JP2023090938A

JP2023090938A - Eye drops for nonionic silicone hydrogel contact lenses

Info

Publication number: JP2023090938A
Application number: JP2023078010A
Authority: JP
Inventors: 一宏福嶋; Kazuhiro Fukushima; 温子中田; Atsuko Nakada
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-29
Filing date: 2023-05-10
Publication date: 2023-06-29
Also published as: JP2015091867A; JP5616589B2; JP2014210807A; JP5689197B2; JP2022001579A; JP2010006796A; JP2018188486A; JP2020073606A; JP2016216520A

Abstract

To provide eye drops for nonionic SHCL that can inhibit the adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic SHCL surface, particularly, can be applied at the time of wearing a nonionic SHCL, and can inhibit the adhesion of the corneal epithelial cells to the nonionic SHCL surface.SOLUTION: The eye drops for a nonionic silicone hydrogel contact lens is prepared by using (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and a salt thereof, and (B) menthol together, and by setting the compounding ratio of the component (B) to 0.001 w/v% or more.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ表面への角膜細胞の接着を抑制することができる非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to an eye drop for nonionic silicone hydrogel contact lenses that can suppress adhesion of corneal cells to the surface of nonionic silicone hydrogel contact lenses.

近年、コンタクトレンズ（CL）の装用者が増えており、中でもソフトコンタクトレンズ（SCL）の装用者が増えている。一般的に、ソフトコンタクトレンズを装用した場合には、大気からの酸素供給量が低下し、その結果として角膜上皮細胞の分裂抑制や角膜肥厚につながる場合があることが指摘されている。そのため、より高い酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズの開発が進められてきた。 In recent years, the number of wearers of contact lenses (CL) is increasing, and among them, the number of wearers of soft contact lenses (SCL) is increasing. In general, it has been pointed out that when a soft contact lens is worn, the amount of oxygen supplied from the atmosphere decreases, and as a result, it may lead to inhibition of division of corneal epithelial cells and corneal thickening. Therefore, efforts have been made to develop soft contact lenses with higher oxygen permeability.

シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、そのような背景の下、高酸素透過性を有するソフトコンタクトレンズとして近年開発されてきたものである。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合させることにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。従って、ソフトコンタクトレンズの弱点である酸素供給不足を改善することができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。 Against this background, silicone hydrogel contact lenses have recently been developed as soft contact lenses with high oxygen permeability. A silicone hydrogel contact lens achieves oxygen permeability several times higher than that of a conventional hydrogel contact lens by blending silicone into the hydrogel. Therefore, it is highly expected that the weak point of the soft contact lens, insufficient supply of oxygen, can be improved, and the adverse effects on the cornea due to insufficient oxygen can be greatly suppressed.

一般に、ソフトコンタクトレンズ装用者の眼に対して適用される点眼剤については、ソフトコンタクトレンズの種類に応じて、安全性等の影響を十分に考慮して設計することが不可欠である。特に、ソフトコンタクトレンズは、素材によってイオン性の有無や含水率の高低等が種々異なるため、ソフトコンタクトレンズ装用者の眼に適用される点眼剤は、適用されるソフトコンタクトレンズの性質に応じて製剤設計を行うことが慣用である。従来、クロルフェニラミン及びその塩やメントール等の成分は、抗アレルギー効果や清涼感の付与を目的として点眼剤に使用されているが（特許文献１－５参照）、これらの成分がシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに及ぼす影響については明らかにされていない。ましてや、クロルフェニラミン及び／又はその塩と、特定量以上のメントールとの併用が、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ装用者の眼組織に及ぼす影響については、推認し得る報告すらないのが現状である。 In general, eye drops applied to the eyes of soft contact lens wearers must be designed with sufficient consideration given to safety and other effects according to the type of soft contact lens. In particular, since soft contact lenses differ in the presence or absence of ionicity, the level of water content, etc., depending on the material, the eye drops applied to the eyes of soft contact lens wearers will vary depending on the properties of the soft contact lenses to be applied. It is customary to do formulation design. Conventionally, ingredients such as chlorpheniramine and its salts and menthol have been used in eye drops for the purpose of imparting anti-allergic effects and refreshing sensations (see Patent Documents 1 to 5). The effects on contact lenses have not been clarified. Furthermore, at present, there are no plausible reports on the effects of combined use of chlorpheniramine and/or salts thereof and a specific amount or more of menthol on ocular tissues of silicone hydrogel contact lens wearers.

特開２００５－１６２７４７号公報JP 2005-162747 A 特開２００５－３０９４２０号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-309420 特開２００５－３３０２７６号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-330276 特開２００６－３９５２９号公報JP-A-2006-39529 特開２００８－２４７０１号公報Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2008-24701

本発明者等は、各種ソフトコンタクトレンズについて種々の検討を行っていたところ、全く予想していなかったことに、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、非イオン性SHCLと略記する）のレンズ表面は、角膜上皮細胞の接着性が著しく高いという全く新しい知見を得た。このような角膜上皮細胞の接着性が高いコンタクトレンズは、コンタクトレンズの装用時に角膜上でレンズに角膜細胞が接着して、レンズが動く度に、又はレンズを外す際等に、眼組織から該細胞を剥離させて、角膜表面の損傷やそれに伴う痛みを発生させる恐れがあり、ひいてはコンタクトレンズ使用者のＱＯＬ（Quality of Life）を著しく低下させることにもなる。更に、SHCLは、他のソフトコンタクトレンズに比して比較的長期に亘って連続装用される場合が多いことを考慮すると、長期間の連続装用によって生じる角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着は、重大な眼疾患又は眼粘膜症状を引き起こす一因にもなりかねない。 The inventors of the present invention have conducted various studies on various soft contact lenses. A completely new finding was obtained that the surface has remarkably high adhesion of corneal epithelial cells. Such a contact lens with high adhesiveness of corneal epithelial cells causes corneal cells to adhere to the lens on the cornea when the contact lens is worn, and the contact lens is removed from the ocular tissue every time the lens is moved or when the lens is removed. There is a risk that the cells will be exfoliated, causing damage to the corneal surface and accompanying pain, and that in turn, the QOL (Quality of Life) of contact lens users will be significantly reduced. Furthermore, considering that SHCLs are often worn continuously for a relatively long period of time compared to other soft contact lenses, adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCLs caused by long-term continuous wear may also contribute to serious ocular disease or ocular mucosal symptoms.

そこで、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を抑制できる非イオン性SHCL用点眼剤、とりわけ、非イオン性SHCLの装用時に点眼可能であって非イオン性SHCL表面への角膜上皮細胞接着を抑制できる点眼剤の開発が求められている。 Therefore, nonionic eye drops for SHCL that can suppress adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, especially eye drops that can be applied when wearing nonionic SHCL and suppress corneal epithelial cell adhesion to the surface of nonionic SHCL. There is a demand for the development of eye drops that can suppress this.

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、クロルフェニラミン及び／又はその塩と、特定量のメントールとを使用することにより、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を著しく抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。 As a result of intensive studies in order to solve the above problems, the present inventors found that adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL by using chlorpheniramine and/or a salt thereof and a specific amount of menthol can be remarkably suppressed. The present invention has been completed by making further improvements based on such findings.

即ち、本発明は、下記に掲げる非イオン性SHCL用点眼剤を提供する。
項１． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)メントールとを含有し、且つ該(B)成分の配合割合が０．００１ｗ／ｖ％以上である、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項２． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含む、項１に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項３．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項１又は２に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項４．更に(C)界面活性剤を含有する、項１乃至３のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項５． (A)成分の配合割合が０．０１ｗ／ｖ％以上である、項１乃至４のいずれかに記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項６． (C)成分として非イオン性界面活性剤を含む、項４に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項７．非イオン性界面活性剤として、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種を含む、項６に記載の非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。 That is, the present invention provides the following nonionic eye drops for SHCL.
Section 1. (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof; Eye drops for ionic silicone hydrogel contact lenses.
Section 2. Item 2. The nonionic silicone hydrogel contact lens ophthalmic solution according to Item 1, which contains chlorpheniramine maleate as the component (A).
Item 3. Item 3. The ophthalmic solution for a nonionic silicone hydrogel contact lens according to Item 1 or 2, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Section 4. Item 4. The nonionic silicone hydrogel contact lens ophthalmic solution according to any one of Items 1 to 3, further comprising (C) a surfactant.
Item 5. Item 5. The eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens according to any one of Items 1 to 4, wherein the blending ratio of component (A) is 0.01 w/v% or more.
Item 6. Item 5. The nonionic silicone hydrogel contact lens ophthalmic solution according to Item 4, which contains a nonionic surfactant as component (C).
Item 7. 7. The nonionic according to Item 6, which contains at least one selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer as the nonionic surfactant. Eye drops for silicone hydrogel contact lenses.

