JP4768989B2 - 置換γ−フェニル−Δ−ラクタムおよびそれらに関連した用途 - Google Patents
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Description
(炎症性応答(炎症))
炎症は侵入した微生物または組織の損傷に対する重要な局所的宿主応答であり、これは免疫系の細胞を伴う。炎症の古典的サインは、損傷部位の赤み(紅斑)、腫脹(浮腫)、疼痛および熱の上昇(発熱(pyrema))を含む。炎症性応答により、身体は侵入した生物を特異的に認識し、排除すること、および/または組織損傷の修復が可能となる。炎症部位の急性の変化の多くは、直接的または間接的に、白血球(例えば、好中球、好酸球、リンパ球、単球)の大量の流入に起因し、これはこの応答に固有である。組織への白血球の浸潤および蓄積はそれらの活性化をもたらし、次に、例えばLTB4、プロスタグランジン、TNF−α、IL−1β、IL−8、IL−5、IL−6、ヒスタミン、プロテアーゼおよび活性酸素種のような炎症メディエイタの放出をもたらす。
炎症性疾患は、不適切および/または正常な様式で消散せず、むしろ持続する炎症性応答が開始し、その結果、慢性の炎症状態となる場合に生じる。炎症性疾患は全身的(例えば狼蒼)あるいは特定の組織または器官に対して局所的であり得、そして莫大な個人的および経済的な負担を社会に与える。最も一般的かつ問題のある炎症性疾患の例のいくつかはリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、喘息、気腫、大腸炎、虚血再灌流障害である。
リウマチ様関節炎(RA)は炎症性関節炎の最も一般的な形態であり、これは病因が未知の自己免疫障害である。成人人口の1%がこれに冒されており、対称性、慢性、糜爛性の滑膜炎(関節の滑膜の炎症)によって特徴づけられ、そしてしばしば複数の系(multisystem)が関与する。興味深いことに、女性の方が男性よりも3〜6倍流行っている。多くの患者は長期にわたって変動する疾患の過程を示し、処置せずに放置すると、進行性の関節の破壊、変形、障害をもたらし、そして死期が早まる。RAを示す徴候は、関節の疼痛および腫脹(通常対称性)、朝の関節および筋肉の硬直、全般的な虚弱/疲労ならびに発熱および体重減少を包含する。RAによって、合衆国において毎年、900万人/年より多くが医者に通院し、そして250,000人/年より多くが入院している。働き盛りの患者がRAに冒されることが多く、そのため障害により重大な経済的損失がもたらされる。
現在のところ、リウマチ様関節炎に利用可能な治療または防止法(予防)はなく、疼痛および硬直のような徴候に対する養生法しかない。この疾患に対する5つの主要な処置様式は、投薬(薬理学)、物理療法(運動)、関節の保護およびライフスタイルの変更ならびに手術を包含する。
1局面では、本発明は、次式の化合物、またはその単一立体異性体または混合物としてのそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する:
3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、17、18および19位置の炭素の各々は、1位置の窒素と同様に、別個に、各出現例にて、H、−Wまたは−R7(W)nで置換されており、ここで:
Wは、−NH2、−CONH2、−COOH、−CN、−CHO、−OCHO、−X、−OH、−NO2、−SH、−COX、−NHR8、−NR8R8、−CONHR8、−CONR8R8、−COOR8、−COR8、−OCOR8、−OR8、−BH2、−BHR8、−BR8R8、−BO2H2、−BO2R8R8、−PH2、−PHR8、−PR8R8、−POR8、−PO2R8、−PO3R8、−SR8;−SOR8、−SO2R8、−SONH2、−SONHR8、−SONR8R8、−SO2NH2、−SO2NHR8および−SO2NR8R8から選択される;
各R7は、別個に、C1〜C30ヒドロカルビル、ハロカルビルまたはヒドロハロカルビル基であり、ここで、R7の水素原子またはハロゲン原子のnは、各位置で別個に選択される同数のW基で置換されている;
または2個の隣接−R7基は、それらが結合する12および13位置または11および13位置の炭素と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成する;
各R8は、別個に、C1〜C30ヒドロカルビル、ハロカルビルまたはヒドロハロカルビル基である;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される;そして
Xは、−Br、−Cl、−Fおよび−Iから選択される。
本発明は、種々の疾患状態を治療および/または予防する際に有用な化合物、組成物および方法を提供する。例えば、1局面では、本発明は、炎症疾患を治療および/または予防する方法を提供する。この方法は、それが必要な被験体に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量、または本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。
3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16、17、18および19位置の炭素の各々は、1位置の窒素と同様に、別個に、各出現例にて、H、−Wまたは−R7(W)nで置換されており、ここで:
Wは、−NH2、−CONH2、−COOH、−CN、−CHO、−OCHO、−X、−OH、−NO2、−SH、−COX、−NHR8、−NR8R8、−CONHR8、−CONR8R8、−COOR8、−COR8、−OCOR8、−OR8、−BH2、−BHR8、−BR8R8、−BO2H2、−BO2R8R8、−PH2、−PHR8、−PR8R8、−POR8、−PO2R8、−PO3R8、−SR8;−SOR8、−SO2R8、−SONH2、−SONHR8、−SONR8R8、−SO2NH2、−SO2NHR8および−SO2NR8R8から選択される;
各R7は、別個に、C1〜C30ヒドロカルビル、ハロカルビルまたはヒドロハロカルビル基であり、ここで、R7の水素原子またはハロゲン原子のnは、各位置で別個に選択される同数のW基で置換されている;
または2個の隣接−R7基は、それらが結合する12および13位置または11および13位置の炭素と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成する;
各R8は、別個に、C1〜C30ヒドロカルビル、ハロカルビルまたはヒドロハロカルビル基である;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される;そして
Xは、−Br、−Cl、−Fおよび−Iから選択される。
本発明の化合物では、Nを含有する環は、発明の要旨で示されているように、単環で飽和である。
1.一次好中球由来の活性酸素種世代の阻害;
2.好中球の走化性の阻害:
3.TNF−α産生の阻害;
4.浮腫の阻害;
5.酸素ラジカル除去;
6.環状AMPホスホジエステラーゼ1、3および/または4、ならびに関連のPDE(例えばPDE7)の阻害;
7.ヒト単球細胞におけるCRE仲介転写活性の誘導の強化;
8.PDE、好ましくはPDE4,PDE3,またはPDE3およびPDE4の阻害;
9.活性化T細胞サブセットによるサイトカイン産生の阻害;
10.好中球ミエロペルオキシダーゼ放出の阻害;
11.IC50PDE4(cat):IC50PDE4(HARBS)の比率の低さ;
12.移植片拒絶の阻害;
13.炎症性腸疾患における疾患の臨床的および組織病理学的パラメーターの阻害;および
14.ネズミコラーゲン誘導関節炎モデルにおける関節炎の臨床的および組織病理学的的パラメーターの阻害。
(本発明の化合物の中間体の合成)
本発明の化合物を調製する際に使用した中間体は、以下の反応スキーム1で開示した方法により、調製され得る。例えば、混合した無水物(これは、市販の(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸16(Aldrich)および塩化トリエチルアセチルから得た)は、(S)−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンと反応され、化合物17が得られる。キラルオキサゾリジノン17をアクリル酸第三級ブチルにエナンチオ選択的にマイケル付加すると、適当な保護基を備えたカルボキシレート官能基を有する化合物18が得られた。そのキラル補助基を水酸化リチウムおよび過酸化水素で加水分解すると、カルボン酸19が生じる。化合物19をBH3−THFで選択的に還元すると、第一級アルコールを含む化合物20が得られる。
溶液1:(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸16(15.0g、76.5mmol)のTHF(120mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(12.8mL、91.7mmol)に続いて塩化トリメチルアセチル(10.4mL、84.2mmol)を加え、その混合物を1時間攪拌した。
四塩化チタン(0.50mL、4.50mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃で、チタニウムイソプロポキシド(0.42mL、1.41mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、0℃で、5分間攪拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL、5.91mmol)を加えた。15分後、化合物17(2.0g、5.63mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を加えた。この混合物を、0℃で、90分間攪拌し、次いで、アクリル酸第三級ブチル(1.24mL、8.45mmol)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして36時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム(50mL)で希釈した。その水層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を1N HCl(2×75)、水(2×75mL)および飽和NaCl(2×75mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、濾過し、その濾液を真空中で蒸発させると、粗化合物18(2.69g)が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
化合物19(12.18g、0.0376moles)の無水THF(50mL)溶液に、−18℃で、20分間にわたって、BH3−THF(1.0M THF溶液、37.6mL、0.0376moles)を滴下した。次いで、冷却浴を除去し、その反応混合物を、室温で、16時間攪拌した。NaHCO3飽和溶液(50mL)を加え、その水相をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl(2×75mL)で洗浄した。この有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を真空中で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の50%EtOAcで溶出する)で精製して、無色オイルとして、化合物20(10.52g、91%)を得た。
トルエン(350mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアルコール31(30.0g、195mmol)、炭酸カリウム(62.2g、450mmol)および18−クラウン−6(0.40g、1mol%)の急速に攪拌したスラリーに、20分間にわたって、臭化ベンジル(25.6g、150mmol)のトルエン(150mL)溶液を加えた。その反応混合物を16時間還流し、その後、この混合物をジエチルエーテル(400mL)で希釈し、そしてNaOH(1N、2×250mL)、NaHCO3飽和水溶液(2×250mL)およびブライン(2×300mL)で連続的に洗浄した。そのジエチルエーテル層を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を除去して、淡黄色固形物(42.1g)を得、これを、EtOAcおよびヘキサンで結晶化して、白色結晶固形物として、化合物32(32.7g、89%)を得た。
化合物32(30.0g、122.8mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解し、そして0℃まで冷却し、次いで、Et3N(20.4mL、147.36mmol)および塩化メタンスルホニル(11.40mL、147.36mmol)を加えた。氷浴を除去し、その溶液を、室温で、2時間攪拌した。次いで、その混合物をジクロロメタン(700mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×300mL)およびH2O(2×300mL)で連続的に洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を濃縮して、淡黄色固形物として、化合物33(33.08g)を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
粗33(33.08g)の無水DMF(200mL)溶液に、KCN(15.99g、245.6mmol)および18−クラウン−6(5.19g、19.65mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、18時間攪拌し、次いで、水(1.5L)に注いだ。その沈殿物を集め、そしてEtOAc(600mL)に溶解し、H2O(2×200mL)およびブライン(2×200mL)で洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を濃縮して、灰白色固形物として、化合物34(28.5g、2段階で収率91%)を得た。
H2O(170mL)中の化合物34(28.0g、110.5mmol)およびKOH(94.0g、167.5mmol)の混合物を、還流状態で、12時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、それをH2O(1.6L)で希釈し、そして12N HC1でpH=2まで酸性化した。得られた沈殿物を集め、そしてP2O5で乾燥して、白色固形物として、化合物35(28.8g、95%)を得た。
溶液1:化合物35(28.8g、105.77mmol)のTHF(250mL)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(17.7mL、126.92mmol)に続いて塩化トリメチルアセチル(14.3mL、116.35mmol)を加え、その混合物を1時間攪拌した。
