JP3155689B2 - Anti-inflammatory eye drops - Google Patents
Anti-inflammatory eye dropsInfo
- Publication number
- JP3155689B2 JP3155689B2 JP20410795A JP20410795A JP3155689B2 JP 3155689 B2 JP3155689 B2 JP 3155689B2 JP 20410795 A JP20410795 A JP 20410795A JP 20410795 A JP20410795 A JP 20410795A JP 3155689 B2 JP3155689 B2 JP 3155689B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sodium
- eye drops
- eye
- acid
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は消炎点眼剤に関する
ものである。より具体的には、有効成分としてジクロフ
ェナクナトリウムを有効成分として含み、該有効成分が
惹起する眼刺激や眼痛などの副作用が軽減された点眼剤
に関するものである。The present invention relates to an anti-inflammatory eye drop. More specifically, the present invention relates to an ophthalmic solution containing diclofenac sodium as an active ingredient, and having reduced side effects such as eye irritation and eye pain caused by the active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ジクロフェナクナトリウム(Diclofenac:
monosodium 2-(2,6-dichloroanilino)phenylacetate)
は第12改正日本薬局方に収載されている非ステロイド系
の鎮痛消炎薬であり、慢性関節リウマチ、神経痛、手術
及び抜歯後の鎮痛・消炎のために経口用製剤の形態で汎
用されている。また、白内障手術時の術後炎症防止、術
中術後の合併症の防止を目的として用いる場合には、点
眼剤を眼手術前及び手術後に数回点眼するのが一般的で
ある。2. Description of the Related Art Diclofenac sodium (Diclofenac:
monosodium 2- (2,6-dichloroanilino) phenylacetate)
Is a non-steroidal analgesic and anti-inflammatory drug listed in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia, and is widely used in the form of an oral preparation for analgesic and anti-inflammatory after rheumatoid arthritis, neuralgia, surgery and tooth extraction. When used for the purpose of preventing postoperative inflammation during cataract surgery and preventing complications during and after intraoperative surgery, it is common to apply eye drops several times before and after eye surgery.
【０００３】しかしながら、ジクロフェナクナトリウム
を有効成分とする点眼剤は、粘膜や眼を刺激し、強烈な
眼痛作用を惹起することが知られている。この問題を解
決するために、例えば、主薬であるジクロフェナクナト
リウムに対して2-ヒドロキシエチル- β−シクロデキス
トリンなどのシクロデキストリン類を配合し、点眼直後
の眼刺激を低減する処方が提案されている（特開平6-16
547 号公報）。しかしながら、現時点では、シクロデキ
ストリン類は点眼剤製造用の添加物として認可されてお
らず、実用上、この処方を採用することはできない。[0003] However, eye drops containing diclofenac sodium as an active ingredient are known to irritate mucous membranes and eyes and cause severe eye pain. In order to solve this problem, for example, a prescription has been proposed in which cyclodextrins such as 2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin are blended with diclofenac sodium as the main drug to reduce eye irritation immediately after instillation. (Japanese Patent Laid-Open No. 6-16
No. 547). However, at present, cyclodextrins have not been approved as additives for the production of eye drops, and this formulation cannot be used for practical use.
【０００４】ジクロフェナクナトリウムを有効成分とす
る点眼剤として、「ジクロード点眼液」（わかもと製薬
株式会社）が臨床的に用いられている。この点眼剤に
は、主薬であるジクロフェナクナトリウム 0.1% に加え
てクロロブタノール、ポリビニルピロリドン K25、ポリ
ソルベート 80 などの添加物が配合されており（「ジク
ロード点眼液」医薬品添付文書、〔組成〕の項参照）、
従来の点眼剤に比べて点眼時の眼刺激が軽減されている
ものの、点眼直後の眼痛の問題は完全には回避されてい
ない。[0004] As an eye drop containing diclofenac sodium as an active ingredient, "Diclaud ophthalmic solution" (Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.) is clinically used. This ophthalmic solution contains additives such as chlorobutanol, polyvinylpyrrolidone K25, and polysorbate 80 in addition to the main drug, diclofenac sodium 0.1% (refer to the package insert of “Diclaude ophthalmic solution”, [Composition] ),
Although the eye irritation during instillation is reduced as compared with conventional eye drops, the problem of eye pain immediately after instillation has not been completely avoided.
【０００５】上記「ジクロード点眼液」に配合されてい
るクロロブタノールは緩衝剤、防腐剤、保存剤、及び無
痛化剤として作用する医薬品添加物である（日本薬局
方）。上記点眼剤におけるクロロブタノールの作用は必
ずしも明らかではないが、この物質は局所麻酔作用を有
することが知られており、その作用により点眼直後の眼
痛が軽減されている可能性がある。しかしながら、クロ
ロブタノールは、酸性では安定に存在するものの、中性
や塩基性では不安定で分解により塩酸を発生させるの
で、長期間保存すると pH 6.0-7.5 に調製された上記点
眼剤の液性がクロロブタノールの分解により酸性化し、
点眼直後の眼痛が増大する可能性がある。[0005] Chlorobutanol contained in the above-mentioned "Diclaude ophthalmic solution" is a pharmaceutical additive that acts as a buffer, a preservative, a preservative, and a soothing agent (Japanese Pharmacopoeia). Although the action of chlorobutanol in the above eye drops is not always clear, it is known that this substance has a local anesthetic action, and the action may reduce eye pain immediately after instillation. However, although chlorobutanol is stable in acidic conditions, it is unstable in neutral or basic conditions and decomposes to generate hydrochloric acid. Acidified by decomposition of chlorobutanol,
Eye pain immediately after instillation may increase.
