JP4782777B2 - 平面状の微小共振器に基づく光学的化学バイオセンサ - Google Patents
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Description
様々な種類の光学的バイオセンサ並びに検知原理に関する近年なされた良好な説明として、米国特許出願第20040078219号(出願人:Kaylor et al.)を挙げることができる。
代わりに、格子上に吸収された物質の量が、内結合波長の正確な測定(「スペクトル検出」)によりきめ細かく決定することができる。調節可能な光源が、このような測定を実行するために必要とされ、このような光源は複雑で且つ高価なものである。導波路格子センサが、フォトルミネセンス(PL: photoluminescent)でないことが知られている。したがって、吸収された分子の検出に際して、放出された光の波長シフトを生じさせない。
このような構造は、閉ループ型共振器を備え、この閉ループ型共振器は、分布ブラッグ反射器を備える。分布ブラッグ反射器は、案内核内の光を閉じ込める。
ある実施形態において、案内チャネルを形成する装置の内側及び外側から閉じ込められる(異常な場合)。または、単に、光がディスク共振器を形成する外側により閉じ込められる。完全な円形であることが一般的には好ましいが、共振器は、楕円などといったあらゆる閉ループであってもよい。ブラッグ反射器は、任意の種類の分布反射器であり、例えば、フォトニックバンドギャップ結晶である。ブラッグ反射器は、誘電材料の連続穴により構成される。共振器は、レーザ光を得るために用いられる。このような共振器の1つの限界は、閉ループを必要とすることである。また、Proc. SPIE. Vol. 5333 (2004)中で報告されているように、250 nmのInGaAsP膜内で形成された共振器は、共振器の動作モードの良好な光学的閉じ込めを得るために、サファイア基板上に伝達され、載置される必要があり、これらの事項は非常に複雑で、高価なプロセスとなる。本出願の優先日より前にセンシングのためにABRを使用する利用可能な記述は存在しない。
したがって、遠方からスペクトル的に検出可能なバイオセンサに対する必要性が認識されるとともに、そのようなバイオセンサを有することは有益なことである。また、感度が高く、高い選択性・特異性を備え、廉価であり簡単に製造並びに使用可能なバイオセンサが必要であるとともに有益である。
更に特定的に述べると、好適な実施形態において、本発明にしたがう「アクティブ(能動的)」MBRSデバイスは、平面状のフォトルミネッセント微小共振器を備える。フォトルミネッセント微小共振器は、分布ブラッグ反射器(DBR)の形態であり、中央部分と2つの隣接する反射部分を備える。好適な実施形態において、微小共振器構造は直線状である。他の実施形態において、微小共振器構造は、非直線形状、例えば、環状である。「パッシブ(受動的)」MBRSは、フォトルミネッセント材料を含まない。アクティブ並びにパッシブ両方の場合において、微小共振器構造は、マイクロメータ単位及びナノメータ単位に収められる。
特定の対象結合リンカ(以下において、レセプタ、リンカ又は「プローブ」と称する)が、生物化学的及び/又は表面化学的プロセスにより、これら微小共振器構造中に埋設される。この埋設がなされるとき、プローブ(例えば、抗体、オリゴヌクレオチド或いは他の生物学的又は化学的リンカ)がデバイスの不可欠な部分となり、デバイスの「前部」として機能する。プローブを備えないMBRSは、ダミーセンサとリアルセンサ(プローブを備えるセンサ)を含む示差測定における「ダミー」としての役割を担う。プローブが埋設され、対象物質とプローブの特定の関係性が、装置全体の光学的特性を変化させる。この変化は、装置からの発光変調に反映される。この変調は、変化したスペクトル(例えば、放出された光の波長シフト、スペクトル幅、分布又は形状の変化)を含む。変調の程度は、プローブに対する対象物質の関係の比率(量)に依存する。装置に固定されるプローブの数は一定であるので、放出された光の変化は、対象物質の濃度を「知らせる」ものとなる。
光学的読取は、好適には、微小センサから少し離れて実行される。小さなサイズ及び頑健な光学的検知形態を備えるこの主要な特性は、生体外並びに生体内での使用態様に対して、本発明を理想的なものとする。