また、本発明は、下記に掲げる、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法を提供する。
項８． (A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)メントールとを含有し、且つ該(B)成分の配合割合が０．００１ｗ／ｖ％以上である非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤と、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとを接触させることを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法。
項９． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含む、項８に記載の接着抑制方法。
項１０．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項８又は９に記載の接着抑制方法。
項１１．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤が更に(C)界面活性剤を含有する、項８乃至１０のいずれかに記載の接着抑制方法。
項１２．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤における(A)成分の配合割合が０．０１ｗ／ｖ％以上である、項８乃至１１のいずれかに記載の接着抑制方法。
項１３． (C)成分として非イオン性界面活性剤を含む、項１１に記載の接着抑制方法。
項１４．非イオン性界面活性剤として、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種を含む、項１３に記載の接着抑制方法。 In addition, the present invention provides a method for suppressing adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens, as described below.
Item 8. (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof; A method for inhibiting adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens, which comprises bringing an eye drop for a ionic silicone hydrogel contact lens into contact with the nonionic silicone hydrogel contact lens.
Item 9. Item 9. The method for suppressing adhesion according to Item 8, wherein chlorpheniramine maleate is contained as the component (A).
Item 10. Item 10. The method for suppressing adhesion according to Item 8 or 9, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Item 11. Item 11. The method for suppressing adhesion according to any one of Items 8 to 10, wherein the eye drop for nonionic silicone hydrogel contact lenses further contains (C) a surfactant.
Item 12. Item 12. The method for inhibiting adhesion according to any one of Items 8 to 11, wherein the blending ratio of component (A) in the eye drop for nonionic silicone hydrogel contact lenses is 0.01 w/v% or more.
Item 13. Item 12. The method for suppressing adhesion according to Item 11, wherein the component (C) contains a nonionic surfactant.
Item 14. Item 14. The method for inhibiting adhesion according to Item 13, wherein the nonionic surfactant contains at least one selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer. .

また、本発明は、下記に掲げる、点眼剤に非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法を提供する。
項１５．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と共に、(B)メントールを０．００１ｗ／ｖ％以上の配合割合で配合することを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法。
項１６． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含む、項１５に記載の付与方法。
項１７．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項１５又は１６に記載の付与方法。
項１８．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、更に(C)界面活性剤を配合する、項１５乃至１７のいずれかに記載の付与方法。
項１９．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤における(A)成分の配合割合が０．０１ｗ／ｖ％以上である、項１５乃至１８のいずれかに記載の付与方法。
項２０． (C)成分として非イオン性界面活性剤を含む、項１８に記載の付与方法。
項２１．非イオン性界面活性剤として、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種を含む、項２０に記載の付与方法。 The present invention also provides the following method for imparting an effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens to an eye drop.
Item 15. (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof, and (B) menthol at a blending ratio of 0.001 w/v% or more in an eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens A method for imparting an effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens to an eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens, comprising:
Item 16. Item 16. The application method according to Item 15, wherein chlorpheniramine maleate is included as the component (A).
Item 17. Item 17. The application method according to Item 15 or 16, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Item 18. Item 18. The application method according to any one of Items 15 to 17, wherein the nonionic silicone hydrogel contact lens eyedrops are further blended with (C) a surfactant.
Item 19. Item 19. The application method according to any one of Items 15 to 18, wherein the blending ratio of component (A) in the eye drop for nonionic silicone hydrogel contact lenses is 0.01 w/v% or more.
Item 20. Item 19. The application method according to Item 18, wherein the component (C) contains a nonionic surfactant.
Item 21. Item 21. The application method according to Item 20, wherein the nonionic surfactant comprises at least one selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer.

更に、本発明は、下記に掲げる使用をも提供する。
項２２．(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び０．００１ｗ／ｖ％以上の(B)メントールの、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用。
項２３．(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び０．００１ｗ／ｖ％以上の(B)メントールの、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与するための点眼剤の製造のための使用。
項２４． (A)成分としてマレイン酸クロルフェニラミンを含む、項２２又は２３のいずれかに記載の使用。
項２５．非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの含水率が３５％以下である、項２２乃至２４のいずれかに記載の使用。
項２６． (A)成分及び(B)成分と共に、(C)界面活性剤が組み合わされて用いられる、項２２乃至２５のいずれかに記載の使用。
項２７． (A)成分が０．０１ｗ／ｖ％以上の配合割合が用いられる、項２２乃至２６のいずれかに記載の使用。
項２８． (C)成分として非イオン性界面活性剤を含む、項２６に記載の使用。
項２９．非イオン性界面活性剤として、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種を含む、項２８に記載の使用。 Furthermore, the present invention also provides uses listed below.
Item 22. (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof, and (B) menthol in an amount of 0.001 w/v% or more for the production of a nonionic silicone hydrogel contact lens eye drop. Use of.
Item 23. (A) At least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof, and (B) 0.001 w/v% or more of (B) menthol to suppress adhesion of corneal epithelial cells to a nonionic silicone hydrogel contact lens. Use for the manufacture of eye drops for imparting benefits.
Item 24. 24. Use according to any one of Items 22 and 23, comprising chlorpheniramine maleate as the (A) component.
Item 25. Item 25. Use according to any one of Items 22 to 24, wherein the water content of the nonionic silicone hydrogel contact lens is 35% or less.
Item 26. Item 26. Use according to any one of Items 22 to 25, wherein (C) a surfactant is used in combination with the (A) component and the (B) component.
Item 27. Item 27. The use according to any one of Items 22 to 26, wherein component (A) is used in a blending ratio of 0.01 w/v% or more.
Item 28. Item 27. Use according to item 26, which contains a nonionic surfactant as component (C).
Item 29. Item 29. Use according to Item 28, wherein the nonionic surfactant comprises at least one selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、非イオン性SHCLに対して角膜上皮細胞が接着するのを効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの使用による角膜表面の損傷やそれに伴う痛みを改善することできる。 According to the nonionic SHCL ophthalmic solution of the present invention, it is possible to effectively suppress adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. pain can be improved.

また、SCL装用時には角膜は障害が起きても自覚し難いことが知られているため、非イオン性SHCLの長期間の連続装用を繰り返すと、重症になるまで放置してしまうことがある。これに対して、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、このような悪影響についても改善でき、高い安全性をもって非イオン性SHCLを長期間連続装用することをも可能になる。 In addition, it is known that it is difficult to perceive damage to the cornea when wearing an SCL, so repeated long-term continuous use of non-ionic SHCL may be left untreated until it becomes severe. In contrast, the nonionic SHCL ophthalmic solution of the present invention can alleviate such adverse effects, and enables long-term continuous wearing of nonionic SHCL with high safety.

参考試験例１において、各種ソフトコンタクトレンズの角膜上皮細胞の接着性を評価した結果を示す図である。2 is a diagram showing the results of evaluating the adhesion of corneal epithelial cells to various soft contact lenses in Reference Test Example 1. FIG. 試験例１において、試験液（実施例１及び比較例１－２）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。1 is a diagram showing the results of evaluating the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect of test solutions (Example 1 and Comparative Examples 1 and 2) on nonionic SHCL in Test Example 1. FIG. 試験例２において、試験液（実施例２－５、比較例３－５）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。FIG. 2 is a diagram showing the results of evaluating the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect of test solutions (Example 2-5, Comparative Example 3-5) on nonionic SHCL in Test Example 2. FIG. 試験例３において、試験液（実施例６、比較例６－７）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing the results of evaluating the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect of test solutions (Example 6, Comparative Examples 6 and 7) on nonionic SHCL in Test Example 3. FIG. 試験例４において、試験液（実施例７、比較例８）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing the results of evaluating the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect of test solutions (Example 7 and Comparative Example 8) on nonionic SHCL in Test Example 4. FIG. 試験例５において、試験液（実施例８－１０、比較例９－１０）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing the results of evaluating the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect of test solutions (Examples 8 to 10, Comparative Examples 9 to 10) in Test Example 5 on nonionic SHCL. 試験例６において、試験液（実施例１１－１２、比較例１１）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。FIG. 10 is a diagram showing the results of evaluating the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect of test solutions (Examples 11 and 12, Comparative Example 11) on nonionic SHCL in Test Example 6. FIG. 参考試験例２において、試験液（比較例１２－１３）の非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞接着抑制効果を評価した結果を示す図である。FIG. 10 shows the results of evaluating the corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect of test solutions (Comparative Examples 12 and 13) on nonionic SHCL in Reference Test Example 2. FIG.

(I) 非イオン性SHCL用点眼剤
本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。クロルフェニラミン及びその塩は、抗ヒスタミン剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。 (I) Nonionic Eye Drops for SHCL The nonionic eye drops for SHCL of the present invention include at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof (hereinafter simply referred to as component (A)). ). Chlorpheniramine and its salts are compounds known as antihistamines, may be synthesized by known methods, and are commercially available.

本発明で使用される上記(A)成分の内、クロルフェニラミンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；金属塩等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩、更に好ましくはマレイン酸塩が挙げられる。これらのクロルフェニラミンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Among the components (A) used in the present invention, the salt of chlorpheniramine is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples include organic acid salts such as maleates and fumarates; inorganic acid salts such as hydrochlorides and sulfates; and various salts such as metal salts. Among these salts, organic acid salts are preferred, and maleates are more preferred. These chlorpheniramine salts may be used singly or in any combination of two or more.

また、クロルフェニラミン及びその塩は、水和物の形態であってもよく、更にd体、l体、dl体のいずれであってもよい。 In addition, chlorpheniramine and its salts may be in the form of hydrates, and may be any of d-, l-, and dl-forms.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、上記(A)成分として、クロルフェニラミン及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。上記(A)成分として、好ましくはクロルフェニラミンの塩、更に好ましくはクロルフェニラミンの有機酸塩、特に好ましくはクロルフェニラミンのマレイン酸塩（マレイン酸クロルフェニラミン）が挙げられる。 In the nonionic eye drops for SHCL of the present invention, as the component (A), one kind of chlorpheniramine and salts thereof may be selected and used singly, or two or more kinds thereof may be used. Any combination of these may be used. The component (A) is preferably a salt of chlorpheniramine, more preferably an organic acid salt of chlorpheniramine, particularly preferably a maleate of chlorpheniramine (chlorpheniramine maleate).

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記(A)成分の配合割合については、該(A)成分の種類、他の配合成分の種類、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定されるが、一例として、該点眼剤の総量に対して、該（A）成分が総量として０．００５w/v％以上が挙げられる。非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を一層効果的に抑制するとの観点から、好ましくは、該(A)成分が総量で０．０１w/v％以上、更に好ましくは０．０１～０．１w/v％、特に好ましくは０．０１～０．０３w/v％が例示される。 In the nonionic eye drop for SHCL of the present invention, the blending ratio of the component (A) is appropriately set according to the type of the component (A), the type of other components, the application of the eye drop, and the like. However, as an example, the total amount of component (A) is 0.005 w/v% or more relative to the total amount of the eye drops. From the viewpoint of more effectively suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, the total amount of component (A) is preferably 0.01 w/v% or more, more preferably 0.01 to 0.1 w. /v%, particularly preferably 0.01 to 0.03w/v%.

更に、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記(A)成分に加えて、メントール（以下、単に(B)成分と表記することもある）を０．００１ｗ／ｖ％以上の配合割合で含有する。このように所定の配合割合のメントールを、上記(A)成分と併用することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を有効に抑制させることが可能になる。 Furthermore, the nonionic eye drop for SHCL of the present invention contains 0.001 w/v% or more of menthol (hereinafter sometimes simply referred to as component (B)) in addition to the above component (A). contains in Thus, by using menthol in a predetermined mixing ratio together with the component (A), it becomes possible to effectively suppress adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL.

上記(B)成分として使用されるメントールは、d体、l体、dl体のいずれであってもよいが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、好ましくはl体が用いられる。また、上記(B)成分として、メントールを含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油等が挙げられる。 The menthol used as the component (B) may be any of the d-, l-, and dl-forms, from the viewpoint of further enhancing the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. Therefore, the l form is preferably used. In addition, an essential oil containing menthol may be used as the component (B). Examples of such essential oils include mint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil and the like.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、上記(B)成分として、上述のメントールの中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。 In the nonionic eye drops for SHCL of the present invention, as the component (B), one type of menthol may be selected from the above-mentioned menthols and used alone, or two or more types may be optionally used. may be used in combination with

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記(B)成分の配合割合は、該点眼剤の総量に対して該(B)成分が総量で０．００１ｗ／ｖ％以上となるように設定されていればよいが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるとの観点から、該(B)成分の配合割合として、好ましくは０．００１～０．０２w/v％、更に好ましくは０．００１～０．０１w/v％となる濃度が例示される。なお、上記(B)成分として、メントールを含む精油を使用する場合は、当該精油の配合割合は、配合される精油中のメントール含有量が上記配合割合を満たすように設定される。 In the nonionic eye drop for SHCL of the present invention, the mixing ratio of the component (B) is set so that the total amount of the component (B) is 0.001 w/v% or more with respect to the total amount of the eye drop. However, from the viewpoint of further enhancing the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, the blending ratio of component (B) is preferably 0.001 to 0.02 w/w/ A concentration of v %, more preferably 0.001 to 0.01 w/v % is exemplified. When an essential oil containing menthol is used as the component (B), the blending ratio of the essential oil is set so that the content of menthol in the essential oil to be blended satisfies the above blending ratio.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記(A)成分に対する上記(B)成分の比率については、前述する配合割合を満たす限り特に制限されるものではないが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるという観点から、上記(A)成分の総量１００重量部当たり、上記(B)成分のメントールの総量が１～１０００重量部、好ましくは２～２００重量部、更に好ましくは３～１００重量部となる比率を充足することが望ましい。 In the nonionic eye drop for SHCL of the present invention, the ratio of the component (B) to the component (A) is not particularly limited as long as the above-described mixing ratio is satisfied. From the viewpoint of making the epithelial cell adhesion inhibitory effect even more pronounced, the total amount of menthol as component (B) is 1 to 1000 parts by weight, preferably 2 to 200 parts by weight, per 100 parts by weight of the total amount of component (A). parts, more preferably 3 to 100 parts by weight.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、上記(A)及び(B)成分に加えて、更に界面活性剤（以下、単に(C)成分と表記することもある）を含有していてもよい。このように、界面活性剤を含むことによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層有効に奏させることが可能になる。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。 The nonionic eye drop for SHCL of the present invention further contains a surfactant (hereinafter sometimes simply referred to as component (C)) in addition to the above components (A) and (B). good too. Thus, by including a surfactant, it is possible to more effectively exhibit the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. Surfactants that can be incorporated into the nonionic eye drops for SHCL of the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Any of surfactants, amphoteric surfactants, anionic surfactants and cationic surfactants may be used.

上記(C)成分として使用される非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類；POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、上記(C)成分として使用される両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン等が例示される。また、上記(C)成分として使用される陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。また、上記(C)成分として使用される陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α－スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。 Specific examples of nonionic surfactants used as component (C) include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monopalmitate (polysorbate 40), monostearin Acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), POE (20) sorbitan tristearate (polysorbate 65), POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80), POE sorbitan fatty acid esters; poloxamer 407, poloxamer 235 , POE POP block copolymers such as poloxamer 188, poloxamer 403, poloxamer 237, poloxamer 124; POE hydrogenated castor oils such as POE (60) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60); POE (9) lauryl POE alkyl ethers such as ether; POE-POP alkyl ethers such as POE(20)POP(4) cetyl ether; and POE alkylphenyl ethers such as POE(10) nonylphenyl ether. In the compounds exemplified above, POE is polyoxyethylene, POP is polyoxypropylene, and numbers in parentheses indicate the number of added moles. Further, the amphoteric surfactant used as the component (C) is specifically exemplified by alkyldiaminoethylglycine and the like. Specific examples of cationic surfactants used as component (C) include benzalkonium chloride and benzethonium chloride. Further, specific examples of the anionic surfactant used as the component (C) include alkylbenzenesulfonates, alkylsulfates, polyoxyethylene alkylsulfates, aliphatic α-sulfomethyl esters, α Olefinsulfonic acid and the like are exemplified.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the nonionic eye drop for SHCL of the present invention, the above surfactants may be used singly or in combination of two or more.

