JP5258329B2 - Planoprofen-containing aqueous pharmaceutical composition - Google Patents
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本発明は、優れた防腐性を有し、プラノプロフェンの水溶性が改善されているプラノプロフェン含有水性医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pranoprofen-containing aqueous pharmaceutical composition having excellent antiseptic properties and improved water solubility of pranoprofen.
プラノプロフェンは、抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を併せ持つ非ステロイド系抗炎症剤として知られており、安全性も高いことから多くの医薬製剤に使用されている。 Planoprofen is known as a non-steroidal anti-inflammatory agent having both anti-inflammatory action, analgesic action and antipyretic action, and is also used in many pharmaceutical preparations because of its high safety.
医薬分野において、防腐剤は、プラノプロフェンを含む組成物に限らず、多くの処方において配合されている。医薬分野で使用されている従来の防腐剤には、刺激性や細胞毒性を示すものがあり、安全性が十分に確保できていないものがある。また、従来の防腐剤に対して耐性を示す微生物が報告されており、従来の防腐剤のみの使用では十分な防腐作用が得られないことがある。このような従来の防腐剤の欠点に加え、近年、医薬分野での安全性に対する関心の高まりによって、従来の防腐剤を使用せずに、又はその使用量を低減して、防腐性を十分に備えさせる技術が切望されている。しかしながら、プラノプロフェンは防腐性を有していないため、プラノプロフェンを含む医薬組成物に防腐性を備えさせるには、従来の防腐剤を配合せざるを得ないのが現状であった。 In the pharmaceutical field, preservatives are not limited to compositions containing pranoprofen, but are formulated in many formulations. Some of the conventional preservatives used in the pharmaceutical field exhibit irritation and cytotoxicity, and some of them are not sufficiently safe. In addition, microorganisms exhibiting resistance to conventional preservatives have been reported, and sufficient antiseptic action may not be obtained if only conventional preservatives are used. In addition to the disadvantages of the conventional preservatives, in recent years, due to the increasing interest in safety in the pharmaceutical field, the preservatives can be sufficiently obtained without the use of conventional preservatives or by reducing the amount used. The technology to prepare is anxious. However, since pranoprofen does not have antiseptic properties, in order to provide a pharmaceutical composition containing pranoprofen with antiseptic properties, it has been necessary to add a conventional preservative.
また、プラノプロフェンは、従来実用化されている抗炎症剤の中では、抗炎症作用が比較的穏やかであるため、深刻な炎症に対しては軽減効果が十分に奏されないことがある。そのため、プラノプロフェンの有用性や実用的価値を更に高めるために、プラノプロフェンの抗炎症作用を増強できる処方の開発も望まれている。更に、プラノプロフェンの水溶性は、比較的低いという欠点がある。 In addition, pranoprofen has a relatively mild anti-inflammatory effect among anti-inflammatory agents that have been put to practical use in the past, and thus may not be sufficiently effective in reducing severe inflammation. Therefore, in order to further enhance the usefulness and practical value of pranoprofen, development of a formulation capable of enhancing the anti-inflammatory action of pranoprofen is also desired. Furthermore, pranoprofen has the disadvantage that its water solubility is relatively low.
一方、アルギン酸には、Ca2+イオン等の二価以上の陽イオンによって部分的に架橋されてゲル化（高粘度化）する作用があり、アルギン酸を含む水性医薬組成物を皮膚や粘膜に適用すると、皮膚や粘膜上に存在するCa2+イオンとアルギン酸が接触することにより、皮膚や粘膜上で水性医薬組成物が高粘度化することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。 Alginic acid, on the other hand, has the effect of gelation (high viscosity) by being partially cross-linked by a divalent or higher cation such as Ca 2+ ion, and an aqueous pharmaceutical composition containing alginic acid is applied to the skin and mucous membranes. Then, it is known that the aqueous pharmaceutical composition becomes highly viscous on the skin and mucous membrane by contacting Ca 2+ ions present on the skin and mucous membrane with alginic acid (see, for example, Non-Patent Document 1). .
また、メントールは医薬分野においては清涼感や爽快感を付与することを目的として配合されるテルペノイドの1種であり、添加物として広く用いられている。 In the pharmaceutical field, menthol is a terpenoid compounded for the purpose of imparting a refreshing feeling and refreshing feeling, and is widely used as an additive.
しかしながら、プラノプロフェン、アルギン酸、及びメントールの中では、メントールだけが防腐性を示すことが明らかにされているが、メントール単独の防腐性では水性医薬組成物に実用的な防腐性を備えさせることは困難であることが分かっている。このメントールの防腐性の作用機序は未解明であり、今日において、様々な成分の存在下におけるメントールの防腐性の増強に有効な成分を見出すには、過度の試行錯誤を強いることになる。 However, among pranoprofen, alginic acid, and menthol, only menthol has been shown to exhibit antiseptic properties, but menthol alone has antiseptic properties that make aqueous pharmaceutical compositions have practical antiseptic properties. Has proved difficult. The mechanism of menthol's antiseptic action is not yet elucidated, and today, excessive trial and error is required to find an effective component for enhancing the antiseptic properties of menthol in the presence of various components.
また、プラノプロフェンを含む水性医薬組成物において、アルギン酸及びメントールが、プラノプロフェンの水溶性にどのような作用を及ぼすかについては明らかにされていない。更に、アルギン酸及びメントールについては、プラノプロフェンの抗炎症作用に対する影響は明らかにされていない。
本発明者等は、プラノプロフェンを含有する水性医薬組成物に関して検討を進めたところ、プラノプロフェンの水溶性は、他の配合成分によって変動する場合があることが確認された。特に、点眼剤等のように、多数の配合成分を組み合わせて製造される水性医薬組成物では、配合成分の種類によってはプラノプロフェンの水溶性が低下し、沈殿物や不溶化物が生じ易くなる場合があることが分かった。また、界面活性剤等の溶解補助剤を配合しても、プラノプロフェンの水溶性を向上させることは困難であった。而るに、プラノプロフェン含有水性医薬組成物を用いて、多様な製剤処方を実現する上で、プラノプロフェンの水溶性を改善させることも重要である。特に、水性医薬組成物においては、製造時に処方濃度よりも高い濃度で予備溶解すことが多く、僅かな水溶性の改善であっても、製剤処方の自由度や製造上の自由度が格段に向上される。 As a result of studies on an aqueous pharmaceutical composition containing pranoprofen, the present inventors have confirmed that the water solubility of pranoprofen may vary depending on other ingredients. In particular, in an aqueous pharmaceutical composition produced by combining a large number of compounding components such as eye drops, the water solubility of pranoprofen decreases depending on the type of the compounding components, and precipitates and insolubilized products are likely to be generated. I found out that there was a case. Moreover, it was difficult to improve the water solubility of pranoprofen even when a solubilizing agent such as a surfactant was blended. Thus, it is also important to improve the water-solubility of pranoprofen in realizing various pharmaceutical formulations using the pranoprofen-containing aqueous pharmaceutical composition. In particular, aqueous pharmaceutical compositions are often pre-dissolved at a concentration higher than the prescription concentration at the time of manufacture, and even if there is a slight improvement in water solubility, the freedom of formulation formulation and the freedom in production are remarkably high. Be improved.
そこで、本発明の目的は、プラノプロフェンの水溶性を改善し、優れた防腐作用を有する、プラノプロフェン含有水性医薬組成物を提供することである。また、本発明の他の目的は、プラノプロフェンの抗炎症作用が増強されている水性医薬組成物を提供することである。更に、本発明の他の目的は、長期間保存しても澄明性を保持して外観や性状を良好な状態に保つことができる、プラノプロフェン及び／又はその塩を含有する水性医薬組成物を提供することである。 Therefore, an object of the present invention is to provide a pranoprofen-containing aqueous pharmaceutical composition that improves the water solubility of pranoprofen and has an excellent antiseptic action. Another object of the present invention is to provide an aqueous pharmaceutical composition in which the anti-inflammatory action of pranoprofen is enhanced. Furthermore, another object of the present invention is to provide an aqueous pharmaceutical composition containing pranoprofen and / or a salt thereof, which can maintain clarity and maintain a good appearance and properties even when stored for a long period of time. Is to provide.
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、驚くべきことに、下記の知見を得た：
(i) (A)プラノプロフェン及び／又はその塩の抗炎症作用が、(B)アルギン酸及び／又はその塩との共存によって増強される。
(ii) (A)プラノプロフェン及び／又はその塩と、(B)アルギン酸及び／又はその塩とを併用した水性医薬組成物では、長期間保存しても水性医薬組成物の澄明性を保持できる。
The present inventors have intensively studied to solve the above problems, and surprisingly, the following knowledge has been obtained:
(i) The anti-inflammatory action of (A) pranoprofen and / or its salt is enhanced by coexistence with (B) alginic acid and / or its salt.
(ii) An aqueous pharmaceutical composition comprising (A) pranoprofen and / or a salt thereof and (B) alginic acid and / or a salt thereof retains the clarity of the aqueous pharmaceutical composition even when stored for a long period of time. it can.
そこで、本発明者等は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねたところ、水性医薬組成物において、(A)プラノプロフェン及び／又はその塩、(B)アルギン酸及び／又はその塩、及び(C)メントールを組み合わせて配合することにより、(A)プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性を改善できるので、多様な製剤処方に対応可能で、安定性が一層優れた水性医薬組成物を提供できることを見出した。更に、(A)プラノプロフェン及び／又はその塩、(B)アルギン酸及び／又はその塩、及び(C)メントールを含む水性医薬組成物では、これらの成分の単独使用では認められない優れた防腐作用が獲得されたり、アルギン酸及びメントールの存在下における防腐作用をプラノプロフェンが顕著に向上させたりすることによって、格段に優れた防腐効果を奏し得ることをも見出した。そして更に、このような防腐効果は、上記水性医薬組成物に、更に、(E)イミダゾリン系血管収縮剤、クロルフェニラミン及びクロルフェニラミンの塩の内の少なくとも１種を配合することによって一層顕著になることを見出した。また更に、本発明の水性医薬組成物は、上記効果に加えて、疲れ目や眼精疲労の改善効果にも優れていることをも見出した。 Therefore, the present inventors have further studied based on these findings, and in the aqueous pharmaceutical composition, (A) pranoprofen and / or a salt thereof, (B) alginic acid and / or a salt thereof, and (C) By combining and combining menthol, (A) The water-solubility of pranoprofen and / or its salt can be improved, so that it can be used for various pharmaceutical formulations and is more stable in water. Found that can provide. Furthermore, in an aqueous pharmaceutical composition comprising (A) pranoprofen and / or a salt thereof, (B) alginic acid and / or a salt thereof, and (C) menthol, excellent antiseptic properties that cannot be recognized by the use of these components alone. It has also been found that a significantly superior antiseptic effect can be achieved by obtaining an action or by significantly improving the preservative effect of pranoprofen in the presence of alginic acid and menthol. Further, such an antiseptic effect is further conspicuous by adding at least one of (E) an imidazoline vasoconstrictor, chlorpheniramine and a salt of chlorpheniramine to the aqueous pharmaceutical composition. I found out that Furthermore, the present inventors have also found that the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is excellent in the effect of improving fatigue eyes and eye strain in addition to the above effects.
本発明は、これらの知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。 The present invention has been completed by making further improvements based on these findings.
即ち、本発明は、下記に掲げる水性医薬組成物である：
項１． (A)プラノプロフェン及び／又はその塩、(B)アルギン酸及び／又はその塩、及び(C)メントールを含有することを特徴とする、水性医薬組成物。
項２． 更に、（D）溶解補助剤を含有する、項１に記載の水性医薬組成物。
項３． (D)溶解補助剤が非イオン性界面活性剤である、項２に記載の水性医薬組成物。
項４． 非イオン性界面活性剤がポリソルベート80である、項３に記載の水性医薬組成物。
項５． 更に、(E)イミダゾリン系血管収縮剤、クロルフェニラミン、及びクロルフェニラミンの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１乃至４のいずれかに記載の水性医薬組成物。
項６． 更に、テトラヒドロゾリン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１乃至４のいずれかに記載の水性医薬組成物。
項７． (B)成分が、グルロン酸に対するマンヌロン酸の構成比が、０．４〜３．０であるアルギン酸、及び／又はその塩である、項１乃至６のいずれかに記載の水性医薬組成物。
項８． 眼科用組成物である、項１乃至７に記載の水性医薬組成物。
項９． 眼科用組成物が点眼剤である、項８に記載の水性医薬組成物。
That is, the present invention is an aqueous pharmaceutical composition listed below:
Item 2. Item 4. The aqueous pharmaceutical composition according to
Item 3. Item 3. The aqueous pharmaceutical composition according to Item 2, wherein the solubilizing agent is a nonionic surfactant.
Item 4. Item 4. The aqueous pharmaceutical composition according to Item 3, wherein the nonionic surfactant is polysorbate 80.
Item 5. Item 5. The aqueous pharmaceutical composition according to any one of
Item 6. Item 5. The aqueous pharmaceutical composition according to any one of
Item 9. Item 9. The aqueous pharmaceutical composition according to
更に、本発明は、下記に掲げる水溶性の改善方法である：
項１０． (A)プラノプロフェン及び／又はその塩、及び(B)アルギン酸及び／又はその塩を含有する水性医薬組成物に、(C)メントールを配合することを特徴とする、プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性の改善方法。
項１１． (B)アルギン酸及び／又はその塩、及び(C)メントールを含む水性医薬組成物に、(A)プラノプロフェン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、該水性医薬組成物の保存効力を改善する方法。
項１２． (B)アルギン酸及び／又はその塩、及び(C)メントールを含む水性医薬組成物に(A)プラノプロフェン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、該水性医薬組成物
に疲れ目又は眼精疲労改善効果を付与する方法。
Furthermore, the present invention is a method for improving water solubility as described below:
Item 10. (A) pranoprofen and / or a salt thereof, and (B) alginic acid and / or a salt thereof are mixed with (C) menthol, and pranoprofen and / or A method for improving the water solubility of the salt.
Item 11. (B) Preservation of the aqueous pharmaceutical composition characterized by comprising (A) pranoprofen and / or a salt thereof in an aqueous pharmaceutical composition containing (B) alginic acid and / or a salt thereof and (C) menthol. How to improve efficacy.
Item 12. The aqueous pharmaceutical composition comprising (B) alginic acid and / or a salt thereof, and (C) pranoprofen and / or a salt thereof in an aqueous pharmaceutical composition containing menthol. Or the method of providing an eye strain improvement effect.
本発明の水性医薬組成物は、プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性を改善できるので、長期間保存しても沈殿物や不溶化物の生成を抑制可能であり、更には多様な製剤処方にも対応可能であり、製造上の自由度も格段に向上する。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention can improve the water-solubility of pranoprofen and / or a salt thereof, and thus can suppress the formation of precipitates and insolubilized substances even when stored for a long period of time. The degree of freedom in manufacturing is greatly improved.
また、本発明の水性医薬組成物は、優れた保存効力（即ち、防腐作用）を発現することができる。 Moreover, the aqueous | water-based pharmaceutical composition of this invention can express the outstanding preservation | save effect (namely, antiseptic | preservative effect).
更に、本発明の水性医薬組成物は、プラノプロフェン及び／又はその塩の抗炎症作用が増強されているので、従来のプラノプロフェン含有組成物では対処が困難であった深刻な炎症に対しても、軽減効果を奏し得る。また、本発明の水性医薬組成物は、上記効果に加えて、疲れ目や眼精疲労の改善効果にも優れているので、眼科用組成物としての有用性が高い。 Furthermore, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention has enhanced anti-inflammatory action of pranoprofen and / or a salt thereof, so that serious inflammation that has been difficult to cope with with conventional pranoprofen-containing compositions can be prevented. However, a reduction effect can be achieved. Moreover, since the aqueous | water-based pharmaceutical composition of this invention is excellent also in the improvement effect of fatigue eyes and eyestrain in addition to the said effect, its usefulness as an ophthalmic composition is high.
そして更に、本発明の水性医薬組成物は、長期間保存しても、該水性医薬組成物の澄明性が保持され、外観や性状を良好な状態に保つことができる。 Furthermore, even when the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is stored for a long period of time, the clarity of the aqueous pharmaceutical composition is maintained, and the appearance and properties can be maintained in a good state.
以下、本発明を詳細に説明する。本明細書中、w/v％は、質量対体積百分率を示し、溶液100ｍＬに溶けている各成分（溶質）の重量ｇを意味するものである。また、コンタクトレンズという語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。また、本明細書において、水性医薬組成物とは、組成物中に水を少なくとも5重量％以上、好ましくは20重量％以上、更に好ましくは50重量％以上、特に好ましくは90重量％以上含有する医薬組成物を意味する。更に、本明細書において、防腐作用又は防腐性とは、細菌の繁殖を防止して、腐敗を生じさせない作用又は性質のことを示し、当該防腐作用又は防腐性には、静菌及び殺菌の双方の作用又は性質が包含される。ここで、静菌とは細菌の菌数を増加させないことであり、殺菌とは細菌を死滅させ菌数を減じさせることである。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the present specification, w / v% indicates mass to volume percentage, and means the weight g of each component (solute) dissolved in 100 mL of the solution. Further, the term “contact lens” is used in the meaning of including all types of contact lenses such as hard, oxygen-permeable hard, and soft unless otherwise specified. In the present specification, the aqueous pharmaceutical composition contains at least 5% by weight, preferably 20% by weight or more, more preferably 50% by weight or more, and particularly preferably 90% by weight or more of water in the composition. A pharmaceutical composition is meant. Further, in this specification, the antiseptic action or antiseptic property means an action or property that prevents the growth of bacteria and does not cause spoilage. The antiseptic action or antiseptic property includes both bacteriostatic and bactericidal properties. The actions or properties of are included. Here, bacteriostatic means not increasing the number of bacteria, and sterilization means killing bacteria and reducing the number of bacteria.
(Ｉ)水性医薬組成物
本発明の水性医薬組成物は、プラノプロフェン及び／又はその塩（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。プラノプロフェンは、α−メチル−５Ｈ−[１]ベンゾピラノ[２，３-ｂ]ピリジン−７−酢酸とも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
(I) Aqueous Pharmaceutical Composition The aqueous pharmaceutical composition of the present invention contains pranoprofen and / or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as component (A)). Planoprofen is a known compound also called α-methyl-5H- [1] benzopyrano [2,3-b] pyridine-7-acetic acid, which may be synthesized by a known method and obtained as a commercial product. You can also.
また、プラノプロフェンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩としては、例えば、無機塩基との塩[例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等]や、有機塩基との塩[例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等との塩]などが挙げられる。これらのプラノプロフェンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The salt of pranoprofen is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such salts include salts with inorganic bases [eg, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, aluminum salts, etc.] and salts with organic bases [eg, methylamine, triethylamine, diethylamine, Salts with triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.]. These pranoprofen salts may be used alone or in any combination of two or more.
また、プラノプロフェン及び／又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。 Planoprofen and / or a salt thereof can also be used in the form of a hydrate.
本発明の水性医薬組成物には、これらのプラノプロフェン及びその塩の中から、一種のものを選択して単独で使用してもよく、二種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。好ましくはプラノプロフェンである。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, one of these pranoprofen and a salt thereof may be selected and used alone, or two or more of them may be used in any combination. Also good. Pranoprofen is preferred.
本発明の水性医薬組成物中のプラノプロフェン及び／又はその塩の配合割合は、特に制限されるものではなく、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。プラノプロフェン及び／又はその塩の配合割合の一例として、水性医薬組成物の総量当たり、これらが総量で0.0001〜2w/v％、好ましくは0.0005〜0.2w/v％、更に好ましくは0.001〜0.1w/v％が例示される。より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤であれば、プラノプロフェン又はその塩が総量で、特に好ましくは0.01〜0.1w/v％、更に特に好ましくは0.01〜0.05w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤であれば、プラノプロフェン又はその塩が総量で、特に好ましくは0.001〜0.01w/v％、更に特に好ましくは0.001〜0.005w/v％が例示される。 The blending ratio of pranoprofen and / or a salt thereof in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately set according to the use of the composition, the formulation form, and the like. As an example of the blending ratio of pranoprofen and / or a salt thereof, the total amount of the aqueous pharmaceutical composition is 0.0001 to 2 w / v%, preferably 0.0005 to 0.2 w / v%, more preferably 0.001 to 0.1. An example is w / v%. More specifically, if the aqueous pharmaceutical composition is an eye drop, pranoprofen or a salt thereof is in a total amount, particularly preferably 0.01 to 0.1 w / v%, and still more preferably 0.01 to 0.05 w / v%; If the aqueous pharmaceutical composition is an eye wash, the total amount of pranoprofen or a salt thereof is particularly preferably 0.001 to 0.01 w / v%, more particularly preferably 0.001 to 0.005 w / v%.
上記割合でプラノプロフェン及び／又はその塩を含むことによって、本発明の水性医薬組成物において、防腐作用、抗炎症作用、澄明性の保持効果及び疲れ目改善効果を一層効果的に獲得することができる。 By containing pranoprofen and / or a salt thereof in the above-described ratio, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can more effectively acquire antiseptic action, anti-inflammatory action, clarity retention effect and fatigue eye improvement effect. Can do.
本発明の水性医薬組成物は、更にアルギン酸及び／又はその塩（以下、単に(B)成分と表記することもある）を含有する。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention further contains alginic acid and / or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as component (B)).
アルギン酸とは、マンヌロン酸（以下、単に「Ｍ」と表示することもある）とグルロン酸（以下、単に「Ｇ」と表示することもある）から構成される多糖類であり、マンヌロン酸のホモポリマー画分（ＭＭ画分）、グルロン酸のホモポリマー画分（ＧＧ画分）、及びマンヌロン酸とグルロン酸がランダムに配列した画分（ＭＧ画分）が任意に結合したブロック共重合体である。 Alginic acid is a polysaccharide composed of mannuronic acid (hereinafter sometimes simply referred to as “M”) and guluronic acid (hereinafter sometimes simply denoted as “G”). A block copolymer in which a polymer fraction (MM fraction), a homopolymer fraction of guluronic acid (GG fraction), and a fraction in which mannuronic acid and guluronic acid are randomly arranged (MG fraction) are arbitrarily combined. is there.
本発明に使用されるアルギン酸において、そのグルロン酸に対するマンヌロン酸の構成比率（M/G比；モル比）については、特に制限されず、例えばM/G比が0.4〜3.0の範囲に含まれるものが広く使用される。アルギン酸を水性医薬組成物に配合する場合において、一般に、M/G比が小さい程、水性医薬組成物の粘性が上昇する傾向がある。かかる事項を考慮すると、水性医薬組成物において、プラノプロフェン及び／又はその塩の適用部位における滞留性を向上させるという観点からは、M/G比が2.5以下、好ましくは2.0以下、より好ましくは1.6以下であることが望ましい。特に、プラノプロフェンの水溶性改善効果、防腐性、抗炎症作用、水性医薬組成物の澄明性の保持効果、疲れ目改善効果等をも一層向上させるという観点からは、M/G比が、好ましくは0.4〜2.0、より好ましくは0.5〜1.6、特に好ましくは1.0〜1.6の範囲に含まれるものを使用することが望ましい。なお、本発明において、M/G比は、アルギン酸をブロック単位で分画し、それぞれを定量することにより算出される値であり、具体的には、A. Haug et al., Carbohyd. Res. 32(1974), p.217-225に記載の方法に従って測定される。 In the alginic acid used in the present invention, the constituent ratio (M / G ratio; molar ratio) of mannuronic acid to guluronic acid is not particularly limited, and, for example, the M / G ratio is in the range of 0.4 to 3.0. Is widely used. When blending alginic acid in an aqueous pharmaceutical composition, generally, the smaller the M / G ratio, the higher the viscosity of the aqueous pharmaceutical composition. In consideration of such matters, in the aqueous pharmaceutical composition, from the viewpoint of improving the retention at the application site of pranoprofen and / or a salt thereof, the M / G ratio is 2.5 or less, preferably 2.0 or less, more preferably It is desirable to be 1.6 or less. In particular, from the viewpoint of further improving the water-solubility improving effect, antiseptic, anti-inflammatory action, clearness retention effect of aqueous pharmaceutical composition, fatigue eye improving effect, etc. of pranoprofen, the M / G ratio is It is preferable to use those within the range of 0.4 to 2.0, more preferably 0.5 to 1.6, and particularly preferably 1.0 to 1.6. In the present invention, the M / G ratio is a value calculated by fractionating alginic acid in block units and quantifying each, and specifically, A. Haug et al., Carbohyd. Res. 32 (1974), p.217-225.
また、本発明に使用されるアルギン酸において、ＭＭ画分、ＧＧ画分及びＭＧ画分の比率についても、特に制限されず、水性医薬組成物の用途や形状に応じて適宜選択することができる。 In the alginic acid used in the present invention, the ratio of the MM fraction, the GG fraction, and the MG fraction is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the use and shape of the aqueous pharmaceutical composition.
また、本発明で使用されるアルギン酸は、低分子量のものであってもよく、また高分子量のものであってもよい。 The alginic acid used in the present invention may have a low molecular weight or a high molecular weight.
また、アルギン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。アルギン酸の塩として、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩等が挙げられる。これらのアルギン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The salt of alginic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of the alginic acid salt include sodium salt, potassium salt, triethanolamine salt, ammonium salt and the like. These alginic acid salts may be used alone or in any combination of two or more.
本発明の水性医薬組成物には、これらのアルギン酸及びその塩の中から、一種のものを選択して単独で使用してもよく、二種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。中でも、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムは水溶性であり、本発明において好適に使用される。特に、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムが好ましい。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, one of these alginic acids and salts thereof may be selected and used alone, or two or more of them may be used in any combination. . Among these, alginic acid, sodium alginate, and potassium alginate are water-soluble and are preferably used in the present invention. In particular, alginic acid and sodium alginate are preferable.
本発明の水性医薬組成物中のアルギン酸及び／又はその塩の配合割合は、特に制限されるものではなく、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。アルギン酸及び／又はその塩の配合割合の一例として、水性医薬組成物の総量当たり、これらが総量で0.001〜5w/v％、好ましくは0.002〜2w/v％、更に好ましくは0.005〜1w/v％が例示される。より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤であれば、アルギン酸及び／又はその塩が総量で、特に好ましくは0.001〜0.5w/v％、更に特に好ましくは0.005〜0.2w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤であれば、アルギン酸及び／又はその塩が総量で、特に好ましくは0.001〜0.2w/v％、更に特に好ましくは0.005〜0.1w/v％が例示される。 The blending ratio of alginic acid and / or a salt thereof in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately set depending on the use of the composition, the formulation form, and the like. As an example of the blending ratio of alginic acid and / or a salt thereof, the total amount of the aqueous pharmaceutical composition is 0.001 to 5 w / v%, preferably 0.002 to 2 w / v%, more preferably 0.005 to 1 w / v%. Is exemplified. More specifically, if the aqueous pharmaceutical composition is an eye drop, the total amount of alginic acid and / or a salt thereof is particularly preferably 0.001 to 0.5 w / v%, still more preferably 0.005 to 0.2 w / v%; When the aqueous pharmaceutical composition is an eye wash, the total amount of alginic acid and / or a salt thereof is particularly preferably 0.001 to 0.2 w / v%, more particularly preferably 0.005 to 0.1 w / v%.
また、本発明の水性医薬組成物は、更にメントール（以下、単に(C)成分と表記することもある）を含有する。本発明の水性医薬組成物は、メントールを含むことにより、上記(B)成分又は更に他の配合成分との共存下で生じるプラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性の低下を抑制でき、更には、防腐性の向上をより顕著ならしめることができる。 Further, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention further contains menthol (hereinafter sometimes simply referred to as component (C)). By including menthol, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can suppress a decrease in water solubility of pranoprofen and / or a salt thereof that occurs in the coexistence with the above component (B) or further other compounding components. Can make the improvement of preservability more remarkable.
本発明で使用されるメントールは、d体、l体、dl体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体である。また、本発明において、(C)成分として、メントールを含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油等が挙げられる。 The menthol used in the present invention may be any of d-form, l-form and dl-form, but is preferably l-form. In the present invention, an essential oil containing menthol may be used as the component (C). Examples of such essential oils include mint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil and the like.
本発明の水性医薬組成物中のメントールの配合割合は、特に制限されるものではないが、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。メントールの配合割合の一例として、水性医薬組成物の総量当たり、これらが総量で0.00001〜0.5w/v％、好ましくは0.00005〜0.1w/v％、更に好ましくは0.0001〜0.05w/v％が例示される。より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤であれば、メントールの配合割合が、特に好ましくは0.001〜0.05w/v％、更に特に好ましくは0.005〜0.05w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤であれば、メントールの配合割合が、特に好ましくは0.0001〜0.02w/v％、更に特に好ましくは0.001〜0.01w/v％が例示される。なお、(C)成分として、メントールを含む精油を使用する場合は、当該精油の配合割合は、配合される精油中のメントール含有量が上記割合を満たすように設定される。 The blending ratio of menthol in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but can be appropriately set according to the use and formulation form of the composition. As an example of the blending ratio of menthol, the total amount of the aqueous pharmaceutical composition is 0.00001 to 0.5 w / v%, preferably 0.00005 to 0.1 w / v%, more preferably 0.0001 to 0.05 w / v%. Is done. More specifically, if the aqueous pharmaceutical composition is an eye drop, the menthol content is particularly preferably 0.001 to 0.05 w / v%, more particularly preferably 0.005 to 0.05 w / v%; If is an eye wash, the blending ratio of menthol is particularly preferably 0.0001 to 0.02 w / v%, more preferably 0.001 to 0.01 w / v%. In addition, when using the essential oil containing menthol as (C) component, the mixture ratio of the said essential oil is set so that the menthol content in the essential oil mix | blended may satisfy | fill the said ratio.
本発明の水性医薬組成物において、上記(A)成分に対する上記(B)及び(C)成分の比率についても特に制限されない。プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性の改善効果、抗炎症作用の増強、防腐作用の発現、及び疲れ目改善効果の発現を、より一層顕著ならしめるという観点から、上記(A)成分に対する上記(B)及び(C)成分の比率として、以下に示す範囲が例示される：
(A)成分１重量部に対して、(B)成分が0.005〜200重量部、且つ(C)成分が0.005〜100重量部；好ましくは(B)成分が0.01〜50重量部、且つ(C)成分が0.01〜50重量部；特に好ましくは(B)成分が0.05〜5重量部、且つ(C)成分が0.02〜50重量部；更に特に好ましくは(B)成分が0.5〜3重量部、且つ(C)成分が0.02〜30重量部。
In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the components (B) and (C) to the component (A) is not particularly limited. From the viewpoint of making the effect of improving the water-solubility of pranoprofen and / or a salt thereof, enhancing the anti-inflammatory effect, expressing the antiseptic effect, and improving the fatigue eye improving effect, to the component (A) above Examples of the ratio of the components (B) and (C) include the following ranges:
(A) 1 part by weight of component, (B) component is 0.005 to 200 parts by weight, and (C) component is 0.005 to 100 parts by weight; preferably (B) component is 0.01 to 50 parts by weight, and (C ) Component is 0.01 to 50 parts by weight; particularly preferably (B) component is 0.05 to 5 parts by weight; and (C) component is 0.02 to 50 parts by weight; more particularly preferably (B) component is 0.5 to 3 parts by weight; And (C) component is 0.02-30 weight part.
また、上記比率を充足する場合、水性医薬組成物の澄明化をより顕著ならしめ、保存安定性を効果的に向上させることもできる。 Moreover, when the said ratio is satisfied, clarification of an aqueous | water-based pharmaceutical composition can be made more remarkable and storage stability can also be improved effectively.
更に、本発明の水性医薬組成物は、溶解補助剤（以下、単に(D)成分と表記することもある）を配合することができる。溶解補助剤は、プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性を低減させることがあるが、本発明の水性医薬組成物では、上記(A)〜(C)成分を組み合わせて含むことによって、プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性が改善されているので、溶解補助剤が存在しても、その水溶性は安定に保持される。また、本発明の水性医薬組成物は、溶解補助剤を含むことにより、他に添加される配合成分の種類や濃度の幅が広がり、多様な製剤処方に対応することが可能になる。さらに、製造時においても、より高濃度の予備調製等が可能となり、製造条件の自由度を向上させる事も可能となる。 Furthermore, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be blended with a solubilizing agent (hereinafter sometimes simply referred to as component (D)). The solubilizer may reduce the water-solubility of pranoprofen and / or a salt thereof, but in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, pranoprofen and / or a salt thereof are combined to contain the above components (A) to (C). Since the water solubility of profen and / or a salt thereof is improved, the water solubility is stably maintained even if a solubilizing agent is present. Moreover, the aqueous | water-based pharmaceutical composition of this invention contains the solubilization agent, The kind and density | concentration width | variety of other compounding component added to others spreads, and it becomes possible to respond | correspond to various pharmaceutical prescriptions. Furthermore, even during production, it is possible to prepare a higher concentration of the preparation and improve the degree of freedom of production conditions.
本発明に使用される溶解補助剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではないが、例えば、多価アルコール類、アルコール類、高分子化合物、非イオン性界面活性剤等が挙げられる。溶解補助剤として使用される多価アルコール類の好ましいものとしては、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールが挙げられる。また、溶解補助剤として使用されるアルコール類の好ましいものとしては、エタノールが挙げられる。溶解補助剤として使用される高分子化合物の好ましいものとしては、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンK90、ポリビニルアルコールが挙げられる。また、溶解補助剤として使用される非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー；モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；POE(60)硬化ヒマシ油等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE・POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。これらの非イオン性界面活性剤の中でも、好ましくは、ポロクサマー407、ポリソルベート80、POE（60）硬化ヒマシ油であり、これらの中でも特に好ましくはポリソルベート80である。尚、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレンの略である。また、括弧内の数字は付加モル数を示す。上記溶解補助剤の中で、好ましくは非イオン性界面活性剤であり、更に好ましくは、ポロクサマー407、ポリソルベート80、POE（60）硬化ヒマシ油であり、特に好ましくはポリソルベート80である。 The solubilizer used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. For example, polyhydric alcohols , Alcohols, polymer compounds, nonionic surfactants and the like. Preferable polyhydric alcohols used as a solubilizer include propylene glycol, glycerin, and polyethylene glycol. Moreover, ethanol is mentioned as a preferable thing of alcohol used as a solubilizing agent. Preferable polymer compounds used as a solubilizer include polyvinyl pyrrolidone K25, polyvinyl pyrrolidone K30, polyvinyl pyrrolidone K90, and polyvinyl alcohol. Examples of the nonionic surfactant used as a solubilizer include POE / POP block copolymers such as Poloxamer 407, Poloxamer 235, Poloxamer 188, Poloxamer 403, Poloxamer 237, Poloxamer 124; monolauric acid POE (20 ) Sorbitan (polysorbate 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), tristearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) POE sorbitan fatty acid esters such as sorbitan (polysorbate 80); POE hydrogenated castor oil such as POE (60) hydrogenated castor oil; POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether; POE (20) POP ( 4) POE / POP alkyl ethers such as cetyl ether; POE alkyl such as POE (10) nonylphenyl ether Phenyl ether, and the like can be mentioned. Among these nonionic surfactants, poloxamer 407, polysorbate 80, POE (60) hydrogenated castor oil are preferable, and polysorbate 80 is particularly preferable among these. POE is an abbreviation for polyoxyethylene and POP is an abbreviation for polyoxypropylene. The number in parentheses indicates the number of added moles. Among the above-mentioned solubilizers, nonionic surfactants are preferable, poloxamer 407, polysorbate 80, POE (60) hydrogenated castor oil are more preferable, and polysorbate 80 is particularly preferable.
本発明の水性医薬組成物において、上記溶解補助剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the solubilizing agent may be used alone or in combination of two or more.
本発明の水性医薬組成物中の溶解補助剤の配合割合は、特に制限されるものではなく、該剤の種類、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。溶解補助剤の配合割合の一例として、水性医薬組成物の総量当たり、これらが総量で0.0001〜3.0w/v％、好ましくは0.0005〜1.0w/v％、更に好ましくは0.001〜0.5w/v％が例示される。より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤であれば、溶解補助剤の配合割合が、特に好ましくは0.01〜0.5w/v％、更に特に好ましくは0.05〜0.3w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤であれば、溶解補助剤の配合割合が、特に好ましくは0.01〜0.5w/v％、更に特に好ましくは0.01〜0.2w/v％が例示される。 The mixing ratio of the solubilizing agent in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately set according to the type of the agent, the use of the composition, the formulation form, and the like. As an example of the mixing ratio of the solubilizing agent, the total amount of the aqueous pharmaceutical composition is 0.0001 to 3.0 w / v%, preferably 0.0005 to 1.0 w / v%, more preferably 0.001 to 0.5 w / v%. Is exemplified. More specifically, if the aqueous pharmaceutical composition is an eye drop, the blending ratio of the solubilizing agent is particularly preferably 0.01 to 0.5 w / v%, still more preferably 0.05 to 0.3 w / v%; If the composition is an eye wash, the blending ratio of the solubilizing agent is particularly preferably 0.01 to 0.5 w / v%, more particularly preferably 0.01 to 0.2 w / v%.
更に、本発明の水性医薬組成物は、イミダゾリン系血管収縮剤、クロルフェニラミン、及びクロルフェニラミンの塩よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、これらを単に(E)成分と表記することもある）を含有してもよい。 Furthermore, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is at least one selected from the group consisting of an imidazoline vasoconstrictor, chlorpheniramine, and a salt of chlorpheniramine (hereinafter these are simply referred to as component (E). May be included).
上記(E)成分の内、血管収縮剤とは、拡張した抹消血管を収縮させ、眼科領域では結膜の充血症状を緩和し、また耳鼻科領域では鼻粘膜の充血に伴う鼻詰まりを緩和するために用いられる薬物である。また、イミダゾリン系血管収縮剤とは、イミダゾリン骨格を有する化合物からなる血管収縮剤である。本発明に使用されるイミダゾリン系血管収縮剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、２−イミダゾリン骨格を有する化合物からなる血管収縮剤が例示される。このようなイミダゾリン系血管収縮剤として、具体的には、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、及びこれらの塩等が例示される。上記化合物の塩としては、塩酸塩、硝酸塩等の無機酸塩が例示される。また、上記化合物及びその塩は、水和物の形態であってもよい。更に、上記化合物は、d体、l体、dl体のいずれであってもよい。これらの中で好ましくはテトラヒドロゾリン、ナファゾリン、及びそれらの塩、更に好ましくは、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、及び硝酸ナファゾリン、特に好ましくは塩酸テトラヒドロゾリンが挙げられる。これらのイミダゾリン系血管収縮剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Among the above components (E), a vasoconstrictor is used to contract expanded peripheral blood vessels, relieve conjunctival hyperemia in the ophthalmic area, and relieve nasal congestion associated with nasal mucosal hyperemia in the otolaryngological area. It is a drug used for The imidazoline-based vasoconstrictor is a vasoconstrictor comprising a compound having an imidazoline skeleton. The imidazoline vasoconstrictor used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable, but from a compound having a 2-imidazoline skeleton. The vasoconstrictor which becomes is illustrated. Specific examples of such imidazoline-based vasoconstrictors include tetrahydrozoline, naphazoline, oxymetazoline, and salts thereof. Examples of the salt of the above compound include inorganic acid salts such as hydrochloride and nitrate. Further, the above compound and its salt may be in the form of a hydrate. Furthermore, the compound may be any of d-form, l-form, and dl-form. Among these, preferred are tetrahydrozoline, naphazoline, and salts thereof, more preferably tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, and naphazoline nitrate, and particularly preferably tetrahydrozoline hydrochloride. These imidazoline vasoconstrictors may be used alone or in any combination of two or more.
また、上記(E)成分の内、クロルフェニラミン及びその塩は、抗ヒスタミン剤として公知の化合物である。クロルフェニラミンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、マレイン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；無機酸塩；金属塩等の各種の塩が挙げられる。また、上記化合物及びその塩は、水和物の形態であってもよい。更に、上記化合物は、d体、l体、dl体のいずれであってもよい。これらの中で好ましくはクロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが挙げられ、特に好ましくはマレイン酸クロルフェニラミンが挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Of the above component (E), chlorpheniramine and a salt thereof are known compounds as antihistamines. The salt of chlorpheniramine is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specifically, maleate, hydrochloride, fumaric acid Examples include organic acid salts such as salts; inorganic acid salts; and various salts such as metal salts. Further, the above compound and its salt may be in the form of a hydrate. Furthermore, the compound may be any of d-form, l-form, and dl-form. Among these, chlorpheniramine and chlorpheniramine maleate are preferable, and chlorpheniramine maleate is particularly preferable. These chlorpheniramine salts may be used alone or in any combination of two or more.
上記(E)成分の内、テトラヒドロゾリン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩の少なくとも１種を配合することによって、本発明の水性医薬組成物の防腐性がより一層増強されるという格別の効果を達成できるので、これらの化合物は、上記(E)成分の中でも特に好適な配合成分である。 By combining at least one of tetrahydrozoline, chlorpheniramine, and salts thereof among the above component (E), the special effect that the antiseptic property of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is further enhanced is achieved. Therefore, these compounds are particularly suitable blending components among the above-mentioned component (E).
本発明の水性医薬組成物に上記(E)成分を配合する場合、その配合割合については、特に制限されるものではなく、該組成物の用途や製剤形態等に応じて適宜設定できる。 When the above component (E) is blended in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the blending ratio is not particularly limited, and can be appropriately set according to the use, formulation form, etc. of the composition.
例えば、上記(E)成分として、イミダゾリン系血管収縮剤を配合する場合、水性医薬組成物の総量当たり、イミダゾリン系血管収縮剤が総量で0.000005〜1.0w/v％、好ましくは0.00001〜0.5w/v％、更に好ましくは0.00006〜0.1w/v％となる割合が例示される。イミダゾリン系血管収縮剤の配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤の場合は、特に好ましくは0.0006〜0.1w/v％、更に特に好ましくは0.0015〜0.05w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤の場合は、特に好ましくは0.00006〜0.01w/v％、更に特に好ましくは0.00015〜0.005w/v％が例示される。 For example, when an imidazoline vasoconstrictor is added as the component (E), the total amount of imidazoline vasoconstrictor is 0.000005 to 1.0 w / v%, preferably 0.00001 to 0.5 w /%, based on the total amount of the aqueous pharmaceutical composition. Examples are v%, more preferably 0.00006 to 0.1 w / v%. More specifically, the blending ratio of the imidazoline-based vasoconstrictor is more preferably 0.0006 to 0.1 w / v%, still more preferably 0.0015 to 0.05 w / v% when the aqueous pharmaceutical composition is an eye drop. When the aqueous pharmaceutical composition is an eye wash, it is particularly preferably 0.00006 to 0.01 w / v%, more particularly preferably 0.00015 to 0.005 w / v%.
また、例えば、上記(E)成分として、クロルフェニラミン及び／又はその塩を配合する場合、水性医薬組成物の総量当たり、クロルフェニラミン及び／又はその塩が総量で0.00001〜0.5w/v％、好ましくは0.00005〜0.1w/v％、更に好ましくは0.0001〜0.05w/v％となる割合が例示される。クロルフェニラミン又はその塩の配合割合として、より具体的には、水性医薬組成物が点眼剤の場合は、特に好ましくは0.001〜0.05w/v％、更に特に好ましくは0.006〜0.03w/v％；水性医薬組成物が洗眼剤の場合は、特に好ましくは0.0001〜0.005w/v％、更に特に好ましくは0.0006〜0.003w/v％が例示される。 Further, for example, when chlorpheniramine and / or a salt thereof is blended as the component (E), the total amount of chlorpheniramine and / or a salt thereof is 0.00001 to 0.5 w / v% based on the total amount of the aqueous pharmaceutical composition. The ratio is preferably 0.00005 to 0.1 w / v%, more preferably 0.0001 to 0.05 w / v%. More specifically, the blending ratio of chlorpheniramine or a salt thereof is more preferably 0.001 to 0.05 w / v%, and still more preferably 0.006 to 0.03 w / v% when the aqueous pharmaceutical composition is an eye drop. When the aqueous pharmaceutical composition is an eye wash, it is particularly preferably 0.0001 to 0.005 w / v%, more particularly preferably 0.0006 to 0.003 w / v%.
本発明の水性医薬組成物は、上記成分に加えて、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明の水性医薬組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ε−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。本発明の効果を一層効率的に奏させる観点から、上記緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤が好適である。当該ホウ酸緩衝剤の具体例として、ホウ酸及びその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など)が例示される。特に、ホウ酸、ホウ砂が好適である。また、当該リン酸緩衝剤の具体例として、リン酸及びその塩（リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸ニカリウム、リン酸ニ水素カリウム、及びそれらの水和物など）が例示される。特に、リン酸、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、それらの水和物が好適である。一般に、リン酸緩衝剤を含有する水性医薬組成物は防腐性が弱い傾向にあるが、本発明の水性医薬組成物は、リン酸緩衝剤を含むことによって効果的に防腐作用を付与でき、本発明の効果をより有効に享受する事が可能となるので好ましい。更に、本発明の水性医薬組成物が眼科用組成物である場合には、リン酸緩衝剤を含むことによって、眼粘膜に適用した際に、潤いの持続、滑らかさ、ゴロゴロ感の改善等の使用感の向上が認められるという利点もある。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention may further contain a buffer in addition to the above components. The buffer that can be incorporated into the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such buffers include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, ε-aminocaproic acid, aspartic acid, aspartate and the like. These buffering agents may be used alone or in any combination of two or more. Among the above buffering agents, boric acid buffering agents and phosphate buffering agents are preferable from the viewpoint of more efficiently achieving the effects of the present invention. Specific examples of the boric acid buffer include boric acid and salts thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.). In particular, boric acid and borax are suitable. Specific examples of the phosphate buffer include phosphoric acid and salts thereof (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and hydration thereof. Examples). In particular, phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and hydrates thereof are suitable. In general, an aqueous pharmaceutical composition containing a phosphate buffer tends to have poor antiseptic properties, but the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can effectively impart an antiseptic action by containing a phosphate buffer. It is preferable because the effects of the invention can be enjoyed more effectively. Further, when the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is an ophthalmic composition, it contains a phosphate buffer, and thus, when applied to the ocular mucosa, such as improvement in moisture retention, smoothness, and improvement in the feeling of grooviness. There is also an advantage that an improvement in usability is recognized.
本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類や期待される効果等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、水性医薬組成物の総量当たり、該緩衝剤が0.01〜3w/v％、好ましくは0.1〜2.5w/v％、更に好ましくは0.3〜2.3w/v％、特に好ましくは0.5〜2w/v％となる割合が例示される。 When blending a buffering agent in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, the blending ratio of the buffering agent differs depending on the type of buffering agent used and expected effects, etc., and cannot be defined uniformly, For example, the buffer is 0.01 to 3 w / v%, preferably 0.1 to 2.5 w / v%, more preferably 0.3 to 2.3 w / v%, particularly preferably 0.5 to 2 w / v, based on the total amount of the aqueous pharmaceutical composition. Examples of the ratio are%.
また、本発明の水性医薬組成物は、プラノプロフェン及び／又はその塩の化学的安定性が著しく損なわれない範囲で、生体に許容される範囲内のｐＨに調節することができる。適切なｐＨは、該水性医薬組成物の適用部位、剤形等により異なるが、通常6〜9、好ましくは6.5〜8.5、更に好ましくは6.8〜8.2、特に好ましくは7〜8である。かかる範囲内から著しく逸脱すると、プラノプロフェン及び／又はその塩の安定性が低下する可能性がある。ｐＨの調節は、前記緩衝剤、或いは当該技術分野で通常使用されているｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。 In addition, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be adjusted to a pH within a range that is acceptable to a living body within a range in which the chemical stability of pranoprofen and / or a salt thereof is not significantly impaired. The appropriate pH varies depending on the application site, dosage form and the like of the aqueous pharmaceutical composition, but is usually 6 to 9, preferably 6.5 to 8.5, more preferably 6.8 to 8.2, and particularly preferably 7 to 8. A significant departure from this range can reduce the stability of pranoprofen and / or its salts. The pH can be adjusted by a method known in the art using the buffer, a pH adjuster, an isotonic agent, a salt or the like usually used in the art.
本発明の水性医薬組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤形等により異なるが、通常0.3〜4.2、好ましくは0.3〜2.1、更に好ましくは0.5〜1.8、より好ましくは0.6〜1.5、特に好ましくは0.8〜1.5である。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十四改正日本薬局方に基づき０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。 If necessary, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be adjusted to an osmotic pressure ratio within a range acceptable to the living body. The appropriate osmotic pressure ratio varies depending on the application site, dosage form, etc., but is usually 0.3 to 4.2, preferably 0.3 to 2.1, more preferably 0.5 to 1.8, more preferably 0.6 to 1.5, and particularly preferably 0.8 to 1.5. The adjustment of the osmotic pressure can be performed by a method known in the art using inorganic salts, polyhydric alcohols, sugar alcohols, saccharides and the like. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to the osmotic pressure of 0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution based on the 14th revised Japanese pharmacopoeia. ) To measure. The standard solution for measuring the osmotic pressure ratio was sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) dried at 500-650 ° C for 40-50 minutes, and then allowed to cool in a desiccator (silica gel). Dissolve in water to prepare exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution).
本発明の水性医薬組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的に、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention may contain an appropriate amount of various pharmacologically active ingredients and physiologically active ingredients in addition to the above-mentioned ingredients as long as the effects of the present invention are not hindered. Such an ingredient is not particularly limited, and examples thereof include active ingredients in various pharmaceuticals described in the over-the-counter drug manufacturing (import) approval standard 2000 edition (supervised by the Pharmaceutical Affairs Research Committee). Specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.
エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、メチル硫酸ネオスチグミン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩酸ジフェンヒドラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、スルファメトキサゾール、スルファイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルファイソミジンナトリウム、グルコース、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン等。 Epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, neostigmine methyl sulfate, zinc sulfate, zinc lactate, allantoin, ε-aminocaproic acid, lysozyme chloride, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, berberine chloride, berberine sulfate , Diphenhydramine hydrochloride, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, sodium flavin adenine dinucleotide, cyanocobalamin, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, tocopherol acetate, aminoethylsulfonic acid (taurine), potassium aspartate, aspartic acid Magnesium, magnesium and potassium aspartate mixture, sulfamethoxazole, Aisokisazoru, sulfamethoxazole sodium, sul phi Seo thymidine sodium, glucose, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified products), polyvinyl pyrrolidone.
また、本発明の水性医薬組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。 In addition, in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, various additives are appropriately selected according to conventional methods according to the use and formulation form within a range that does not impair the effects of the invention, and one or more of them are selected. An appropriate amount may be contained in combination. Examples of such additives include various additives described in Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2005 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association). Typical additives include the following additives.
マクロゴール、ポロキサミン、アルキルジアミノエチルグリシン、塩化ベンザルコニウム、パラベン類、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、ウイキョウ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油、エデト酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、クエン酸、トロメタモール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸ナトリウム、酢酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等。 Macrogol, poloxamine, alkyldiaminoethylglycine, benzalkonium chloride, parabens, sorbic acid, potassium sorbate, polyhexamethylene biguanide, potassium chloride, sodium chloride, calcium chloride, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, camphor, geraniol Borneol, fennel oil, bergamot oil, eucalyptus oil, rose oil, sodium edetate, benzethonium chloride, citric acid, trometamol, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sodium acetate, acetic acid, sodium bicarbonate, sodium carbonate and the like.
また、本発明の水性医薬組成物には、防腐性が備わっているので、防腐剤を別途添加しなくてもよいが、必要に応じて、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラベン類、ソルビン酸、ソルビン酸塩、フェネチルアルコール、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、硫酸オキシキノリン等の防腐剤を含んでいてもよい。防腐性という観点からは、本発明の水性医薬組成物は、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤に耐性を示すBurkholderia cepaciaに対しても、効果的な殺菌又は増殖抑制を示すことができるという利点がある。 Further, since the aqueous pharmaceutical composition of the present invention has antiseptic properties, it is not necessary to add a preservative separately, but if necessary, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, parabens, sorbic acid , Sorbate, phenethyl alcohol, chlorhexidine gluconate, sodium dehydroacetate, oxyquinoline sulfate, and the like. From the standpoint of antiseptic properties, the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can exhibit effective sterilization or growth inhibition even against Burkholderia cepacia which is resistant to preservatives such as benzalkonium chloride and parabens. There are advantages.
本発明の水性医薬組成物の形状は、液状であってもよいが、軟膏等の半固形状であってもよい。好ましくは液状である。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a liquid or a semisolid such as an ointment. Preferably it is liquid.
また、本発明の水性医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分に基づく有用な薬理作用を発現できるため、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用できる。本発明の水性医薬組成物の製剤形態の具体例として、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう）［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、眼軟膏剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等の眼科用組成物；点鼻剤、鼻洗浄液等の鼻腔用組成物；口腔咽頭薬、含嗽薬（含嗽用剤）等の口腔用組成物；点耳薬；シロップ剤、エキス剤等の経口投与用組成物；注射剤等の皮下投与用組成物等が挙げられる。上記(A)〜(C)成分の薬理作用を鑑みれば、中でも好ましくは眼科用組成物であり、更に好ましくは点眼剤及び洗眼剤であり、特に好ましくは点眼剤である。本発明の水性医薬組成物は、疲れ目或いは眼精疲労の改善効果にも優れているので、眼科用組成物として使用する場合には、疲れ目改善或いは眼精疲労改善の用途において特に好適である。 Moreover, since the aqueous | water-based pharmaceutical composition of this invention can express the useful pharmacological action based on the said (A)-(C) component, it can be used as preparations, such as a pharmaceutical and a quasi-drug. Specific examples of the preparation form of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention include eye drops (also referred to as eye drops or eye drops) [however, eye drops include eye drops that can be applied while wearing contact lenses], eye wash ( (Also referred to as eyewash or eyewash) [However, eyewash contains eyewash that can be washed while wearing contact lenses], eye ointment, contact lens mounting liquid, contact lens care composition (contact lens disinfectant, Ophthalmic compositions such as contact lens preservatives, contact lens cleaning agents, contact lens cleaning preservatives; nasal compositions such as nasal drops and nasal washings; oropharyngeal drugs, gargles (gargle preparations) Oral compositions such as ear drops; Compositions for oral administration such as syrups and extracts; Compositions for subcutaneous administration such as injections and the like. In view of the pharmacological action of the above components (A) to (C), ophthalmic compositions are preferable, ophthalmic solutions and eyewashes are more preferable, and ophthalmic solutions are particularly preferable. Since the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is also excellent in the effect of improving fatigue eyes or eye strain, when used as an ophthalmic composition, it is particularly suitable for use in improving fatigue eyes or eye strain. is there.
本発明の水性医薬組成物は、プラノプロフェン及び／又はその塩の抗炎症作用を増強して発現することができるので、抗炎症用の水性医薬組成物として特に有用である。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention is particularly useful as an aqueous pharmaceutical composition for anti-inflammation because it can enhance the anti-inflammatory action of pranoprofen and / or its salt.
本発明の水性医薬組成物は、目的とする製剤形態や用途に応じた公知の方法により製造できる。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a known method according to the intended formulation form and application.
(II)水溶性の改善方法、保存効力の改善方法、及び疲れ目又は眼精疲労改善効果の付与方法
前述するように、水性医薬組成物中で上記(A)〜(C)成分を組み合わせて配合することによって、(A)プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性を改善することができる。また、後記する実験例１に示すように、上記(A)及び(B)成分を組み合わせて配合した場合に比して、上記(A)〜(C)成分を組み合わせて配合した方が、プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性が向上している。これらの知見に基づいて、本発明は、(A)プラノプロフェン及び／又はその塩、及び(B)アルギン酸及び／又はその塩を含有する水性医薬組成物に、(C)メントールを配合することを特徴とする、プラノプロフェン及び／又はその塩の水溶性の改善方法を提供する。
(II) Method for improving water solubility, method for improving storage efficacy, and method for imparting fatigue eye or eye strain improvement effect As described above, combining the above components (A) to (C) in an aqueous pharmaceutical composition By blending, the water solubility of (A) pranoprofen and / or a salt thereof can be improved. In addition, as shown in Experimental Example 1 to be described later, the combination of the above components (A) to (C) is more effective than the case of combining the above components (A) and (B). The water solubility of profen and / or its salt is improved. Based on these findings, the present invention includes (C) menthol in an aqueous pharmaceutical composition containing (A) pranoprofen and / or a salt thereof, and (B) alginic acid and / or a salt thereof. A method for improving the water solubility of pranoprofen and / or a salt thereof is provided.
また、前述するように、水性医薬組成物中で上記(A)〜(C)成分を共存させることによって、優れた保存効力を備えさせることができる。従って、本発明は、更に別の観点から、(B)アルギン酸及び／又はその塩、及び(C)メントールを含む水性医薬組成物に、(A)プラノプロフェン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、該水性医薬組成物の保存効力を改善する方法を提供する。 Further, as described above, excellent preservation efficacy can be provided by allowing the above components (A) to (C) to coexist in an aqueous pharmaceutical composition. Accordingly, the present invention, from yet another aspect, comprises (A) pranoprofen and / or a salt thereof in an aqueous pharmaceutical composition comprising (B) alginic acid and / or a salt thereof and (C) menthol. A method for improving the storage efficacy of the aqueous pharmaceutical composition is provided.
更に、前述するように、水性医薬組成物中で上記(A)〜(C)成分を共存させることによって、優れた疲れ目改善効果又は眼精疲労改善効果を備えさせることができる。従って、本発明は、更に別の観点から、(B)アルギン酸及び／又はその塩、及び(C)メントールを含む水性医薬組成物に(A)プラノプロフェン及び／又はその塩を配合することを特徴とする、該水性医薬組成物に疲れ目又は眼精疲労改善効果を付与する方法を提供する。 Furthermore, as described above, by coexisting the components (A) to (C) in the aqueous pharmaceutical composition, an excellent fatigue eye improvement effect or an eye strain improvement effect can be provided. Therefore, the present invention further comprises, from another viewpoint, blending (A) pranoprofen and / or a salt thereof with an aqueous pharmaceutical composition containing (B) alginic acid and / or a salt thereof and (C) menthol. Provided is a method for imparting an effect of improving fatigue eyes or eyestrain to the aqueous pharmaceutical composition.
これらの方法において、使用する(A)〜(C)成分の種類、これらの水性医薬組成物中の配合割合、その他の配合成分の種類や濃度、水性医薬組成物の用途や製剤形態等については、前記「(I)水性医薬組成物」と同様である。 In these methods, the types of components (A) to (C) to be used, the blending ratio in these aqueous pharmaceutical compositions, the types and concentrations of other blended components, the use and formulation form of the aqueous pharmaceutical composition, etc. The same as “(I) Aqueous pharmaceutical composition”.
以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。なお、以下の実験例１−７では、アルギン酸は、全てM/G比の規格が1.0〜1.6のLessonia nigrescens由来のものを使用した。 Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples, test examples, and the like, but the present invention is not limited thereto. In the following Experimental Examples 1-7, all alginic acid derived from Lessonia nigrescens having a M / G ratio standard of 1.0 to 1.6 was used.
実験例１ 水溶性評価試験
表１に記載の処方に従い、水性医薬組成物を調製した（試験例１及び２）。これらの水性医薬組成物100mLをビーカーに収容して、これにプラノプロフェン0.5ｇを添加し、約3時間室温にて撹拌した。その後暗所にて、3日間室温で静置した。次いで、保存後の各水性医薬組成物を、クラボウステラディスク13（孔径0.2μm；ディスク径13mm）にて濾過した。斯くして得られたろ液中のプラノプロフェン濃度を測定し、各水性医薬組成物におけるプラノプロフェンの溶解度を求めた。
Experimental Example 1 Water-soluble evaluation test An aqueous pharmaceutical composition was prepared according to the formulation shown in Table 1 (Test Examples 1 and 2). 100 mL of these aqueous pharmaceutical compositions were placed in a beaker, and 0.5 g of pranoprofen was added thereto and stirred at room temperature for about 3 hours. Thereafter, it was allowed to stand at room temperature for 3 days in the dark. Subsequently, each aqueous pharmaceutical composition after storage was filtered through a Clavoustella disk 13 (pore diameter 0.2 μm; disk diameter 13 mm). The pranoprofen concentration in the filtrate thus obtained was measured to determine the solubility of pranoprofen in each aqueous pharmaceutical composition.
得られた結果を表１に示す。この結果から、アルギン酸及びメントールを共存（試験例１）させることにより、アルギン酸との共存（試験例２）の場合に比して、プラノプロフェンの水溶性を改善できることが確認された。 The obtained results are shown in Table 1. From these results, it was confirmed that coexistence of alginic acid and menthol (Test Example 1) can improve the water solubility of pranoprofen as compared with the case of coexistence with alginic acid (Test Example 2).
実験例２ 防腐性の評価試験−１
表２に示す組成の水性医薬組成物（実施例１）を用いて、日本薬局方（第１５改正）に定める方法に準じて保存効力試験（防腐力試験）を行い、水性医薬組成物の防腐性を評価した。具体的には、Pseudomonas aeruginosa（ATCC 9027株）を、ソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン平板培地の表面に接種して、33℃で24時間培養を行った。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約1×108CFU／ｍＬの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。その後、生菌数が約1.0×106CFU／ｍＬとなるように、この細菌浮遊液に対して、表２に示す水医薬性組成物を適量添加した後に、25℃で14日間静置した。なお、菌種の水性医薬組成物を添加した。
Experimental Example 2 Preservative Evaluation Test-1
Using the aqueous pharmaceutical composition having the composition shown in Table 2 (Example 1), a preservation efficacy test (preservative strength test) was conducted according to the method defined in the Japanese Pharmacopoeia (15th revision) to preserve the aqueous pharmaceutical composition. Sex was evaluated. Specifically, Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027 strain) was inoculated on the surface of soybean / casein / digest agar plate and cultured at 33 ° C. for 24 hours. The cultured cells were aseptically collected with a platinum loop and suspended in an appropriate amount of sterile physiological saline to prepare a bacterial suspension containing about 1 × 10 8 CFU / mL viable bacteria. Thereafter, an appropriate amount of the water pharmaceutical composition shown in Table 2 was added to the bacterial suspension so that the viable cell count was about 1.0 × 10 6 CFU / mL, and then allowed to stand at 25 ° C. for 14 days. . In addition, an aqueous pharmaceutical composition of the bacterial species was added.
保存14日後に、1ｍＬ当たりの生菌数を測定したところ、実施例１の水性医薬組成物は非常に優れた防腐作用を示した。 When the number of viable bacteria per mL was measured after 14 days of storage, the aqueous pharmaceutical composition of Example 1 showed a very excellent antiseptic action.
実験例３ 防腐性の評価試験−２
表３に示す組成の水性医薬組成物（実施例１−３及び比較例１）を用いて、日本薬局方（第１５改正）に定める方法に準じて保存効力試験（防腐試験）を行い、水性医薬組成物の防腐性を評価した。具体的には、Escherichia coli (ATCC 8739株)、Pseudomonas aeruginosa （ATCC 9027株）及びBurkholderia cepacia (JCM 5506株)を、それぞれ、ソイビーン・カゼイン・ダイジェストカンテン平板培地の表面に接種して、33℃で24時間培養を行った。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約1×108CFU／ｍＬの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。この細菌浮遊液に対して、表３に示す各水性医薬組成物を適量添加した後に、25℃で所定期間静置した。なお、Escherichia coliの場合は生菌数が約1.6×106CFU／ｍＬ、Pseudomonas aeruginosaの場合は生菌数が約2.0×106CFU／ｍＬ、及びBurkholderia cepaciaの場合は生菌数が約1.6×106CFU／ｍＬとなるように、各水性医薬組成物を添加した。また、Escherichia coli及びPseudomonas aeruginosaの場合は3日間静置した後に1ｍＬ当たりの生菌数を測定し、Burkholderia cepaciaの場合は7日間静置した後に1ｍＬ当たりの生菌数を測定した。スタート時と静置後の1ｍＬ当たりの生菌数の対数値（log(CFU/mL)）の差を算出し、対数値の減少値（Value of
log Reduction）を求めた。
Experimental Example 3 Evaluation Test for Antiseptic-2
Using aqueous pharmaceutical compositions (Examples 1-3 and Comparative Example 1) having the compositions shown in Table 3, a preservation efficacy test (preservation test) was conducted according to the method defined in the Japanese Pharmacopoeia (15th revision). The antiseptic properties of the pharmaceutical composition were evaluated. Specifically, Escherichia coli (ATCC 8739 strain), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027 strain) and Burkholderia cepacia (JCM 5506 strain) were inoculated on the surface of soybean casein digest agar plate medium at 33 ° C, respectively. Culture was performed for 24 hours. The cultured cells were aseptically collected with a platinum loop and suspended in an appropriate amount of sterile physiological saline to prepare a bacterial suspension containing about 1 × 10 8 CFU / mL viable bacteria. An appropriate amount of each aqueous pharmaceutical composition shown in Table 3 was added to the bacterial suspension and allowed to stand at 25 ° C. for a predetermined period. In the case of Escherichia coli, the number of viable cells is about 1.6 × 10 6 CFU / mL, in the case of Pseudomonas aeruginosa , the number of viable cells is about 2.0 × 10 6 CFU / mL, and in the case of Burkholderia cepacia , the number of viable cells is about 1.6 Each aqueous pharmaceutical composition was added so as to be × 10 6 CFU / mL. In the case of Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, the number of viable bacteria per mL was measured after standing for 3 days, and in the case of Burkholderia cepacia , the number of viable bacteria per mL was measured after standing for 7 days. Calculate the difference between the logarithmic value (log (CFU / mL)) of the number of viable bacteria per mL at the start and after standing,
log reduction).
Escherichia coliについて評価した結果を表４、Pseudomonas aeruginosaについて評価した結果を表５、及びBurkholderia cepaciaについて評価した結果を表６に示す。これらの結果から、プラノプロフェン、アルギン酸及びｌ-メントールを併用した場合では、十分な保存効力を有しており、優れた防腐性を備え得ることが明らかとなった。更に、上記３成分に加えて、テトラヒドロゾリン又はマレイン酸クロルフェニラミンを併用すると、保存効力がより一層高まり、細菌が完全に死滅したことも確認された。 Table 4 shows the results evaluated for Escherichia coli , Table 5 shows the results evaluated for Pseudomonas aeruginosa , and Table 6 shows the results evaluated for Burkholderia cepacia . From these results, it was revealed that when pranoprofen, alginic acid and l-menthol were used in combination, they had sufficient storage efficacy and could have excellent antiseptic properties. Furthermore, when tetrahydrozoline or chlorpheniramine maleate was used in combination with the above three components, it was confirmed that the storage efficacy was further enhanced and the bacteria were completely killed.
実験例４ 抗炎症作用の評価試験
表７に記載の処方に従い、各水性医薬組成物を調製し0.2μmフィルター（クラボウ株式会社製）で滅菌濾過して用いた（参考例１、比較参考例１及び２、コントロール）。また、別途、アラキドン酸ナトリウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社製）を生理食塩水（日本薬局方 大塚生食注、大塚製薬株式会社製）に0.5w/v％となるように溶解した後に、0.2μmフィルター（クラボウ株式会社製）で濾過することにより、アラキドン酸溶液を調製した。
Experimental Example 4 Evaluation Test of Anti-Inflammatory Action According to the formulation described in Table 7, each aqueous pharmaceutical composition was prepared and used after sterilizing filtration with a 0.2 μm filter (Kurabo Co., Ltd.) (Reference Example 1, Comparative Reference Example 1). And 2, control). Separately, sodium arachidonate (manufactured by Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) was dissolved in physiological saline (Japanese Pharmacopoeia Otsuka raw food injection, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) to 0.5 w / v%, and then 0.2 μm filter. The arachidonic acid solution was prepared by filtering with Kurabo Industries, Ltd.
斯くして調製した水性医薬組成物及びアラキドン酸溶液を用いて、以下の試験を行い、抗炎症作用について評価した。なお、以下記載する評価方法は、当該技術分野で抗炎症作用の評価のために一般的に採用されている方法に準じている。 Using the aqueous pharmaceutical composition thus prepared and the arachidonic acid solution, the following tests were conducted to evaluate the anti-inflammatory effect. In addition, the evaluation method described below is based on the method generally employ | adopted for the anti-inflammatory action evaluation in the said technical field.
まず、日本白色種ウサギ（雄、２ｋｇ、オリエンタル酵母株式会社より購入）の右眼にコントロールの水性医薬組成物を５μＬ、左眼に参考例１、比較参考例１又は比較参考例２の水性医薬組成物を５μＬ点眼した。その３０分後に両眼にアラキドン酸溶液を２０μＬ点眼して前房内に炎症を誘発させた。２時間後に、ウサギの眼から前房水を採取した。炎症の進行に伴い血管から房水内に漏出してくる血漿タンパク質量を炎症の指標とし、採取した前房水に含まれるタンパク質濃度をタンパク質定量キット（Bio-Rad Protein Assay、Bio-Rad社製）を用いて定量した。なお、定量の指標となる呈色反応の程度は、分光光度計（Multiscan MS、Labsystems社製）用いて測定した。測定された前房水中のタンパク質濃度から、下記計算式に従って、相対的炎症強度（％）を算出した。なお、有意差検定はStudent-t検定で行った。 First, 5 μL of a control aqueous pharmaceutical composition is applied to the right eye of a Japanese white rabbit (male, 2 kg, purchased from Oriental Yeast Co., Ltd.), and the aqueous pharmaceutical of Reference Example 1, Comparative Reference Example 1 or Comparative Reference Example 2 is applied to the left eye. The composition was instilled at 5 μL. Thirty minutes later, 20 μL of arachidonic acid solution was instilled into both eyes to induce inflammation in the anterior chamber. Two hours later, anterior aqueous humor was collected from the rabbit eye. The amount of plasma protein that leaks from the blood vessels into the aqueous humor as the inflammation progresses is used as an index of inflammation, and the protein concentration contained in the collected aqueous humor is determined using a protein quantification kit (Bio-Rad Protein Assay, manufactured by Bio-Rad). ). In addition, the degree of the color reaction used as a quantitative index was measured using a spectrophotometer (Multiscan MS, manufactured by Labsystems). The relative inflammation intensity (%) was calculated from the measured protein concentration in the anterior aqueous humor according to the following formula. The significant difference test was performed by Student-t test.
得られた結果を図１に示す。アルギン酸を単独で含む水性医薬組成物（比較参考例１）を投与した眼では、アラキドン酸溶液によって炎症が顕著に誘発された。また、プラノプロフェンを単独で含む水性医薬組成物（比較参考例２）では、相対的炎症強度が６０％程度に低減された。これに対して、プラノプロフェンとアルギン酸を組み合わせて含有する水性医薬組成物（参考例１）では、相対的炎症強度が３０％程度と著しく低減されていることが確認された。以上の結果から、アルギン酸単独では、抗炎症作用を示さないが、プラノプロフェンとアルギン酸を併用することにより、プラノプロフェンの抗炎症作用が相乗的に増強されて発現されることが明らかとなった。 The obtained results are shown in FIG. In eyes administered with an aqueous pharmaceutical composition containing only alginic acid (Comparative Reference Example 1), inflammation was significantly induced by the arachidonic acid solution. In the aqueous pharmaceutical composition containing only pranoprofen (Comparative Reference Example 2), the relative inflammation intensity was reduced to about 60%. On the other hand, in the aqueous pharmaceutical composition containing the combination of pranoprofen and alginic acid (Reference Example 1), it was confirmed that the relative inflammation intensity was remarkably reduced to about 30%. From the above results, it is clear that alginic acid alone does not show anti-inflammatory action, but the combined use of pranoprofen and alginic acid synergistically enhances the anti-inflammatory action of pranoprofen. It was.
実験例５ プラノプロフェン含有水性医薬組成物の安定性評価試験
表８に記載の処方に従い、プラノプロフェン含有水性医薬組成物を調製した（参考例２及び比較参考例３）。これらのプラノプロフェン含有水性医薬組成物を用いて、以下の試験を行い、光曝露条件下での安定性について評価した。
Experimental Example 5 Stability Evaluation Test of Planoprofen-Containing Aqueous Pharmaceutical Composition According to the formulation shown in Table 8, pranoprofen-containing aqueous pharmaceutical compositions were prepared (Reference Example 2 and Comparative Reference Example 3). Using these pranoprofen-containing aqueous pharmaceutical compositions, the following tests were conducted to evaluate the stability under light exposure conditions.
各々のプラノプロフェン含有水性医薬組成物を透明ガラス製スクリュー管（容量10mL）に8mLずつ充填し、これらを試験サンプルとした（n=2）。この試験サンプルに対して、光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、D65ランプを光源として、室温25℃の下、0.5万lxの光を2時間連続照射し、試験溶液を積算照射量1万lx・hrの光に曝光した。光照射前後の各試験サンプルの濁度（A680）について、680nmにおいて光路長1cmのセルで測定した。 8 mL of each pranoprofen-containing aqueous pharmaceutical composition was filled into a transparent glass screw tube (capacity 10 mL), and these were used as test samples (n = 2). For this test sample, using a light stability tester ("Light-Tron LT-120 D3CJ type", manufactured by Nagano Science Co., Ltd.) Light was irradiated continuously for 2 hours, and the test solution was exposed to light with an integrated dose of 10,000 lx · hr. The turbidity (A 680 ) of each test sample before and after light irradiation was measured in a cell with an optical path length of 1 cm at 680 nm.
得られた結果を表８に示す。この結果から、アルギン酸には、プラノプロフェンを含む水性医薬組成物において、澄明な状態を保持させる作用があることが確認された。 Table 8 shows the obtained results. From these results, it was confirmed that alginic acid has an action of maintaining a clear state in an aqueous pharmaceutical composition containing pranoprofen.
実験例６ 疲れ目改善効果の評価試験
表９に示す組成の水性医薬組成物（実施例４及び比較例２）を用いて、疲れ目改善効果について評価した。
Experimental Example 6 Evaluation Test for Fatigue Eye Improvement Effect Using the aqueous pharmaceutical composition (Example 4 and Comparative Example 2) having the composition shown in Table 9, the fatigue eye improvement effect was evaluated.
具体的には、疲れ目を感じ易い３名の被験者に対して、VDT作業（パソコン画面を見な
がらの文字入力作業）に３０分間従事させて、被験者の目に負荷をかけた。次いで、実施例４の水性医薬組成物を両眼に２滴ずつ点眼して、フリッカー値（点眼後フリッカー値）を測定した。その後、十分な間隔をあけて目の疲労を回復させた後、比較例２の水性医薬組成物を用いて、同様の方法で点眼後フリッカー値の測定を行った。
Specifically, three subjects who were likely to feel tired eyes were engaged in VDT work (character input work while looking at a personal computer screen) for 30 minutes, and a load was applied to the eyes of the subjects. Next, two drops of the aqueous pharmaceutical composition of Example 4 were instilled into both eyes, and flicker values (post-instillation flicker values) were measured. Thereafter, eye fatigue was recovered after a sufficient interval, and the post-instillation flicker value was measured in the same manner using the aqueous pharmaceutical composition of Comparative Example 2.
なお、フリッカー値とは、点滅光の点滅周波数を次第に高くしていった際に、肉眼により点滅を識別できなくなる臨界周波数のことであ。疲れ目の指標として用いられており、フリッカー値が低い程、疲労度が大きいことを示している。本試験において、フリッカー値は、下記の装置及び条件で測定した。 The flicker value is a critical frequency at which blinking cannot be identified with the naked eye when the blinking frequency of the blinking light is gradually increased. It is used as an index of fatigue eyes, and the lower the flicker value, the greater the degree of fatigue. In this test, the flicker value was measured with the following apparatus and conditions.
装置名：労研デジタルフリッカー値測定器 RDF-1（柴田科学株式会社 製）
照度 ：測定者の見易い照度に設定
距離 ：測定者の見易い位置（「K」の文字が最も明確に見える位置）に設定
SCANつまみ（下降させる初期フリッカー周波数） ：55Hz
MANU-AUTO ：AUTOに設定
Device name: R & D digital flicker value measuring instrument RDF-1 (manufactured by Shibata Kagaku Co., Ltd.)
Illuminance: Set to an illuminance that is easy for the measurer to see Distance: Set to a position that is easy for the measurer to see
SCAN knob (initial flicker frequency to be lowered): 55Hz
MANU-AUTO: Set to AUTO
この結果、３名の被験者の全てにおいて、実施例４の水性医薬組成物の点眼後フリッカー値が、比較例２の水性医薬組成物の点眼後フリッカー値に比べて、顕著に大きい値を示した。具体的には、３名の被験者は、実施例４の水性医薬組成物の点眼後フリッカー値が、比較例２の水性医薬組成物の点眼後に比して、それぞれ3.5Hz、2.7Hz及び2.9Hz大きい値を示した。以上の結果から、プラノプロフェン、アルギン酸及びｌ-メントールを併用した水性医薬組成物では、疲れ目改善効果又は眼精疲労改善効果に優れており、眼科用組成物として有用性が高いことが確認された。 As a result, in all three subjects, the post-instillation flicker value of the aqueous pharmaceutical composition of Example 4 was significantly larger than the post-instillation flicker value of the aqueous pharmaceutical composition of Comparative Example 2. . Specifically, three subjects showed that the post-instillation flicker value of the aqueous pharmaceutical composition of Example 4 was 3.5 Hz, 2.7 Hz, and 2.9 Hz, respectively, as compared with the post-instillation of the aqueous pharmaceutical composition of Comparative Example 2. A large value was shown. From the above results, it is confirmed that the aqueous pharmaceutical composition using pranoprofen, alginic acid and l-menthol is excellent in fatigue eye improvement effect or eye strain improvement effect and is highly useful as an ophthalmic composition. It was done.
実験例７ 使用感の評価試験
表１０に示す組成の水性医薬組成物（実施例５及び６）を用いて、点眼時の使用感について評価した。
Experimental Example 7 Evaluation Test of Usability Using an aqueous pharmaceutical composition having the composition shown in Table 10 (Examples 5 and 6), the usability during instillation was evaluated.
具体的には、各水性医薬組成物を滅菌済点眼容器に適量充填し、２種類の水性医薬組成物を１組として７名の被験者に配布した。各被験者は２種類の水性医薬組成物を最低１時間以上の間隔を空けて使用し、「全体的な好み」、「潤いの持続性」、「点眼時の滑らかさ」、及び「眼内でのゴロゴロ感のなさ」の４項目について比較評価を行った。なお比較評価の方法は、下記の判定基準に従って７段階のスコア化することで評価した。
＜判定基準＞
＋３：実施例６に比べて、実施例５の方が格段に優れている。
＋２：実施例６に比べて、実施例５の方が優れている。
＋１：実施例６に比べて、実施例５の方がやや優れている。
±０：実施例６と実施例５は、同等である。
−１：実施例５に比べて、実施例６の方がやや優れている。
−２：実施例５に比べて、実施例６の方が優れている。
−３：実施例５に比べて、実施例６の方が格段に優れている。
Specifically, an appropriate amount of each aqueous pharmaceutical composition was filled in a sterilized eye drop container, and two types of aqueous pharmaceutical composition were distributed as a set to 7 subjects. Each subject uses two aqueous pharmaceutical compositions separated by a minimum of 1 hour or longer, “overall taste”, “durability of moisture”, “smoothness on instillation”, and “intraocular” A comparative evaluation was conducted on the four items of “no sense of grooviness”. The comparative evaluation method was evaluated by scoring in seven stages according to the following criteria.
<Criteria>
+3: Compared to Example 6, Example 5 is significantly superior.
+2: Compared to Example 6, Example 5 is superior.
+1: Compared to Example 6, Example 5 is slightly superior.
± 0: Example 6 and Example 5 are equivalent.
-1: Compared to Example 5, Example 6 is slightly superior.
-2: Compared to Example 5, Example 6 is superior.
-3: Compared to Example 5, Example 6 is significantly superior.
結果を図２に示す。図２から明らかなように、使用感に関する全ての評価項目において、７名の被験者の評価スコアの平均値が実施例５の試験液の方が優れていた。以上の結果から、本発明の水性医薬組成物は、リン酸系緩衝剤を更に含有することによって、一層優れた使用感を得られることが判明した。 The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 2, the average value of the evaluation scores of the seven subjects was superior to the test solution of Example 5 in all evaluation items related to the feeling of use. From the above results, it was found that the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can obtain a better feeling of use by further containing a phosphate buffer.
実施例７−４７
表１１−１４に記載の処方で、点眼剤（実施例７−１７、２９−３６及び４０−４７）、及び洗眼剤（実施例１８−２８及び３７−３９）を調製した。なお、表１１−１４中、各配合成分の単位はg/100mLである。また、表１１−１４中、「アルギン酸１)」はM/G比の規格が1.0〜1.6、「アルギン酸ナトリウム２)」はM/G比の規格が0.4〜0.8、「アルギン酸ナトリウム３)」はM/G比の規格が2.0〜3.0、及び「アルギン酸ナトリウム４)」はM/G比の規格が1.0〜1.6のものを示す。
Examples 7-47
Eye drops (Examples 7-17, 29-36 and 40-47) and eyewashes (Examples 18-28 and 37-39) were prepared according to the formulations shown in Tables 11-14. In Table 11-14, the unit of each compounding component is g / 100 mL. In Tables 11-14, “Alginic acid 1) ” has a standard of M / G ratio of 1.0 to 1.6, “Sodium alginate 2) ” has a standard of M / G ratio of 0.4 to 0.8, and “Sodium alginate 3) ” The standard of M / G ratio is 2.0 to 3.0, and “sodium alginate 4) ” indicates that the standard of M / G ratio is 1.0 to 1.6.
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