他の実施形態において、表面プラズモン共鳴(SPR:surface plasmon resonance)要素が、MBRS内に埋設される。微小共振器は、十分な広さのバンド幅を備えるように設計される。導電性材料(例えば、金や銀)が、デバイス内に埋設される。これにより、特定の波長で励起する表面プラズモン波(SPW:surface plasmon wave)を作り出すことが可能となる。対象物質の特異的吸収は、SPWの励起スペクトルを変化させる。これにより、放出スペクトルのSPRディップの変化が生ずることとなる。
他の実施形態において、MBRSは、特異的に且つ選択的に対象物質と結合するいくつかの基礎構造を備える。これら基礎構造は、対象物質と結合すると、微小共振器全体のQ値が変化するように設計される。この線質係数の変化を媒介とするセンシングは、以下において、「QFAMS」(quality factor alteration mediated sensing)と称される。このQ値の変化は、アクティブMBRS及びパッシブMBRSの両方に用いられる。
以下の説明で更に述べるように、アクティブMBRSにおいて、Q値の変化は、放出スペクトルのバンド幅の変化として表現される。或いは、Q値の変化は、発光緩和時間(時間領域)の変化として表現される。パッシブMBRSにおいて、Q値の変化は、外部光源を使用している間のMBRSスペクトル転送行列の変化として表現される。或いは、Q値の変化は、外部光源を用いた励起後の緩和時間の変化として表現される。
好ましくは、センサにおいて、前記微小共振器は、2つの反射部に束縛される中央部分を備える。
好ましくは、センサにおいて、各微小共振器の反射部分がDBRを備える。
好ましくは、センサにおいて、前記導波路がゾルゲル導波路を有し、、前記センサが、少なくとも1つのプローブを備え、該プローブが少なくとも対象とする生物学的結合材料及び少なくとも1つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、前記プローブが前記微小共振器構造の少なくとも一部に固定される。
好ましくは、センサにおいて、前記微小共振器構造が直線状に形成される。
好ましくは、センサにおいて、前記DBRが複数であり、複数のDBRが同一のものである。
好ましくは、センサにおいて、前記ゾルゲル導波路のうち少なくとも一部が少なくとも1つの発光物質を有し、該発光物質が前記光信号を作り出す。
好ましくは、センサにおいて、前記発光物質がフォトルミネッセンス材料を有する。
好ましくは、センサにおいて、前記ゾルゲルが、SiO2、TiO2、SiO2/TiO2、Ta2O3及びこれらの混合物からなる群から選択される。
好ましくは、センサにおいて、前記DBRが、前記導波路中に形成された波状部を含む。
いくつかのセンサの実施形態において、前記微小共振器構造が直線状であるとともに中央部分を束縛する2つの反射部分を備え、該反射部分は、導波路上に形成された周期的な摂動部を有し、前記導波路はゾルゲル導波路を含み、前記センサが更に、少なくとも1つのプローブを備え、該プローブは、少なくとも1つの対象とする生物学的結合材料及び少なくとも1つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、前記プローブが前記微小共振器構造のうち少なくとも一部に固定される。
いくつかのセンサの実施形態において、前記微小共振器構造が、前記ゾルゲルと異なる材料の薄い層により少なくとも部分的に被覆された部分を備える。
いくつかのセンサの実施形態において、前記ゾルゲルと異なる材料が少なくとも1つの金属を有する。
いくつかのセンサの実施形態において、前記少なくとも1つの金属が金を有する。
いくつかのセンサの実施形態において、前記周期的な摂動部が、ソフトリソグラフィプロセスを用いて前記導波路上に形成される。
いくつかのセンサの実施形態において、前記周期的な摂動部が、プローブ及び少なくとも1つの金属からなる群から選択される材料を含む。
好ましくは、前記少なくとも1つの横モードが複数のN個の横モードを含み、前記デバイスが更に、複数の長手方向の面内波状部を備え、該波状部が、前記DBRの波状部に直角であり、前記複数のNを少なくともN−1まで低減可能である。