これらの(C)成分の中でも、眼粘膜に対する高い安全性を備えさせ、且つ非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層向上せしめるという観点から、好ましくは非イオン性界面活性剤；更に好ましくはPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポリマー；より好ましくはポリソルベート80及びPOE-POPブロックコポリマーが用いられる。 Among these components (C), nonionic surfactants are preferred from the viewpoint of providing high safety to ocular mucosa and further improving the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL; More preferably POE sorbitan fatty acid esters, POE hydrogenated castor oils, POE-POP block copolymers; particularly preferably polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, POE-POP block copolymers; more preferably polysorbate 80 and POE- A POP block copolymer is used.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に上記(C)成分を配合する場合、該(C)成分の配合割合については、該(C)成分の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて適宜設定できる。上記(C)成分の配合割合の一例として、該点眼剤の総量に対して、該(C)成分が総量で、０．００１～１．０w/v％、好ましくは０．００５～０．５w/v％、更に好ましくは０．０１～０．１w/v％が例示される。 When the above-mentioned component (C) is blended in the nonionic eye drops for SHCL of the present invention, the blending ratio of the component (C) depends on the type of the component (C), the types and amounts of other blended components, the It can be appropriately set according to the use of the eye drops. As an example of the blending ratio of the component (C), the total amount of the component (C) is 0.001 to 1.0 w/v%, preferably 0.005 to 0.5 w/v%, relative to the total amount of the eye drops. /v%, more preferably 0.01 to 0.1 w/v%.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、上記（B）成分に対する上記（C）成分の比率については、前述する配合割合を満たす限り特に制限されるものではないが、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層顕著ならしめるという観点から、上記（B）成分のメントールの総量１重量部あたり、（C）成分の総量が、２～１０００００重量部、好ましくは５～５００００重量部、更に好ましくは５～１００００重量部となる比率を充足することが望ましい。 In the nonionic SHCL ophthalmic solution of the present invention, the ratio of the above component (C) to the above component (B) is not particularly limited as long as the ratio described above is satisfied. From the viewpoint of further enhancing the epithelial cell adhesion inhibitory effect, the total amount of component (C) is 2 to 100,000 parts by weight, preferably 5 to 50,000 parts by weight, per 1 part by weight of the total amount of menthol of component (B). parts, more preferably 5 to 10,000 parts by weight.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記成分に加えて、更に緩衝剤を含有していてもよい。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン－アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩などが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など)、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなど)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなど）、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウムなど）、アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウムなど）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The nonionic eye drop for SHCL of the present invention may further contain a buffer in addition to the above ingredients. The buffering agent that can be incorporated into the nonionic eye drop for SHCL of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Examples of such buffers include borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, citrate buffers, acetate buffers, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aspartate, and the like. These buffering agents may be used in combination. Preferred buffers are borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers and citrate buffers. Particularly preferred buffers are borate buffers, citrate buffers or phosphate buffers. Borate buffers include borates such as alkali metal borates and alkaline earth metal borates. Phosphate buffers include phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates. Citric acid buffers include alkali metal citrates and alkaline earth metal citrates. Borate or phosphate hydrates may also be used as the borate buffer or phosphate buffer. More specific examples include boric acid or salts thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.), phosphoric acid or salts thereof (disodium hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate sodium, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.), carbonic acid or its salts (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.), citric acid or its salts (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.), acetic acid or its salts (ammonium acetate , potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate, etc.), aspartic acid or salts thereof (sodium aspartate, magnesium aspartate, potassium aspartate, etc.), and the like. These buffering agents may be used singly or in any combination of two or more.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該点眼剤の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該点眼剤の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１～１０w/v％、好ましくは０．１～５w/v％、更に好ましくは０．５～２w/v％となる割合が例示される。 When a buffering agent is added to the nonionic eye drop for SHCL of the present invention, the blending ratio of the buffering agent depends on the type of buffering agent to be used, the type and amount of other compounding ingredients, the application of the eye drop, etc. For example, the total amount of the buffering agent is 0.01 to 10 w/v%, preferably 0.1 to 5 w/v%, based on the total amount of the eye drops, More preferably, a ratio of 0.5 to 2 w/v% is exemplified.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤のｐＨの一例として、４．０～９．５、好ましくは５．０～８．５、より好ましくは５．５～８．０、更に好ましくは６．０～７．５となる範囲が挙げられる。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤をかかるｐＨ範囲となるように調整すれば、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を有効に保持させ、且つ眼粘膜に対する刺激を低減して高い安全性を備えることができる。一実施形態において、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤が、例えばｐＨ５．５～６．５である場合には、上記(C)成分（好ましくは非イオン性界面活性剤）を配合することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果をより一層効果的に奏させることが可能になる。 The pH of the nonionic eye drop for SHCL of the present invention is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range. An example of the pH of the nonionic eye drop for SHCL of the present invention is 4.0 to 9.5, preferably 5.0 to 8.5, more preferably 5.5 to 8.0, still more preferably 6.0. A range of 0 to 7.5 can be mentioned. By adjusting the pH range of the nonionic eye drop for SHCL of the present invention, the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL can be effectively maintained, and the irritation to the ocular mucosa can be reduced, resulting in a high pH. Safety can be provided. In one embodiment, when the nonionic eye drop for SHCL of the present invention has a pH of, for example, 5.5 to 6.5, the component (C) (preferably a nonionic surfactant) is blended. Thus, the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL can be exhibited more effectively.

また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の浸透圧比の一例として、好ましくは０．７～５．０、更に好ましくは０．９～３．０、特に好ましくは１．０～２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500～650℃で40～50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。 Moreover, the osmotic pressure of the nonionic eye drop for SHCL of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range tolerated by living organisms. An example of the osmotic pressure ratio of the nonionic eye drop for SHCL of the present invention is preferably 0.7 to 5.0, more preferably 0.9 to 3.0, and particularly preferably 1.0 to 2.0. range. Osmotic pressure can be adjusted by methods known in the art using inorganic salts, polyhydric alcohols, sugar alcohols, sugars, and the like. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to the osmotic pressure of 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution based on the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia. Measure with reference to The standard solution for osmotic pressure ratio measurement is obtained by drying sodium chloride (standard reagent in the Japanese Pharmacopoeia) at 500-650°C for 40-50 minutes, allowing it to cool in a desiccator (silica gel), weighing 0.900 g accurately, and purifying it. Dissolve in water to make exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution).

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン等。
充血除去剤：テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、グアイアズレン、トラネキサム酸、ε－アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。 The nonionic eye drop for SHCL of the present invention may contain, in addition to the above ingredients, various pharmacologically active ingredients and physiologically active ingredients in appropriate amounts in combination as long as the effects of the present invention are not hindered. Such ingredients are not particularly limited, and examples thereof include active ingredients in ophthalmic drugs described in the Standards for Manufacture (Import) Approval of Over-the-Counter Drugs, 2000 Edition (supervised by Pharmaceutical Affairs Examination Research Institute). Specifically, the components used in ophthalmic drugs include the following components.
Antihistamines: eg iproheptine, diphenhydramine and the like.
Decongestants: tetrahydrozoline, naphazoline, epinephrine, ephedrine, methylephedrine and the like.
Bactericides: For example, acrinol, cetylpyridinium, benzalkonium, benzethonium, chlorhexidine and the like.
Vitamins: flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, tocopherol acetate and the like.
Amino acids: potassium aspartate, magnesium aspartate, aminoethylsulfonic acid and the like.
Antiphlogistic agents: for example, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid, pranoprofen, methyl salicylate, glycol salicylate, allantoin, azulene, azulene sulfonic acid, guaiazulene, tranexamic acid, ε-aminocaproic acid, berberine, lysozyme, licorice and the like.
Astringents: For example, zinc white, zinc lactate, zinc sulfate and the like.
Others: e.g. ketotifen fumarate, sodium cromoglycate, sodium chondroitin sulfate, sulfamethoxazole, indomethacin, ibuprofen, ibuprofen piconol, bufexamac, butyl flufenamate, bendazac, piroxicam, ketoprofen, felbinac, purple root, horse chestnut, and salts thereof and the like.

また、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００５（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコール等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料又は清涼化剤：アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。 In addition, in the nonionic eye drop for SHCL of the present invention, various additives are appropriately selected in accordance with the conventional method according to the application and form as long as the effects of the invention are not impaired. More than that may be used in combination in an appropriate amount. Examples of such additives include various additives described in Pharmaceutical Excipient Encyclopedia 2005 (edited by Japan Pharmaceutical Excipients Association). Typical ingredients include the following additives.
Carrier: For example, an aqueous carrier such as water or hydrous ethanol.
Thickening agents: for example, carboxyvinyl polymer, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, alginic acid, polyvinyl alcohol (fully or partially saponified), polyvinylpyrrolidone, macrogol, sodium chondroitin sulfate, and the like.
Sugars: For example, glucose, cyclodextrin, and the like.
Sugar alcohols: For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be d-, l- or dl-isomers.
Preservatives, bactericides or antibacterial agents: for example alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxy Methyl benzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexamethylene biguanide, etc.), Glokyl (manufactured by Rhodia) name), etc.
pH adjusters: for example, hydrochloric acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, boron Sand, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, propionic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, gluconolactone, ammonium acetate. etc.
Tonicity agent: for example, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, dihydrogen phosphate sodium, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, glycerin, propylene glycol and the like.
Stabilizers: dibutylhydroxytoluene, trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate (Rongalite), tocopherol, sodium pyrosulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate, glyceryl monostearate and the like.
Perfume or cooling agent: anethole, eugenol, camphor, geraniol, cineol, borneol, limonene, ryunou and the like. These may be d-, l-, or dl-forms, and may be blended as essential oils (fennel oil, cinnamon oil, bergamot oil, eucalyptus oil, rose oil, etc.).

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、例えば、精製水、生理食塩水等の水性担体等に、上記(A)及び(B)成分、必要に応じて上記(C)成分及び他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製される。 The nonionic eye drops for SHCL of the present invention are prepared by adding the above components (A) and (B), optionally the above component (C) and other components to an aqueous carrier such as purified water or physiological saline. It is prepared according to a conventional method by adding the components so as to obtain the desired concentration.

本発明の非イオン性SHCL用点眼剤において、適用対象となる非イオン性SHCLの種類については特に制限されず、現在市販されている、或いは将来市販される全ての非イオン性SHCLを適用対象にできる。なお、ここで非イオン性とは、当業者が通常理解するように、米国FDA基準に則り、素材中のイオン性成分含有率が1mol%未満であることをいう。また、適用対象となる非イオン性SHCLの含水率についても特に制限されず、例えば、９０%以下、好ましくは６０%以下、更に好ましくは５０%以下、特に好ましくは３５％以下が挙げられる。なお、SHCLはハイドロゲル素材を含むものであるため、少なくとも０％より多い水分を含む。含水率が３５％以下の非イオン性SHCLは特に角膜上皮細胞に対する接着性が強い傾向がある。本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、このように角膜上皮細胞に対する接着性が強い非イオン性SHCLに対しても、角膜上皮細胞の接着抑制効果を有効に奏することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤の好適な適用対象の一例として、含水率が３５％以下の非イオン性SHCLが挙げられる。 In the eye drops for nonionic SHCL of the present invention, the type of nonionic SHCL to be applied is not particularly limited, and all nonionic SHCL that are currently commercially available or will be commercially available in the future are applicable. can. Here, nonionic means that the content of ionic components in the material is less than 1 mol % in accordance with US FDA standards, as those skilled in the art generally understand. Also, the water content of the nonionic SHCL to be applied is not particularly limited, and is, for example, 90% or less, preferably 60% or less, more preferably 50% or less, and particularly preferably 35% or less. Since SHCL contains a hydrogel material, it contains at least more than 0% water. Nonionic SHCL with a water content of 35% or less tends to have particularly strong adhesiveness to corneal epithelial cells. The nonionic eye drop for SHCL of the present invention can effectively exert an effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells even to nonionic SHCL having strong adhesiveness to corneal epithelial cells. In view of such effects of the present invention, nonionic SHCL having a water content of 35% or less is an example of a suitable application subject of the nonionic eye drop for SHCL of the present invention.

ここでSHCLの含水率とは、SHCL中の水の割合を示し、具体的には以下の計算式により求められる。
含水率（%）=（含水した水の重量／含水状態のSHCLの重量）×100
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。 Here, the water content of SHCL indicates the proportion of water in SHCL, and is specifically determined by the following formula.
Moisture content (%) = (Weight of hydrated water / Weight of SHCL in hydrated state) × 100
Such moisture content can be measured gravimetrically as described in ISO 18369-4:2006.

非イオン性SHCL用点眼剤の使用形態には、非イオン性SHCLを装着した眼に直接点眼する形態に加えて、非イオン性SHCLを装着する前に眼に点眼する形態が包含される。 Forms of use of the nonionic SHCL eye drops include a form in which the nonionic SHCL is applied directly to the eye, and a form in which the nonionic SHCL is applied before the eye is applied.

従来、ポリメチルメタクリレート（PMMA）素材のハードコンタクトレンズの装着によって、角膜へのレンズの固着等に起因して角膜上皮障害（３時－９時ステイニング）が惹起され易いことが知られている。また、SCLの装用でも、目が乾く症状等を有する者（例えば、ドライアイ患者）ではレンズにより角膜が損傷され易く、角膜ステイニングが生じ易い傾向があることが知られている。後述の試験例で示すように、本発明者の研究によって非イオン性SHCLは角膜上皮細胞を著しく接着することが確認されており、更にSHCLは通常の非シリコーンSCLよりも一般に固いことが分かっている。このような非イオン性SHCLの特性を鑑みれば、非イオン性SHCLの装用によっても上述のような角膜上皮障害を生じさせ易いことが明らかである。これに対して、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤によれば、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの接着を効果的に抑制できるので、非イオン性SHCLの装用によって引き起こされる角膜上皮障害を予防することができる。従って、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、非イオン性SHCLの装用により生じる角膜上皮障害の予防剤として用いられることができ、とりわけ、目が乾く症状を有する者用（例えば、ドライアイ患者用）として好適に用いられる。 Conventionally, it is known that wearing hard contact lenses made of polymethyl methacrylate (PMMA) tends to cause corneal epithelial damage (3 o'clock to 9 o'clock staining) due to adhesion of the lens to the cornea. . In addition, it is known that even when wearing an SCL, the cornea is likely to be damaged by the lens in a person with symptoms such as dry eyes (for example, a dry eye patient), and corneal staining tends to occur. As shown in the test examples below, the present inventor's research has confirmed that non-ionic SHCL significantly adheres to corneal epithelial cells, and SHCL has been found to be generally harder than normal non-silicone SCL. there is Considering such characteristics of nonionic SHCLs, it is clear that wearing nonionic SHCLs is likely to cause corneal epithelial damage as described above. In contrast, the nonionic SHCL ophthalmic solution of the present invention can effectively suppress the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, thus preventing corneal epithelial damage caused by wearing nonionic SHCL. can be prevented. Therefore, the nonionic eye drop for SHCL of the present invention can be used as a prophylactic agent for corneal epithelial disorders caused by wearing nonionic SHCL, especially for those who have symptoms of dry eyes (e.g., dry eye). for patients).

また、角膜上皮細胞はアレルゲンに対するバリアー機能も有しているので、上述のような非イオン性SHCL装用により引き起こされる角膜上皮障害は、そのバリアー機能を低下させ、目のアレルギー疾患等を発症あるいは悪化させ易くする畏れがある。従って、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、非イオン性SHCLを使用する者が、アレルギー疾患を始めとする種々の眼病に対して抵抗力を高めて予防するための眼病予防剤（例えば、アレルギー疾患の予防剤）として好適に用いられる。 In addition, since corneal epithelial cells also have a barrier function against allergens, corneal epithelial damage caused by wearing non-ionic SHCLs as described above lowers the barrier function, causing the development or aggravation of allergic eye diseases. There is a fear that makes it easier. Therefore, the nonionic eye drop for SHCL of the present invention is an eye disease prophylactic agent (e.g., , preventive agent for allergic diseases).

また本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記(A)成分に基づいて抗ヒスタミン作用をも発揮できるので、アレルギー症状の予防乃至緩和剤としても有用である。更に、本発明の非イオン性SHCL用点眼剤は、上記(B)成分に基づいて眼に清涼感を付与することもできるので、非イオン性SHCL装用時に快適な使用感を与える目的で使用することもできる。 In addition, the nonionic ophthalmic solution for SHCL of the present invention can exhibit an antihistaminic action based on the above component (A), and is therefore useful as an agent for preventing or alleviating allergic symptoms. Furthermore, the nonionic eye drop for SHCL of the present invention can impart a refreshing feeling to the eyes based on the component (B), so it is used for the purpose of providing a comfortable feeling when wearing the nonionic SHCL. can also

(II) 非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果の付与方法、及び点眼剤の製造のための使用
前述するように、非イオン性SHCL用点眼剤中で上記(A)成分及び所定量の(B)成分を共存させることによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着を抑制することができる。 (II) Method for inhibiting adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, method for imparting an effect of inhibiting adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, and use for manufacturing eye drops As described above, nonionic SHCL Adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL can be inhibited by coexisting the above component (A) and a predetermined amount of component (B) in eye drops for eye drops.

従って、本発明は、更に別の観点から、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と(B)メントールとを含有し、且つ該(B)成分の濃度が０．００１ｗ／ｖ％以上である非イオン性SHCL用点眼剤と、非イオン性SHCLを接触させることを特徴とする、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制方法を提供する。更には、非イオン性SHCL用点眼剤に、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と共に、(B)メントールを０．００１ｗ／ｖ％以上の濃度で配合することを特徴とする、非イオン性SHCL用点眼剤に非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与する方法を提供する。 Therefore, from a further aspect, the present invention contains (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof and (B) menthol, and the concentration of the component (B) is Provided is a method for inhibiting adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL, comprising contacting a nonionic eye drop for SHCL with a concentration of 0.001 w/v% or more and nonionic SHCL. Further, the nonionic eye drop for SHCL is blended with (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof, and (B) menthol at a concentration of 0.001 w/v% or more. A method for imparting an effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL to a nonionic eye drop for SHCL, characterized by:

また本発明は、更に別の観点から、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び０．００１ｗ／ｖ％以上の(B)メントールの、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤の製造のための使用を提供する。更には、(A)クロルフェニラミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、及び０．００１ｗ／ｖ％以上の(B)メントールの、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を付与するための点眼剤の製造のための使用を提供する。 From still another aspect, the present invention provides (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and its salts, and (B) 0.001 w/v% or more of (B) menthol, a nonionic silicone Use for the manufacture of eye drops for hydrogel contact lenses is provided. Furthermore, (A) at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof, and (B) 0.001 w/v% or more of (B) menthol, corneal epithelial cells for nonionic silicone hydrogel contact lenses. to provide an anti-adhesion effect for the manufacture of eye drops.

これらの方法及び使用において、使用する(A)及び(B)成分の種類、これらの非イオン性SHCL用点眼剤中の配合割合、その他の配合成分の種類や濃度、非イオン性SHCL用点眼剤のｐＨ、非イオン性SHCL用点眼剤の製剤形態や適用対象となる非イオン性SHCLの種類等については、前記「(I) 非イオン性SHCL用点眼剤」と同様である。 In these methods and uses, the types of components (A) and (B) used, their blending ratios in nonionic eye drops for SHCL, the types and concentrations of other components, nonionic eye drops for SHCL The pH of the nonionic eye drop for SHCL, the formulation form of the eye drop for nonionic SHCL, the type of nonionic SHCL to be applied, etc. are the same as those described in "(I) Eye drop for nonionic SHCL".

以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 The present invention will be described in detail below based on Test Examples, Examples, etc., but the present invention is not limited to these.

参考試験例１：各種SCLの角膜上皮細胞の接着性評価
表１に示す５種類のソフトコンタクトレンズを用いて以下の実験を実施し、ソフトコンタクトレンズ表面の角膜上皮細胞接着性を評価した。なお、本試験に使用したソフトコンタクトレンズは、いずれも市販品である。 Reference Test Example 1 Evaluation of Adhesion to Corneal Epithelial Cells of Various SCLs The following experiment was carried out using five types of soft contact lenses shown in Table 1 to evaluate the adhesion to corneal epithelial cells on the surface of the soft contact lenses. The soft contact lenses used in this test are all commercial products.

具体的に以下の方法により評価した。増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有DMEM培地）を９００μＬづつ入れた２４ウェルマイクロプレートに、各ソフトコンタクトレンズをそれぞれ凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を１００μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間培養後、ソフトコンタクトレンズに接着した生存細胞数を計測した。なお、コントロールとして、いずれのレンズも浸漬させず、マイクロプレートの底面で細胞を培養し、ウェル中の生細胞数を計測した（コントロール群）。なお、生存細胞数の測定にはCell Counting Kit（（株）同仁化学研究所）を用いた。コントロール群のウェル中に含まれる生細胞の総数に対して、各ソフトコンタクトレンズ表面に接着している生細胞数の割合（コントロール群に対する生細胞数の割合；％）をそれぞれ算出した。 Specifically, evaluation was performed by the following methods. Each soft contact lens was immersed in a 24-well microplate containing 900 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) with the convex surface facing upward. In each well, 100 μL of a cell suspension (1×10 ⁵ cells/ml) of rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium was seeded, After 48 hours of culture under % CO ₂ conditions, the number of viable cells adhering to soft contact lenses was counted. As a control, cells were cultured on the bottom surface of the microplate without immersing any lens, and the number of viable cells in the well was counted (control group). A Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) was used to measure the number of viable cells. The ratio of the number of viable cells adhering to the surface of each soft contact lens to the total number of viable cells contained in the wells of the control group (percentage of viable cells in the control group; %) was calculated.

得られた結果を図１に示す。図１から明らかなように、非イオン性SHCLであるレンズＡ及びＢは、イオン性のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＣや非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズであるレンズＤまたはＥと比較して、顕著な角膜上皮細胞接着性があることが確認された。また、細胞のソフトコンタクトレンズへの接着状況を顕微鏡で観察したところ、レンズＣ、Ｄ及びＥには細胞接着が殆ど確認できなかったものの、レンズＡ及びＢの表面には一面に角膜上皮細胞が接着していることが確認された。以上の結果より、非イオン性SHCLは、角膜上皮細胞の接着性が他の種類のレンズと比較して顕著に高いことが確認され、非イオン性SHCLの装用は角膜表面に損傷等の悪影響を与え得ることが明らかとなった。 The results obtained are shown in FIG. As is clear from FIG. 1, the nonionic SHCL lenses A and B are compared with the ionic silicone hydrogel contact lenses Lens C and the non-silicone hydrogel contact lenses D or E. Remarkable corneal epithelial cell adhesion was confirmed. Further, when the state of cell adhesion to the soft contact lens was observed under a microscope, almost no cell adhesion could be confirmed on lenses C, D and E, but corneal epithelial cells were found all over the surfaces of lenses A and B. It was confirmed that they were attached. From the above results, it was confirmed that non-ionic SHCL has significantly higher adhesiveness of corneal epithelial cells than other types of lenses. It became clear that it was possible to give

試験例１：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
表２に示す試験液（実施例１及び比較例１－２）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。 Test Example 1: Adhesion Suppression Test of Corneal Epithelial Cells to Nonionic SHCL Using the test solutions shown in Table 2 (Example 1 and Comparative Examples 1-2), the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. was evaluated by the following method.

表１に示すレンズＡ（非イオン性SHCL）を、表２に示す試験液（実施例１及び比較例１－２）１０ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＡを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９００μＬ入った２４ウェルプレートに凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を１００μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、いずれの試験液でも浸漬処理していないレンズＡを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＡに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同仁化学研究所）を用い、下式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。その結果、比較例1の試験液で処理しても、細胞接着抑制効果は殆ど認められないことが明らかとなった。 Lenses A (nonionic SHCL) shown in Table 1 were immersed one by one in 10 ml of the test solution (Example 1 and Comparative Examples 1-2) shown in Table 2 and allowed to stand at 34°C for 24 hours. Lens A taken out from each test solution was washed lightly with physiological saline, wiped off the water, and placed in a 24-well plate containing 900 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) with the convex surface facing up. They were dipped one by one. In each well, 100 μL of a cell suspension (1×10 ⁵ cells/ml) of rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium was seeded, After 48 hours of culture under % CO ₂ conditions, the number of viable cells adhering to the lens was counted (sample group). As a control, a cell suspension of a rabbit corneal epithelial cell line was seeded and cultured under the same conditions as above using Lens A that had not been immersed in any of the test solutions, and then adhered to Lens A. The number of viable cells was counted (control group). Furthermore, as a blank, wells containing only 1000 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) were prepared without seeding rabbit corneal epithelial cells, and the wells were kept under 37° C., 5% CO ₂ conditions for 48 hours. were placed (blank group). For counting the number of viable cells, Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) was used, and cell adhesion inhibition rate (%) was calculated according to the following formula. As a result, even if treated with the test solution of Comparative Example 1, it was found that almost no cell adhesion inhibitory effect was observed.

各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例１の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。結果を図２に示す。図２から明らかなように、実施例１の試験液で処理した非イオン性SHCLでは著しく高い上皮細胞接着抑制効果が得られることが判明した。実施例１の試験液によって認められた細胞接着抑制効果は、比較例１又は２の試験液で処理した場合からは想像し得ない程に格段に優れたものである。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each Example and Comparative Example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 1 was set to 100 was determined. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 2, it was found that the nonionic SHCL treated with the test solution of Example 1 exhibited a remarkably high epithelial cell adhesion inhibitory effect. The cell adhesion inhibitory effect observed by the test liquid of Example 1 is so outstanding that it cannot be imagined from the treatment with the test liquid of Comparative Example 1 or 2.

試験例２：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
表３に示す試験液（実施例２－５、比較例３－５）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。 Test Example 2: Adhesion Suppression Test of Corneal Epithelial Cells to Nonionic SHCL Adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL was performed using the test solutions shown in Table 3 (Example 2-5, Comparative Example 3-5). The inhibitory effect was evaluated by the following method.

表１に示すレンズＡ（非イオン性SHCL）を、表３に示す各試験液１０ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＡを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９７０μＬ入った２４ウェルプレートにレンズの凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を３０μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で５日間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、各試験液の代わりに、ホウ酸緩衝液（ホウ酸0.5w/v％、ホウ砂適量、精製水残部；pH7.5）を用いて浸漬処理したレンズＡを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＡに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同仁化学研究所）を用い、上記試験例１と同様の算出式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例３の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。結果を図３に示す。図３から明らかなように、実施例２－５の試験液では、マレイン酸クロルフェニラミンとメントールとの組合せによって相乗効果的に高い細胞接着抑制率が認められた。また、比較例４の試験液では、メントールを配合していない比較例３よりもかえって悪化することが明らかになったことから、角膜上皮細胞の非イオン性SHCLへの吸着を有効に抑制するには、メントールの配合割合が特定量以上必要であることも明らかとなった。更に、実施例５の試験液において、角膜上皮細胞の接着抑制効果がより顕著に認められたことから、更に非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０）を配合することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果が一層増強されて奏されることも明らかとなった。 Lenses A (nonionic SHCL) shown in Table 1 were immersed in 10 ml of each test solution shown in Table 3, and allowed to stand at 34°C for 24 hours. Lens A taken out from each test solution is washed lightly with physiological saline, wiped off the water, and placed on a 24-well plate containing 970 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) with the convex side of the lens facing up. Each sheet was immersed in the same manner as above. Into each well, 30 μL of a cell suspension (1×10 ⁵ cells/ml) of rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium was seeded and incubated at 37° C. for 5 days. After 5 days of culture under % CO ₂ conditions, the number of viable cells attached to the lens was counted (sample group). As a control, instead of each test solution, a borate buffer solution (0.5 w/v% boric acid, appropriate amount of borax, and the balance of purified water; pH 7.5) was used to immerse Lens A. A cell suspension of rabbit corneal epithelial cell line was seeded and cultured under the same conditions as in , and the number of surviving cells adhering to lens A was counted (control group). Furthermore, as a blank, wells containing only 1000 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) were prepared without seeding rabbit corneal epithelial cells, and the wells were kept under 37° C., 5% CO ₂ conditions for 48 hours. were placed (blank group). For counting the number of viable cells, Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) was used, and the cell adhesion inhibition rate (%) was calculated according to the same calculation formula as in Test Example 1 above. Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each example and comparative example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 3 is set to 100 was determined. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 3, in the test solutions of Examples 2-5, the combination of chlorpheniramine maleate and menthol synergistically showed a high cell adhesion inhibitory rate. In addition, the test solution of Comparative Example 4 was found to be worse than Comparative Example 3, which did not contain menthol. It was also clarified that a specific amount or more of menthol was required. Furthermore, in the test solution of Example 5, the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells was more remarkably observed. It was also found that the effect of suppressing adhesion of epithelial cells was further enhanced.

試験例３：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
表４に示す試験液（実施例６、比較例６－７）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。 Test Example 3: Adhesion Suppression Test of Corneal Epithelial Cells to Nonionic SHCL Using the test solution shown in Table 4 (Example 6, Comparative Examples 6-7), the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. was evaluated by the following method.

表１に示すレンズＡ（非イオン性SHCL）を、表４に示す各試験液５ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＡを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９５０μＬ入った２４ウェルプレートにレンズの凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を５０μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で２日間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、各試験液の代わりに、ホウ酸緩衝液（ホウ酸0.5w/v％、ホウ砂適量、精製水残部；pH7.5）を用いて浸漬処理したレンズＡを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＡに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO_２条件下で４８時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同仁化学研究所）を用い、上記試験例１と同様の算出式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。 Lenses A (nonionic SHCL) shown in Table 1 were immersed in 5 ml of each test solution shown in Table 4, and allowed to stand at 34°C for 24 hours. Lens A taken out from each test solution is washed lightly with physiological saline, wiped off the water, and placed on a 24-well plate containing 950 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) with the convex side of the lens facing up. Each sheet was immersed in the same manner as above. In each well, 50 µL of a cell suspension (1 × 10 ⁵ cells/ml) of rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium was seeded and incubated at 37°C for 5 days. After two days of culture under % CO ₂ conditions, the number of viable cells adhering to the lens was counted (sample group). As a control, instead of each test solution, a borate buffer solution (0.5 w/v% boric acid, appropriate amount of borax, and the balance of purified water; pH 7.5) was used to immerse Lens A. A cell suspension of rabbit corneal epithelial cell line was seeded and cultured under the same conditions as in , and the number of surviving cells adhering to lens A was counted (control group). Furthermore, as a blank, wells containing only 1000 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) were prepared without seeding rabbit corneal epithelial cells, and the wells were kept under 37° C., 5% CO ₂ conditions for 48 hours. were placed (blank group). For counting the number of viable cells, Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) was used, and the cell adhesion inhibition rate (%) was calculated according to the same calculation formula as in Test Example 1 above.

各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例７の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。結果を図４に示す。図４から明らかなように、実施例６の試験液でも比較例に比べて著しく高い細胞接着抑制効果が認められた。以上の結果より、マレイン酸クロルフェニラミンの配合割合が0.01％でも十分な角膜上皮細胞接着抑制効果が得られることが明らかとなった。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each example and comparative example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 7 was set to 100 was determined. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 4, even the test solution of Example 6 exhibited a markedly higher cell adhesion inhibitory effect than the comparative example. From the above results, it was clarified that a sufficient corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect can be obtained even at a blending ratio of 0.01% of chlorpheniramine maleate.

試験例４：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
試験例２より、マレイン酸クロルフェニラミンとメントールによる相乗的な角膜細胞接着抑制効果を得るためには、特定量以上のメントールが必要であることが明らかとなった為、その有効量を調べることを目的として以下の実験を行った。 Test Example 4: Adhesion inhibition test of corneal epithelial cells to nonionic SHCL From Test Example 2, in order to obtain a synergistic effect of inhibiting corneal cell adhesion by chlorpheniramine maleate and menthol, a specific amount or more of menthol is required. Since it became clear that it was necessary, the following experiment was performed for the purpose of investigating the effective amount.

具体的には、表５に示す試験液（実施例７、比較例８）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を、上記試験例３と同様の方法により評価した。 Specifically, using the test solutions (Example 7 and Comparative Example 8) shown in Table 5, the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL was evaluated in the same manner as in Test Example 3 above.

各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例８の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。結果を図５に示す。図５から明らかなように、マレイン酸クロルフェニラミンと共に配合するメントールの配合割合は0.001%でも顕著な角膜上皮細胞接着抑制効果が得られることが明らかとなった。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each Example and Comparative Example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 8 was set to 100 was determined. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 5, it was found that even at a blending ratio of 0.001% of menthol blended with chlorpheniramine maleate, a remarkable corneal epithelial cell adhesion inhibitory effect was obtained.

試験例５：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
表６に示す試験液（実施例８－１０、比較例９－１０）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。 Test Example 5: Adhesion Suppression Test of Corneal Epithelial Cells to Nonionic SHCL Adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL was performed using the test solutions shown in Table 6 (Examples 8 to 10, Comparative Examples 9 to 10). The inhibitory effect was evaluated by the following method.

表１に示すレンズＢ（非イオン性SHCL）を、表６に示す各試験液８ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＢを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９５０μＬ入った２４ウェルプレートにレンズの凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を５０μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で３日間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、各試験液の代わりに、ホウ酸緩衝液（ホウ酸0.8w/v％、ホウ砂適量、精製水残部；pH5.5）を用いて浸漬処理したレンズＢを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＢに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO_２条件下でサンプル群と同時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同仁化学研究所）を用い、上記試験例１と同様の算出式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。 Lenses B (nonionic SHCL) shown in Table 1 were immersed one by one in 8 ml of each test solution shown in Table 6 and allowed to stand at 34° C. for 24 hours. After lightly washing the lens B taken out from each test solution with physiological saline and wiping off the moisture, the lens is placed in a 24-well plate containing 950 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) with the convex surface facing up. Each sheet was immersed in the same manner as above. In each well, 50 µL of a cell suspension (1 × 10 ⁵ cells/ml) of rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium was seeded and incubated at 37°C for 5 days. After 3 days of culture under % CO ₂ conditions, the number of viable cells adhering to the lens was counted (sample group). As a control, a lens B immersed in a borate buffer (0.8 w/v% boric acid, appropriate amount of borax, pH 5.5) instead of each test solution was used. A cell suspension of rabbit corneal epithelial cell line was seeded and cultured under the same conditions as in , and the number of surviving cells adhering to lens B was counted (control group). Furthermore, as a blank, wells containing only 1000 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) were prepared without seeding rabbit corneal epithelial cells, and the sample group and wells were placed under conditions of 37° C. and 5% CO ₂ . They were allowed to stand for the same period of time (blank group). For counting the number of viable cells, Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) was used, and the cell adhesion inhibition rate (%) was calculated according to the same calculation formula as in Test Example 1 above.

各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例９の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。結果を図６に示す。図６から明らかなように、本発明の点眼剤をｐＨ５．５～６．５程度にまで低ｐＨにした場合であっても、マレイン酸クロルフェニラミンと０．００１ｗ／ｖ％以上のメントールとの組み合わせによって相乗効果的に高い角膜細胞接着抑制効果が得られることが確認された。更に、実施例１０の試験液において、角膜上皮細胞の接着抑制効果がより顕著に認められたことから、点眼剤のｐＨが低い場合であっても、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０）を更に組み合わせて配合することによって、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果が一層増強されて奏されることが確認された。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each example and comparative example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 9 is set to 100 was determined. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 6, even when the pH of the eye drops of the present invention is lowered to about pH 5.5 to 6.5, chlorpheniramine maleate and 0.001 w/v % or more of menthol It was confirmed that a high corneal cell adhesion inhibitory effect was obtained synergistically by the combination of Furthermore, in the test solution of Example 10, the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells was more remarkably observed. Furthermore, it was confirmed that the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL was further enhanced by compounding them in combination.

試験例６：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
表７に示す試験液（実施例１１－１２、比較例１１）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を以下の方法により評価した。 Test Example 6: Adhesion Suppression Test of Corneal Epithelial Cells to Nonionic SHCL Using the test solution shown in Table 7 (Examples 11-12, Comparative Example 11), the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL. was evaluated by the following method.

表１に示すレンズＢ（非イオン性SHCL）を、表７に示す各試験液８ｍｌに一枚づつ浸漬し、３４℃条件下で２４時間静置した。各試験液から取り出したレンズＢを生理食塩水で軽く洗浄後、水分を拭い去り、増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）が９５０μＬ入った２４ウェルプレートにレンズの凸面が上になるように一枚づつ浸漬させた。各ウェルに、増殖用培地を用いて調整したウサギ角膜上皮細胞株SIRC（ATCC number:CCL-60）の細胞懸濁液（1×10⁵cell/ml）を５０μLづつ播種し、３７℃、５％CO_２条件下で３日間培養した後、レンズに接着した生存細胞数を計測した（サンプル群）。また、コントロールとして、各試験液の代わりに、ホウ酸緩衝液（ホウ酸0.8w/v％、ホウ砂適量、精製水残部；pH6.0）を用いて浸漬処理したレンズＢを用いて、上記と同条件でウサギ角膜上皮細胞株の細胞懸濁液を播種して培養を行って、レンズＢに接着した生存細胞数を計測した（コントロール群）。更に、ブランクとして、ウサギ角膜上皮細胞を播種せずに増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＤＭＥＭ培地）１０００μＬのみを添加したウェルを作製し、３７℃、５％CO_２条件下でサンプル群と同時間静置した（ブランク群）。なお、生存細胞数の計測には、Cell Counting Kit（（株）同仁化学研究所）を用い、上記試験例１と同様の算出式に従って細胞接着抑制率（％）を算出した。 Lenses B (nonionic SHCL) shown in Table 1 were immersed one by one in 8 ml of each test solution shown in Table 7 and allowed to stand at 34° C. for 24 hours. After lightly washing the lens B taken out from each test solution with physiological saline and wiping off the moisture, the lens is placed in a 24-well plate containing 950 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) with the convex surface facing up. Each sheet was immersed in the same manner as above. In each well, 50 µL of a cell suspension (1 × 10 ⁵ cells/ml) of rabbit corneal epithelial cell line SIRC (ATCC number: CCL-60) prepared using a growth medium was seeded and incubated at 37°C for 5 days. After 3 days of culture under % CO ₂ conditions, the number of viable cells adhering to the lens was counted (sample group). As a control, instead of each test solution, a lens B immersed in a borate buffer (0.8 w/v% boric acid, appropriate amount of borax, balance of purified water; pH 6.0) was used. A cell suspension of rabbit corneal epithelial cell line was seeded and cultured under the same conditions as in , and the number of surviving cells adhering to lens B was counted (control group). Furthermore, as a blank, wells containing only 1000 μL of growth medium (DMEM medium containing 10% fetal bovine serum) were prepared without seeding rabbit corneal epithelial cells, and the sample group and wells were placed under conditions of 37° C. and 5% CO ₂ . They were allowed to stand for the same period of time (blank group). For counting the number of viable cells, Cell Counting Kit (Dojindo Laboratories) was used, and the cell adhesion inhibition rate (%) was calculated according to the same calculation formula as in Test Example 1 above.

各実施例及び比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例１１の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。結果を図７に示す。図７から明らかなように、本試験例においても、これまでの試験例と同様に、マレイン酸クロルフェニラミンと０．００１ｗ／ｖ％以上のメントールとの組み合わせによって顕著に高い角膜細胞接着抑制効果が得られることが確認され、その効果は、非イオン性界面活性剤（ポロクサマー４０７）を更に組み合わせて配合することによって一層増強されることが確認された。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each Example and Comparative Example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 11 was set to 100 was determined. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 7, in this test example, as in the previous test examples, the combination of chlorpheniramine maleate and 0.001 w/v% or more of menthol markedly increased the corneal cell adhesion inhibitory effect. was obtained, and the effect was further enhanced by further combining with a nonionic surfactant (poloxamer 407).

参考試験例２：非イオン性SHCLへの角膜上皮細胞の接着抑制試験
他のテルペノイドでも同様の効果が得られるかどうかを確認するため、以下の実験を行った。 Reference Test Example 2: Adhesion Suppression Test of Corneal Epithelial Cells to Nonionic SHCL To confirm whether or not other terpenoids have similar effects, the following experiments were carried out.

具体的には、表８に示す試験液（比較例１２及び１３）を用いて、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果を、上記試験例３と同様の方法により評価した。 Specifically, using the test solutions shown in Table 8 (Comparative Examples 12 and 13), the effect of suppressing adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL was evaluated in the same manner as in Test Example 3 above.

各比較例で算出された細胞接着抑制率を基に、比較例１２の細胞接着抑制率を100とした場合の細胞接着抑制率の相対比を求めた。結果を図８に示す。図８から明らかなように、ゲラニオールを配合した比較例１３の試験液ではゲラニオールを配合していない比較例１２の試験液を用いた場合よりもかえって悪化することがわかり、ゲラニオールでは有効な効果が得られないことが明らかとなった。即ち、本結果から、非イオン性SHCLに対する角膜上皮細胞の接着抑制効果は、クロルフェニラミン及び／又はその塩と０．００１ｗ／ｖ％以上のメントールとを併用することによって初めて達成される特有の効果であり、メントールを他のテルペノイドに置き換えては達成できないことが明らかとなった。 Based on the cell adhesion inhibition rate calculated in each comparative example, the relative ratio of the cell adhesion inhibition rate when the cell adhesion inhibition rate of Comparative Example 12 was set to 100 was determined. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 8, the test solution of Comparative Example 13 containing geraniol was found to be worse than the test solution of Comparative Example 12 containing no geraniol, and geraniol had no effective effect. It became clear that it was not possible. That is, from the present results, the effect of suppressing the adhesion of corneal epithelial cells to nonionic SHCL is a unique effect achieved only by the combined use of chlorpheniramine and/or a salt thereof and 0.001 w/v% or more of menthol. It was found that this effect could not be achieved by replacing menthol with other terpenoids.

製剤例
表９に記載の処方で、非イオン性SHCL用点眼剤（実施例１３－２２）が調製される。 Formulation Examples Non-ionic eye drops for SHCL (Examples 13-22) are prepared according to the formulations shown in Table 9.

Claims

(A) contains at least one selected from the group consisting of chlorpheniramine and salts thereof and (B) menthol, and the blending ratio of component (B) is 0.001 w/v% or more An eye drop for a nonionic silicone hydrogel contact lens, characterized in that: