JP2002114711A - External preparation composition - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、外用剤組成物に関
し、より詳しくは、薬物、ポリビニルアルコール及びト
ロメタモールを含有し、該薬物の安定性が向上した外用
剤組成物に関する。また、薬物、クロロブタノール及び
トロメタモールを含有し、薬物及びクロロブタノールの
安定性が向上した外用剤組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an external preparation composition, and more particularly, to an external preparation composition containing a drug, polyvinyl alcohol and trometamol, and having improved stability of the drug. The present invention also relates to an external preparation composition containing a drug, chlorobutanol and trometamol, and having improved stability of the drug and chlorobutanol.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来から、医薬品等に使用される外用剤
組成物には、増粘剤としてポリビニルアルコールが用い
られており、例えば、点眼剤に配合される場合、薬物の
結膜嚢内滞留時間、即ち、角膜接触時間を延長させて、
薬物の有効性を向上させることができる。しかし、ポリ
ビニルアルコールは、熱、光などの環境下において経時
的に点眼剤中の薬物の分解を促進したり、眼刺激を引き
起こすなどの問題点があった。2. Description of the Related Art Conventionally, polyvinyl alcohol has been used as a thickening agent in an external preparation composition used for pharmaceuticals and the like. For example, when it is added to eye drops, the residence time of the drug in the conjunctival sac, That is, by extending the corneal contact time,
The effectiveness of the drug can be improved. However, polyvinyl alcohol has problems such as promoting the decomposition of the drug in the eye drops over time in an environment such as heat and light, and causing eye irritation.
【０００３】また、クロロブタノールは、局所麻酔剤や
防腐剤として医薬品等の外用剤組成物に用いられてい
る。例えば、局所麻酔剤として点眼剤に用いる場合、眼
に対して刺激性のある成分（例えばメントールなど）と
同時にクロロブタノールを配合することにより、刺激を
緩和することができる。しかし、クロロブタノールは、
熱、光などの環境下において経時的に分解し、点眼剤中
の他の成分、例えば有効成分の分解を促進したり、眼刺
激を生じさせる原因になるなどの間題点があった。[0003] Chlorobutanol is used as a local anesthetic or preservative in external preparations such as pharmaceuticals. For example, when used as an ophthalmic solution as a local anesthetic, irritation can be alleviated by mixing chlorobutanol with a component (eg, menthol) that is irritating to the eye. However, chlorobutanol is
There has been a problem in that it decomposes with time in an environment such as heat or light and promotes the decomposition of other components in the eye drops, for example, an active ingredient, or causes eye irritation.
【０００４】一方、外用剤組成物中の薬物の分解を抑制
する通常の手段としては、可溶化剤、キレート剤、抗酸
化剤などの安定化剤の配合が有効であることが知られて
いる。On the other hand, it is known that as a usual means for suppressing the decomposition of a drug in an external preparation composition, the incorporation of a stabilizing agent such as a solubilizer, a chelating agent or an antioxidant is effective. .
【０００５】しかしながら、上述したように他の配合成
分に起因して薬物が分解する場合、これらの安定化剤で
は薬物の安定性を顕著に高めることは困難であった。ま
た、薬物の安定化効果を高めるためにこれらの安定化剤
を大量に配合すると、例えば眼科用剤として使用する際
に眼刺激を生じるなど、生体への安全性に対して間題が
あった。However, when the drug is decomposed due to other ingredients as described above, it has been difficult for these stabilizers to remarkably enhance the stability of the drug. In addition, when these stabilizers are blended in large amounts in order to enhance the stabilizing effect of the drug, for example, eye irritation occurs when used as an ophthalmic agent, and there is a problem with respect to safety to living bodies. .
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事情に
鑑みなされたもので、医薬品用、医薬部外品用、化粧品
用などの外用剤組成物、特に眼科用医薬品として好適に
使用され、薬物、ポリビニルアルコールを含有する外用
剤組成物において、安全性を損なうことなく薬物の安定
性を向上させた外用剤組成物、及び薬物、クロロブタノ
ールを含有する外用剤組成物において、安全性を損なう
ことなく薬物及びクロロブタノールの安定性を向上させ
た外用剤組成物を提供することを目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above circumstances, and is preferably used as an external preparation composition for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc., particularly as an ophthalmic pharmaceutical, In the external preparation composition containing a drug and polyvinyl alcohol, the external preparation composition in which the stability of the drug is improved without impairing the safety, and in the external preparation composition containing the drug and chlorobutanol, the safety is impaired. It is an object of the present invention to provide an external preparation composition in which the stability of a drug and chlorobutanol is improved without the need.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行っ
た結果、後述する実施例に示すように、薬物と共にポリ
ビニルアルコールを含有する製剤に、トロメタモールを
配合すると、トロメタモールが生体に対する安全性を損
なうことなく、ポリビニルアルコールとの共存による薬
物の分解を顕著に抑制して、製剤中の該薬物の安定性を
格段に向上させ、従って、薬物の安定性を損なうことな
く、ポリビニルアルコールを配合することでき、例えば
点眼剤等の眼科用剤として調製することによって、薬物
の安定性に優れ、且つその有効性がより向上された眼科
用組成物を得ることが可能となることを見出した。Means for Solving the Problems and Embodiments of the Invention The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, as shown in Examples described later, contain polyvinyl alcohol together with a drug. When tromethamol is added to the preparation, the tromethamol does not impair the safety of the living body, significantly suppresses the decomposition of the drug due to the coexistence with polyvinyl alcohol, and significantly improves the stability of the drug in the preparation. Therefore, polyvinyl alcohol can be blended without impairing the stability of the drug. For example, by preparing it as an ophthalmic agent such as an eye drop, an ophthalmological agent having excellent drug stability and improved efficacy is provided. It has been found that a composition for use can be obtained.