四塩化チタン(3.1mL、27.8mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃で、チタニウムイソプロポキシド(2.6mL、8.69mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、0℃で、5分間攪拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(6.7mL、38.24mmol)を加えた。15分後、化合物36(15g、34.76mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を加えた。この混合物を、0℃で、90分間攪拌し、次いで、アクリル酸第三級ブチル(15.3mL、104.28mmol)を加えた。その反応混合物を、0℃で、3日間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム(300mL)で希釈した。その水層をジクロロメタン(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層を5%HCl(2×400mL)、水(2×300mL)および飽和NaCl(400mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、濾過し、その濾液を真空中で蒸発させると、粗化合物37(21.0g)が得られた。粗製物37の一部(2.1g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc/ヘキサン(1:2)で溶出する)で精製して、シロップとして、純粋化合物37(1.55g)を得た。
EtOAc/AcOH(5:1、60mL)中の化合物37(1.55g、2.77mmol)および10%Pd/C(150mg)の混合物を、H2(バルーン)下にて、18時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、中間体フェノール化合物(1.30g、100%)を得た。
化合物38(3.5g、6.51mmol)をTHF/H2O(3:1、60mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。水酸化リチウム一水和物(0.546g、13.02mmol)および30%過酸化水素(2.98mL、26.04mmol)を加え、その混合物を、0℃で、3時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム(3.61g、28.64mmol)の水(19mL)溶液を加え、続いて、0.5N炭酸水素ナトリウム(35mL)を加えた。この混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その水相を5%HClでpH=2まで希釈し、次いで、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、溶離液として、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)中の0.2%酢酸を使用する)で精製して、白色固形物として、化合物39(2.24g、91%)を得た。
化合物39(2.23g、2.64mmol)のTHF(15mL)溶液に、−18℃で、20分間にわたって、BH3−THF(1.0M THF溶液、2.70mL、2.70mmol)を滴下した。次いで、冷却浴を除去し、その反応混合物を、室温で、18時間攪拌した。NaHCO3飽和溶液(15mL)を加え、その水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl(2×50mL)で洗浄した。この有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を真空中で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の25%EtOAcで溶出する)で精製して、無色オイルとして、化合物40(1.91g、89%)を得た。
ZnN6.2Py錯体の調製:Zn(NO3)2.6H2O(3.57g、12.0mmol)のH2O(6mL)攪拌溶液に、NaN3(1.56g、24.0mmol)のH2O(12mL)溶液を滴下した。その白色沈殿物を、油浴にて、50℃にし、次いで、ピリジン(2.0mL、24.7mmol)を滴下して、濃白色沈殿物を形成した。その混合物をゆっくりと室温まで冷却している間に、攪拌を継続した。その塩を濾過し、氷冷却水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、白色固形物として、ZnN6.2Py(2.99g、81%)を得た。
EtOAc(30mL)中の化合物44(1.00g、2.98mmol)および10%Pd/C(100mg)の混合物を、H2(バルーン)下にて、18時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、無色シロップとして、化合物45(0.923g、100%)を得た。
化合物45(0.21g、0.68mmol)のTHF(1mL)およびMeOH(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム(5N、0.14mL、0.70mmol)を加えた。その混合物を、室温で、18時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc(9:1)で溶出した)で精製して、白色固形物として、化合物46(0.091g、63%)を得た。
本発明の化合物は、反応スキーム4にて以下で描写した方法により、調製され得る。このアプローチでは、化合物46は、DMF中にて、NaHおよび臭化ベンジルで処理して、収率80%で、化合物47を得た。化合物47は、次いで、THFに入れられ、そして4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ臭化ベンジルでアルキル化されて、収率86%で、7.2:1の比で、所望のカップリング生成物48および49を得る。これらの2種の異性体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離できる。触媒を10%Pd/Cを使用する化合物49の脱−O−ベンジル化は、容易に進行して、収率98%で、フェノール50が単離される。次いで、高圧下にてさらに水素化分解すると、化合物51が得られる。
化合物46(0.184g、0.782mmol)をDMF(5mL)に溶解し、そして0℃まで冷却し、NaH(0.0344g、鉱油中で60%、0.860mmol)を加えた。2時間後、臭化ベンジル(0.14mL、1.173mmol)をゆっくりと加え、得られた混合物を、室温で、さらに18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAcで溶出した)で精製して、白色固形物として、化合物47(0.203g、80%)を得た。
化合物47(0.23g、0.707mmol)の無水THF(4mL)溶液に、アルゴン下にて、−78℃で、THF(2mL)中のLDA[0.85mmol、これは、n−BuLi(0.34mL、2.5Mヘキサン溶液、0.85mmol)およびジイソプロピルアミン(0.12mL、0.85mmol)から調製した]を加えた。その混合物を、−78℃で、1時間攪拌し、次いで、上記混合物に、注射器を介して、HMPA(0.18mL、1.06mmol)を加えた。15分後、THF(1mL)中の4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ臭化ベンジル(0.434g、1.41mmol)を加えた。過剰の塩基を、0℃で、NH4Cl飽和水溶液(10mL)でクエンチし、得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc(3:2)で溶出した)で精製して、白色発泡体として、化合物49(0.295g、75.6%)および48(0.041mg、10.5%)を得た。
EtOAc(20mL)中の化合物49(0.25g、0.453mmol)および10%Pd/C(50mg)の混合物を、H2(バルーン)下にて、48時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、白色発泡体として、化合物50(0.204g、98%)を得た。高圧下にて化合物50をさらに水素化分解すると、化合物51が得られる。
化合物46(0.39g、1.66mmol)、Et3N(0.46mL、3.22mmol)およびDMAP(0.040g)のCH2Cl2(12mL)溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル(0.724g、3.32mmol)を加えた。その混合物を、室温で、4時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc(2:1)で溶出した)で精製して、白色固形物として、化合物52(0.543g、98%)を得た。
化合物52(0.54g、1.61mmol)の無水THF(7mL)溶液に、アルゴン下にて、−78℃で、THF(4mL)中のLDA[1.93mmol、これは、n−BuLi(0.77mL、2.5Mヘキサン溶液、1.93mmol)およびジイソプロピルアミン(0.27mL、1.93mmol)から調製した]を加えた。その混合物を、−78℃で、1時間攪拌し、次いで、上記混合物に、注射器を介して、HMPA(0.42mL、2.42mmol)を加えた。15分後、THF(2mL)中の4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ臭化ベンジル(0.989g、3.22moles)を加えた。過剰の塩基を、0℃で、NH4Cl飽和水溶液(20mL)でクエンチし、得られた溶液をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出した)で精製して、白色発泡体として、化合物53(0.604g、67%)を得た。
化合物53(0.557g、0.990mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。その混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をCH2Cl2(100mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3(3×20mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、溶離液として、酢酸エチル中の5%MeOHを使用する)で精製して、白色発泡体として、化合物54(0.349g、76%)を得た。
EtOAc/AcOH(1:1、10mL)中の化合物54(0.30g、0.65mmol)および10%Pd/C(30mg)の混合物を、H2(バルーン)下にて、5時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc/MeOH(9:1)で溶出した)で精製して、白色固形物として、化合物55(0.195g、81%)を得た。
化合物40(1.5g、4.12mmol)、ZnN6.2Py(0.95g、3.09mmol)およびPh3P(2.16g、8.24mmol)の無水トルエン(20mL)懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.62mL、8.24mmol)を加えた。その混合物を、室温で、18時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の15%EtOAcで溶出する)で精製して、無色オイルとして、化合物56(1.59g)を得た。
EtOAc(20mL)中の化合物56(1.59g)および10%Pd/C(80mg)の混合物を、H2(バルーン)下にて、20時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc/MeOH/Et3N(85:14:1)で溶出した)で精製して、無色オイルとして、化合物57(1.14g、2段階で76%)を得た。
化合物57(0.301g、0.825mmol)をトルエン(18mL)およびMeOH(2mL)に溶解し、そしてpTsOH−H2O(0.472g、2.48mmol)で処理した。その溶液を、還流状態で、ディーン−スターク装置を使用して、1.5時間加熱した。次いで、このディーン−スターク装置を除去し、その溶液に、Et3N(0.35mL、2.48mmol)を加え、これを、還流状態で、さらに4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc中の2%AcOHで溶出した)で精製して、白色固形物として、化合物58(0.228g、96%)を得た。
化合物58(0.62g、2.14mmol)、Et3N(0.60mL、4.28mmol)およびDMAP(0.060g)のCH2Cl2(20mL)溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル(0.935g、4.28mmol)を加えた。その混合物を、室温で、4時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc(3:1)で溶出した)で精製して、白色固形物として、化合物59(0.696g、84%)を得た。
化合物59(0.60g、1.54mmol)の無水THF(5mL)溶液に、アルゴン下にて、−78℃で、THF(2mL)中のLDA[1.85mmol、これは、n−BuLi(0.74mL、2.5Mヘキサン溶液、1.85mmol)およびジイソプロピルアミン(0.26mL、1.85mmol)から調製した]を加えた。その混合物を、−78℃で、1時間攪拌し、次いで、上記混合物に、注射器を介して、HMPA(0.40mL、2.30mmol)を加えた。15分後、THF(2mL)中の4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ臭化ベンジル(0.71g、2.30mmol)を加えた。過剰の塩基を、0℃で、NH4Cl飽和水溶液(20mL)でクエンチし、得られた溶液をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/EtOAc(7:3)で溶出した)で精製して、白色発泡体として、化合物60(0.693g、74%)を得た。
化合物60(0.63g、1.02mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、トルエン(20mL)で希釈し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、溶離液として、酢酸エチル中の5%MeOHを使用する)で精製して、白色固形物として、化合物61(0.39g、74%)を得た。
EtOAc/AcOH(1:1、6mL)中の化合物61(0.28g、0.54mmol)および10%Pd/C(27mg)の混合物を、H2(バルーン)下にて、5時間攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc/MeOH(97:3)で溶出した)で精製して、白色発泡体として、化合物62(0.20g、84%)を得た。
A.以下の溶液(溶液1および溶液2)を別個に調製した。溶液1:化合物189のTHF溶液に、0℃で、トリエチルアミンを加え、続いて、塩化トリメチルアセチルを加え、その混合物を1時間攪拌した。溶液2:(R)−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンの無水THF溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウムを加え、その混合物を1時間攪拌した。
化合物223および10%Pd/Cを、EtOAc中で、H2(バルーン)下にて、20時間攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物224を得た。
ZnN6.無水トルエン中の2PyおよびPh3Pと混合した化合物224の懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。その混合物を、室温で、18時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物225を得た。
化合物225のTHF/H2O(3:1)溶液に、0℃で、LiOH・H2OおよびH2O2(H2O中で30%)を加えた。その反応混合物を、0℃で、3時間攪拌した。次いで、Na2SO3の水溶液を加え、続いて、0.5N NaHCO3の溶液を加えた。この混合物を2時間攪拌し、次いで、真空中でTHFを蒸発させた。この水溶液を2N HClでpH=2まで希釈し、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、得られたオイルを精製して、化合物226を得た。
化合物226および10%Pd/Cを、EtOAc中で、H2(バルーン)下にて、20時間攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の酸化合物を得た。
インビトロおよびインビボでの生物学的試験は、本発明の化合物が、リウマチ性関節炎、以下に記載するような他の炎症性疾患ならびに炎症に関連しない疾患に関する標的に対しておびただしい数の強力な生物学的活性を示すことを示した。
好中球は、リウマチ性関節炎(RA)患者の滑液における90%を超える白血球浸潤を構成し、そして、リウマチ性関節炎および他の多くの炎症性疾患(炎症促進メディエイタ、マトリックス分解酵素および組織損傷を生じる毒性酸素ラジカルの放出による)の急性および慢性の両方の段階に寄与すると考えられる。ある提案された病原の機構は、細胞が大きな炎症促進物質(例えば、不溶性免疫複合体または関節中に存在する損傷した内皮)を貪食できないということである。結果として、好中球顆粒は、貪食細胞小胞と内部で融合するのではなく活性化の部位で原形質膜と融合し、これによって炎症促進性の反応性酸素種(ROS)および他の毒性物質の細胞外放出が可能となる。
ROS生成により測定された、試験化合物による好中球脱顆粒の阻害
好中球顆粒球は、顆粒として公知であるいくつかのタイプの小器官を含む。これらの非細胞体(subcellular body)は多様なおびただしい数の殺菌剤を含み、これらの殺菌剤としては、正常な炎症応答に必須であるが、好中球が、疾患において慢性的および/または不適切に活性化される場合には急性の組織の損傷に寄与する、プロテアーゼおよび他の加水分解酵素が挙げられる。特徴的な顆粒酵素の1つは、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)であり、これは、過酸化水素の亜ハロゲン酸塩(hypohalide)への変換を触媒する。MPOは、脱顆粒の刺激時に細胞外環境へと放出され、そして好中球の活性化の信頼性のある指標である。本発明の化合物が、好中球からのMPO放出を阻害する能力を評価するために使用される以下のアッセイシステムは、抗リウマチ活性ならびに不適切な好中球の活性化が推定される他の疾患を示す。
走化性のプロセス(ケモカインの勾配の高い方の指向性の白血球遊走)は、炎症の病理学的な症状発現(例えば、リウマチ様の関節における悪化)関連する多数の好中球の蓄積に必須である。走化性は、好中球が血管腔から炎症部位へと遊走する主要な機構であり、従って、これは多くの炎症性疾患における好中球媒介性組織損傷に関連した共通のプロセスである。炎症した関節への好中球の遊走の特異的阻害は、リウマチ性関節炎および多くの炎症性疾患において有効な治療標的である。以下のインビボアッセイシステムは、本発明の化合物の走化性阻止能力を評価するために使用され得、インビボでの抗リウマチ活性および炎症性疾患(ここで、好中球が、関連の組織損傷に関与する)に対する活性を示す。
活性化Tリンパ球は、TNF−αを産生することが公知であり、そして炎症の局在化した領域(例えば、リウマチの滑膜、または乾癬性病巣)における、この重要な炎症メディエイタの有意な源を構成し得る。conAによって刺激された初代ヒトCD4+ T細胞(これは、試験化合物の存在下または非存在下でインキュベートした)からの上清を、ELISAシステムを使用して、TNF−αについて分析した。(Pharingen;推奨される、抗TNF抗体セット18631−Dおよび18642−D)。かなりの量のTNF−αが、ConAで刺激された、ビヒクル処理T細胞において誘発された。
conAによって刺激されたヒトCD4+ T細胞におけるTNF−α産生における試験化合物の効果
(序文および理論)
リウマチ性関節炎および乾癬を含む自己免疫病因論に関する多くの免疫疾患は、炎症促進状態の開始および維持を生じる自己反応性Tリンパ球サブセットのTヘルパー細胞機能における不均衡によって特徴付けられる。この不均衡は、しばしば、Th1表現型の過剰発現および/またはTh2表現型の抑制として現れる。IL−2およびINF−γを分泌するT細胞は、Th1または1型細胞として称される。これらの細胞は、マクロファージの活性化および細胞傷害性細胞経路によって、直接細胞が媒介する免疫を介して関与する。IL−4、IL−5およびIL−10を産生する細胞は、Th2または2型細胞と呼ばれ、体液性免疫応答を調節する。本発明の代表的な化合物は、コンカナバリンAによって刺激された初代ヒトCD4+ T細胞において、インビトロで、Th2機能よりも強力にTh1機能を阻害した。従って、これらの化合物は、Th2細胞にいずれの重大な程度まで影響を与えることなく、Th1細胞を選択的に抑制し得、それ故、上昇したTh1応答によって特徴付けられる自己免疫炎症性疾患における不均衡の補正を生じる点において、治療的価値を有し得る。
約60ccのヒト全血をACD抗凝固性バキュテナー(vacutainer)管中に集めた。15mLのFicoll Paque 1077を、6つの滅菌コニカル管(50mL)にアリコートした。血液(10mL)のアリコートを、チューブを上向きに保持し、そしてピペットの先端部を管の内側縁部に当て、そして血液を管の側面に沿って下向きにゆっくり流すことによって、Ficoll Paqueの上部にゆっくりと積層させた。管を室温で30分間、1700rpmで回転させた。白血球バンド上の血漿層を吸引除去し、そしてパスツールピペットを使用して、白血球バンドを取り上げ、そしてこれを滅菌コニカル管(50mL)に移した。各白血球勾配管からの細胞を別個の50mLコニカル管に移した。滅菌PBS pH7.4を、白血球バンドからの細胞を含む各コニカル管(50mL)に添加し、容量を50mLとした。管を10分間1100rpmで回転させた。上清を吸引除去し、そして細胞を50mLのPBS(pH7.4)中に再び懸濁させた。管を10分間1100rpmで再び遠心分離した。上清を吸引除去し、そして細胞を適切な培地中に5×107細胞/mLまたは2×106細胞/mLで再び懸濁した。
白血球調製物からの細胞を、10% FBS+2mMグルタミンを含むBASAL培地(AcitCyteTM)またはRPMI 1640中に1×106細胞/mLの密度で再懸濁した。
白血球調製物からの細胞を、2〜6%のウシ胎仔血清(FBS)を補充した滅菌PBS(pH7.4)中に、5×107細胞/mLの密度で再懸濁した。細胞を次いで、単離のために準備した。
I)免疫磁気標識:
抗体カクテル(100μL;Stem Cell Technologies、Catalogue No.14062)をそれぞれのmLの細胞に添加し、そして十分に混合した。氷上での30分のインキュベーション後、60μLの磁気コロイド(magnetic colloid)をそれぞれのmLの細胞に添加し、そして十分に混合した。氷上での30分の最終インキュベーション後、細胞を磁気細胞分離のために準備した。
サンプルをカラムの上部に充填した。ストップコックを回して、培地のフローをカラムを通して降下させ、そして培地を回収管に回収した。2〜6%のFBSを補充したPBSを、3カラム容量(出発サンプルの容量を含まない)が回収されるまで、カラムに添加した。細胞を洗浄し、計数し、そして10% FBS+20mM L−グルタミンを含むRPMI1640中に1×106細胞/mLの密度で再懸濁した。
CD4+ T細胞を上記のように単離した。細胞を、10% FBS+2mM L−グルタミンを含むRPMI 1640培地(Stem Cell Technologies Inc.;Catalogue No.36750)中に1×106細胞/mLの密度で懸濁した。細胞を、試験化合物を調製している間、氷上で維持した。試験化合物を滅菌96ウェルアッセイプレート中に、50×最終の所望試験濃度で調製し、全てのウェルは、等量のジメチルスルホキシドビヒクルを含んでいた。500μLのCD4+ T細胞を、24ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。各試験化合物の作業溶液の単一のアリコート(10μL)を適切なウェルに添加し;2つのウェルを刺激したコントロールおよび刺激しなかったコントロールとして残した。10μLのコンカナバリンA(50×最終濃度)を10μg/mLで、刺激していないコントロールのウェルを除く各ウェルに添加した。細胞を37℃で48時間インキュベートした。次いで、馴化培地を、IL−2、IFN−γ、TNF−αおよびIL−10が存在する量についてELISAによって評価した。
表3A、3Bおよび3Cは、本発明の化合物の、Th1応答またはTh2応答を恐らく促進または抑制するサイトカインを阻害する能力における、本発明の化合物の効力に関する全個体のデータの一覧を示す。表3A、3Bおよび3Cにおいて、10μg/mLのコンカナバリンAで48時間時刺激した末梢ヒトCD4+ T細胞における、IL−2、IFN−γ、およびIL−10の産生に対する本発明の代表的化合物の影響を示している。IC50は、3連で実施した少なくとも3つの別個の実験の平均である。CD4+ T細胞の単離、インキュベーション条件およびリンホカインのELISA検出は上記の方法の節で議論される。
コンカナバリンAによって刺激された初代ヒトCD4+ T細胞におけるTh1プロフィールに対する試験化合物の効果
好中球および他の細胞によって産生される、酸化剤およびフリーラジカルは、リウマチ性関節炎および他の炎症性疾患の病因に寄与すると考えられる。この関与と一致して、フリーラジカルを不活化し得る化合物(抗酸化物質)は、リウマチ性関節炎および他の炎症性疾患において抗炎症活性を有する。
化合物の抗酸化活性
炎症の主な特徴の一つは、流体の管外遊出および収集、間隙を導く血管拡大および浸透の増加により、赤色化および膨張することである。特に、リウマチ性関節炎は、病気に冒された関節の明白な浮腫により特徴付けられ、かなりの痛みおよび硬化を生じる。マウス耳炎モデルは、炎症についての標準的なインビボアッセイであり、このアッセイは、炎症媒介物によって誘導される浮腫に起因する耳の重量の増加に基づく。RTX(レジニフェリトキシン;Sigma;カタログ番号R 8756)は、植物Euphorbia poisoniiから単離されるジテルペンであり、そしてカプサイシンの超強力な(ultrapotent)アナログである。RTXは、選択的に組織中の侵害受容でかつ熱過敏な神経末端を刺激し、神経原性の浮腫を誘発することによって作用する。本発明の代表的な化合物は、経口投与される場合、RTXの局所適用によって誘導される浮腫の発達を阻害した。このモデルで誘導される浮腫は、PDE4インヒビターによって阻害され、従って、インビトロで匹敵する効果を有する試験化合物の効力を差次的にするためのインビボシステムにおいて有用である。
試験化合物の経口投与によるレジニフェリトキシン誘導マウス耳浮腫の阻害
(cAMPホスホジエステラーゼ4の阻害)
好中球、内皮細胞、マクロファージ、好酸球、好塩基球、T−リンパ球などのような炎症に含まれる細胞中のcAMPの上昇は、一般的に、腫瘍壊死因子(TNF−α)の発現を阻害するような炎症サイトカインプロフィールのダウンレギュレーションを導く。抗炎症性サイトカインインターロイキン−10(IL−10)発現は、炎症部位の多くの細胞において、cAMPによってポジティブに制御される。細胞中のcAMPの低下は、cAMPホスホジエステラーゼ(PDE)により影響を受けるので、これらの酵素に対する特定のインヒビターが重要である。このような化合物は、特異的に阻害するPDEイソエンザイムを発現する細胞において、細胞内cAMPを上昇させる効力を有する。少なくとも9個の異なる環状ヌクレオチドPDEのファミリーが存在するが、PDE4ファミリーが特に重要である。このことは、炎症応答に影響を及ぼす重要な細胞のタイプの多くが、他のPDEに対して優位にPDE4を発現するからである。ロリプラムのようなPDE4インヒビターは、好中球および好酸球のような炎症細胞においてcAMPを特異的に上昇させ、そしてこれらの炎症表現型をクエンチすることが示されている。望ましくは、治療的に有効なPDE4インヒビターは、胃酸分泌、嘔吐およびCNS作用の誘発を含む最小の副作用を有する。有害な副作用がないPDE4インヒビターは、喘息、炎症性腸管疾患、リウマチ性関節炎、乾癬および同種移植、その他を含む疾患のための抗炎症治療薬の新しい世代として大きな期待を保持する。
ヒトU937細胞由来のcAMPホスホジエステラーゼ4の阻害
本発明の化合物を、PDE4阻害およびPDE3阻害が分離可能であるか、そしてまたファルマコフォアがそれぞれ必要とされるかどうかを確認するために、ヒト血小板PDE3に対する阻害活性を評価した。合わせたPDE4/3インヒビターは、原因細胞/寄与細胞タイプ(例えば、関節炎、炎症性腸管疾患、乾癬および同種移植のような炎症性疾患におけるT細胞)がPDE4およびPDE3の両方を発現する疾患における治療剤として特に有効であり得る。このような疾患において、合わせたPDE3/4インヒビターは、ロリプラムのような選択的PDE4インヒビターに勝る利点を有し得る。
ヒトの血小板由来のcAMPホスホジエステラーゼ3の阻害
本発明の化合物は、以下のアッセイによってPDEアイソザイム特姿勢について試験され得る。試験化合物(100μM)を、MDS Panlabs(Bothell、WA、USA)で実施される標準生化学方法を使用して、PDE1、2および5に対する活性をスクリーニングした。幅広く特異的なPDEインヒビター3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)を、全てのアッセイにおいてポジティブコントロールとして使用した。様々なアッセイについて、PDEを、以下の細胞/組織から部分的に精製した:PDE1(ウシの心臓)、PDE2(ヒトの血小板)およびPDE5(ヒトの血小板)。
吐気および嘔吐を含む所望されない副作用を有さないホスホジエステラーゼ4インヒビターが必要とされている。動物モデルによると、この活性は、[3H]−ロリプラムを高親和性結合部位(脳および中枢神経系(CNS)内の細胞由来)と置換する化合物の能力に高度に関連してることが示された[Duplantier 1996、Barnette 1996]。高親和性ロリプラム結合部位(HARBS)置換アッセイを使用して本発明の化合物の催吐効力を予想する。本発明の代表的な化合物は、PDE4のHARBS型に対して低い親和性を示し、このことにより、これらの化合物が、ロリプラムのような第1世代のPDE4インヒビターに関連する、機構に関連した副作用によって悩まされないことが示唆された。
マウスの脳におけるPDE4の高親和性ロリプラム結合部位についての試験化合物の親和性
インタクトな細胞においてcAMPを上昇させる本発明の化合物の能力を実証するために、ルシフェラーゼレポーター遺伝子(Stratagene;Path DetectTM:カタログ番号219076)の発現を駆動するプロモーターにおいて、cAMP応答因子(CRE)を含むプラスミド構築物としての細胞のトランスフェクションを使用して、ルミノメーターでの光の出力の検出を介して細胞内cAMPレベルの感受性のモニタリングを可能にした。PDEインヒビターおよびアデニリルシクラーゼアゴニスト(レセプターまたは細胞内活性化因子)の組み合わせを提供する化合物を用いる、トランスフェクトした細胞の薬理学的処理により、上昇した光の出力から検出可能な上昇した細胞内cAMPレベルを得た。cAMP PDE4は、U937細胞において優れた環状ヌクレオチドヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性であることが示され、それ故、CREルシフェラーゼ構築物を用いてトランストランスフェクトされるこの細胞タイプは、PDE4抑制活性を有する化合物について、従来の細胞スクリーニングアッセイとして有用であり得る。このことより、本発明の化合物は、アデニルイルシクラーゼ活性因子フォルスコリンで処理されるU937細胞において、増強ルシフェラーゼ発現を提供することが示された。
アデニルイルシクラーゼ活性因子フォルスコリンと共に同時インキュベートするU937細胞中における、試験化合物によるCRE−ルシフェラーゼ活性の増強
(導入)
BCR−ABL形質転換骨髄性白血病由来細胞株K−562(ATCC;カタログ番号243)を使用して、本発明の化合物が、形質転換した細胞の増殖にどのように影響を与えるかを決定し得る。細胞内のcAMPを上昇させることは、特に、特定のクラスの白血病(例えば、CLL)において、多数の悪性腫瘍の細胞周期の阻止またはアポトーシスを導く1方法である。このような細胞内機構(すなわち、cAMP)により、非分化の白血病クローンの分化を引き起こすことが報告されている。特に、p210BCR−ABL形質転換骨髄性白血病細胞中の細胞内cAMPの上昇(環状AMPアナログを使用する)は、サイクリン依存性キナーゼ4の阻害、引き続くc−mycのダウンレギュレーションを介して抗増殖性であることが示されている。従って、培養したK−562細胞中の本発明の化合物の抗増殖性の能力を、3Hチミジン取り込みアッセイを使用して、いくつかの標準ホスホジエステラーゼと比較された。
K562細胞(ヒト慢性骨髄性白血病細胞)(90μL)を、10% FBS/2mMのL−グルタミンを補充したRPMI1640中で、1×105細胞/mLの密度で滅菌96ウエルアッセイプレートに播種した。試験されるべきサンプルを、所望される最終濃度の10倍で滅菌96ウエルアッセイプレートに調製した。全サンプル希釈液は、使用される最も高いサンプル濃度における%DMSOを補正するために等しい量のDMSOを含んだ。試験化合物の9種の濃度を、100μMの最大濃度まで増殖の効果について試験した。10μLのサンプルおよびコントロール(DMSO/正常な増殖コントロール)をアリコートの細胞に添加した。この細胞を、37℃/5%のCO2で48時間インキュベートした。48時間のインキュベーションに続いて、20μLの3H−チミジンを、1μCi/mLの最終濃度のために各ウエルに添加した。次いで、この細胞を37℃/5%のCO2で4〜6時間インキュベートした。チミジンを加えた4〜6時間後、プレートをプラスチックでラップし、一晩−20℃のフロストフリーフリーザで凍結した。細胞を回収し、そして3H−チミジンの数を測定した。細胞毒性と細胞分裂停止活性とを区別するために、増殖曲線を準備し、細胞の播種密度の平均CPM値を、48時間後に得られる最大増殖に対する平均CPMと同じ曲線上にプロットする(DMSO増殖コントロール細胞)。この細胞を、7.8×103細胞/mL〜2×106細胞/mLの範囲の濃度について1:2で希釈する。各細胞希釈液の90μLをプレートした滅菌96ウエルアッセイに播種し、そして3H−チミジンを添加する前に約4時間、37℃/5%のCO2で平衡化する。K562細胞を、10% FBS/2mMのL−グルタミンで充填したRPMI1640中1×105細胞/mLで96ウエルプレートに播種した。種々の濃度の試験化合物またはビヒクル(DMSO)を添加し、そしてこの細胞を37℃/5%CO2で48時間インキュベートする。次いで、この細胞に37℃/5%のCO2で4〜6時間かけて1μCi/mLの3H−チミジンを加える。DNAに取り込まれた放射能を、ガラスファイバーフィルター上に回収してシンチレーション計数した後に測定する。
特定の疾患モデルにおける概念試験の証拠を、本発明のラクトンおよびラクタム化合物の酵素的活性、細胞活性、および一般的な抗炎症活性をさらに実証するために、動物において証明した。文献の試験により、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデニリルシクラーゼアクチベーター、またはその両方の投与による細胞内cAMPの増加が、炎症性疾患の様々な動物モデルにおいて、確立した疾患を減少させ得、および/または疾患の発生を予防し得ることが示された。本発明の化合物の効力を、クローン病、リウマチ性関節炎、および移植拒絶の動物モデルにおいて、実証し得る。クローン病に関しては、確立された前臨床モデルを使用した;ラットにおけるトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)誘導大腸炎。リウマチ性関節炎については、マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎(CIA)を利用し得る。ヒトの移植拒絶を模倣するために、マウスの尾の皮膚の同種移植片移植モデルを使用し得る。
炎症性腸疾患(IBD)とは、現在は不治の、胃腸管の慢性的な変動する炎症性疾患についての包括的な用語であり、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。これらの障害の症状には、状態が進行するに従って、直腸出血を伴う腹痛(通常、腹の右下部における)および下痢、ならびに体重減少および熱が挙げられる。IBDの病因は未知であるが、疫学的試験は、疾患と、子宮内または生後間もなくのウイルス感染(特に、麻疹)との間の関連を示唆する。Crohn’s and Colitis Foundation of America(CCFA)は、合衆国の百万〜2百万人の人が、クローン病および関連するIBDに罹患しており、欧州の血統の人の方がより危険な状態であると推定する。罹患率は、それ(クローン病)が最初に記載されて以来60年間で、顕著に増加した。合衆国のみにおいて、これらの疾患の経済的費用は、年間1.8〜2.6億ドルであると推定されている。
(導入および原理)
マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎(CIA)モデルは、ヒトのリウマチ性関節炎において活性の、可能な薬物の活性を推定するために適切なモデルである(Trentham,D.E.、Arthritis Rheum.25:911〜916、1982;Brahn,E.、Clin.Orthop.265:42〜53、1991;Holmdahl,R.ら、Arthritis Rheum.29:106、1986)。これは、ヒトの疾患の特質(hallmark)と確認された、多くの分子変化、細胞変化および組織学的変化を共有する;これらには、以下が挙げられる:(a)関節の滑膜を構成する細胞の、明白な増殖、(b)侵襲性のパンヌス様組織の形成、(c)マクロファージ浸潤、顆粒球浸潤、およびリンパ球浸潤、ならびに(d)骨および軟骨の崩壊。リウマチ性関節炎と同様に、CIAを患う動物は、免疫グロブリン複合体(例えば、リウマチ因子(RF)および抗コラーゲン抗体)ならびに活膜における炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子(TNF−α))の、上昇した血清レベルを示す。さらに、滑膜におけるMHCクラスII拘束Tヘルパー細胞活性化/クローナル拡大の包含が、実証されている。影響を受けた関節のX線写真は、ヒトRAにおいて見られる変化に類似のびらん性変化をしばしば示し、そして進行中の関節炎は、RA様の関節変形および機能不全をしばしばもたらす。さらに、ヒトの疾患の症状を減少させる多くの化合物(例えば、抗TNF生物製剤、コルチコステロイドおよびDMARDS)は、この動物モデルで効力がある。CIAモデルにおける疾患の発生/進行は、免疫(初期)相および炎症性相の両方で起こり、従って、様々な薬理学的形態および作用を有する、広範な薬物を評価することが可能となる。
インビトロ試験: CD4+T細胞の活性化、分化、および機能:
(方法)
AND−TCRトランスジェニックマウス(Kaye J.ら、Nature 341:746〜749、1989)を使用して、刺激されていない(naive)抗原特異的CD4+T細胞の供給源を提供した。AND−T細胞抗原レセプターは、I−EkクラスII MHC分子に関連して、ハトシトクロムC(pcc)から誘導されるペプチドを認識する。
(方法)
2C−TCRトランスジェニックマウス(Sha W.C.ら、Nature 335:271〜274、1988)を使用して、刺激されていない抗原特異的CD8+T細胞の供給源を提供する。2C−T細胞抗原レセプターは、DbクラスI MHC分子に関連して、ミトコンドリアαケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ酵素から誘導される2Cペプチドを、認識する。
化合物54を、以下のインビボの移植モデルにおいて評価した。
ドナーH−2b C57BL/6マウスの尾の皮膚を、受容者の雌H−2d BALB/cマウスに移植した(Lagodzinski,Z.ら、Immunology 71:148〜150(1990))。5匹のマウスが、1群に含まれた。試験化合物で処置される、4つの試験群、ならびに3つのコントロール群(これには、処置なしの群、ビヒクルのみで処置される群、およびシクロスポリンA(CsA;Sigma;Catalogue No.C3662)で処置される群が含まれる)から構成される、7つのマウスの群が、試験に含まれた。試験化合物およびCsAを、1日2回、腹腔内に、10mg/kgの用量で、移植の前日から始めて、移植の日を含めて移植の15日後まで、投与した。移植後15日間にわたって毎日、マウスをモニタし、そして移植拒絶についてスコア付けした。
皮膚の同種移植片拒絶は、主としてTリンパ球によって媒介され、これは大部分の状況において、抗体の主要な役割についてはほとんど証拠がない。皮膚の同種移植片拒絶は、ヘルパーおよび細胞傷害性エフェクターT細胞集団の活性化を必要とする。移植片拒絶を、同種移植片壊死のモニタによって評価した。尾の皮膚はマウスの周囲の体幹皮膚から目視により区別されるので、拒絶の過程は容易にモニタされ得る。完全にインタクトな移植片を、100%とスコア付けした。完全な移植片拒絶を、90%を超える移植片壊死として定義した。急激な移植片拒絶は一般に、その移植片の腫張および紅斑に始まる、目視により観察可能な一連の事象を経て進行する。これらの事象に続いて、大部分または全ての移植片にわたる、移植片の乾燥およびかさぶたの形成が起こり、このことは、生存可能な移植片組織の損失を示す。かさぶたの形成に続いて、収縮および瘢痕形成が起こる。
マウスの尾の皮膚の同種移植片移植モデルにおける、移植片拒絶に対する化合物の効果
Claims (5)
- 単一立体異性体またはその混合物としての次式の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
1位置の窒素は、水素で置換される;
3、4、6、7、9、10、11、および18位置は、水素で置換される;
17および19位置は、OR8で置換され、R8は、C1−10ヒドロカルビル基である;
5、13、15、および16位置の炭素の各々は、別個に、それぞれH、−Wまたは−R7(W)nで置換されており、ここで:
Wは、−NH2、−CN、−X、−OH、−NO2、−SH、−NHR8、−NR8R8、−OR8、および−SR8から選択される;
各R7は、別個に、C1〜C30ヒドロカルビル、ハロカルビルまたはヒドロハロカルビル基であり、ここで、R7のn個の水素原子またはハロゲン原子は、各位置で別個に選択される同数のW基で置換されており;
各R8は、別個に、C1〜C30ヒドロカルビル、ハロカルビルまたはヒドロハロカルビル基である;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される;そして
Xは、−Br、−Cl、−Fおよび−Iから選択される、
12位置は、C1−6ヒドロカルビル基で置換される、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
13位置が、水素または−Wで置換される;
11、12および13位置の炭素の正確に2個が、水素で置換されている;
Wが、−OR8である;
R7が、C1〜C10ヒドロカルビル基であり、ここで、R7のn個の水素原子が、各位置で別個に選択される同数のW基で置換されている;
R8が、C1〜C10ヒドロカルビル基である;
nが、0である;
炭素3でS立体配置を有する;
炭素3でR立体配置を有する;
炭素5でS立体配置を有する;
炭素5でR立体配置を有する;
1、3、4、5、6、7、9、10、11、13、15、16および18位置が、水素で置換されており、12位置が、C1ヒドロカルビルで置換されており、17位置が、−O−シクロペンチルで置換されており、そして19位置が、−O−メチルで置換されている;そして/または
3位置および5位置の両方が、Sの原子空間配置を有する、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
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