JP2008156268A

JP2008156268A - Ophthalmic composition

Info

Publication number: JP2008156268A
Application number: JP2006346057A
Authority: JP
Inventors: Reiko Ishii; 玲子石井; Tomoo Itsukida; 智夫五木田
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2006-12-22
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2008-07-10

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an ophthalmic composition containing lysozyme and having an excellent antiseptic power and sense of use and good appearance stability. <P>SOLUTION: The ophthalmic composition comprises (A) 0.1-0.5 w/v% of lysozyme and/or its salt, (B) 0.1-0.6 w/v% of boric acid and/or borax and (C) 0.4-0.6 w/v% of sodium chloride and/or potassium chloride. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、リゾチームを含有する眼科用組成物に関する。 The present invention relates to an ophthalmic composition containing lysozyme.

かゆみや炎症に効果のあるリゾチームを点眼剤に配合することは、結膜炎等の患者の治療に有効である。また、点眼剤には二次汚染を防止するため、組成物に防腐効力を持たせることが必要である。
ホウ酸は防腐効力を有する眼科用組成物の添加剤として知られており、特に、塩化ベンザルコニウムなど他の防腐剤とホウ酸を配合すると、広い菌に対して抗菌活性が得られ有用である。しかし、リゾチーム製剤にホウ酸を配合すると、点眼などの使用時にゴロゴロとした違和感が生じ、使用感が著しく悪化する。 It is effective to treat patients with conjunctivitis and the like by adding lysozyme effective for itching and inflammation to eye drops. In addition, it is necessary for the eye drops to have a preservative effect in order to prevent secondary contamination.
Boric acid is known as an additive for ophthalmic compositions having antiseptic effects. In particular, when boric acid is combined with other preservatives such as benzalkonium chloride, antibacterial activity is obtained against a wide range of fungi. is there. However, when boric acid is blended in the lysozyme preparation, a sense of incongruity is generated when the eye drops are used, and the feeling of use is remarkably deteriorated.

特開昭５３−９４００７JP 53-94007 特開昭５７−４６９２２JP 57-46922 A 特開平６−９４３０JP-A-6-9430 特開平７−８２１４３JP-A-7-82143 特開２００５−１７９２４２JP-A-2005-179242

本発明は、防腐力と使用感に優れ、しかも外観安定性が良好なリゾチーム含有眼科用組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a lysozyme-containing ophthalmic composition that is excellent in antiseptic power and feeling of use and has good appearance stability.

本発明者らは、リゾチームを含有する眼科用組成物において、さらに特定量のホウ酸と特定量の塩化ナトリウムを含有させることによって、前記課題を解決できることを見出し、本発明をなすに至ったものである。
すなわち、本発明は The present inventors have found that in the ophthalmic composition containing lysozyme, the above problems can be solved by further containing a specific amount of boric acid and a specific amount of sodium chloride, and the present invention has been made. It is.
That is, the present invention

＜１＞（Ａ）リゾチーム及び／またはその塩0.1〜0.5ｗ／ｖ％、
（Ｂ）ホウ酸0.1〜0.6ｗ／ｖ％、
（Ｃ）塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウム0.4〜0.6ｗ／ｖ％
を含有することを特徴とする眼科用組成物。
＜２＞（Ｄ）カチオン系防腐剤、パラベン類、ソルビン酸から選ばれる１種以上の防腐剤を更に含有することを特徴とする＜１＞に記載の眼科用組成物
＜３＞（Ｅ）さらにビタミンＡ及び/又はその誘導体から選ばれるビタミンＡ類0.001〜0.3ｗ／ｖ％を含有することを特徴とする、＜1＞または＜２＞に記載の眼科用組成物。
を提供するものである。 <1> (A) Lysozyme and / or its salt 0.1-0.5 w / v%,
(B) Boric acid 0.1-0.6 w / v%,
(C) Sodium chloride and / or potassium chloride 0.4-0.6 w / v%
An ophthalmic composition comprising:
<2> (D) The ophthalmic composition <3> (E) according to <1>, further comprising at least one preservative selected from cationic preservatives, parabens, and sorbic acid The ophthalmic composition according to <1> or <2>, further comprising 0.001 to 0.3 w / v% of vitamin A selected from vitamin A and / or a derivative thereof.
Is to provide.

本発明の前記構成とすることによって、防腐力と使用感に優れ、しかも外観安定性が良好なリゾチーム含有眼科用組成物を得ることができる。 By setting it as the said structure of this invention, it is excellent in antiseptic | preservative power and a usability | use_condition, and also can obtain the lysozyme containing ophthalmic composition with favorable external appearance stability.

（１）リゾチーム及び／又はその塩
リゾチームは涙液、唾液、鼻汁、肝臓、脾臓、腎臓、胃腸管、血清、リンパ液などに広く分布するムコ多糖加水分解酵素であり、ある種の細菌の細胞壁を加水分解することにより殺菌作用（溶菌作用）を示す。さらにこれとは別に、抗炎症作用、膿粘液分解作用、組織修復作用、抗ウイルス作用、出血抑制作用、免疫賦活作用、抗生物質効果増強作用などの幅広い薬理作用を有する。特に涙液中においては、感染に対する非特異的防御機構（非免疫性）に関与しており、各種結膜炎および角膜疾患などの治療に眼科用組成物に配合され使われている。 (1) Lysozyme and / or its salt lysozyme is a mucopolysaccharide hydrolase that is widely distributed in tears, saliva, nasal discharge, liver, spleen, kidney, gastrointestinal tract, serum, lymph, etc. Bactericidal action (bacterial action) is exhibited by hydrolysis. Furthermore, apart from this, it has a wide range of pharmacological actions such as anti-inflammatory action, pus mucolytic action, tissue repair action, antiviral action, bleeding suppression action, immunostimulatory action, and antibiotic effect enhancing action. Particularly in tear fluid, it is involved in a non-specific defense mechanism (non-immunity) against infection, and is used in ophthalmic compositions for the treatment of various conjunctivitis and corneal diseases.

本発明で使用されるリゾチームは、種類や由来は特に限定されないが、例えば卵白リゾチーム、ヒトリゾチームなどがあげられる。好ましくは鶏卵の卵白から常法により抽出・精製されたものが好ましく使用できる。具体的には、エーザイ（株）製塩化リゾチームやキューピー（株）製塩化リゾチームなどが、市販されている。
リゾチームの眼科用組成物中の配合量は、0.01〜1.5ｇ／100ｍL（以下ｗ/ｖ％と記載）とすることが好ましく、より好ましくは0.1〜1.0ｗ／ｖ％、さらに好ましくは0.1〜0.5ｗ／ｖ％、特に好ましくは0.3〜0.6ｗ／ｖ％である。この範囲で、有効性・安定性に優れる。 The type and origin of the lysozyme used in the present invention are not particularly limited, and examples thereof include egg white lysozyme and human lysozyme. Preferably, those extracted and purified from the egg white of chicken eggs by a conventional method can be preferably used. Specifically, Eisai Co., Ltd. lysozyme chloride, Kewpie Co., Ltd. lysozyme chloride, etc. are marketed.
The amount of lysozyme in the ophthalmic composition is preferably 0.01 to 1.5 g / 100 mL (hereinafter referred to as w / v%), more preferably 0.1 to 1.0 w / v%, still more preferably 0.1 to 0.5. It is w / v%, particularly preferably 0.3 to 0.6 w / v%. Within this range, the effectiveness and stability are excellent.

（２）ホウ酸及び／又はホウ砂
本発明における眼科用組成物はホウ酸及び／又はホウ砂を必須成分とする。組成物中の含有量は、好ましくは0.01〜0.6ｗ／ｖ％、より好ましくは、0.1〜0.6ｗ／ｖ％である。この範囲で、防腐力と組成物の外観安定性が良好である。 (2) Boric acid and / or borax The ophthalmic composition in the present invention contains boric acid and / or borax as an essential component. The content in the composition is preferably 0.01 to 0.6 w / v%, more preferably 0.1 to 0.6 w / v%. Within this range, the antiseptic power and the appearance stability of the composition are good.

（３）塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウム
本発明の眼科用組成物に塩化ナトリウムを配合することによって、リゾチームとホウ酸、ホウ砂による点眼時の違和感（ゴロゴロ感）が緩和される。本発明の組成物中における塩化ナトリウムの含有量は0.4〜0.6ｗ／ｖ％であり、好ましくは0.4〜0.5ｗ／ｖ％である。この範囲で、違和感（ごろごろ感）が抑制され、外観安定性も良好である。 (3) Sodium chloride and / or potassium chloride By adding sodium chloride to the ophthalmic composition of the present invention, the uncomfortable feeling (dropping feeling) caused by lysozyme, boric acid and borax is alleviated. The content of sodium chloride in the composition of the present invention is 0.4 to 0.6 w / v%, preferably 0.4 to 0.5 w / v%. Within this range, a sense of incongruity (surroundness) is suppressed and appearance stability is also good.

（４）防腐剤
本発明の眼科用組成物には、ホウ酸及び／又はホウ砂と共に、カチオン系防腐剤、パラベン類、ソルビン酸から選ばれる１種以上の防腐剤をさらに含有することが好ましい。これらの防腐剤と併用することによって、広い菌に対して抗菌活性が得られる。前記防腐剤の組成物中の含有量は、好ましくは０．０００１〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００２〜０．０１ｗ／ｖ％である。この範囲で、防腐力に優れ、眼刺激が低い眼科用組成物が得られる。 (4) Preservative The ophthalmic composition of the present invention preferably further contains at least one preservative selected from cationic preservatives, parabens, and sorbic acid together with boric acid and / or borax. . By using in combination with these preservatives, antibacterial activity can be obtained against a wide range of bacteria. The content of the preservative in the composition is preferably 0.0001 to 0.5 w / v%, more preferably 0.002 to 0.01 w / v%. Within this range, an ophthalmic composition having excellent antiseptic power and low eye irritation can be obtained.

（５）ビタミンＡ類
ビタミンＡは、ヒト、動物の視覚、粘膜などを正常に維持する機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため目にとって重要なビタミンであり、前記リゾチームをビタミンＡを併用することにより効果が高い眼科用組成物が得られる。
本発明で使用されるビタミンＡは、ビタミンＡそれ自体のほかに、ビタミンＡエステル（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどの脂肪酸エステル）などのビタミンＡ誘導体、ビタミンＡ油などのビタミンＡ類混合物等が挙げられる。具体的には、例えば、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製パルミチン酸レチノール１７４万国際単位（Ｉ．Ｕ．）などとして市販されている。ビタミンＡの組成物中の含有量は、眼科用組成物中に好ましくは0.001〜0.3ｗ／ｖ％配合され、より好ましくは0.005〜0.1ｗ／ｖ％の範囲である。 (5) Vitamin A type Vitamin A is a vitamin that is important for the eyes because it has the function of maintaining normal vision of humans, animals, mucous membranes, etc., and its deficiency causes night blindness, keratoconjunctivitis, etc. A highly effective ophthalmic composition can be obtained by using lysozyme in combination with vitamin A.
In addition to vitamin A itself, vitamin A used in the present invention includes vitamin A derivatives such as vitamin A esters (fatty acid esters such as retinol palmitate and retinol acetate), and vitamin A mixtures such as vitamin A oil. Can be mentioned. Specifically, it is marketed as DSM Nutrition Japan Co., Ltd. retinol palmitate 1.74 million international unit (IU) etc., for example. The content of vitamin A in the composition is preferably 0.001 to 0.3 w / v%, more preferably 0.005 to 0.1 w / v% in the ophthalmic composition.

本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、清涼化剤、滞留性向上剤、色素、等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、ｐＨ調整剤などが挙げられる。 In the ophthalmic composition of the present invention, in addition to the above components, various components to be blended in the ophthalmic composition can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention. Examples of these components include various drugs, cooling agents, retention improvers, dyes, isotonic agents, solubilizers, preservatives, pH adjusters and the like.

薬物としては、例えば、ビタミンＡ以外の油溶性ビタミン類（ビタミンＥなど）、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリンなど）、ネオスチグミン類（メチル硫酸ネオスチグミンなど）、消炎・収斂剤（アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウムなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウムなど）、水溶性ビタミン類(フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミンなど）、サルファ剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムなど)、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオールなど）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）、コンドロイチン硫酸塩類、ヒアルロン酸塩類などが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。 Examples of the drug include oil-soluble vitamins other than vitamin A (such as vitamin E), decongestants (naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, Naphazoline nitrate, etc.), neostigmines (eg neostigmine methyl sulfate), anti-inflammatory and astringent agents (allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, zinc sulfate, zinc lactate, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, methyl salicylate, tranexamic acid , Sodium azulene sulfonate, etc.), antihistamines (diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine, chlorpheniramine maleate, etc.) Sodium moglycate), water-soluble vitamins (sodium flavin adenine dinucleotide, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin, etc.), sulfa drugs (sulfamethoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole, sulfisomidine sodium) Etc.), bactericides (sulfur, isopropylmethylphenol, hinokitiol, etc.), local anesthetics (lidocaine, lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, etc.), chondroitin sulfates, hyaluronates and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.

本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、本発明の効果を損なわない場合に限られる。通常、組成物全量に対して、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００３〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４ｗ／ｖ％であると好適である。 The content of the drug in the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited, but is limited to the case where the effects of the present invention are not impaired. Usually, it is suitable that it is 0.001 to 10 w / v%, preferably 0.003 to 5 w / v%, more preferably 0.005 to 4 w / v% based on the total amount of the composition.

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、エタノールなどが挙げられる。通常、組成物全量に対して、０．０００１〜１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％であると好適である。 Examples of the refreshing agent include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, rose oil, ethanol and the like. Usually, 0.0001 to 1 w / v%, preferably 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.001 to 0.01 w / v%, based on the total amount of the composition. .

薬物の眼粘膜への滞留性向上剤としては、水溶性高分子が好ましく使用することができる。例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。これらの配合量は、組成物中、０．００１〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましい。 A water-soluble polymer can be preferably used as an agent for improving the retention of the drug in the ocular mucosa. Examples thereof include polyvinyl pyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, and carboxyvinyl polymer. It is preferable that these compounding quantities are 0.001-20 w / v% in a composition, More preferably, it is 0.01-10 w / v%.

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、マンニトール、などが挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, mannitol and the like.

溶解補助剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコールなどの多価アルコールがあげられ、好ましくはグリセリン、プロピレングリコールを使用する。多価アルコールの好ましい配合量は、組成物中、０．０１〜５ｗ／ｖ％である。 Examples of the solubilizer include polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol and butylene glycol, and preferably glycerin and propylene glycol are used. The preferable compounding quantity of a polyhydric alcohol is 0.01-5 w / v% in a composition.

ｐＨ調整剤としては、無機酸または無機アルカリ剤を使用することが好ましい。酸成分としては塩酸が好ましくあげられる。塩基成分としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムを用いる。 As the pH adjuster, it is preferable to use an inorganic acid or an inorganic alkali agent. As the acid component, hydrochloric acid is preferred. Examples of the base component include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. Preferably, hydrochloric acid and sodium hydroxide are used.

本発明の眼科用組成物は、上記成分により、以下のｐＨ、浸透圧、粘度に調整されることが好ましい。
・ｐＨ：３．５〜６．０、好ましくは４．０〜５．５（刺激、外観安定性）
・浸透圧：０．１〜５圧比（眼の痛み）
・粘度（２０℃）：１〜２００ｍＰａ・ｓ（使用感） The ophthalmic composition of the present invention is preferably adjusted to the following pH, osmotic pressure, and viscosity by the above components.
-PH: 3.5-6.0, preferably 4.0-5.5 (stimulation, appearance stability)
・ Osmotic pressure: 0.1-5 pressure ratio (eye pain)
Viscosity (20 ° C.): 1 to 200 mPa · s (use feeling)

上記本発明の成分の好ましい含有量を、表１に示す。 Table 1 shows preferable contents of the components of the present invention.

表２〜３に示した成分を含有する眼科用組成物を定法により調整して以下の評価を行い、本発明の効果を示した。＜評価方法＞
１）使用感
方法；専門パネラーによる官能評価
評価基準；○：ゴロゴロ感、違和感、異物感を感じない
△：〃をやや感じる
×：〃を感じる
２）防腐力
方法；第14改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験を参考にし、一部変更を加えて実施した。被検菌株は真菌（カンジダ菌）を用い、試料1ｍＬあたり１０⁵〜１０⁶個になるように加え25℃に静置し、14日後に菌を接種した溶液1ｍＬのそれぞれを培養後、生菌数を測定し、接種菌数に対する残存率（％）を算出した。
評価基準；○：接種菌数の1％未満
△：接種菌数の1％以上10％未満
×：接種菌数の10％以上

３）外観安定性
方法；アンプルに充填し、80℃2日間及び70℃に10日間保存した後、外観の安定性を評価した。
評価基準；○：澄明
△：わずかに白濁
×：白濁または沈殿
４）総合評価
上記１）、２）、３）の結果より総合的に判断した。
The ophthalmic composition containing the components shown in Tables 2 to 3 was adjusted by a conventional method, and the following evaluation was performed to show the effect of the present invention. <Evaluation method>
1) Feeling of use Method; Sensory evaluation by professional panelists Evaluation criteria: ○: Feeling groggy, uncomfortable, or feeling foreign
△: Feel 〃 a little
×: Feeling cocoon 2) Preservative power Method: 14th revised Japanese Pharmacopoeia ・ Refer to the preservative efficacy test of the reference information. The test strain is a fungus (Candida), added to 10 ⁵ to 10 ⁶ per 1 mL of the sample, and allowed to stand at 25 ° C. After culturing each 1 mL of the solution inoculated with the bacteria after 14 days, The number was measured, and the survival rate (%) relative to the number of inoculated bacteria was calculated.
Evaluation criteria: ○: Less than 1% of the number of inoculated bacteria
Δ: 1% to less than 10% of the number of inoculated bacteria
×: 10% or more of the number of inoculated bacteria

3) Appearance stability Method: The ampule was filled and stored at 80 ° C. for 2 days and at 70 ° C. for 10 days, and then the appearance stability was evaluated.
Evaluation criteria: ○: Sumiaki
Δ: Slightly cloudy
X: Cloudiness or precipitation 4) Comprehensive evaluation It judged comprehensively from the result of said 1), 2), and 3).

さらに、本発明の好ましい眼科用組成物を表４、表５に示した。 Further, preferred ophthalmic compositions of the present invention are shown in Tables 4 and 5.

Claims

(A) lysozyme and / or its salt 0.1-0.5 w / v%,
(B) Boric acid and / or borax 0.1-0.6 w / v%,
(C) Sodium chloride and / or potassium chloride 0.4-0.6 w / v%
An ophthalmic composition comprising:

The ophthalmic composition according to claim 1, further comprising (D) one or more preservatives selected from cationic preservatives, parabens, and sorbic acid.

(E) The ophthalmic composition according to claim 1, further comprising 0.001 to 0.3 w / v% of vitamin A selected from vitamin A and / or a derivative thereof.