【０００６】一方、有効成分である医薬の刺激緩和の目
的で点眼剤などの医薬品に配合される添加物は、日本薬
局方（日局）や日本薬局方外医薬品成分規格（局外規）
などにおいて無痛化剤とよばれている。例えば、無痛化
剤として、アミノ安息香酸エチル（日局）、イノシトー
ル（粧原規）、塩酸メプリルカイン（局外規）、クレア
チニン（薬添規）、クロロブタノール（日局）、炭酸水
素ナトリウム（日局）、チョウジ油（日局）、ブドウ糖
（日局）、プロピレングリコール（日局）、ベンジルア
ルコール（日局）、リドカイン（日局）、及び硫酸マグ
ネシウム（日局）が記載されている。これらのうち、実
際に点眼剤に使用されているのは、クロロブタノール(4
mg/g)、炭酸水素ナトリウム(2 mg/g)、ブドウ糖(2 mg/
g)、及びプロピレングリコール(10 mg/g) である。On the other hand, additives to be added to pharmaceuticals such as eye drops for the purpose of alleviating the irritation of the active pharmaceutical ingredient are described in Japanese Pharmacopoeia (JP) and Pharmaceutical Ingredients outside Japan Pharmacopoeia (external regulations)
In some cases, it is called a soothing agent. For example, as a soothing agent, ethyl aminobenzoate (JP), inositol (Normal cosmetics), meprilcaine hydrochloride (external regulations), creatinine (drugs), chlorobutanol (JP), sodium hydrogen carbonate (JP) , Clove oil (JP), glucose (JP), propylene glycol (JP), benzyl alcohol (JP), lidocaine (JP), and magnesium sulfate (JP). Of these, chlorobutanol (4
mg / g), sodium bicarbonate (2 mg / g), glucose (2 mg / g)
g), and propylene glycol (10 mg / g).
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ジク
ロフェナクナトリウムを有効成分とする点眼剤であっ
て、粘膜や眼に対する刺激が軽減され、あるいは実質的
に消失した点眼剤を提供することにある。An object of the present invention is to provide an ophthalmic solution containing diclofenac sodium as an active ingredient, the ophthalmic solution having reduced or substantially eliminated irritation to mucous membranes and eyes. is there.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール及びそのエステル、コンド
ロイチン硫酸ナトリウムなどの酸性ムコ多糖、又はアミ
ノカルボン酸をジクロフェナクナトリウムに配合するこ
とにより、粘膜や眼に対する刺激を軽減でき、点眼直後
の眼痛のない点眼剤を提供できることを見いだした。本
発明は、上記の知見を基にして完成されたものである。The present inventors have made intensive efforts to solve the above-mentioned problems, and as a result, have obtained acid mucopolysaccharides such as polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and its esters, sodium chondroitin sulfate, or aminocarboxylic acid as diclofenac. It has been found that by adding the compound to sodium, it is possible to reduce irritation to mucous membranes and eyes and to provide an ophthalmic solution without eye pain immediately after instillation. The present invention has been completed based on the above findings.
【０００９】すなわち本発明は、有効成分であるジクロ
フェナクナトリウムとポリビニルピロリドン類、ポリエ
チレングリコール類、ポリエチレングリコールのエステ
ル類、酸性ムコ多糖類、及びアミノカルボン酸類からな
る群から選ばれる無痛化剤とを含む点眼剤；並びに、ジ
クロフェナクナトリウムが惹起する点眼直後の眼痛が実
質的に軽減ないし消失した上記点眼剤を提供するもので
ある。That is, the present invention comprises diclofenac sodium as an active ingredient and a soothing agent selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidones, polyethylene glycols, polyethylene glycol esters, acidic mucopolysaccharides, and aminocarboxylic acids. Eye drops; and the above eye drops, in which the eye pain immediately after instillation caused by diclofenac sodium is substantially reduced or eliminated.
【００１０】これらの発明の好ましい態様として、無痛
化剤としてポリビニルピロリドンを含む上記点眼剤；ポ
リビニルピロリドンがポリビニルピロリドン K25、ポリ
ビニルピロリドン K30、又はポリビニルピロリドン K90
である上記点眼剤；無痛化剤としてポリエチレングリコ
ールを含む上記点眼剤；ポリエチレングリコールがマク
ロゴール 400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、
マクロゴール6000、又はマクロゴール 20000である上記
点眼剤；無痛化剤としてポリエチレングリコールのエス
テルを含む上記点眼剤；ポリエチレングリコールのエス
テルがステアリン酸ポリオキシル 40 である上記点眼
剤；無痛化剤として酸性ムコ多糖を含む上記点眼剤；酸
性ムコ多糖がコンドロイチン硫酸ナトリウムである上記
点眼剤；無痛化剤がアミノカルボン酸である上記点眼
剤；並びに、アミノカルボン酸がε−アミノカプロン酸
である上記点眼剤が提供される。[0010] In a preferred embodiment of the present invention, the above-mentioned eye drops containing polyvinylpyrrolidone as a soothing agent; wherein the polyvinylpyrrolidone is polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone K30 or polyvinylpyrrolidone K90.
The above-mentioned ophthalmic preparation, which is polyethylene glycol as macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000,
The above-mentioned ophthalmic solution, which is Macrogol 6000 or Macrogol 20000; The above-mentioned ophthalmic solution containing an ester of polyethylene glycol as a soothing agent; The above-mentioned ophthalmic solution, wherein the ester of polyethylene glycol is polyoxyl stearate 40; The above-mentioned eye drops wherein the acidic mucopolysaccharide is sodium chondroitin sulfate; the above-mentioned eye drops wherein the soothing agent is aminocarboxylic acid; and the above-mentioned eye drops wherein the aminocarboxylic acid is ε-aminocaproic acid. You.
【００１１】また、本発明の別の態様として、ジクロフ
ェナクナトリウムを有効成分として含む点眼剤の粘膜刺
激及び／又は眼刺激を軽減ないし消失させる点眼剤用の
無痛化剤であって、ポリビニルピロリドン類、ポリエチ
レングリコール類、ポリエチレングリコールのエステル
類、酸性ムコ多糖類、及びアミノカルボン酸類からなる
群から選ばれる無痛化剤；並びに、ジクロフェナクナト
リウムを有効成分として含む点眼剤の点眼直後の眼痛を
軽減ないし消失させる点眼剤用の無痛化剤であって、ポ
リビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール類、ポ
リエチレングリコールのエステル類、酸性ムコ多糖類、
及びアミノカルボン酸類からなる群から選ばれる無痛化
剤が提供される。According to another aspect of the present invention, there is provided a soothing agent for ophthalmic solution for reducing or eliminating mucous membrane irritation and / or eye irritation of an ophthalmic solution containing diclofenac sodium as an active ingredient, comprising polyvinylpyrrolidone, A soothing agent selected from the group consisting of polyethylene glycols, esters of polyethylene glycol, acidic mucopolysaccharides, and aminocarboxylic acids; and reducing or eliminating eye pain immediately after instillation of eye drops containing diclofenac sodium as an active ingredient A soothing agent for eye drops to be produced, polyvinylpyrrolidones, polyethylene glycols, esters of polyethylene glycol, acid mucopolysaccharides,
And an analgesic selected from the group consisting of aminocarboxylic acids.
【００１２】[0012]
【発明の実施の形態】本発明の点眼剤の有効成分である
ジクロフェナクナトリウム(monosodium 2-(2,6-dichlor
oanilino)phenylacetate) は第12改正日本薬局方に収載
されている公知の鎮痛消炎薬であり、文献記載の方法に
より容易に製造可能である(Neth. Pat. Appl. No.6,60
4,752; U.S. Patent No. 3,558,690)。本発明の点眼剤
は、上記の有効成分に対して、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールのエ
ステル、酸性ムコ多糖、及びアミノカルボン酸からなる
群から選ばれる１種または２種以上の無痛化剤を配合す
ることを特徴としている。該無痛化剤は、ジクロフェナ
クナトリウムの粘膜及び眼に対する刺激を軽減ないし消
失させ、ジクロフェナクナトリウムが惹起する点眼直後
の眼痛を実質的に軽減ないし消失させる作用を有してい
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Monoclodium 2- (2,6-dichlor) which is an active ingredient of the eye drops of the present invention is used.
oanilino) phenylacetate) is a known analgesic and anti-inflammatory drug listed in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia, and can be easily manufactured by the method described in the literature (Neth.Pat.Appl.No.6,60)
4,752; US Patent No. 3,558,690). The eye drops of the present invention is based on the above active ingredient, polyvinylpyrrolidone,
It is characterized in that one or more soothing agents selected from the group consisting of polyethylene glycol, esters of polyethylene glycol, acidic mucopolysaccharide, and aminocarboxylic acid are compounded. The soothing agent has an action of reducing or eliminating irritation of diclofenac sodium to mucous membranes and eyes, and substantially reducing or eliminating eye pain caused by diclofenac sodium immediately after instillation.
【００１３】ポリビニルピロリドン（ポリビドン、ポビ
ドン、又は PVP) はN-ビニル-2- ピロリドンの重合によ
り得られ、一般には、分散剤または懸濁剤として製剤原
料に用いられている。本発明の点眼剤に用いられるポリ
ビニルピロリドンは特に限定されないが、例えば、平均
分子量約 25,000 のポリビニルピロリドン K25、平均分
子量約 40,000 のポリビニルピロリドン K30、及び平均
分子量約 1,200,000のポリビニルピロリドン K90などを
用いることが好適である。これらは当業界で汎用されて
いる代表的なポリビニルピロリドンであり、いずれも日
本薬局方に製剤原料として収載されている。[0013] Polyvinylpyrrolidone (polyvidone, povidone, or PVP) is obtained by polymerization of N-vinyl-2-pyrrolidone, and is generally used as a dispersant or a suspending agent in drug substances. The polyvinylpyrrolidone used in the eye drops of the present invention is not particularly limited.For example, polyvinylpyrrolidone K25 having an average molecular weight of about 25,000, polyvinylpyrrolidone K30 having an average molecular weight of about 40,000, and polyvinylpyrrolidone K90 having an average molecular weight of about 1,200,000 may be used. It is suitable. These are typical polyvinylpyrrolidones widely used in the art, and all of them are listed in the Japanese Pharmacopoeia as raw materials for drug products.
【００１４】ポリエチレングリコール（ポリオキシエチ
レン、マクロゴール、PEG)はエチレングリコールの脱水
重縮合によって生成したと考えられる構造を有し、両末
端が水酸基であるポリエーテルである。一般には、軟
膏、座薬、又は錠剤の基剤又は乳化剤などに用いられて
いる。本発明の点眼剤に用いられるポリエチレングリコ
ールは特に限定されないが、好ましくは、日本薬局方に
製剤原料として収載されたマクロゴール 400、マクロゴ
ール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、又は
マクロゴール 20000などを用いることができる。Polyethylene glycol (polyoxyethylene, macrogol, PEG) is a polyether having a structure considered to have been formed by the dehydration polycondensation of ethylene glycol and having hydroxyl groups at both ends. Generally, it is used as a base or emulsifier for ointments, suppositories, or tablets. The polyethylene glycol used in the eye drops of the present invention is not particularly limited, but preferably, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, or Macrogol 20000 listed as a drug substance in the Japanese Pharmacopoeia Can be used.
【００１５】ポリエチレングリコールのエステルは、上
記のポリエチレングリコールの両末端の水酸基のうち、
一方または両方の水酸基が酸化合物と脱水縮合して形成
される化合物（モノ及びジエステル）であり、本発明の
点眼剤には、好適にはモノエステルを用いることができ
る。酸化合物の種類は特に限定されないが、好適には、
ステアリン酸などを用いることができる。例えば、ステ
アリン酸とのモノエステルであるステアリン酸ポリオキ
シル 40(重合度約40：日本薬局方収載）、モノオレイン
酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチ
レングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコー
ルなどを好適に用いることができ、特に好ましくはステ
アリン酸ポリオキシル 40 を用いることができる。The ester of polyethylene glycol is one of the hydroxyl groups at both ends of the above polyethylene glycol.
One or both hydroxyl groups are compounds (mono- and diesters) formed by dehydration-condensation with an acid compound, and a monoester can be suitably used for the eye drop of the present invention. The type of the acid compound is not particularly limited, but preferably,
Stearic acid or the like can be used. For example, polyoxyl 40 stearate, which is a monoester with stearic acid (degree of polymerization: about 40, listed in the Japanese Pharmacopoeia), polyethylene glycol monooleate, polyethylene glycol monostearate, polyethylene glycol monolaurate, and the like can be suitably used. Particularly preferably, polyoxyl 40 stearate can be used.
【００１６】酸性ムコ多糖は酸性基を含むムコ多糖のこ
とであり、例えば、ヘキソサミンとウロン酸をおもな構
成糖とする多糖類などが含まれる。好ましくは、D-グル
コサミンとD-グルクロン酸をおもな構成糖とする多糖
（ヒアルロン酸など）；D-グルコサミンとD-グルクロン
酸、L-イズロン酸をおもな構成糖とする多糖（ヘパリン
やヘパラン硫酸など）；D-ガラクトサミンとD-グルクロ
ン酸をおもな構成糖とする多糖（コンドロイチン、コン
ドロイチン硫酸 A、コンドロイチン硫酸 C、コンドロイ
チン硫酸 D、コンドロイチン硫酸 Eなど）；D-ガラクト
サミンとL-イズロン酸をおもな構成糖とする多糖（コン
ドロイチン硫酸 B、コンドロイチン硫酸 F、コンドロイ
チン硫酸 H）などを挙げることができる。上記酸性ムコ
多糖の塩類を用いてもよく、コンドロイチン硫酸ナトリ
ウムなどを好適に用いることができる。一般的には分子
量は 2〜5 ×104 程度である。The acidic mucopolysaccharide is a mucopolysaccharide containing an acidic group and includes, for example, polysaccharides mainly composed of hexosamine and uronic acid. Preferably, polysaccharides mainly composed of D-glucosamine and D-glucuronic acid (such as hyaluronic acid); polysaccharides mainly composed of D-glucosamine, D-glucuronic acid and L-iduronic acid (heparin And heparan sulfate); polysaccharides mainly composed of D-galactosamine and D-glucuronic acid (chondroitin, chondroitin sulfate A, chondroitin sulfate C, chondroitin sulfate D, chondroitin sulfate E, etc.); D-galactosamine and L- Polysaccharides mainly comprising iduronic acid (chondroitin sulfate B, chondroitin sulfate F, chondroitin sulfate H) and the like can be mentioned. Salts of the above-mentioned acidic mucopolysaccharide may be used, and sodium chondroitin sulfate and the like can be suitably used. Generally, the molecular weight is about 2 to 5 × 10 4 .
【００１７】アミノカルボン酸としては、グリシンやセ
リンなどの中性アミノ酸、アスパラギン酸やグルタミン
酸などの酸性アミノ酸、又はリジンやアルギニンなどの
塩基性アミノ酸などのL-若しくはD-α−アミノ酸のほ
か、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリ
ン、オルニチン、ホモシステイン、ε−アミノカプロン
酸、又はβ−シアノアラニンなど、分子中に１個以上の
カルボキシル基と１個以上のアミノ基とを有する化合物
を用いることができる。例えば、グルタミン酸やε−ア
ミノカルボン酸を用いることが好ましい。Examples of aminocarboxylic acids include L- or D-α-amino acids such as neutral amino acids such as glycine and serine, acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, and basic amino acids such as lysine and arginine; -Use a compound having one or more carboxyl groups and one or more amino groups in the molecule, such as alanine, γ-aminobutyric acid, hydroxyproline, ornithine, homocysteine, ε-aminocaproic acid, or β-cyanoalanine. be able to. For example, it is preferable to use glutamic acid or ε-aminocarboxylic acid.
【００１８】上記のポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコール、ポリエチレングリコールのエステル、コ
ンドロイチン硫酸、又はアミノカルボン酸は単独で用い
てもよいが、これらの化合物から選ばれる２種以上の添
加物を組み合わせて用いてもよい。The above-mentioned polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, esters of polyethylene glycol, chondroitin sulfate or aminocarboxylic acid may be used alone, or two or more additives selected from these compounds may be used in combination. Good.
【００１９】本発明の点眼剤には、有効成分であるジク
ロフェナクナトリウムを 0.01 〜0.3 重量% 程度の量で
配合することができる。有効成分の濃度が上記の範囲を
下回ると十分な抗炎症作用が得られない場合があり、一
方、有効成分の濃度が上記の範囲を上回ると抗炎症作用
の向上よりも眼刺激などの副作用が顕著になる場合があ
る。上記の無痛化剤の配合量は特に限定されず、無痛化
剤の種類や処方の種類などに応じて適宜選択することが
できるが、一般的には、ジクロフェナクナトリウムの重
量に対して 0.1〜20重量部、好ましくは 0.5〜10重量
部、さらに好ましくは 0.8〜5 重量部程度の量で配合す
ればよい。The eye drops of the present invention may contain the active ingredient diclofenac sodium in an amount of about 0.01 to 0.3% by weight. If the concentration of the active ingredient is below the above range, a sufficient anti-inflammatory effect may not be obtained.On the other hand, if the concentration of the active ingredient exceeds the above range, side effects such as eye irritation rather than improvement of the anti-inflammatory effect may occur. May be noticeable. The amount of the soothing agent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the kind of the soothing agent, the type of the prescription, and the like, but is generally 0.1 to 20 with respect to the weight of diclofenac sodium. The amount may be about 0.5 to 10 parts by weight, more preferably about 0.8 to 5 parts by weight.
【００２０】本発明の点眼剤の製造方法は、当業者に周
知の方法で行うことができる。例えば、緩衝剤としてリ
ン酸、ホウ酸、ホウ砂、有機酸などを用い、pHを 6.5〜
8.5の範囲、好ましくは 7.0〜8.0 の範囲、より好まし
くは 7.5付近に調整することが好ましい。また、浸透圧
比は、生理食塩液との浸透圧比が 0.5〜2.0 の範囲、好
ましくは 0.6〜1.5 の範囲、より好ましくは 1.0付近と
なるように調整することが好ましく、等張化剤としては
塩化ナトリウム、塩化カリウム、又はホウ酸や、マンニ
トール等の糖類や糖アルコール等を用いることができ
る。一般的には、有効成分及び上記の緩衝剤の必要量を
注射用蒸溜水に溶解し、溶液に無痛化剤を添加した後、
pH及び浸透圧を適宜調整することにより本発明の点眼剤
を製造することができる。The method for producing the ophthalmic solution of the present invention can be carried out by a method well known to those skilled in the art. For example, using a buffer such as phosphoric acid, boric acid, borax, or an organic acid, and adjusting the pH to 6.5 to
It is preferable to adjust to a range of 8.5, preferably 7.0 to 8.0, more preferably around 7.5. The osmotic pressure ratio is preferably adjusted so that the osmotic pressure ratio with physiological saline is in the range of 0.5 to 2.0, preferably in the range of 0.6 to 1.5, and more preferably in the vicinity of 1.0. Sodium, potassium chloride, boric acid, sugars such as mannitol, sugar alcohols and the like can be used. Generally, after dissolving the required amount of the active ingredient and the above buffer in distilled water for injection, adding a soothing agent to the solution,
The eye drop of the present invention can be produced by appropriately adjusting the pH and the osmotic pressure.
【００２１】その他の製剤用添加物としては、例えば、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン
酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸エステル類、
クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、又はベ
ンジルアルコール等の保存剤；メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシプロ
ピルセルロースなどの増粘剤；ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート又はポリオキシエチレンオキシステ
アリン酸トリグリセライド等の溶解補助剤などを用いる
ことができるが、本発明の点眼剤の製造に用いることの
できる製剤用添加物はこれらに限定されることはなく、
処方の種類などに応じて当業者が利用可能な製剤用添加
物から適宜選択して用いることができる。Other additives for pharmaceuticals include, for example,
Benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, paraoxybenzoates,
Preservatives such as chlorobutanol, phenylethyl alcohol or benzyl alcohol; thickeners such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose; solubilizers such as polyoxyethylene sorbitan monooleate or polyoxyethylene oxystearate triglyceride And the like, but the pharmaceutical additives that can be used in the production of the eye drops of the present invention are not limited thereto,
Depending on the type of prescription and the like, those skilled in the art can appropriately select and use additives from pharmaceutical preparations that can be used.
【００２２】[0022]
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples.
【００２３】例１ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 312 g，ホウ酸
1,320 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８
０ 5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液にコ
ンドロイチン硫酸ナトリウム 2 gを添加して溶解した。
次いで、この溶液に塩酸を適量加えて溶液を pH 7.5 に
調整し、塩化ナトリウムを加えて生理食塩液との浸透圧
比を 1.0に調整した後、全量が 1,000 ml になるように
注射用蒸留水を加えた。Example 1 1 g of sodium diclofenac, 312 g of borax, boric acid
1,320 g, chlorobutanol 4 g and polysorbate 8
0.5 g was dissolved in 950 ml of distilled water for injection, and 2 g of sodium chondroitin sulfate was added to this solution and dissolved.
Then, an appropriate amount of hydrochloric acid is added to this solution to adjust the solution to pH 7.5, and sodium chloride is added to adjust the osmotic pressure ratio to a physiological saline solution to 1.0, and then distilled water for injection is added so that the total volume is 1,000 ml. added.
【００２４】例２ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液に炭酸
水素ナトリウム 2 g及びポピドンＫ２５ 5 gを添加して
溶解した。次いで、この溶液に水酸化ナトリウムを適量
加えて pH 7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて生理
食塩液との浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が 1,000
ml になるように注射用蒸留水を加えた。Example 2 1 g of sodium diclofenac, 106 g of borax, boric acid
660 g, chlorobutanol 4 g and polysorbate 80
5 g was dissolved in 950 ml of distilled water for injection, and 2 g of sodium hydrogen carbonate and 255 g of popidone K were added to this solution to dissolve. Next, an appropriate amount of sodium hydroxide was added to this solution to adjust the pH to 7.5, and sodium chloride was added to adjust the osmotic pressure ratio to a physiological saline solution to 1.0.
ml of distilled water for injection was added to make up the volume.
【００２５】例３ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この液に炭酸水
素ナトリウム 2 g及びε−アミノカプロン酸 5 gを添加
して溶解した。次いで、この溶液に水酸化ナトリウムを
適量加えて pH 7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて
生理食塩液との浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が
1,000 mlになるように注射用蒸留水を加えた。Example 3 1 g of diclofenac sodium, 106 g of borax, boric acid
660 g, chlorobutanol 4 g and polysorbate 80
5 g was dissolved in 950 ml of distilled water for injection, and 2 g of sodium bicarbonate and 5 g of ε-aminocaproic acid were added to this solution and dissolved. Next, an appropriate amount of sodium hydroxide was added to this solution to adjust the pH to 7.5, and sodium chloride was added to adjust the osmotic pressure ratio to a physiological saline solution to 1.0.
Distilled water for injection was added to 1,000 ml.
【００２６】例４ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液に炭酸
水素ナトリウム 2 g及びステアリル酸ポリオキシル４０
0.8 gを添加して溶解した。次いで、水酸化ナトリウム
を適量加えて pH 7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加え
て生理食塩液との浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が
1,000 ml になるように注射用蒸留水を加えた。Example 4 1 g of sodium diclofenac, 106 g of borax, boric acid
660 g, chlorobutanol 4 g and polysorbate 80
5 g was dissolved in 950 ml of distilled water for injection, and 2 g of sodium bicarbonate and 40 g of polyoxyl stearylate were added to this solution.
0.8 g was added and dissolved. Next, an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.5, and sodium chloride was added to adjust the osmotic pressure ratio to a physiological saline solution to 1.0.
Distilled water for injection was added to 1,000 ml.
【００２７】例５ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液に炭酸
水素ナトリウム 2 g及びマクロゴール４０００ 10 g を
添加して溶解した。次いで、水酸化ナトリウムを適量加
えて pH 7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて生理食
塩液との浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が 1,000 m
l になるように注射用蒸留水を加えた。Example 5 1 g of sodium diclofenac, 106 g of borax, boric acid
660 g, chlorobutanol 4 g and polysorbate 80
5 g was dissolved in 950 ml of distilled water for injection, and 2 g of sodium bicarbonate and 4000 10 g of Macrogol were added to this solution and dissolved. Then, an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.5, and sodium chloride was added to adjust the osmotic pressure ratio to a physiological saline solution to 1.0.
l of distilled water for injection was added.
【００２８】例６ ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８０
5 gを注射用蒸留水 950 ml に溶解し、この溶液に炭酸
水素ナトリウム 2 g及びグルタミン酸 2.5g を添加して
溶解した。次いで、水酸化ナトリウムを適量加えて pH
7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて生理食塩液との
浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が 1,000 ml になる
ように注射用蒸留水を加えた。Example 6 1 g of diclofenac sodium, 106 g of borax, boric acid
660 g, chlorobutanol 4 g and polysorbate 80
5 g was dissolved in 950 ml of distilled water for injection, and 2 g of sodium hydrogen carbonate and 2.5 g of glutamic acid were added to this solution to dissolve. Next, add an appropriate amount of sodium hydroxide to adjust the pH.
After adjusting to 7.5 and adding sodium chloride to adjust the osmotic pressure ratio to physiological saline to 1.0, distilled water for injection was added so that the total volume was 1,000 ml.
【００２９】例７（比較例） ジクロフェナクナトリウム 1 gを注射用蒸留水約 950 m
l に溶解し、次いで、この溶液に塩酸を適量加えて pH
7.5 に調整し、塩化ナトリウムを加えて生理食塩液との
浸透圧比を 1.0に調整した後、全量が 1,000 ml になる
ように注射用蒸留水を加えた。Example 7 (Comparative Example) 1 g of diclofenac sodium was added to about 950 m of distilled water for injection.
l, and then add an appropriate amount of hydrochloric acid to this solution to adjust the pH.
After adjusting to 7.5 and adding sodium chloride to adjust the osmotic pressure ratio to physiological saline to 1.0, distilled water for injection was added so that the total volume was 1,000 ml.