ある実施形態において、センサの出力が、放出された光の波長分布によりコード化される。出力の読取りは、この光の遠隔的スペクトル伝搬により実行される。様々な種類の遠隔読取器を利用することができ、遠隔読取器として、分光器、検知器付きの単色分光器或いは、検知器付きの適切に設計された波長フィルタを例示できる。スペクトル伝搬の頑健性のある特性のため、いくつかの実施形態において、遠隔的読取には、強度を主体とする測定に典型的な極端に正確な位置決めを要することがない。加えて、読取は、いくつかのシステムパラメータの変化、実際の使用において不可避な変化に影響されない。パラメータは、センサと分光計の距離、塵、皮膚の色/透明度(生体内での使用)の変化、湿気、埃、或いは最適な位置及び方向からの読取システムの特定の偏差を含むものであってもよい。スペクトル伝搬は、核酸媒体により分散した光に対する角度伝搬に比べて非常に影響を受けにくい。
図1a乃至図1cは、本発明に係る直線状のMBRS(micro-onator based sensor: 微小共振器を主要構成とするセンサ)の好適な実施形態を概略的に示す。MBRSは、屈折率n2及びを備える案内層(導波路)(102)と基台(104)上に形成された厚肉部tを備える。基台(104)は、小さな屈折率n3を有する。
平面状の微小共振器構造(105)は、導波路(102)内に形成される。微小共振器構造(105)は、長さLinを備える中央部分(106)を備える。中央部分(106)は、反射格子又はDBR(distributed Bragg reflector: 分布ブラッグ反射器)により結合される。DBRは、案内層(102)の輪郭中の摂動(perturbation)を現わす。また、DBRは、以下において、モデル中で詳細に説明するように、共振電磁気モードの反射を支持するように設計される。
各DBRは、波形構造(以下、「波状部」ともいう)を備え、波形構造のパラメータは、周期Λ及び波部深さaで定義される。波部深さaは、波部山頂部(110)と波部底部(112)間の距離を定義する。格子構造並びに導波路全体は、屈折率n1を備える表板(114)媒体に対向して、基板の媒体と反対側に設けられる。
PL材料は、共振器全体(導波路体を含む)に埋設され、専ら非波状の中央部分(106)又はDBR領域に配される。結果として、導波路(102)は、PL源(フォトルミネセンス源)の広がりを有するものとなる。尚、PL源はポンピングされてもよい。これにより、反転分布がなされると、自発的な放出及び/又は誘導放出を得ることができる。
更なる変更形態として、金ストライプが、リフトオフ技術により形成されてもよい。他の形態として、金の層が、既存の(予め形成された)DBR波状部の山頂部又は底部に形成されてもよい。このような薄い金のストライプが、予め形成されたDBR波状部の選択的に全ての山頂部、全ての底部、山頂部と底部の両方又は選択された山頂部及び/又は底部のみに形成されてもよいことは当業者にとって明らかである。更に、金属層が、1種以上の金属、例えば、まず、山頂部の金の上にクロムを備えるものであってもよい。金属層は極端に薄く(ナノメートル・サイズ)してもよく、これにより、導波路中の電磁波伝搬に小さな影響を与えられる。金のストライプは、直接的に生物学的分子を結合するために用いることができる。この結合は例えば、周知のチオール−金化学結合を介するものであってもよい。このことは、例えば、「S. Busse et al, in Sensors and Actuators B, vol. 60 (1999) p.148 154」で説明される。これらの金のストライプは、それゆえ、センサ表面上の特定の領域を定義するために用いることができる。プローブは、専ら、センサ表面の特定領域に結合することとなる。金以外の好適な化学的性質を有する材料も、使用することができる。
センサは、少なくとも1つのSPR要素(120)を備える。SPR要素(120)は、微小共振器の中央部分に結合した薄い金属ストライプの形態であり、DBR波状部に対して平行に配される。SPR要素は、センシングのための追加の機構を備える。もし金属ストライプの上表面上に何らかの変更が生じるならば、SPR要素を導波路構造の部分に追加することは、案内された光の伝搬定数を変化させることとなる(J. Dostalek et. Al. Sensors and Actuators B, vol. 76 (2001) pp. 8 12)。伝搬定数の変化は、導波路構造により放出された共振波長の変化並びに共振波長の線幅の変化をもたらすこととなる。
アクティブMBRSにおいて、Qの変化は、放出スペクトルのバンド幅(周波数領域)の変化として表現(及び測定)される(例えば、「W. Koechner, Solid-State Laser Engineering, 4th Ed. P83 Springer, 1966」を参照)。または、アクティブMBRSにおいて、Qの変化は、発光緩和時間(時間領域)の変化によって表現(及び測定)される(例えば、「D. Hofstetter and R. L. Thoronton Proc. SPIE, vol. 3285 (1998) pp. 66 77」参照)。
パッシブMBRSにおいて、Qの変化は、外部光源が用いられる間の透過係数又は反射係数のいずれかのスペクトルの変化として表現される。或いは、Qの変化は、外部光源を用いて例示した後の、光子(フォトン:photon)緩和時間の変化として表される。
本発明のアクティブMBRSの好適な実施形態のスペクトル検出センシングの原理は、更に、以下のモデルを参照しつつ説明される。
上述の如く、アクティブMBRSの実施形態(例えば、図1に示す実施形態)において、導波路内のPL材料の外的な光学的ポンピングを用いてエネルギ伝達が生ずる。各媒体内の波動方程式を解き、適切なフィールド成分の連続性を要求することにより、固有値方程式を得る(TEモードの場合が示されるが、TMモードであっても同様である)。
この形態において、約1.45の屈折率を備えるタンパク質の吸収は、吸収された層の各ナノメートル当たりΔneffー2.5*10-4の実効屈折率の変化を引き起こす。ゆえに、4nmの厚さの吸収された層においては、Δneffー10-3となる。したがって、200nmの導波路の厚さがシミュレーションにおいて用いられた。
微小共振器の他のパラメータの設計は、スペクトル検出の事項により定められる。例えば、0.5nmの単位で微小共振器の線幅が設計される。波状部の深さは、導波路の全厚さの0.2倍とする(即ち、a/t = 0.2)。格子間の微小共振器の長さは6.01ミクロンとし、格子周期数は50とされる。
(ゾル−ゲル導波路製造プロセス)
本発明で使用されるチタニア−シリカ導波路が、ゾル−ゲル法(sol-gel technique)を用いて形成された。ゾルゲル・プロセスは、無機重合に基づくものであり、この無機重合は、アルコール環境における有機金属組成物の加水分解反応及び縮合反応により形成される。研究された多くのシステムは、シリコン−アルコキシドの重合である。
図11は、センサのシリカ表面をビオチニル化するための手順を例示的に示す。
典型的な手順は、N-2-アミノエチル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン(ADE: N-2-aminoethyl-3-aminopropyltrimethoxysilane)フィルムをシリカ表面に形成する段階を備える。この形成は、室温で30分間1%のシランの酸性溶液中への含浸により行われる。表面はその後洗浄され、3分間120℃の温度まで加熱される。これにより、シランの共有結合縮合体が得られる。シランフィルムは、乾燥ジメチルスルホキシド(dry DMSO)中において、1mMのビオチン-N-ヒドロキシスクシンイミド・エステル(NHS-biotin: Biotin-N-hydroxysuccinimide)内に含浸される。NHS-ビオチン(NHS-biotin)は、その後、ADEの1級アミンと反応する。
MBRSアレイと測定(放出光のスペクトル伝搬とQ測定の両方)において、1以上の対象物質が、異なるプローブを備えるセンサのアレイを用いて検出される。MBRSアレイと測定は、本発明の技術的範囲に属するものとして解釈されるべきである。
Claims (26)
- (a)第1の屈折率を有する基板と、
(b)前記基板上に形成されるとともに、前記第1の屈折率よりも大きな第2の屈折率を有する平面状の導波路であって、当該導波路は、少なくとも1つの直線状の微小共振器構造を前記基板と対向する導波路表面に備え、かつ前記微小共振器構造が中央部分を束縛する2つの反射部分を備え、当該反射部分は、導波路上に形成された周期的な波状部を有し、前記微小共振器構造は、光信号を出力可能であり、該光信号は、対象とする物質と前記微小共振器間の相互作用に対するスペクトル反応を有してなる導波路と、
(c)少なくとも1つのプローブであって、当該プローブが、少なくとも1つの対象とする生物学的結合材料及び少なくとも1つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、当該プローブが前記微小共振器構造のうち少なくとも一部に固定されてなるプローブと
を備えてなる
ことを特徴とするセンサ。 - 各反射部分が、分布ブラッグ反射器(以下、「DBR」という。)を有することを特徴とする請求項1記載のセンサ。
- 前記微小共振器構造が直線状であることを特徴とする請求項1記載のセンサ。
- 前記DBRが複数であり、複数のDBRが同一のものであることを特徴とする請求項2記載のセンサ。
- 前記導波路がゾルゲル導波路を含んでなる請求項1記載のセンサ。
- 前記ゾルゲルが、SiO2、TiO2、SiO2/TiO2、Ta2O3及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項5記載のセンサ。
- 前記DBRが、前記導波路中に形成された波状部を含むことを特徴とする請求項2記載のセンサ。
- 前記周期的な波状部が、ソフトリソグラフィプロセスを用いて前記導波路上に形成されることを特徴とする請求項1記載のセンサ。
- 前記周期的な波状部が、プローブ及び少なくとも1つの金属からなる群から選択される材料を含むことを特徴とする請求項1記載のセンサ。
- (a)第1の屈折率を有する基板と、
(b)前記基板上に形成されるとともに、前記第1の屈折率よりも大きな第2の屈折率を有する平面状の導波路であって、前記導波路は、少なくとも1つの微小共振器構造を前記基板と対向する導波路表面に備え、前記微小共振器は、2つの反射部に束縛される中央部分を備え、前記微小共振器構造は、光信号を出力可能であり、該光信号は、対象とする物質と前記微小共振器間の相互作用に対するスペクトル反応を有し、前記導波路のうち少なくとも1部が少なくとも1つの発光物質を含み、当該発光物質が前記光信号を作り出してなる導波路と、
(c)少なくとも1つのプローブであって、該プローブが少なくとも対象とする生物学的結合材料及び少なくとも1つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、前記プローブが前記微小共振器構造の少なくとも一部に固定されてなるプローブと
を備えてなる
ことを特徴とするセンサ。 - 前記導波路がゾルゲル導波路を含んでなる請求項10記載のセンサ。
- 前記発光物質がフォトルミネッセンス材料(以下、「PL材料」という。)を有することを特徴とする請求
項10記載のセンサ。 - (a)第1の屈折率を有する基板と、
(b)前記基板上に形成されるとともに、前記第1の屈折率よりも大きな第2の屈折率を有する平面状の導波路であって、前記導波路は、少なくとも1つの微小共振器構造を前記基板と対向する導波路表面に備え、前記微小共振器は、2つの反射部に束縛される中央部分を備え、前記導波路がゾルゲルの導波路を含み、前記微小共振器構造が、前記ゾルゲルと異なる材料の薄い層により少なくとも部分的に被覆された部分を備え、前記微小共振器構造は、光信号を出力可能であり、該光信号は、対象とする物質と前記微小共振器間の相互作用に対するスペクトル反応を有してなる導波路と、
(c)少なくとも1つのプローブであって、該プローブが少なくとも対象とする生物学的結合材料及び少なくとも1つの対象とする化学的結合材料からなる群から選択され、前記プローブが前記微小共振器構造の少なくとも一部に固定されてなるプローブと
を備えてなる
ことを特徴とするセンサ。 - 前記ゾルゲルと異なる材料が少なくとも1つの金属を有することを特徴とする請求項13記載のセンサ。
- 前記少なくとも1つの金属が金を有することを特徴とする請求項14記載のセンサ。
- センシング・デバイスであって、
(a)前記センシング・デバイスは、光を放出可能な導波路中に設けられる少なくとも1つの直線的な平板状微小共振器構造を備え、前記少なくとも1つの直線的な平板状微小共振器構造が、2つのDBRにより束縛される中央部分を含み、
前記DBRが、波部山頂部と波部底部を有し、
前記微小共振器が、少なくとも1つの横モードを有し、
前記光を放出可能な導波路が、PL材料でドープされたゾルゲル材料を含み、これにより、前記センシング・デバイスがアクティブとなり、
(b)前記センシング・デバイスは、さらに少なくとも1つの微小共振器構造の少なくとも一部に結合する少なくとも1つのプローブ材料を備え、
前記プローブ材料は、対応する対象物質に対して特定的に且つ選択的に結合可能であり、前記特定的且つ選択的な結合が、前記導波路から放出された光のパラメータ変化を生じせしめることを特徴とするセンシング・デバイス。 - 前記パラメータ変化が、計測可能なQ値の変化を含むことを特徴とする請求項16記載のセンシング・デバイス。
- 前記パラメータ変化が、計測可能なスペクトル変化を含むことを特徴とする請求項16記載のセンシング・デバイス。
- 前記スペクトル変化が波長シフトを含むことを特徴とする請求項18記載のセンシング・デバイス。
- 前記ゾルゲルが、SiO2、TiO2、SiO2/TiO2、Ta2O3及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項16記載のセンサ。
- 前記微小共振器構造に結合する少なくとも1つの表面プラズモン共鳴(以下、「SPR」という)要素を更に備えることを特徴とする請求項16記載のセンシング・デバイス。
- センシング・デバイスであって、
(a)前記センシング・デバイスは、光を放出可能な導波路中に設けられる少なくとも1つの直線的な平板状微小共振器構造を備え、前記少なくとも1つの直線的な平板状微小共振器構造が、2つのDBRにより束縛される中央部分を含み、
前記DBRが、波部山頂部と波部底部を有し、
前記微小共振器が、少なくとも1つの横モードを有し、
前記導波路が、ゾルゲル材料を含み、これにより前記センシング・デバイスがパッシブになり、
(b)前記センシング・デバイスは、さらに少なくとも1つの微小共振器構造の少なくとも一部に結合する少なくとも1つのプローブ材料を備え、
前記プローブ材料は、対応する対象物質に対して特定的に且つ選択的に結合可能であり、前記特定的且つ選択的な結合が、前記導波路から放出された光のパラメータ変化を生じせしめることを特徴とするセンシング・デバイス。 - 前記パラメータ変化が、計測可能なQ値の変化を含むことを特徴とする請求項22記載のセンシング・デバイス
- 前記ゾルゲルが、SiO2、TiO2、SiO2/TiO2、Ta2O3及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項22記載のセンシング・デバイス。
- センシング・デバイスであって、
(a)前記センシング・デバイスは、光を放出可能な導波路中に設けられる少なくとも1つの直線的な平板状微小共振器構造を備え、前記少なくとも1つの直線的な平板状微小共振器構造が、2つのDBRにより束縛される中央部分を含み、
前記DBRが、波部山頂部と波部底部を有し、
前記微小共振器が、少なくとも1つの横モードを有し、
前記少なくとも1つの横モードが複数のN個の横モードを含み、
(b)前記センシング・デバイスは、さらに少なくとも1つの微小共振器構造の少なくとも一部に結合する少なくとも1つのプローブ材料を備え、
前記プローブ材料は、対応する対象物質に対して特定的に且つ選択的に結合可能であり、 前記特定的且つ選択的な結合が、前記導波路から放出された光のパラメータ変化を生じせしめ、
(c)前記デバイスが更に、複数の長手方向の面内波状部を備え、該波状部が、前記DBRの波状部に直角であり、前記複数のNを少なくともN−1まで低減可能である
ことを特徴とするセンシング・デバイス。 - プローブと対象物質の間の相互作用を離れた距離でセンシングする光学的センシング方法であって、
該方法は、光を放出可能な導波路と結合する少なくとも2つの直線型の面状の微小共振器を用意する段階を備え、前記微小共振器のうち少なくとも1つが、少なくとも1つの微小共振器表面部分に結合した少なくとも1つのプローブと、プローブを備えない前記すっくなくとも2つの直線型の微小共振器のうちの他のもう1つの微小共振器を備え、
前記方法は更に、前記少なくとも1つのプローブと前記対象物質の間の特定的且つ選択的な結合を促進する段階と、
遠隔的に導波路をポンピングし、これにより、前記微小共振器の少なくとも一部を通じて導波路から放出された光のパラメータ変化を生じさせる段階と、
遠隔的に前記パラメータ変化を読み取る段階を備え、
前記パラメータ変化を読み取る段階が、Q値の変化を読み取る段階を含み、
前記Q値の変化を読み取る段階が、放出スペクトルバンド幅の変化及び発光緩和時間の変化からなる群から選択される変化を読み取る段階を含むことを特徴とする方法。
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