【０００８】一方、トロメタモールをクロロブタノール
と他の薬物とを併用した製剤に配合すると、トロメタモ
ールが生体に対する安全性を損なうことなく、クロロブ
タノールの分解を抑制すると共に、併用する薬物の分解
も顕著に抑制して、製剤中のクロロブタノール及び併用
薬物の安定性を格段に向上させ、従って、クロロブタノ
ール及び併用薬物の安定性を損なうことなく、これらを
共存させることができ、例えば眼刺激のある薬物であっ
ても、クロロブタノールとの併用によって刺激を緩和す
ることができるので、該薬物による治療効果を充分に得
ることが可能となることを見出し、本発明をなすに至っ
た。[0008] On the other hand, when tromethamol is incorporated into a preparation containing a combination of chlorobutanol and another drug, tromethamol suppresses the decomposition of chlorobutanol without impairing the safety of the living body, and also significantly degrades the concomitant drug. Suppress and significantly improve the stability of chlorobutanol and the concomitant drug in the formulation, and therefore can coexist without impairing the stability of chlorobutanol and the concomitant drug. Even so, it has been found that the irritation can be alleviated by the combined use with chlorobutanol, so that a sufficient therapeutic effect by the drug can be obtained, and the present invention has been accomplished.
【０００９】即ち、本発明は、薬物、ポリビニルアルコ
ール及びトロメタモールを含有してなることを特徴とす
る外用剤組成物、及び薬物、クロロブタノール及びトロ
メタモールを含有してなることを特徴とする外用剤組成
物を提供する。ここで、上記外用剤組成物が眼科用剤で
あれば、より好適である。また、上記薬物がパルミチン
酸レチノール、ε−アミノカプロン酸、酢酸ｄ−α−ト
コフェロール、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テ
トラヒドロゾリン、塩酸ピリドキシン、メチル硫酸ネオ
スチグミン、グリチルリチン酸及びその塩、アズレンス
ルホン酸及びその塩、アラントイン、塩化リゾチーム、
スルファメトキサゾール及びその塩、Ｌ−アスパラギン
酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩からなる
群から選ばれる１種以上のものであれば、更に好適であ
る。That is, the present invention provides a composition for external use comprising a drug, polyvinyl alcohol and tromethamol, and a composition for external use comprising a drug, chlorobutanol and tromethamol. Offer things. Here, it is more preferable that the external preparation composition is an ophthalmic agent. Further, the drug is retinol palmitate, ε-aminocaproic acid, d-α-tocopherol acetate, chlorpheniramine maleate, tetrahydrozoline hydrochloride, pyridoxine hydrochloride, neostigmine methyl sulfate, glycyrrhizic acid and salts thereof, azulene sulfonic acid and salts thereof, Allantoin, lysozyme chloride,
More preferably, it is at least one selected from the group consisting of sulfamethoxazole and its salts, L-aspartic acid and its salts, chondroitin sulfate and its salts.
【００１０】以下、本発明につき、更に詳しく説明する
と、本発明の外用剤組成物は、薬物及びポリビニルアル
コール又はクロロブタノールの少なくとも一方を含有
し、更に、トロメタモールを含有するものである。ここ
で、本発明に用いられる薬物は、外用剤組成物に配合可
能なものであれば、その種類が特に制限されるものでは
ないが、眼科用剤等の粘膜用製剤に配合される薬物が好
適である。Hereinafter, the present invention will be described in more detail. The external preparation composition of the present invention contains a drug, at least one of polyvinyl alcohol and chlorobutanol, and further contains tromethamol. Here, the drug used in the present invention is not particularly limited as long as it can be blended in the external preparation composition, but the drug blended in a mucosal formulation such as an ophthalmic formulation is not limited. It is suitable.
【００１１】このような薬物としては、例えば、充血除
去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩
酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオ
スチグミン、グリチルリチン酸二カリウム、アズレンス
ルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、アラント
イン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム
等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸
イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、
脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ類（パルミチン酸レチノ
ール、酢酸レチノール等）、ビタミンＥ類（酢酸ｄ−α
−トコフェロール等）など］、水溶性ビタミン類（活性
型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシン）、ビ
タミンＢ12、ビタミンＣ等）、アミノ酸類（Ｌ−アスパ
ラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、
アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン
酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、
殺菌剤（スルファメトキサゾールナトリウム、イソプロ
ピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔
剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩
酸ジブカイン等）を挙げることができる。Examples of such drugs include decongestants (naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, etc.), anti-inflammatory and astringents (neostigmine methyl sulfate, dipotassium glycyrrhizinate, sodium azulene sulfonate, ε-aminocaproic acid) , Allantoin, berberine chloride, zinc sulfate, lysozyme chloride, etc.), antihistamines (diphenhydramine hydrochloride, isotipendyl hydrochloride, chlorpheniramine maleate, etc.),
Fat-soluble vitamins [vitamin A (retinol palmitate, retinol acetate, etc.), vitamin E (d-α acetate)
- tocopherol), etc.], water-soluble vitamins potassium (activated vitamin B 2, vitamin B 6 (pyridoxine hydrochloride), vitamin B 12, vitamin C, etc.), amino acids (L- aspartic acid, magnesium L- aspartic acid,
Aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, chondroitin sodium sulfate, etc.), sulfa drug,
Examples include bactericides (sulfamethoxazole sodium, isopropylmethylphenol, hinokitiol, etc.) and local anesthetics (lidocaine, lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, etc.).
【００１２】また、皮膚外用剤に配合される消炎、収斂
剤（イブプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、
トラネキサム酸、ケトプロフェン、スプロフェン、ピロ
キシカム、ブフェキサマク、プレドニゾロン、ハイドロ
コルチゾン、デキサメタゾン等）、抗生物質（テトラサ
イクリン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン
等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、鎮痒
剤（クロタミトン等）なども挙げられる。In addition, antiphlogistics and astringents (ibuprofen, indomethacin, mefenamic acid,
Examples also include tranexamic acid, ketoprofen, suprofen, piroxicam, bufexamac, prednisolone, hydrocortisone, dexamethasone, etc., antibiotics (tetracycline, erythromycin, gentamicin sulfate, etc.), antihistamines (isotipendyl hydrochloride, etc.), antipruritics (crotamiton, etc.).
【００１３】上記薬物は、１種単独で又は２種以上を適
宜組み合わせて使用することができる。本発明の場合、
上記薬物の中でも、特にパルミチン酸レチノール、ε−
アミノカプロン酸、酢酸ｄ−α−トコフェロール、マレ
イン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、
塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）、メチル硫酸ネオス
チグミン、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カ
リウム等のグリチルリチン酸塩、アズレンスルホン酸及
びアズレンスルホン酸ナトリウム等のアズレンスルホン
酸塩、アラントイン、塩化リゾチーム、スルファメトキ
サゾール及びスルファメトキサゾールナトリウム等のス
ルファメトキサゾール塩、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−
アスパラギン酸カリウム等のＬ−アスパラギン酸塩、コ
ンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸ナトリウム等
のコンドロイチン硫酸塩などがより好適である。The above drugs can be used alone or in combination of two or more. In the case of the present invention,
Among the above drugs, particularly retinol palmitate, ε-
Aminocaproic acid, d-α-tocopherol acetate, chlorpheniramine maleate, tetrahydrozoline hydrochloride,
Pyridoxine hydrochloride (vitamin B 6 ), neostigmine methyl sulfate, glycyrrhizic acid salts such as glycyrrhizic acid and dipotassium glycyrrhizinate, azulene sulphonates such as azulene sulphonic acid and sodium azulene sulphonate, allantoin, lysozyme chloride, sulphamethoxazole And sulfamethoxazole salts such as sodium sulfamethoxazole, L-aspartic acid and L-
L-aspartate such as potassium aspartate, and chondroitin sulfate such as chondroitin sulfate and sodium chondroitin sulfate are more preferable.
【００１４】また、ポリビニルアルコール、クロロブタ
ノールとの組み合わせにおいては、ポリビニルアルコー
ルと併用する薬物としては、特にパルミチン酸レチノー
ル、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、
スルファメトキサゾールナトリウム等が特に効果的であ
り、クロロブタノールと併用する薬物としては、特にマ
レイン酸クロルフェニラミン、ε−アミノカプロン酸等
が特に効果的である。In the combination with polyvinyl alcohol and chlorobutanol, the drugs used in combination with polyvinyl alcohol include retinol palmitate, sodium azulene sulfonate, lysozyme chloride, and the like.
Sulfamethoxazole sodium and the like are particularly effective, and as the drug to be used in combination with chlorobutanol, chlorpheniramine maleate, ε-aminocaproic acid, and the like are particularly effective.
【００１５】本発明の外用剤組成物における上記薬物の
配合量は、特に制限されるものではなく、薬物の種類、
剤型などによって、適宜選定することができ、通常、組
成物全体に対して０．００１〜５ｗ／ｖ％（質量／容量
％）、特に０．００５〜４ｗ／ｖ％とすると、好適であ
る。薬物の配合量が多すぎると、充分な安定化効果が得
られ難くなる場合があり、少なすぎると充分な薬効が得
られない場合がある。The amount of the above drug in the external preparation composition of the present invention is not particularly limited.
It can be appropriately selected depending on the dosage form and the like, and is usually preferably 0.001 to 5 w / v% (mass / volume%), particularly preferably 0.005 to 4 w / v% based on the whole composition. . If the compounding amount of the drug is too large, it may be difficult to obtain a sufficient stabilizing effect, and if it is too small, a sufficient drug effect may not be obtained.
【００１６】本発明に用いられるポリビニルアルコール
は、外用剤組成物に配合し得るものであれば、その種類
が特に制限されるものではなく、このようなポリビニル
アルコールとしては、例えば、重量平均分子量２０００
０〜１２００００、けん化度７８〜９６モル％の部分け
ん化物等を挙げることができ、これらは１種単独で又は
２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。The type of the polyvinyl alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it can be blended into the external preparation composition. Examples of the polyvinyl alcohol include a weight average molecular weight of 2,000.
Partially saponified products having a saponification degree of 0 to 120,000 and a saponification degree of 78 to 96 mol% can be used, and these can be used alone or in an appropriate combination of two or more.
【００１７】本発明の外用剤組成物における上記ポリビ
ニルアルコールの配合量は、特に制限されるものではな
く、その種類、剤型などによって、適宜選定することが
でき、通常、組成物全体に対して０．１〜２０ｗ／ｖ
％、特に０．５〜１０ｗ／ｖ％とすると、好適である。
配合量が多すぎると、上記薬物を充分に安定化すること
が困難となる場合があり、少なすぎるとポリビニルアル
コール配合の効果が充分に得られない場合がある。The amount of the polyvinyl alcohol in the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the type, dosage form, and the like. 0.1-20w / v
%, Especially 0.5 to 10 w / v%, is suitable.
If the amount is too large, it may be difficult to sufficiently stabilize the above-mentioned drug, and if the amount is too small, the effect of blending polyvinyl alcohol may not be sufficiently obtained.
【００１８】本発明に用いられるクロロブタノールは、
その配合量が特に制限されるものではなく、剤型などに
よって、適宜選定することができ、通常、組成物全体に
対して０．００１〜２ｗ／ｖ％、特に０．１〜１ｗ／ｖ
％とすると、好適である。配合量が多すぎると、クロロ
ブタノール及び共存薬物を充分に安定化することが困難
となる場合があり、少なすぎるとクロロブタノール配合
の効果が充分に得られない場合がある。The chlorobutanol used in the present invention is:
The amount is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the dosage form and the like, and is usually 0.001 to 2 w / v%, particularly 0.1 to 1 w / v, based on the whole composition.
% Is preferable. If the amount is too large, it may be difficult to sufficiently stabilize chlorobutanol and the coexisting drug. If the amount is too small, the effect of chlorobutanol may not be sufficiently obtained.
【００１９】本発明に用いられるトロメタモールは、そ
の配合量が特に制限されるものではなく、剤型などによ
って、適宜選定することができ、通常、組成物全体に対
して０．１〜５ｗ／ｖ％、特に０．５〜３ｗ／ｖ％とす
ると、好適である。配合量が多すぎると、使用感が損な
われる場合があり、少なすぎると充分な安定性が得られ
ない場合がある。The amount of trometamol used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the dosage form and the like, and is usually 0.1 to 5 w / v with respect to the whole composition. %, Particularly preferably 0.5 to 3 w / v%. If the amount is too large, the feeling of use may be impaired. If the amount is too small, sufficient stability may not be obtained.
【００２０】なお、同様の理由により、上記薬物、ポリ
ビニルアルコール、クロロブタノールに対するトロメタ
モールの配合割合は、薬物：トロメタモール（質量比）
＝１０：１〜１：１０００、特に１：１〜１：５００、
ポリビニルアルコール：トロメタモール（質量比）＝１
０：１〜１：５０、特に２：１〜１：１０、クロロブタ
ノール：トロメタモール（質量比）＝１０：１〜１：５
００、特に２：１〜１：３０とすると、好適である。For the same reason, the compounding ratio of tromethamol to the above drug, polyvinyl alcohol and chlorobutanol is as follows: drug: tromethamol (mass ratio)
= 10: 1 to 1: 1000, especially 1: 1 to 1: 500,
Polyvinyl alcohol: trometamol (mass ratio) = 1
0: 1 to 1:50, especially 2: 1 to 1:10, chlorobutanol: tromethamol (mass ratio) = 10: 1 to 1: 5
00, particularly preferably 2: 1 to 1:30.
【００２１】本発明の外用剤組成物は、その剤型、用法
等が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤、洗眼
剤等の眼科用剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、
軟膏等の皮膚用製剤等の医薬品又は医薬部外品など、各
種剤型とすることができ、これらの中でもより好ましく
は眼科用剤、更に好ましくは点眼剤、洗眼剤等の眼科用
液剤の形態である。The external preparation composition of the present invention is not particularly limited in its dosage form, usage, and the like. For example, ophthalmic preparations such as eye drops and eyewash, lotions, creams, gels,
Various dosage forms, such as pharmaceuticals or quasi-drugs such as ointments and other dermatological preparations, are more preferable among them, more preferably ophthalmic preparations, more preferably ophthalmic solutions, ophthalmic liquid forms such as eyewashes It is.
【００２２】本発明の外用剤組成物は、本発明の効果を
妨げない限り、前述した必須成分の他に前記した点眼
剤、洗眼剤、ゲル剤等の製剤の調製に通常使用する全て
の緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、粘稠剤、
キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤等の各種の添加剤を
通常使用量において配合することができる。As long as the effects of the present invention are not impaired, the external preparation composition of the present invention may contain any of the above-mentioned essential ingredients as well as any of the buffers commonly used in the preparation of eye drops, eyewashes, gels and the like. Agents, dissolution aids, tonicity agents, stabilizers, thickeners,
Various additives such as a chelating agent, a pH adjusting agent and a cooling agent can be blended in a usual amount.
【００２３】緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその
塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリ
ウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム
等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グル
コン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又
はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等又はそ
れらの組み合わせが挙げられる。Examples of the buffer include boric acid or a salt thereof (borax or the like), citric acid or a salt thereof (sodium citrate or the like), phosphoric acid or a salt thereof (sodium monohydrogen phosphate or the like), tartaric acid or a salt thereof Examples thereof include salts (such as sodium tartrate), gluconic acid or its salts (such as sodium gluconate), acetic acid or its salts (such as sodium acetate), various amino acids, and combinations thereof.
【００２４】溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシ
エチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエ
チレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝
２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチ
レンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられる。Examples of solubilizers include polyoxyethylene (p = 60) higher fatty acid esters such as hydrogenated castor oil and polyoxyethylene (p = 60).
20) Polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters such as sorbitan monooleate and the like.
【００２５】等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム等が拳げられる。安定化剤としては、
例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜
硫酸塩、クエン酸又はその塩等が挙げられる。Examples of the tonicity agent include sodium chloride and potassium chloride. As a stabilizer,
For example, sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, citric acid or a salt thereof and the like can be mentioned.
【００２６】粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒアルロン
酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げ
られる。Examples of the thickener include polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, sodium hyaluronate, and chondroitin sulfate.
【００２７】キレート剤としては、例えば、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調
整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸又はその塩、ホ
ウ酸又その塩、リン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒
石酸又はその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
が挙げられる。As the chelating agent, for example, sodium edetate, sodium citrate and the like can be mentioned. Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, citric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, phosphoric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
【００２８】本発明の外用剤組成物は、そのｐＨ範囲が
特に制限されるものではなく、その用途などに合わせて
適宜選定することができ、例えば、眼科用剤であれば、
通常、ｐＨ４〜９の範囲が好適であり、より好ましくは
ｐＨ６．５〜８．５である。The pH range of the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the use and the like.
Generally, the pH is preferably in the range of 4 to 9, more preferably 6.5 to 8.5.
【００２９】また、本発明の外用剤組成物は、その浸透
圧が特に制限されるものではなく、その用途などに合わ
せて適宜選定することができ、例えば、眼科用剤であれ
ば、通常、０．５〜５圧比に調整すると好適であり、
０．８〜２圧比に調整すると、より好適である。なお、
浸透圧を調整する場合、調整方法は、例えば点眼剤にお
いて通常行われる方法によって調整することができる。Further, the osmotic pressure of the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the use and the like. It is preferable to adjust to a pressure ratio of 0.5 to 5,
Adjusting the pressure ratio to 0.8 to 2 is more preferable. In addition,
When adjusting the osmotic pressure, for example, the adjusting method can be adjusted by a method usually performed in eye drops.
【００３０】本発明の外用剤組成物は、その調製方法が
特に制限されるものではなく、その剤型、形態の常法に
準じて調製することができる。また、本発明の外用剤組
成物は、その用法が特に制限されるものではなく、その
用途、剤型の常法により使用することができる。The preparation method of the external preparation of the present invention is not particularly limited, and it can be prepared according to a conventional method of the dosage form and form. In addition, the usage of the external preparation composition of the present invention is not particularly limited, and it can be used according to its use and dosage form in a conventional manner.
【００３１】[0031]
【実施例】以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明は、下記実施例によって
何ら限定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
【００３２】［実施例１及び比較例１，２］表１に示す
組成に従って常法に準じて実施例１及び比較例１，２の
点眼剤を調製し、これらを７０℃、４日間の苛酷条件で
保存した。保存後に、薬物（パルミチン酸レチノール）
の含量を該薬物の定量法に従って定量し、初期値に対す
る残存率を算出した。結果を表１に併記する。Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 According to the composition shown in Table 1, the eye drops of Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 were prepared according to a conventional method, and these were treated at 70 ° C. for 4 days under severe conditions. Saved under conditions. After storage, drug (retinol palmitate)
Was determined in accordance with the method for quantifying the drug, and the residual ratio to the initial value was calculated. The results are also shown in Table 1.
【００３３】[0033]
【表１】 ポリビニルアルコール：ＥＧ−０５（日本合成化学工業
（株）製）[Table 1] Polyvinyl alcohol: EG-05 (manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.)
【００３４】表１の結果から明らかなように、トロメタ
モールを含有した実施例１の点眼剤におけるパルミチン
酸レチノールの安定性は、比較例１の点眼剤より顕著に
向上し、ポリビニルアルコールを含有しない比較例２の
点眼剤に比べても安定性が向上していることが認められ
る。また、これらの点眼剤をウサギ眼に対し、１５分お
きに６回ずつそれぞれ点眼し、眼に対する刺激性を観察
した。その結果、充血が生じた比較例１の点眼剤に対し
て、トロメタモールを含有した実施例１の点眼剤では眼
刺激がなく、安全性も高いことが示された。なお、比較
例２は、実施例１、比較例１に比べて点眼剤としての粘
性が低く、薬物と角膜との十分な接触時間を期待できな
かった。As is clear from the results in Table 1, the stability of retinol palmitate in the ophthalmic solution of Example 1 containing tromethamol was remarkably improved as compared with the ophthalmic solution of Comparative Example 1, and the stability of retinol palmitate containing no polyvinyl alcohol was higher than that of Comparative Example 1. It can be seen that the stability is improved as compared with the ophthalmic solution of Example 2. These eye drops were applied to rabbit eyes 6 times every 15 minutes, and the eye irritation was observed. As a result, it was shown that, compared to the ophthalmic solution of Comparative Example 1 in which hyperemia occurred, the ophthalmic solution of Example 1 containing tromethamol did not cause eye irritation and was highly safe. In Comparative Example 2, the viscosity as eye drops was lower than that in Example 1 and Comparative Example 1, and a sufficient contact time between the drug and the cornea could not be expected.
【００３５】［実施例２〜８］表２に示す組成に従って
常法に準じて実施例２〜８の点眼剤を調製し、これらを
上記実施例１と同様にして、７０℃、４日間の苛酷条件
で保存した後、各点眼剤中の薬物の含量をそれぞれの薬
物の定量法に従って定量し、初期値に対する残存率を算
出した。その結果、トロメタモールを含有した実施例２
〜８の点眼剤は、いずれも上記薬物の安定性がトロメタ
モールを配合しない組成に比べて顕著に向上した。な
お、実施例４〜８の場合、クロロブタノールの安定性も
トロメタモールを配合しない組成に比べて顕著に向上し
た。[Examples 2 to 8] The eye drops of Examples 2 to 8 were prepared in accordance with a conventional method according to the composition shown in Table 2, and these were treated at 70 ° C for 4 days in the same manner as in Example 1 above. After storage under severe conditions, the content of the drug in each eye drop was quantified according to each drug quantification method, and the residual ratio to the initial value was calculated. As a result, Example 2 containing trometamol
In all of the ophthalmic solutions Nos. To 8, the stability of the above-mentioned drugs was remarkably improved as compared with the composition containing no trometamol. In addition, in the case of Examples 4 to 8, the stability of chlorobutanol was also significantly improved as compared with the composition not containing trometamol.
【００３６】[0036]
【表２】 [Table 2]
【００３７】［実施例９］ 洗眼剤 パルミチン酸レチノール０．００３ｇ、酢酸ｄ−α−ト
コフェロール０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラ
ミン０．００３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０
２５ｇ、トロメタモール１．０ｇ、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油（６０）０．０５ｇ、エデト酸ナトリウム
０．０１ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００３ｇを７０
℃に加温した滅菌精製水に加え、攪拌、混合した後、室
温まで冷却した。更に、予めプロピレングリコール０．
５ｇにクロロブタノール０．３ｇ、メントール０．００
５ｇ、ｄｌ−カンフル０．００１ｇを溶解しておいたも
のを投入し、全量を滅菌精製水で１００ｍＬとし、ろ過
して洗眼剤とした。Example 9 Eyewash 0.003 g of retinol palmitate, 0.005 g of d-α-tocopherol acetate, 0.003 g of chlorpheniramine maleate, and 0.07 g of dipotassium glycyrrhizinate
25 g, trometamol 1.0 g, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60) 0.05 g, sodium edetate 0.01 g, benzalkonium chloride 0.003 g
The solution was added to sterilized purified water heated to ° C., stirred, mixed, and then cooled to room temperature. Further, the propylene glycol 0.1.
0.3 g of chlorobutanol and 0.00 of menthol per 5 g
A solution in which 5 g and 0.001 g of dl-camphor were dissolved was added, and the whole amount was adjusted to 100 mL with sterilized purified water, followed by filtration to obtain an eyewash.
【００３８】［実施例１０］ 点鼻剤 ポリビニルアルコール２．０ｇ、トロメタモール１．０
ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．１ｇ、マレイン酸クロ
ルフェニラミン０．５ｇ、塩酸リドカイン０．５ｇ、塩
化リゾチーム０．１ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０２
ｇを７０℃に加温した滅菌精製水に加え、攪拌、混合し
た後、全量を滅菌精製水で１００ｍＬとし、ろ過して点
鼻剤とした。Example 10 Nasal agent Polyvinyl alcohol 2.0 g, Tromethamol 1.0
g, tetrahydrozoline hydrochloride 0.1 g, chlorpheniramine maleate 0.5 g, lidocaine hydrochloride 0.5 g, lysozyme chloride 0.1 g, benzalkonium chloride 0.02
g was added to sterilized purified water heated to 70 ° C., and the mixture was stirred and mixed. The total amount was made up to 100 mL with sterilized purified water, and filtered to give nasal drops.
【００３９】［実施例１１］ 喉治療剤 ポリビニルアルコール２．０ｇ、トロメタモール１．０
ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩化ベ
ンザルコニウム０．０２ｇを７０℃に加温した滅菌精製
水に加え、攪拌、混合した後、全量を滅菌精製水で１０
０ｍＬとし、ろ過して喉治療剤とした。Example 11 Throat treatment agent Polyvinyl alcohol 2.0 g, trometamol 1.0
g, 0.02 g of sodium azulene sulfonate and 0.02 g of benzalkonium chloride were added to sterilized purified water heated to 70 ° C., stirred and mixed, and the whole amount was 10% with sterilized purified water.
0 mL and filtered to give a throat treatment.
【００４０】上記実施例９〜１１の外用剤組成物（粘膜
用組成物）を上記実施例１と同様にして、７０℃、４日
間の苛酷条件で保存した後、各組成物中の上記薬物の含
量をそれぞれの薬物の定量法に従って定量し、初期値に
対する残存率を算出した。その結果、トロメタモールを
含有した実施例９〜１１の外用剤組成物は、いずれも上
記薬物の安定性がトロメタモールを配合しない組成に比
べて顕著に向上した。なお、実施例９については、クロ
ロブタノールの安定性もトロメタモールを配合しない組
成に比べて顕著に向上した。The external preparation compositions (mucosal compositions) of Examples 9 to 11 were stored under severe conditions at 70 ° C. for 4 days in the same manner as in Example 1 above, and then the drug in each composition was stored. Was determined in accordance with each drug quantification method, and the residual ratio to the initial value was calculated. As a result, all of the external preparation compositions of Examples 9 to 11 containing trometamol had remarkably improved stability of the above-mentioned drugs as compared with compositions not containing trometamol. In Example 9, the stability of chlorobutanol was also significantly improved as compared with the composition not containing trometamol.
【００４１】[0041]
【発明の効果】本発明によれば、薬物及びポリビニルア
ルコールを含有した外用剤組成物において、安全性を損
なうことなく薬物の安定性を向上させることができ、一
方、クロロブタノール及び薬物を含有した外用剤組成物
の場合、安全性を損なうことなくクロロブタノール及び
併用薬物の安定性を向上させることができる。従って、
本発明の外用剤組成物は、薬物とポリビニルアルコール
とを含有した製剤及びクロロブタノールと薬物とを含有
した製剤であって、医薬品用、医薬部外品用、化粧品用
などとして使用される外用剤組成物として好適であり、
特に眼科用医薬品として有用である。According to the present invention, in an external preparation composition containing a drug and polyvinyl alcohol, the stability of the drug can be improved without impairing the safety. On the other hand, chlorobutanol and the drug are contained. In the case of an external preparation composition, the stability of chlorobutanol and the concomitant drug can be improved without impairing safety. Therefore,
The external preparation composition of the present invention is a preparation containing a drug and polyvinyl alcohol and a preparation containing chlorobutanol and a drug, and is used as a drug, a quasi drug, a cosmetic, etc. Suitable as a composition,
It is particularly useful as an ophthalmic drug.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 27/02 A61P 27/02
Claims (4)
タモールを含有してなることを特徴とする外用剤組成
物。1. An external preparation composition comprising a drug, polyvinyl alcohol and trometamol.
ールを含有してなることを特徴とする外用剤組成物。2. An external preparation composition comprising a drug, chlorobutanol and trometamol.
用剤組成物。3. The composition for external use according to claim 1, which is an ophthalmic agent.
−アミノカプロン酸、酢酸ｄ−α−トコフェロール、マ
レイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリ
ン、塩酸ピリドキシン、メチル硫酸ネオスチグミン、グ
リチルリチン酸及びその塩、アズレンスルホン酸及びそ
の塩、アラントイン、塩化リゾチーム、スルファメトキ
サゾール及びその塩、Ｌ−アスパラギン酸及びその塩、
コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選ばれる
１種以上である請求項１、２又は３記載の外用剤組成
物。4. The method according to claim 1, wherein the drug is retinol palmitate, ε.
-Aminocaproic acid, d-α-tocopherol acetate, chlorpheniramine maleate, tetrahydrozoline hydrochloride, pyridoxine hydrochloride, neostigmine methyl sulfate, glycyrrhizic acid and its salts, azulene sulfonic acid and its salts, allantoin, lysozyme chloride, sulfamethoxazole And a salt thereof, L-aspartic acid and a salt thereof,
4. The external preparation composition according to claim 1, wherein the composition is at least one selected from the group consisting of chondroitin sulfate and salts thereof.
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005008596A (en) * | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | Ophthalmological composition |
| JP2005187407A (en) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Lion Corp | Ophthalmic composition for allergic eye disease |
| JP2005187354A (en) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Lion Corp | Aqueous external preparation composition |
| JP2005298364A (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Aqueous solution containing azulene |
| WO2006049250A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous eye drops with accelerated intraocular migration |
| WO2007055279A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Iontophoresis preparation |
| JP2010077160A (en) * | 2009-12-28 | 2010-04-08 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | Composition for ophthalmological use |
| JP2010159251A (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-22 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | Composition of skin preparation for external use |
| JP2012036183A (en) * | 2010-07-16 | 2012-02-23 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | Composition for external use |
| JP2014065704A (en) * | 2012-08-24 | 2014-04-17 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Skin external composition |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62242618A (en) * | 1986-04-14 | 1987-10-23 | チバ ビジョン アクチェンゲゼルシャフト，ヘットリンゲン | Mercury-containing-antiseptic stabilized ophthalmic remedy |
| JPH06293639A (en) * | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Lion Corp | Eye drop having solubilized stable vitamin as and vitamin es |
| JPH0952826A (en) * | 1995-08-10 | 1997-02-25 | Showa Yakuhin Kako Kk | Anti-inflammatory eye drop |
| WO1997011683A2 (en) * | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Nycomed Imaging A/S | Stabilised phospholipid compositions |
-
2000
- 2000-10-12 JP JP2000311506A patent/JP4752987B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62242618A (en) * | 1986-04-14 | 1987-10-23 | チバ ビジョン アクチェンゲゼルシャフト，ヘットリンゲン | Mercury-containing-antiseptic stabilized ophthalmic remedy |
| JPH06293639A (en) * | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Lion Corp | Eye drop having solubilized stable vitamin as and vitamin es |
| JPH0952826A (en) * | 1995-08-10 | 1997-02-25 | Showa Yakuhin Kako Kk | Anti-inflammatory eye drop |
| WO1997011683A2 (en) * | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Nycomed Imaging A/S | Stabilised phospholipid compositions |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005008596A (en) * | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | Ophthalmological composition |
| JP2005187407A (en) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Lion Corp | Ophthalmic composition for allergic eye disease |
| JP2005187354A (en) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Lion Corp | Aqueous external preparation composition |
| JP2005298364A (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Aqueous solution containing azulene |
| US8299124B2 (en) | 2004-11-05 | 2012-10-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous intraocular penetration-promoting eye drop |
| WO2006049250A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous eye drops with accelerated intraocular migration |
| US8518996B2 (en) | 2004-11-05 | 2013-08-27 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous intraocular penetration-promoting eye drop |
| WO2007055279A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Iontophoresis preparation |
| JP5116482B2 (en) * | 2005-11-14 | 2013-01-09 | 帝國製薬株式会社 | Formulation for iontophoresis |
| JP2010159251A (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-22 | Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd | Composition of skin preparation for external use |
| JP2010077160A (en) * | 2009-12-28 | 2010-04-08 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | Composition for ophthalmological use |
| JP2012036183A (en) * | 2010-07-16 | 2012-02-23 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | Composition for external use |
| JP2014065704A (en) * | 2012-08-24 | 2014-04-17 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Skin external composition |
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