【００３０】例８（比較例） ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 312 g，ホウ酸
1,320 g，クロロブタノール 4 g及びポリソルベート８
０ 5 gを注射用蒸留水約 950 ml に溶解し、次いで、こ
の溶液に塩酸を適量加えて pH 7.5 に調整し、塩化ナト
リウムを加えて生理食塩液との浸透圧比を 1.0に調整し
た後、全量が 1,000 ml になるように注射用蒸留水を加
えた。Example 8 (comparative example) 1 g of sodium diclofenac, 312 g of borax, boric acid
1,320 g, chlorobutanol 4 g and polysorbate 8
After dissolving 0.5 g in about 950 ml of distilled water for injection, hydrochloric acid was added to this solution to adjust the pH to 7.5, and sodium chloride was added to adjust the osmotic pressure ratio to physiological saline to 1.0. Distilled water for injection was added so that the total volume was 1,000 ml.
【００３１】例９（比較例） ジクロフェナクナトリウム 1 g，ホウ砂 106 g，ホウ酸
660 g，塩化ベンザルコニウム 0.1 g及びポリソルベー
ト８０ 5 gを注射用蒸留水約 950 ml に溶解し、次い
で、この溶液に塩酸を適量加えて pH 7.5 に調整し、塩
化ナトリウムを加えて生理食塩液との浸透圧比を 1.0に
調整した後、全量が 1,000 ml になるように注射用蒸留
水を加えた。Example 9 (Comparative) 1 g of diclofenac sodium, 106 g of borax, boric acid
660 g, 0.1 g of benzalkonium chloride and 805 g of polysorbate are dissolved in about 950 ml of distilled water for injection, and then an appropriate amount of hydrochloric acid is added to this solution to adjust the pH to 7.5. After adjusting the osmotic pressure ratio to 1.0, distilled water for injection was added so that the total volume was 1,000 ml.
【００３２】例10（試験例） 例 1〜6 及び例 7〜9 （比較例）で製造した点眼液を、
無作為に健常被験者５名の左右両眼にそれぞれ点眼して
刺激性を比較し、評価基準〔−：全く刺激が感じられな
い；±：極くわずかに刺激が感じられる；＋：少し刺激
が感じられる；＋＋：かなり刺激が感じられる；及び、
＋＋＋：非常に強い刺激がある〕に従って眼刺激性を評
価した。結果を以下の表１に示す。比較例の点眼剤では
点眼直後に強い眼刺激感があったのに対して、本発明の
点眼剤では有効成分のジクロフェナクナトリウムが惹起
する眼刺激が顕著に軽減されており、あるいは完全に消
失していた。Example 10 (Test Example) The ophthalmic solutions prepared in Examples 1 to 6 and 7 to 9 (Comparative Example) were
Five healthy subjects were randomly instilled in both the left and right eyes to compare the irritancy, and the evaluation criteria [-: no irritation was felt at all; ±: very slight irritation was felt; +: slight irritation was observed. Felt; ++: considerably stimulated; and
+++: very strong irritation]. The results are shown in Table 1 below. While the eye drops of the comparative example had a strong eye irritation immediately after instillation, the eye drops of the present invention caused by diclofenac sodium as the active ingredient were significantly reduced or completely disappeared. I was
【００３３】[0033]
【表１】 [Table 1]
【００３４】[0034]
【発明の効果】本発明の点眼剤では有効成分のジクロフ
ェナクナトリウムが惹起する眼刺激が顕著に軽減され、
あるいは完全に消失しているので、安全に点眼を行うこ
とができる。EFFECT OF THE INVENTION In the eye drops of the present invention, eye irritation caused by diclofenac sodium as an active ingredient is remarkably reduced,
Alternatively, since it has completely disappeared, the eye drops can be safely performed.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平８−508049（ＪＰ，Ａ) 株式会社薬事日報社編「最新の新薬 （第41集）−1900−版」薬事日報社 （1990−４−２）ｐ．274 日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加 物事典」薬事日報社（1994−１−14) ｐ．13，54，72，128，129 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/196,9/08,47/18 A61K 47/32,47/34,47/36 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuing from the front page (56) References Special Table Hei 8-508049 (JP, A) Yakuji Nippo Co., Ltd., “Latest New Drugs (Vol. 41) -1900-ed.” Yakuji Nippo (1990-4) -2) p. 274 Japan Pharmaceutical Excipients Association, edited by the Pharmaceutical Excipients Association, Pharmaceutical Excipients, Yakuji Nippo (1994-1-14) p. 13, 54, 72, 128, 129 (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 31 / 196,9 / 08,47 / 18 A61K 47 / 32,47 / 34,47 / 36
Claims (4)
ムと酸性ムコ多糖類から選ばれる無痛化剤とを含む点眼
剤。1. An ophthalmic solution containing an active ingredient, diclofenac sodium, and a soothing agent selected from acidic mucopolysaccharides.
リウムである請求項１に記載の点眼剤。2. The ophthalmic preparation according to claim 1, wherein the acidic mucopolysaccharide is sodium chondroitin sulfate.
して含む点眼剤の粘膜刺激及び／又は眼刺激を軽減ない
し消失させる点眼剤用の無痛化剤であって、酸性ムコ多
糖類から選ばれる無痛化剤。3. An analgesic agent for eye drops which reduces or eliminates mucous membrane irritation and / or eye irritation of eye drops containing diclofenac sodium as an active ingredient, wherein the analgesic agent is selected from acidic mucopolysaccharides.
して含む点眼剤の点眼直後の眼痛を軽減ないし消失させ
る点眼剤用の無痛化剤であって、酸性ムコ多糖類から選
ばれる無痛化剤。4. An analgesic agent for eye drops containing diclofenac sodium as an active ingredient, which reduces or eliminates eye pain immediately after instillation, wherein the analgesic agent is selected from acidic mucopolysaccharides.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20410795A JP3155689B2 (en) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Anti-inflammatory eye drops |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20410795A JP3155689B2 (en) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Anti-inflammatory eye drops |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0952826A JPH0952826A (en) | 1997-02-25 |
| JP3155689B2 true JP3155689B2 (en) | 2001-04-16 |
Family
ID=16484921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20410795A Expired - Lifetime JP3155689B2 (en) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Anti-inflammatory eye drops |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3155689B2 (en) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9701946A (en) * | 1997-03-14 | 1998-04-30 | Arturo Jimenez Bayardo | Transporting ophthalmic solution. |
| JP4752987B2 (en) * | 2000-10-12 | 2011-08-17 | ライオン株式会社 | External preparation composition |
| JP2003183157A (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Lion Corp | Ophthalmologic composition |
| JP4543274B2 (en) * | 2002-10-01 | 2010-09-15 | 大正製薬株式会社 | Nasal composition |
| JP4632687B2 (en) * | 2003-04-25 | 2011-02-16 | ロート製薬株式会社 | Nasal drops |
| JP5238779B2 (en) * | 2003-04-25 | 2013-07-17 | ロート製薬株式会社 | Nasal drops |
| JP2005008596A (en) * | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | Ophthalmological composition |
| JP2005187407A (en) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Lion Corp | Ophthalmic composition for allergic eye disease |
| JP2005187354A (en) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Lion Corp | Aqueous external preparation composition |
| JP2005239658A (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Ophthalmic agent |
| JP2005289900A (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | Liquid external preparation comprising sodium cromoglycate |
| JP2005289899A (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | Liquid external preparation comprising pranoprofen |
| JP4831944B2 (en) * | 2004-04-28 | 2011-12-07 | ロート製薬株式会社 | Planoprofen-containing composition |
| EP1721602A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-15 | The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. | Controlled release oral drug delivery system |
| MX2007011165A (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-11 | Arturo Jimenez Bayardo | Pharmaceutically stable compound consisting of timolol, dorzolamide and brimonidine. |
| JP5627235B2 (en) * | 2009-12-28 | 2014-11-19 | 小林製薬株式会社 | Ophthalmic composition |
| JP5299449B2 (en) * | 2011-02-23 | 2013-09-25 | ライオン株式会社 | External preparation composition |
| RU2493823C1 (en) * | 2012-09-19 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационная фирма "МАРК" (ООО "Инновационная фирма "МАРК") | Eye drops, which have anti-infectious, anti-inflammatory and anti-allergic action |
| TWI833406B (en) * | 2018-02-28 | 2024-02-21 | 日商參天製藥股份有限公司 | Ophthalmic composition containing Diquafosol and cationic polymer |
-
1995
- 1995-08-10 JP JP20410795A patent/JP3155689B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物事典」薬事日報社（１９９４−１−１４）ｐ．１３，５４，７２，１２８，１２９ |
| 株式会社薬事日報社編「最新の新薬（第４１集）−１９００−版」薬事日報社（１９９０−４−２）ｐ．２７４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0952826A (en) | 1997-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3155689B2 (en) | Anti-inflammatory eye drops | |
| JP5736635B2 (en) | Dry eye treatment | |
| US20050271748A1 (en) | Compositions for treating hyperemia | |
| JP5549669B2 (en) | Ophthalmic composition, dry eye treatment and method for stabilizing vitamin A | |
| CA2479711A1 (en) | Formulation | |
| BRPI0714587A2 (en) | aqueous ophthalmic sulfur and use of nesna | |
| KR20100130989A (en) | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain | |
| KR20170123724A (en) | Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin | |
| JPWO2011001951A1 (en) | Ophthalmic composition | |
| JP2022111328A (en) | Ophthalmic products and methods for suppressing viscosity reduction | |
| JP6260230B2 (en) | Ophthalmic composition | |
| JP2002356420A (en) | Table aqueous liquid medicine | |
| JP6148957B2 (en) | Planoprofen-containing aqueous composition | |
| JP2013540805A (en) | Intranasal composition of vitamin B12 | |
| US3230143A (en) | Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine | |
| US5817642A (en) | Clearing of atherosclerosis | |
| JP5258329B2 (en) | Planoprofen-containing aqueous pharmaceutical composition | |
| JP2005187407A (en) | Ophthalmic composition for allergic eye disease | |
| JPH11302197A (en) | Hyaluronic acid-stabilizing composition | |
| US20100016402A1 (en) | Unit dose formulations of ketorolac for intranasal administration | |
| WO2019171260A1 (en) | Pharmaceutical composition of lifitegrast | |
| WO2016137411A1 (en) | Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine | |
| JP2000038352A (en) | Composition for external use | |
| JPWO2018003796A1 (en) | Ophthalmic product and method for suppressing viscosity reduction | |
| JP2003055223A (en) | Stabilized composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S303 | Written request for registration of pledge or change of pledge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R316304 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S303 | Written request for registration of pledge or change of pledge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R316304 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S303 | Written request for registration of pledge or change of pledge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R316304 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S303 | Written request for registration of pledge or change of pledge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R316304 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S803 | Written request for registration of cancellation of provisional registration |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R316803 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080202 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090202 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100202 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110202 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110202 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120202 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120202 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130202 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130202 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140202 Year of fee payment: 13 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |