JP4752987B2

JP4752987B2 - External preparation composition

Info

Publication number: JP4752987B2
Application number: JP2000311506A
Authority: JP
Inventors: 明人小高; 玲子石井
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2000-10-12
Publication date: 2011-08-17
Anticipated expiration: 2020-10-12
Also published as: JP2002114711A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、外用剤組成物に関し、より詳しくは、薬物、ポリビニルアルコール及びトロメタモールを含有し、該薬物の安定性が向上した外用剤組成物に関する。また、薬物、クロロブタノール及びトロメタモールを含有し、薬物及びクロロブタノールの安定性が向上した外用剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、医薬品等に使用される外用剤組成物には、増粘剤としてポリビニルアルコールが用いられており、例えば、点眼剤に配合される場合、薬物の結膜嚢内滞留時間、即ち、角膜接触時間を延長させて、薬物の有効性を向上させることができる。しかし、ポリビニルアルコールは、熱、光などの環境下において経時的に点眼剤中の薬物の分解を促進したり、眼刺激を引き起こすなどの問題点があった。
【０００３】
また、クロロブタノールは、局所麻酔剤や防腐剤として医薬品等の外用剤組成物に用いられている。例えば、局所麻酔剤として点眼剤に用いる場合、眼に対して刺激性のある成分（例えばメントールなど）と同時にクロロブタノールを配合することにより、刺激を緩和することができる。しかし、クロロブタノールは、熱、光などの環境下において経時的に分解し、点眼剤中の他の成分、例えば有効成分の分解を促進したり、眼刺激を生じさせる原因になるなどの間題点があった。
【０００４】
一方、外用剤組成物中の薬物の分解を抑制する通常の手段としては、可溶化剤、キレート剤、抗酸化剤などの安定化剤の配合が有効であることが知られている。
【０００５】
しかしながら、上述したように他の配合成分に起因して薬物が分解する場合、これらの安定化剤では薬物の安定性を顕著に高めることは困難であった。また、薬物の安定化効果を高めるためにこれらの安定化剤を大量に配合すると、例えば眼科用剤として使用する際に眼刺激を生じるなど、生体への安全性に対して間題があった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、医薬品用、医薬部外品用、化粧品用などの外用剤組成物、特に眼科用医薬品として好適に使用され、薬物、ポリビニルアルコールを含有する外用剤組成物において、安全性を損なうことなく薬物の安定性を向上させた外用剤組成物、及び薬物、クロロブタノールを含有する外用剤組成物において、安全性を損なうことなく薬物及びクロロブタノールの安定性を向上させた外用剤組成物を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、後述する実施例に示すように、薬物と共にポリビニルアルコールを含有する製剤に、トロメタモールを配合すると、トロメタモールが生体に対する安全性を損なうことなく、ポリビニルアルコールとの共存による薬物の分解を顕著に抑制して、製剤中の該薬物の安定性を格段に向上させ、従って、薬物の安定性を損なうことなく、ポリビニルアルコールを配合することでき、例えば点眼剤等の眼科用剤として調製することによって、薬物の安定性に優れ、且つその有効性がより向上された眼科用組成物を得ることが可能となることを見出した。
【０００８】
一方、トロメタモールをクロロブタノールと他の薬物とを併用した製剤に配合すると、トロメタモールが生体に対する安全性を損なうことなく、クロロブタノールの分解を抑制すると共に、併用する薬物の分解も顕著に抑制して、製剤中のクロロブタノール及び併用薬物の安定性を格段に向上させ、従って、クロロブタノール及び併用薬物の安定性を損なうことなく、これらを共存させることができ、例えば眼刺激のある薬物であっても、クロロブタノールとの併用によって刺激を緩和することができるので、該薬物による治療効果を充分に得ることが可能となることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００９】
即ち、本発明は下記外用剤組成物を提供する。
[１]．パルミチン酸レチノール、アズレンスルホン酸ナトリウム及び塩化リゾチームから選ばれる薬物、ポリビニルアルコール及びトロメタモールを含有してなることを特徴とする外用剤組成物。
[２]．薬物の配合量が０．００１〜５ｗ／ｖ％であり、ポリビニルアルコールの配合量が０．１〜２０ｗ／ｖ％であり、トロメタモールの配合量が０．１〜５ｗ／ｖ％である[１]記載の外用剤組成物。
[３]．薬物及びポリビニルアルコールに対するトロメタモールの配合割合が、薬物：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：１０００であり、ポリビニルアルコール：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：５０である[１]又は[２]記載の外用剤組成物。
[４]．眼科用剤である[１]〜[３]のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【００１０】
以下、本発明につき、更に詳しく説明すると、本発明の外用剤組成物は、薬物及びポリビニルアルコール又はクロロブタノールの少なくとも一方を含有し、更に、トロメタモールを含有するものである。ここで、本発明に用いられる薬物は、外用剤組成物に配合可能なものであれば、その種類が特に制限されるものではないが、眼科用剤等の粘膜用製剤に配合される薬物が好適である。
【００１１】
このような薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、グリチルリチン酸二カリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ類（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等）、ビタミンＥ類（酢酸ｄ−α−トコフェロール等）など］、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ等）、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（スルファメトキサゾールナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）を挙げることができる。
【００１２】
また、皮膚外用剤に配合される消炎、収斂剤（イブプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、トラネキサム酸、ケトプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、ブフェキサマク、プレドニゾロン、ハイドロコルチゾン、デキサメタゾン等）、抗生物質（テトラサイクリン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、鎮痒剤（クロタミトン等）なども挙げられる。
【００１３】
上記薬物は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明の場合、上記薬物の中でも、特にパルミチン酸レチノール、ε−アミノカプロン酸、酢酸ｄ−α−トコフェロール、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ₆）、メチル硫酸ネオスチグミン、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸塩、アズレンスルホン酸及びアズレンスルホン酸ナトリウム等のアズレンスルホン酸塩、アラントイン、塩化リゾチーム、スルファメトキサゾール及びスルファメトキサゾールナトリウム等のスルファメトキサゾール塩、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−アスパラギン酸カリウム等のＬ−アスパラギン酸塩、コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウム等のコンドロイチン硫酸塩などがより好適である。
【００１４】
また、ポリビニルアルコールとの組み合わせにおいては、ポリビニルアルコールと併用する薬物としては、特にパルミチン酸レチノール、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、スルファメトキサゾールナトリウム等が特に効果的であり、クロロブタノールと併用する薬物としては、特にマレイン酸クロルフェニラミン、ε−アミノカプロン酸等が特に効果的である。
【００１５】
本発明の外用剤組成物における上記薬物の配合量は、特に制限されるものではなく、薬物の種類、剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対して０．００１〜５ｗ／ｖ％（質量／容量％）、特に０．００５〜４ｗ／ｖ％とすると、好適である。薬物の配合量が多すぎると、充分な安定化効果が得られ難くなる場合があり、少なすぎると充分な薬効が得られない場合がある。
【００１６】
本発明に用いられるポリビニルアルコールは、外用剤組成物に配合し得るものであれば、その種類が特に制限されるものではなく、このようなポリビニルアルコールとしては、例えば、重量平均分子量２００００〜１２００００、けん化度７８〜９６モル％の部分けん化物等を挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１７】
本発明の外用剤組成物における上記ポリビニルアルコールの配合量は、特に制限されるものではなく、その種類、剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対して０．１〜２０ｗ／ｖ％、特に０．５〜１０ｗ／ｖ％とすると、好適である。配合量が多すぎると、上記薬物を充分に安定化することが困難となる場合があり、少なすぎるとポリビニルアルコール配合の効果が充分に得られない場合がある。
【００１８】
本発明に用いられるクロロブタノールは、その配合量が特に制限されるものではなく、剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対して０．００１〜２ｗ／ｖ％、特に０．１〜１ｗ／ｖ％とすると、好適である。配合量が多すぎると、クロロブタノール及び共存薬物を充分に安定化することが困難となる場合があり、少なすぎるとクロロブタノール配合の効果が充分に得られない場合がある。
【００１９】
本発明に用いられるトロメタモールは、その配合量が特に制限されるものではなく、剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対して０．１〜５ｗ／ｖ％、特に０．５〜３ｗ／ｖ％とすると、好適である。配合量が多すぎると、使用感が損なわれる場合があり、少なすぎると充分な安定性が得られない場合がある。
【００２０】
なお、同様の理由により、上記薬物、ポリビニルアルコール、クロロブタノールに対するトロメタモールの配合割合は、薬物：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：１０００、特に１：１〜１：５００、ポリビニルアルコール：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：５０、特に２：１〜１：１０、クロロブタノール：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：５００、特に２：１〜１：３０とすると、好適である。
【００２１】
本発明の外用剤組成物は、その剤型、用法等が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤、洗眼剤等の眼科用剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏等の皮膚用製剤等の医薬品又は医薬部外品など、各種剤型とすることができ、これらの中でもより好ましくは眼科用剤、更に好ましくは点眼剤、洗眼剤等の眼科用液剤の形態である。
【００２２】
本発明の外用剤組成物は、本発明の効果を妨げない限り、前述した必須成分の他に前記した点眼剤、洗眼剤、ゲル剤等の製剤の調製に通常使用する全ての緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤等の各種の添加剤を通常使用量において配合することができる。
【００２３】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２４】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００２５】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が拳げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。
【００２６】
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２７】
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸又はその塩、ホウ酸又その塩、リン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
【００２８】
本発明の外用剤組成物は、そのｐＨ範囲が特に制限されるものではなく、その用途などに合わせて適宜選定することができ、例えば、眼科用剤であれば、通常、ｐＨ４〜９の範囲が好適であり、より好ましくはｐＨ６．５〜８．５である。
【００２９】
また、本発明の外用剤組成物は、その浸透圧が特に制限されるものではなく、その用途などに合わせて適宜選定することができ、例えば、眼科用剤であれば、通常、０．５〜５圧比に調整すると好適であり、０．８〜２圧比に調整すると、より好適である。なお、浸透圧を調整する場合、調整方法は、例えば点眼剤において通常行われる方法によって調整することができる。
【００３０】
本発明の外用剤組成物は、その調製方法が特に制限されるものではなく、その剤型、形態の常法に準じて調製することができる。また、本発明の外用剤組成物は、その用法が特に制限されるものではなく、その用途、剤型の常法により使用することができる。
【００３１】
【実施例】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、下記実施例によって何ら限定されるものではない。
【００３２】
［実施例１及び比較例１，２］
表１に示す組成に従って常法に準じて実施例１及び比較例１，２の点眼剤を調製し、これらを７０℃、４日間の苛酷条件で保存した。保存後に、薬物（パルミチン酸レチノール）の含量を該薬物の定量法に従って定量し、初期値に対する残存率を算出した。結果を表１に併記する。
【００３３】
【表１】

ポリビニルアルコール：ＥＧ−０５（日本合成化学工業（株）製）
【００３４】
表１の結果から明らかなように、トロメタモールを含有した実施例１の点眼剤におけるパルミチン酸レチノールの安定性は、比較例１の点眼剤より顕著に向上し、ポリビニルアルコールを含有しない比較例２の点眼剤に比べても安定性が向上していることが認められる。また、これらの点眼剤をウサギ眼に対し、１５分おきに６回ずつそれぞれ点眼し、眼に対する刺激性を観察した。その結果、充血が生じた比較例１の点眼剤に対して、トロメタモールを含有した実施例１の点眼剤では眼刺激がなく、安全性も高いことが示された。なお、比較例２は、実施例１、比較例１に比べて点眼剤としての粘性が低く、薬物と角膜との十分な接触時間を期待できなかった。
【００３５】
［実施例２〜５］
表２に示す組成に従って常法に準じて実施例２〜５の点眼剤を調製し、これらを上記実施例１と同様にして、７０℃、４日間の苛酷条件で保存した後、各点眼剤中の薬物の含量をそれぞれの薬物の定量法に従って定量し、初期値に対する残存率を算出した。その結果、トロメタモールを含有した実施例２〜５の点眼剤は、いずれも上記薬物の安定性がトロメタモールを配合しない組成に比べて顕著に向上した。なお、実施例４，５の場合、クロロブタノールの安定性もトロメタモールを配合しない組成に比べて顕著に向上した。
【００３６】
【表２】

【００３８】
［実施例６］点鼻剤
ポリビニルアルコール２．０ｇ、トロメタモール１．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．５ｇ、塩酸リドカイン０．５ｇ、塩化リゾチーム０．１ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０２ｇを７０℃に加温した滅菌精製水に加え、攪拌、混合した後、全量を滅菌精製水で１００ｍＬとし、ろ過して点鼻剤とした。
【００３９】
［実施例７］喉治療剤
ポリビニルアルコール２．０ｇ、トロメタモール１．０ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０２ｇを７０℃に加温した滅菌精製水に加え、攪拌、混合した後、全量を滅菌精製水で１００ｍＬとし、ろ過して喉治療剤とした。
【００４０】
上記実施例６，７の外用剤組成物（粘膜用組成物）を上記実施例１と同様にして、７０℃、４日間の苛酷条件で保存した後、各組成物中の上記薬物の含量をそれぞれの薬物の定量法に従って定量し、初期値に対する残存率を算出した。その結果、トロメタモールを含有した実施例６，７の外用剤組成物は、いずれも上記薬物の安定性がトロメタモールを配合しない組成に比べて顕著に向上した。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、薬物及びポリビニルアルコールを含有した外用剤組成物において、安全性を損なうことなく薬物の安定性を向上させることができ、一方、クロロブタノール及び薬物を含有した外用剤組成物の場合、安全性を損なうことなくクロロブタノール及び併用薬物の安定性を向上させることができる。従って、本発明の外用剤組成物は、薬物とポリビニルアルコールとを含有した製剤及びクロロブタノールと薬物とを含有した製剤であって、医薬品用、医薬部外品用、化粧品用などとして使用される外用剤組成物として好適であり、特に眼科用医薬品として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an external preparation composition, and more particularly to an external preparation composition containing a drug, polyvinyl alcohol and trometamol, and having improved stability of the drug. The present invention also relates to an external preparation composition containing a drug, chlorobutanol and trometamol and having improved stability of the drug and chlorobutanol.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, polyvinyl alcohol is used as a thickener in an external preparation composition used for pharmaceuticals and the like. For example, when blended in eye drops, the residence time of the drug in the conjunctival sac, that is, the corneal contact time Can be extended to improve the effectiveness of the drug. However, polyvinyl alcohol has problems such as accelerating the degradation of drugs in eye drops over time in an environment such as heat and light, and causing eye irritation.
[0003]
Moreover, chlorobutanol is used for external preparation compositions, such as a pharmaceutical, as a local anesthetic and a preservative. For example, when used in eye drops as a local anesthetic, irritation can be mitigated by blending chlorobutanol with a component that is irritating to the eye (for example, menthol). However, chlorobutanol decomposes over time in environments such as heat and light, and promotes the decomposition of other components in eye drops, such as active ingredients, and causes eye irritation. There was a point.
[0004]
On the other hand, it is known that a blending of a stabilizer such as a solubilizer, a chelating agent or an antioxidant is effective as a normal means for suppressing the degradation of the drug in the external preparation composition.
[0005]
However, as described above, when the drug is decomposed due to other compounding components, it has been difficult to remarkably improve the drug stability with these stabilizers. In addition, when these stabilizers are added in a large amount in order to enhance the drug stabilization effect, there are problems with safety to the living body, for example, eye irritation occurs when used as an ophthalmic agent. .
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made in view of the above circumstances, and is preferably used as an external preparation composition for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like, and particularly an external preparation containing a drug and polyvinyl alcohol. In the composition, the external preparation composition in which the stability of the drug is improved without impairing the safety, and the external preparation composition containing the drug and chlorobutanol in the composition, the stability of the drug and chlorobutanol without impairing the safety An object of the present invention is to provide a composition for external use with an improved level.
[0007]
Means for Solving the Problem and Embodiment of the Invention
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have shown that when trometamol is added to a preparation containing polyvinyl alcohol together with a drug, trometamol is safe for the living body, as shown in Examples described later. Without significantly degrading the degradation of the drug due to the coexistence with polyvinyl alcohol, thereby significantly improving the stability of the drug in the formulation, and therefore blending the polyvinyl alcohol without impairing the stability of the drug. It has been found that, for example, by preparing as an ophthalmic agent such as an eye drop, an ophthalmic composition having excellent drug stability and improved effectiveness can be obtained.
[0008]
On the other hand, when trometamol is added to a preparation that combines chlorobutanol and other drugs, trometamol suppresses the degradation of chlorobutanol and significantly reduces the decomposition of the combined drug without compromising the safety of the body. Therefore, the stability of the chlorobutanol and the concomitant drug in the preparation is remarkably improved. Therefore, these can coexist without impairing the stability of the chlorobutanol and the concomitant drug, for example, a drug with eye irritation. However, the combination with chlorobutanol can alleviate the irritation, and it has been found that the therapeutic effect of the drug can be sufficiently obtained, and the present invention has been made.
[0009]
That is, the present invention provides the following external preparation composition.
[1]. Retinol palmitate, drug selected azulene sodium sulfonate and chloride lysozyme or al, external preparation composition characterized by containing polyvinyl alcohol and trometamol.
[2]. The compounding amount of the drug is 0.001 to 5 w / v%, the compounding amount of polyvinyl alcohol is 0.1 to 20 w / v%, and the compounding amount of trometamol is 0.1 to 5 w / v% [1. ] The external preparation composition of description.
[3]. The mixing ratio of trometamol with respect to the drug and polyvinyl alcohol is drug: trometamol (mass ratio) = 10: 1 to 1: 1000, and polyvinyl alcohol: trometamol (mass ratio) = 10: 1 to 1:50 [1] Or the external preparation composition as described in [2].
[4]. The external preparation composition according to any one of [1] to [ 3 ], which is an ophthalmic preparation.
[0010]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail. The external preparation composition of the present invention contains a drug and at least one of polyvinyl alcohol or chlorobutanol, and further contains trometamol. Here, the kind of the drug used in the present invention is not particularly limited as long as it can be blended in the external preparation composition, but the drug blended in the mucosa preparation such as an ophthalmic drug is not limited. Is preferred.
[0011]
Examples of such drugs include decongestants (naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, etc.), anti-inflammatory / astringent agents (neostigmine methyl sulfate, dipotassium glycyrrhizinate, sodium azulene sulfonate, ε-aminocaproic acid, allantoin, Berberine chloride, zinc sulfate, lysozyme chloride, etc.), antihistamines (diphenhydramine hydrochloride, isothipentyl hydrochloride, chlorpheniramine maleate, etc.), fat-soluble vitamins [vitamin A (retinol palmitate, retinol acetate, etc.), vitamin E (acetic acid d-alpha-tocopherol), etc.], water-soluble vitamins potassium (activated vitamin B _2, vitamin B ₆ (pyridoxine hydrochloride), vitamin B _12, vitamin C, etc.), amino acids (L- aspartic acid, L- asparagus Magnesium phosphate, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, sodium chondroitin sulfate, etc., sulfa drugs, fungicides (sulfamethoxazole sodium, isopropylmethylphenol, hinokitiol, etc.), local anesthetics (lidocaine, lidocaine hydrochloride, hydrochloric acid) Procaine, dibucaine hydrochloride, etc.).
[0012]
In addition, anti-inflammatory and astringents (ibuprofen, indomethacin, mefenamic acid, tranexamic acid, ketoprofen, suprofen, piroxicam, bufexamac, prednisolone, hydrocortisone, dexamethasone, etc.), antibiotics (tetracycline, erythromycin, gentamicin sulfate) Etc.), antihistamines (such as istipendil hydrochloride), antipruritics (such as crotamiton), and the like.
[0013]
The said drug can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types as appropriate. In the case of the present invention, among the above drugs, in particular, retinol palmitate, ε-aminocaproic acid, d-α-tocopherol acetate, chlorpheniramine maleate, tetrahydrozoline hydrochloride, pyridoxine hydrochloride (vitamin B ₆ ), neostigmine methyl sulfate, glycyrrhizic acid Glycyrrhizinate such as dipotassium glycyrrhizinate, azulene sulfonate such as azulene sulfonic acid and sodium azulene sulfonate, allantoin, lysozyme chloride, sulfamethoxazole such as sulfamethoxazole and sulfamethoxazole sodium More preferred are salts, L-aspartates such as L-aspartic acid and potassium L-aspartate, chondroitin sulfates such as chondroitin sulfate and sodium chondroitin sulfate, and the like.
[0014]
Further, in combination with polyvinyl alcohol, as a drug used in combination with polyvinyl alcohol, in particular sodium retinol palmitate, azulene sulfonate, lysozyme chloride, sulfamethoxazole sodium, etc. it is particularly effective, and chlorobutanol As drugs used in combination, chlorpheniramine maleate, ε-aminocaproic acid and the like are particularly effective.
[0015]
The compounding amount of the drug in the external preparation composition of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the kind of drug, dosage form, etc. ˜5 w / v% (mass / volume%), particularly 0.005 to 4 w / v%, is preferable. If the amount of the drug is too large, it may be difficult to obtain a sufficient stabilizing effect, and if it is too small, a sufficient medicinal effect may not be obtained.
[0016]
The type of polyvinyl alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it can be blended into the external preparation composition. Examples of such polyvinyl alcohol include a weight average molecular weight of 20000 to 120,000, Examples thereof include partially saponified products having a saponification degree of 78 to 96 mol%, and these may be used alone or in combination of two or more.
[0017]
The blending amount of the polyvinyl alcohol in the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the type, dosage form, etc. ˜20 w / v%, especially 0.5 to 10 w / v%, is preferable. If the amount is too large, it may be difficult to sufficiently stabilize the drug, and if it is too small, the effect of blending polyvinyl alcohol may not be sufficiently obtained.
[0018]
The amount of chlorobutanol used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the dosage form and the like, and is usually 0.001 to 2 w / v% based on the entire composition, Particularly, 0.1 to 1 w / v% is preferable. If the blending amount is too large, it may be difficult to sufficiently stabilize the chlorobutanol and the coexisting drug, and if it is too small, the effect of blending the chlorobutanol may not be sufficiently obtained.
[0019]
The amount of trometamol used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the dosage form and the like, and is usually 0.1 to 5 w / v%, particularly with respect to the whole composition. 0.5 to 3 w / v% is preferable. If the amount is too large, the feeling of use may be impaired, and if it is too small, sufficient stability may not be obtained.
[0020]
For the same reason, the ratio of trometamol to the above-mentioned drug, polyvinyl alcohol and chlorobutanol is as follows: drug: trometamol (mass ratio) = 10: 1 to 1: 1000, particularly 1: 1 to 1: 500, polyvinyl alcohol: Trometamol (mass ratio) = 10: 1 to 1:50, especially 2: 1 to 1:10, chlorobutanol: trometamol (mass ratio) = 10: 1 to 1: 500, especially 2: 1 to 1:30. Is preferable.
[0021]
The external preparation composition of the present invention is not particularly limited in its dosage form, usage, etc. For example, ophthalmic agents such as eye drops, eye wash agents, lotions, creams, gels, ointments and the like. Various dosage forms such as pharmaceuticals or quasi-drugs such as preparations can be used, and among these, ophthalmic agents are more preferable, and ophthalmic solutions such as eye drops and eyewashes are more preferable.
[0022]
As long as the effects of the present invention are not hindered, the external preparation composition of the present invention is not limited to the essential components described above, but all buffers and dissolution agents that are usually used for the preparation of eye drops, eyewashes, gels and the like. Various additives such as adjuvants, tonicity agents, stabilizers, thickeners, chelating agents, pH adjusters, and cooling agents can be blended in the usual amounts used.
[0023]
Examples of the buffer include boric acid or a salt thereof (such as borax), citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), phosphoric acid or a salt thereof (such as sodium monohydrogen phosphate), tartaric acid or a salt thereof (tartaric acid) Sodium, etc.), gluconic acid or a salt thereof (sodium gluconate, etc.), acetic acid or a salt thereof (sodium acetate, etc.), various amino acids, or a combination thereof.
[0024]
Examples of the solubilizer include polyoxyethylene higher fatty acid esters such as polyoxyethylene (p = 60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters such as polyoxyethylene (p = 20) sorbitan monooleate, and the like. Is mentioned.
[0025]
Examples of the isotonic agent include sodium chloride and potassium chloride.
Examples of the stabilizer include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, citric acid or a salt thereof.
[0026]
Examples of the thickener include polyvinyl pyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, and the like.
[0027]
Examples of chelating agents include sodium edetate and sodium citrate. Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, citric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, phosphoric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
[0028]
The pH range of the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to its use. For example, if it is an ophthalmic preparation, it is usually in the range of pH 4-9. Is more preferable, and the pH is preferably 6.5 to 8.5.
[0029]
Further, the osmotic pressure of the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to its use. For example, an ophthalmic preparation is usually 0.5. It is preferable to adjust to a pressure ratio of ˜5, and it is more preferable to adjust to a pressure ratio of 0.8 to 2. In addition, when adjusting osmotic pressure, the adjustment method can be adjusted with the method normally performed, for example in an eye drop.
[0030]
The preparation method of the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and can be prepared according to conventional methods of its dosage form and form. Moreover, the usage method in particular of the external preparation composition of this invention is not restrict | limited, It can be used by the conventional method of the use and dosage form.
[0031]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
[0032]
[Example 1 and Comparative Examples 1 and 2]
According to the composition shown in Table 1, the eye drops of Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were prepared according to a conventional method, and these were stored under severe conditions at 70 ° C. for 4 days. After storage, the content of the drug (retinol palmitate) was quantified according to the quantification method of the drug, and the residual rate relative to the initial value was calculated. The results are also shown in Table 1.
[0033]
[Table 1]

Polyvinyl alcohol: EG-05 (manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.)
[0034]
As is clear from the results in Table 1, the stability of retinol palmitate in the eye drop of Example 1 containing trometamol was significantly improved as compared with the eye drop of Comparative Example 1, and Comparative Example 2 containing no polyvinyl alcohol. It can be seen that the stability is improved as compared to eye drops. Moreover, these eye drops were instilled 6 times every 15 minutes to rabbit eyes, and the irritation to the eyes was observed. As a result, it was shown that the eye drop of Example 1 containing trometamol had no eye irritation and high safety compared to the eye drop of Comparative Example 1 in which hyperemia occurred. In Comparative Example 2, the viscosity as an eye drop was lower than that in Example 1 and Comparative Example 1, and sufficient contact time between the drug and the cornea could not be expected.
[0035]
[Examples 2 to 5 ]
In accordance with the composition shown in Table 2, eye drops of Examples 2 to 5 were prepared according to a conventional method, and after these were stored under severe conditions at 70 ° C. for 4 days in the same manner as in Example 1, each eye drop was prepared. The content of each drug was quantified according to the quantification method of each drug, and the residual ratio relative to the initial value was calculated. As a result, the eye drops of Examples 2 to 5 containing trometamol were significantly improved in the stability of the drug compared to the composition not containing trometamol. In the case of Examples 4 and 5 , the stability of chlorobutanol was also significantly improved compared to the composition not containing trometamol.
[0036]
[Table 2]

[0038]
[Example 6 ] Nasal agent Polyvinyl alcohol 2.0 g, trometamol 1.0 g, tetrahydrozoline hydrochloride 0.1 g, chlorpheniramine maleate 0.5 g, lidocaine hydrochloride 0.5 g, lysozyme chloride 0.1 g, benzalkonium chloride 0.02 g was added to sterilized purified water heated to 70 ° C., stirred and mixed, and the total amount was made up to 100 mL with sterilized purified water and filtered to make a nasal drop.
[0039]
[Example 7 ] Throat treatment agent 2.0 g polyvinyl alcohol, 1.0 g trometamol, 0.02 g sodium azulenesulfonate, 0.02 g benzalkonium chloride was added to sterilized purified water heated to 70 ° C., and stirred and mixed. After that, the whole amount was made up to 100 mL with sterilized purified water and filtered to obtain a throat treatment agent.
[0040]
After the external preparation composition (mucosal composition) of Examples 6 and 7 was stored under severe conditions at 70 ° C. for 4 days in the same manner as in Example 1, the content of the drug in each composition was determined. The amount of each drug was quantified according to the quantification method, and the residual ratio relative to the initial value was calculated. As a result, in the external preparation compositions of Examples 6 and 7 containing trometamol, the stability of the drug was significantly improved as compared with the composition not containing trometamol.
[0041]
【The invention's effect】
According to the present invention, in an external preparation composition containing a drug and polyvinyl alcohol, the stability of the drug can be improved without impairing safety, while the external preparation composition containing chlorobutanol and the drug can be improved. In this case, the stability of chlorobutanol and the concomitant drug can be improved without impairing safety. Therefore, the external preparation composition of the present invention is a preparation containing a drug and polyvinyl alcohol and a preparation containing a chlorobutanol and a drug, and is used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, etc. It is suitable as an external preparation composition, and is particularly useful as an ophthalmic pharmaceutical product.

Claims

Retinol palmitate, drug selected azulene sodium sulfonate and chloride lysozyme or al, external preparation composition characterized by containing polyvinyl alcohol and trometamol.

The compounding amount of the drug is 0.001 to 5 w / v%, the compounding amount of polyvinyl alcohol is 0.1 to 20 w / v%, and the compounding amount of trometamol is 0.1 to 5 w / v%. The external preparation composition according to 1.

The mixing ratio of trometamol with respect to the drug and polyvinyl alcohol is drug: trometamol (mass ratio) = 10: 1 to 1: 1000, and polyvinyl alcohol: trometamol (mass ratio) = 10: 1 to 1:50. Or the external preparation composition of 2.

It is an ophthalmic agent, The external preparation composition of any one of Claims 1-3 .