón en la parte distal del balón. El conducto también tiene orificios de salida 42, 44, 46 que establecen una comunicación entre el interior del balón y la vía de salida. Un tapón 48 está insertado en la vía de salida entre los orificios de entrada y de salida.

El balón 12 puede estar hecho, por ejemplo, de una única lámina de plástico delgado colapsable 50, como se ilustra en la Fig. 5, siendo dicho material lo suficientemente delgado como para permitir que tenga lugar un eficaz intercambio térmico entre el fluido de intercambio de calor que pasa por el interior del balón y la sangre que fluye por junto al exterior del balón. Uniendo el material al conducto como se muestra en 52 pueden quedar formados los lóbulos del balón. Uniendo la lámina de plástico consigo misma en los sitios apropiados como se indica en 54 y 56, pueden quedar adicionalmente configurados los lóbulos. La forma lobulada de la superficie del balón proporciona una importante área superficial para el intercambio de calor, permitiendo asimismo al mismo tiempo que continúe produciéndose el flujo por junto al balón a través del espacio que queda entre los lóbulos del balón.

En funcionamiento, es bombeado a presión fluido de intercambio de calor (no ilustrado) al interior de la vía de entrada 32. Con carácter ilustrativo y no limitativo, están incluidos entre los adecuados fluidos de intercambio de calor la solución salina estéril u otro fluido biocompatible que presente apropiadas características en materia de termotransferencia. El fluido de intercambio de calor circula por la vía de entrada hasta llegar a los orificios de entrada 36, 38, 40 en el extremo distal del balón. El fluido pasa de la vía de entrada al interior del balón. Dicho fluido circula entonces en dirección proximal por el interior del balón hasta llegar a los orificios de salida 42, 44, 46 en el extremo proximal del balón. El fluido de intercambio de calor pasa entonces del interior del balón y a través de los orificios de salida al interior de la vía de salida 34, por la cual circula entonces retornando por el conducto y saliendo del cuerpo. De esta manera, el fluido de intercambio de calor absorbe calor de la sangre que fluye en proximidad al balón de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar una termotransferencia.

Está ilustrada en la Fig. 7 una forma constructiva alternativa del balón de intercambio de calor en la cual la zona de intercambio de calor es formada usando una serie de tres lóbulos 60, 62, 64 que constituyen balones colapsables y están situados en torno a un lumen colapsable central 66. Un conducto proximal 68 está hecho de forma tal que tiene dos vías, que son una vía de entrada 70 y una vía de salida 72. El interior del conducto está dividido en dos lúmenes por almas 74 y 76, como se muestra en la Fig. 12, pero los lúmenes no ocupan partes iguales del interior del conducto. La vía de entrada ocupa aproximadamente 1/3 de la circunferencia del interior, y la vía de salida ocupa aproximadamente 2/3 de la circunferencia del interior por las razones que serán explicadas más adelante.

En la zona de intercambio de calor del catéter, está formada una transición 78 entre el conducto 68 y el tubo 80 que forma el lumen colapsable central 66. La vía de salida está taponada en 82, como se muestra en la Fig. 10, el tubo 80 está adherido al exterior del conducto 68 por ejemplo por encolado en la transición 78, y el conducto termina con el tubo (lo cual no está ilustrado). De esta manera, como se muestra en la Fig. 9, la vía de entrada en esta parte del catéter ocupa toda la circunferencia del conducto. En el extremo distal del balón, que está ilustrado en la Fig. 8, están formados orificios de entrada 84, 86, 88 entre la vía de entrada y los tres balones colapsables. En el extremo proximal de la zona de intercambio de calor, que se ilustra en la Fig. 11, están formados orificios de salida 90, 92, 94 entre el interior de cada balón y la vía de salida en el conducto. La configuración de la vía salida es tal que es posible una comunicación con el interior de cada uno de los tres balones.

En funcionamiento, el fluido de intercambio de calor circula por la vía de entrada en el conducto 70, sigue circulando por el lumen 66 hasta el extremo distal de la zona de intercambio de calor, sale del lumen a través de los orificios de entrada 84, 86, 88 pasando a los lúmenes interiores 96, 98, 100 de los lóbulos que constituyen balones, retorna por cada uno de los tres balones y entra de nuevo en el conducto por los orificios de salida 90, 92, 94, y circula entonces por la vía de salida 72 hacia el extremo proximal del catéter. De esta manera puede hacerse que el fluido de intercambio de calor circule por los tres balones para así retirar calor de la sangre que fluye en proximidad a los balones de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar una termotransferencia. El material del cual están hechos los balones es un material que permitirá que tenga lugar un importante intercambio térmico entre el fluido de intercambio de calor que pasa por el interior del balón y el fluido corporal tal como la sangre que fluye en proximidad a la superficie del balón de forma tal que dicha proximidad permite que tenga lugar un intercambio de calor. Un material particularmente adecuado es un plástico muy delgado que también puede hacerse que sea lo suficientemente resistente como para resistir la presión que es necesaria para la adecuada circulación del fluido de intercambio de calor.

La Fig. 13 ilustra otro catéter de intercambio de calor 102 que es adecuado para ser usado en el método de esta invención. El catéter 102 se hace uniendo un balón 104 que tiene una pluralidad de lúmenes al exterior de un elemento 106 que constituye un conducto interior como se describe más adelante. El catéter 102 ya montado (Fig. 13) tiene un balón 104 de pared delgada y de cuatro lúmenes (Fig. 15) que está unido al exterior de un conducto interior 106 (Fig. 14).

Se muestra en la Fig. 16 la vista en sección transversal practicada por el plano de sección 16-16 de la Fig. 15 del balón de cuatro lúmenes. El balón 104 de pared delgada y de cuatro lúmenes tiene tres lúmenes exteriores 108, 110 y 112 que están arrollados helicoidalmente en torno a un lumen interior 114. Los cuatro lúmenes son balones de pared delgada, y cada lumen exterior comparte un segmento de pared delgada común (116, 118, 120) con el lumen interior 114. El balón tiene una longitud de aproximadamente veinticinco centímetros, y, una vez instalado, tanto el extremo proximal 122 como el extremo distal 124 están sellados en torno al conducto 106 en una selladura estanca a los fluidos.

El conducto 106 está unido a una campana 126 en su extremo proximal. Se muestra en la Fig. 17 la vista en sección transversal practicada por el plano de sección 17-17 de la Fig. 14 del conducto proximal. La configuración interior del conducto tiene tres lúmenes que son un lumen 128 para un alambre guía, un lumen de entrada 130 y un lumen de salida 132. Se entiende, sin embargo, que se llama a los lúmenes 130 y 132 lumen de entrada y lumen de salida tan sólo a efectos ilustrativos. Un experto en la materia comprenderá fácilmente que el lumen 132 puede ser usado como lumen de entrada y el lumen 130 puede ser usado como lumen de salida si se invierte el flujo del fluido de intercambio de calor.

En la campana 126, el lumen 128 para el alambre guía está en comunicación con un paso 134 para el alambre guía, el lumen de entrada 130 está en comunicación fluídica con un paso de entrada 136, y el lumen de salida 132 está en comunicación con un paso de salida 138. En la campana 126 está unido y rodea a una parte del conducto 106 un pedazo de tubo aliviador de tensiones 140 que puede ser, por ejemplo, un tubo arrugable.

Entre el tubo aliviador de tensiones 140 y el extremo proximal 122 del balón, el conducto 106 tiene el diámetro exterior de extrusión de aproximadamente 0,3 cm (0,118 pulgadas). La configuración interna es como la que se ilustra en la Fig. 17. En ubicación inmediatamente proximal con respecto a la unión del balón en su extremo proximal 122, el conducto tiene una parte rebajada 142. El diámetro exterior del conducto queda reducido a una medida de aproximadamente 0,254 cm (0,10 pulgadas) a 0,28 cm (0,11 pulgadas), pero se mantiene la configuración interna de los lúmenes. Compárese, por ejemplo, la sección transversal del conducto que se muestra en la Fig. 17 con la sección transversal que se muestra en la Fig. 18 o con la sección transversal del conducto que se muestra en la Fig. 20. Este tramo de diámetro reducido del conducto sigue teniendo un diámetro aproximadamente constante entre la primera parte rebajada 142 y una segunda parte rebajada 144.

En ubicación inmediatamente distal con respecto a la parte rebajada 142, está unida al exterior del conducto y en torno al mismo una banda 146 marcadora del balón proximal. La banda marcadora 146 es un material radioopaco tal como una banda de platino o una pintura radioopaca, y es útil para localizar el extremo proximal del balón por medio de fluoroscopia mientras el catéter está dentro del cuerpo del paciente.

Junto a la banda marcadora 146, los extremos distales de los cuatro lóbulos (108, 110, 112, 114) del balón en 122 están fijados al elemento interior 122. Esto puede hacerse plegando el balón en torno al conducto, colocando sobre el balón un manguito, como por ejemplo un corto pedazo de tubo, e introduciendo adhesivo, haciendo por ejemplo que el adhesivo penetre en toda la periferia interior del manguito. Con esto queda simultáneamente fijado el balón en torno al conducto, y se crea una selladura estanca a los fluidos en el extremo proximal del balón.

En ubicación distal con respecto a esta selladura y bajo el balón está cortada una ventana 148 que atraviesa la pared del lumen de salida en el conducto. En yuxtaposición a esa ventana están cortadas las de una pluralidad de rendijas 150 en la pared del lumen que constituye un balón exterior, como se muestra en la vista en sección transversal de la Fig. 18 y en la vista de la Fig. 19. Debido al hecho de que los lúmenes exteriores están retorcidos helicoidalmente en torno al lumen interior, cada uno de los tubos exteriores pasa por sobre el lumen de salida del elemento que constituye el conducto interior en una ubicación ligeramente distinta a lo largo del conducto interior, y allí donde cada uno de los otros dos lúmenes exteriores pasa por sobre el lumen de salida del conducto están cortadas otras ventanas (152, 154) en el lumen de salida y están cortadas las de una pluralidad de rendijas (156, 158) en el lumen exterior para así establecer una conexión fluídica de la parte proximal de ese lumen exterior con el lumen de salida del conducto. Véase, por ejemplo, la parte de la Fig. 13 que está en ubicación inmediatamente distal con respecto al plano de sección 18-18. De esta manera, la parte proximal de cada lumen exterior (108, 110, 112) queda en conexión fluídica con el lumen de salida del conducto.

En ubicación distal con respecto a las ventanas que están practicadas en el lumen de salida, el lumen interior 114 del balón de cuatro lúmenes está sellado en torno al conducto en una selladura estanca a los fluidos. El lumen de salida 132 está taponado en 160, y está eliminada la pared del lumen de entrada, como se muestra en la Fig. 20. Esto puede hacerse por medio de la parte rebajada 144 para cerrar herméticamente el lumen de salida (tapón 160), retirando la pared 162 del lumen de entrada 130, y adhiriendo la pared del lumen interior del balón en torno a todo el exterior 164 del conducto con adhesivo. El adhesivo también actuará como un tapón para impedir que la parte del lumen interior que está en ubicación proximal con respecto al tapón quede en comunicación fluídica con el elemento interior en ubicación distal con respecto al tapón.

En ubicación justo distal con respecto a la parte rebajada 144 puede quedar establecida la terminación del lumen 128 para el alambre guía, y dicho lumen puede quedar unido a un tubo 166 para el alambre guía. El tubo 166 continúa entonces hasta el extremo distal del catéter. El lumen de entrada 130 desemboca en el interior del lumen interior del balón de cuatro lóbulos y está por consiguiente en comunicación fluídica con ese lumen.

El extremo distal 124 del balón 104 que incluye los cuatro lúmenes del balón está sellado en torno al tubo 166 para el alambre guía de manera similar a cómo el balón está sellado en el extremo proximal en torno al conducto. Los cuatro lúmenes del balón quedan con esto sellados en una selladura estanca a los fluidos. En ubicación justo proximal con respecto a la selladura, están practicadas por corte las de una pluralidad de rendijas 168 en la pared común entre cada uno de los tres lúmenes exteriores 108, 110, 112 del balón y el lumen interior 144, con lo cual cada uno de los lúmenes exteriores está en comunicación fluídica con el lumen interior, como se muestra en la Fig. 21 y en la vista en sección transversal de la Fig. 22.

En ubicación justo distal con respecto al balón y cerca de la selladura distal, está colocada en torno al conducto interior una banda marcadora distal 170. Un pedazo flexible de tubo 172 puede estar unido al extremo distal del tubo 166 para el alambre guía, para dotar al catéter de una punta flexible. El extremo distal 174 del tubo flexible 172 es abierto, con lo cual el alambre guía puede salir por la punta. En ubicación distal del catéter puede también inyectarse a través del lumen para el alambre guía fluido medicinal o radiográfico.

En uso, el catéter 102 es introducido en el cuerpo de un paciente de forma tal que el balón queda situado dentro de un vaso sanguíneo. El fluido de intercambio de calor pasa al interior del paso de entrada 136, circula por el lumen de entrada 130 y pasa al interior del lumen interior 114 por la pared 162 al final del lumen de entrada. El fluido de intercambio de calor pasa al extremo distal del lumen interior y a través de las rendijas 168 que están practicadas entre el lumen interior 114 y los lúmenes exteriores 108, 110 y 112.

El fluido de intercambio de calor retorna por los tres lúmenes exteriores del balón hasta el extremo proximal del balón. Los lúmenes exteriores están arrollados helicoidalmente en torno al lumen interior. En algún punto a lo largo de la parte proximal del conducto, cada lumen exterior está situado sobre la parte del conducto que tiene una ventana (154, 152, 148) que da al lumen de salida, y los lúmenes que constituyen balones exteriores tienen una pluralidad de rendijas (158, 156, 150) que están alineadas con las ventanas. El fluido de termotransferencia pasa a través de las rendijas (158, 156, 150) a través de las ventanas (154, 152, 148) y al interior del lumen de salida 132. Desde ahí, dicho fluido de termotransferencia sale del catéter por el paso de salida 138.

Para que tenga lugar un eficaz intercambio de calor entre la sangre y el fluido de intercambio de calor es muy deseable que la circulación tenga lugar en régimen de contracorriente entre la sangre y el fluido de intercambio de calor. Así, si el balón es posicionado en un vaso en el que la circulación de la sangre se produce en la dirección que va desde el extremo proximal hacia el extremo distal del catéter, como por ejemplo sucedería si dicho balón fuese colocado desde un punto de introducción en la vena femoral hacia el interior de la vena cava ascendente, es deseable que el fluido de intercambio de calor que pasa por el interior de los lúmenes que constituyen balones exteriores fluya en la dirección que va desde el extremo distal hacia el extremo proximal del catéter, como sucede en el caso de la disposición que ha sido descrita anteriormente. Se comprenderá fácilmente, sin embargo, que si el balón fuese colocado de forma tal que la sangre estuviese circulando por junto al catéter en la dirección que va desde el extremo distal hacia el extremo proximal, como por ejemplo sucedería si el catéter fuese colocado en el interior de la vena cava ascendente desde un punto de introducción en la vena yugular, sería deseable que el fluido de intercambio de calor circulase en los lúmenes que constituyen los balones exteriores desde el extremo proximal hacia el extremo distal. Esto podría lograrse meramente a base de invertir los pasos que se usen para la dirección de entrada y para la dirección de salida.

En uso, un médico puede emplear el método para poner a un paciente en estado hipotérmico. Usando la técnica de Seldinger, el médico puede introducir en la vena femoral del paciente un catéter de intercambio de calor que tenga un balón de intercambio de calor. Se hace que el catéter avance hasta haber quedado el balón de intercambio de calor situado en la vena cava inferior. El médico utiliza entonces el sistema de intercambio de calor para hacer que solución salina fría circule por el balón de intercambio de calor, con lo cual es retirado calor de la sangre que fluye por junto al balón de intercambio de calor. El médico continúa utilizando el sistema de intercambio de calor por espacio de un periodo de tiempo suficiente para reducir la temperatura del paciente.

El médico administra simultáneamente un mecanismo antiestremecimiento como se ha descrito anteriormente y por espacio del periodo de tiempo y al nivel de dosificación que han sido descritos anteriormente. El médico puede administrar una cantidad de agente en forma de bolo o calor y subsiguientes cantidades de agente de mantenimiento o subsiguiente calor, o bien puede administrar el agente o calor de cualquier manera que resulte eficaz. En cualquier caso, cuando la temperatura del paciente descienda hasta llegar a ser inferior al umbral de estremecimiento, el nivel de agente antiestremecimiento en el paciente o el nivel de calor aplicado al paciente será suficiente para reducir el estremecimiento. Esto a su vez hace que sea más eficaz la reducción de temperatura que se consigue mediante el sistema de intercambio de calor y reduce la incomodidad y los otros efectos adversos del estremecimiento.

Cuando el paciente ha alcanzado la temperatura objetivo inferior al umbral de estremecimiento, se mantiene a un nivel eficaz el nivel de agente antiestremecimiento o la aplicación de calor, para que el sistema de intercambio de calor pueda mantener al paciente con precisión a la temperatura objetivo. El sistema tiene uno o varios dispositivos de supervisión de la temperatura del paciente que proporcionan realimentación a la unidad de control del sistema. Puesto que está reducida la cantidad de calor metabólico que es generada por el cuerpo y puesto que los mecanismos termorreguladores del cuerpo no se oponen activamente por medio del estremecimiento al control de la temperatura ejercido por el sistema de intercambio de calor, la temperatura objetivo puede mantener con mayor seguridad y precisión al paciente a la temperatura objetivo.

Cuando el médico desea recalentar a un paciente lentamente partiendo de un estado hipotérmico en el que la temperatura es inferior al umbral de estremecimiento, dicho médico podrá emplear el método de la invención para controlar con mayor precisión la velocidad de calentamiento. Cuando el paciente tiene un nivel eficaz de agente antiestremecimiento o cuando se le aplica al paciente un eficaz nivel de calor para así reducir el estremecimiento, el médico puede activar el sistema de intercambio de calor para iniciar el calentamiento interno in vivo. La realimentación procedente de los dispositivos de supervisión de la temperatura del paciente permite el control del sistema de intercambio de calor para calentar lentamente al paciente o para enfriar ligeramente la sangre del paciente si el propio cuerpo del paciente actúa calentando al paciente con demasiada rapidez. Debido al hecho de que el muy eficaz mecanismo del estremecimiento está reducido o eliminado, el sistema de intercambio de calor tiene la potencia y la precisión suficientes para mantener la pequeña velocidad de calentamiento e impedir que el cuerpo se recaliente demasiado rápidamente.

En cada uno de los ejemplos que han sido expuestos anteriormente, el mecanismo antiestremecimiento puede ser administrado antes de que comience el intercambio de calor, o bien puede ser administrado tan sólo tras la iniciación del estremecimiento, o de cualquier manera apropiada.

Si bien la presente invención ha sido descrita haciendo referencia a específicas realizaciones de la misma, los expertos en la materia deberán entender que pueden hacerse varias modificaciones y que los distintos elementos pueden ser sustituidos por elementos equivalentes sin por ello salir fuera del alcance de la invención. Por añadidura, pueden hacerse muchas modificaciones para adaptar una específica situación, un específico material, una específica composición de materia, un específico proceso, un específico paso de un proceso o específicos pasos de un proceso permaneciendo siempre dentro del alcance de la presente invención. En consecuencia, el alcance de la invención deberá ser por consiguiente determinado haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Sistema que es para controlar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente para ajustarla a una temperatura inferior a su temperatura de valor establecido y comprende:

a) un dispositivo de intercambio de calor (4) que está adaptado para ser colocado en el sistema vascular del paciente, teniendo el dispositivo de intercambio de calor una zona de intercambio de calor:

b) un sistema de control para I) captar la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo del paciente; II) generar una señal basada en la temperatura captada; y III) controlar la temperatura de la zona de intercambio de calor del dispositivo de intercambio de calor por espacio de un periodo de tiempo suficiente para afectar a la temperatura de la totalidad o de una parte del cuerpo de un paciente;

estando dicho sistema caracterizado por el hecho de que el mismo comprende además:

c) un mecanismo para suministrar un agente antiestremecimiento para impedir el estremecimiento cuando se hace que la temperatura corporal del paciente disminuya hasta una temperatura que de otro modo ocasionaría estremecimiento.

2. Sistema según la reivindicación 1, en el que dicho mecanismo para suministrar un agente antiestremecimiento comprende una cantidad de dicho agente antiestremecimiento y un aparato para suministrar una dosis terapéutica de dicho agente activo al paciente.

3. Sistema según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de intercambio de calor comprende un catéter flexible alargado que tiene un intercambiador de calor que es capaz de intercambiar calor con la sangre o con otro fluido corporal que en uso fluya en proximidad al mismo de forma tal que dicha proximidad permita que tenga lugar un intercambio de calor.

4. Sistema según la reivindicación 3, en el que el dispositivo de intercambio de calor comprende un balón cuya temperatura es controlable por medio de la circulación de un fluido de intercambio de calor por el interior del mismo.

5. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el dispositivo de intercambio de calor comprende un catéter alargado que comprende (I) al menos un lumen para fluido por el cual puede hacerse que circule un fluido de intercambio de calor; (II) un intercambiador de calor que tiene aletas de intercambio de calor y está situado en el catéter; y (III) un lumen de trabajo que parte del exterior del paciente y discurre por al menos parte del catéter que en uso está introducido en el paciente.

6. Sistema según la reivindicación 1, en el que el paso (III) de controlar la temperatura que es ejecutado por el sistema de control incluye la operación de hacer que la temperatura disminuya hasta llegar a ser inferior a la temperatura de valor establecido.

7. Sistema según la reivindicación 6, en el que el paso (III) de controlar la temperatura que es ejecutado por el sistema de control incluye la operación de incrementar la temperatura partiendo de una temperatura inicial inferior a la temperatura de valor establecido.

8. Sistema según la reivindicación 7, en el que el paso (III) de controlar la temperatura que es ejecutado por el sistema de control incluye la operación de incrementar la temperatura a una velocidad predeterminada.

9. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el paso (III) de controlar la temperatura que es ejecutado por el sistema de control incluye la operación de mantener la temperatura al nivel de una temperatura estable inferior a la temperatura de valor establecido.

10. Sistema según la reivindicación 9, en el que la temperatura estable es la de normotermia.

11. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en el que el sistema de control es capaz de controlar a un dispositivo de intercambio de calor en respuesta al estado que se supervisa.

12. Sistema según la reivindicación 11, en el que el sistema de control es capaz de desconectar el dispositivo cuando la temperatura corporal llega a ser una temperatura preseleccionada y/o de reactivar el dispositivo cuando la temperatura corporal se desvía de dicha temperatura preseleccionada.

13. Sistema según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho mecanismo para suministrar un agente antiestremecimiento comprende un catéter que tiene un lumen por el cual un agente antiestremecimiento puede ser introducido en el cuerpo, estando dicho lumen en conexión con una fuente de suministro del agente antiestremecimiento de forma tal que el agente antiestremecimiento es introducido en el cuerpo a través del lumen del catéter.

\newpage

14. Sistema según la reivindicación 13, en el que el dispositivo de intercambio de calor comprende un catéter de intercambio de calor que tiene un lumen por el cual puede ser introducido en el cuerpo un agente antiestremecimiento de forma tal que el agente antiestremecimiento es introducido en el cuerpo a través del lumen del catéter.

15. Sistema según cualquier reivindicación precedente, en el que el dispositivo de intercambio de calor comprende un catéter que tiene un lumen de trabajo que está abierto en un extremo distal del catéter para la inyección de un agente antiestremecimiento en el interior del mismo.

16. Sistema según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho agente antiestremecimiento comprende uno o varios agentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de bloqueadores para los receptores para la dopamina, agonistas para los receptores para la dopamina, agonistas para los receptores para los opioides \kappa, analgésicos agonistas-antagonistas opioides y agonistas para los receptores para la serotonina 5HT1a y sus sales farmacéuticamente aceptables.

17. Sistema según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho agente antiestremecimiento comprende una combinación de un agonista para los receptores para los opioides \kappa y uno o varios agentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de bloqueadores para los receptores para la dopamina y agonistas para los receptores para la dopamina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

18. Sistema según la reivindicación 16 o 17, en el que el agonista para los receptores para los opioides \kappa es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de bremazocina, nalorfina, ketazocina, etilketazocina, tifluadom, trans-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]benceno acetamida, y (5a,7a,8b)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro(4,5)-dec-8-il]benceno acetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

19. Sistema según la reivindicación 17 o 18, en el que la combinación comprende adicionalmente un antagonista para los receptores para los opioides \mu o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Sistema según la reivindicación 2, en el que el mecanismo comprende una combinación de un bloqueador para los receptores para la dopamina y un analgésico agonista-antagonista opioide o sus sales farmacéuticamente aceptables.

21. Sistema según la reivindicación 20, en el que el analgésico agonista-antagonista opioide es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de nalorfina, pentazocina, buprenorfina, butorfanol, nalbufina, ciclazocina, dezocina y nalorfona y sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. Sistema según la reivindicación 21, en el que el analgésico agonista-antagonista opioide es nalbufina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

23. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en el que el bloqueador para los receptores para dopamina es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de fenotiazinas y fármacos neurolépticos, teniendo las fenotiazinas la fórmula siguiente:

3

donde R_{1} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de H, halo, haloalquilo, alquilo y alcoxi; y R_{2} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de halo, un grupo alifático que tiene un átomo de nitrógeno amino terciario terminal, un grupo alifático que tiene un sustituyente piperidínico terminal y un grupo alifático que tiene un sustituyente piperacínico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

los fármacos neurolépticos son seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de clorprotixeno, tiotixeno, pimozida, penfluridol, loxapina, clozapina, sulpirida, haloperidol y disulfiram y sus sales farmacéuticamente aceptables; y

los agonistas para los receptores para la dopamina son seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de amantadina, bromocriptina, piribidilo, apomorfina, lisurida, pergolida y mesulergina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

24. Sistema según la reivindicación 23, en el que la fenotiazina es seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de clorpromazina, triflupromazina, tioridazina, mesoridazina, piperacetazina, flufenazina, trifluoperazina, acetofenazina, carfenazina, flufenazina, perfenazina y proclorperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. Sistema según la reivindicación 23 o 24, en el que la fenotiazina es clorpromazina o torazina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

26. Sistema según cualquier reivindicación precedente, en el que el sistema comprende adicionalmente un dispositivo calefactor para aplicar calor a la piel del paciente.

27. Sistema según la reivindicación 26, en el que el dispositivo calefactor es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de mantas calefactoras, almohadillas calentadoras y otros dispositivos adecuados para cubrir la superficie de la piel a calentar, intercambiadores de calor y dispositivos que funcionan administrando energía térmica, incluyendo las lámparas de calor radiante.