JP4544391B2

JP4544391B2 - Ophthalmic composition

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Publication number: JP4544391B2
Application number: JP2002304251A
Authority: JP
Inventors: 明人小高; 麻乃木村; 玲子石井
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2022-10-18
Also published as: JP2003252800A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は優れた防腐効力をもち、しかも眼や鼻などの粘膜に対する安全性が高く、アレルギー症状、各種炎症への適用に優れた粘膜外用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、点眼剤等の粘膜外用剤の防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸エステル、チロメサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシンが使用されている。その中でも、塩化ベンザルコニウムを代表とするカチオン型防腐剤は、幅広い抗菌スペクトルを持ち、少量でも防腐効果が高いという点から最も多く使用されている。日本における市販点眼剤の中で、カチオン型防腐剤を用いているものは６１．８％（塩化ベンザルコニウムが６０．５%、グルコン酸クロルヘキシジン１．３%) と半数以上を占めている（非特許文献１参照）。
【０００３】
しかし、上記防腐剤は粘膜、特に眼粘膜に刺激を与えることがあり、中でもカチオン型防腐剤は眼刺激を助長することが知られている。例えば、塩化ベンザルコニウムを含む点眼剤を頻回点眼したり、角膜に障害がある人やドライアイ症状等を示す涙液の動態が正常でない人が点眼すると、角膜に障害をきたす等の副作用が発生するといわれており（非特許文献２参照）、安全性の面で懸念される。
【０００４】
このような角膜上皮に対する障害は塩化ベンザルコニウムに限られたことではなく、他のカチオン型防腐剤、パラオキシ安息香酸エステル類などにも当てはまるものである（非特許文献３、４参照）。
【０００５】
また、カチオン型防腐剤は正電荷を持つため、負電荷を持つ配合成分と相互作用し、白濁を生じてしまうことがある。この場合、使用する防腐剤を通常使用される濃度よりも低濃度で用いれば上記のような配合禁忌が生じない可能性はあるものの、本来の目的である防腐効力が低下するため、実際に応用するのは困難だった。
【０００６】
そのため、配合される薬物によっては使用が制限されるカチオン型防腐剤を低濃度で配合し、しかも防腐効力が充分に発揮される方法について種々研究がなされている。そのような方法として、例えば上記防腐剤が塩化ベンザルコニウムであれば、これとは別の防腐剤であるパラオキシ安息香酸エステルとキレート剤とを併用する方法（特許文献１参照）、あるいはホウ酸イオンを組み合わせる方法（特許文献２参照）等が提案されている。
【０００７】
しかし、これらの提案は、いずれも併用する防腐剤の濃度によっては眼刺激やアレルギーなどの問題を引き起こす可能性が懸念され、特にパラオキシ安息香酸エステル類は角膜障害性があるといわれていることなどからも、安全性に問題があるといえる。したがって、防腐力が高く、しかも刺激がない、安定な眼科用剤等の粘膜外用剤が望まれていた。
【０００８】
一方、トロメタモールは、緩衝剤（トリス緩衝液）として知られている化合物である（非特許文献５参照）。また、眼科用組成物では、緩衝剤としての記載の他、特定の薬物の安定化剤としての記載（特許文献３、４参照）、脂溶性ビタミンの有効性向上剤としての記載（特許文献５参照）がある。さらに、特願２００１−１２１６１９号明細書（特許文献６）には、トロメタモールを防腐剤として配合するコンタクトレンズ用眼科用組成物が記載されている。
【０００９】
【特許文献１】
特公平７−５４５６号公報
【特許文献２】
特開平１０−１３０１５６号公報
【特許文献３】
特開平８−２９１０６５号公報
【特許文献４】
特開平１１−３０２１６２号公報
【特許文献５】
特開２００２−１０４９５９号公報
【特許文献６】
特願２００１−１２１６１９号明細書
【非特許文献１】
日本コンタクトレンズ学会誌３５ p２３８〜２４１,１９９３年
【非特許文献２】
眼科３１ p４３〜４８１９８９年、眼科３３ p５３３〜５３８１９９１年
【非特許文献３】
あたらしい眼科１０１９０９〜１９１１頁１９９３年
【非特許文献４】
日本コンタクトレンズ学会誌３５２３８〜２４１頁１９９３年
【非特許文献５】
第十一改正日本薬局方解説書Ｂ−５５１、１９８６年
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、トロメタモールの防腐力を高め、従来使用されている防腐剤を配合しなくても優れた防腐効力を奏し、且つ炎症を起こしている粘膜に対する安全性が高い粘膜外用剤、特に眼科用組成物と耳鼻科用組成物を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行なった結果、トロメタモール及びテルペノイド類を含有する水溶液が優れた防腐効力をもつことを見い出した。さらに、この水溶液に多価アルコール類、グリチルリチン酸類、及びベルベリン類から選ばれる一種以上を配合することにより、更に防腐効力を高めることができ、且つ粘膜に対して優れた安全性を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は下記眼科用組成物及び眼科用組成物の防腐力向上方法を提供する。
［１］．（Ａ）トロメタモール０．１〜５ｗ／ｖ％と、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール及びリナロールから選ばれるテルペノイド類０．００５〜０．２２ｗ／ｖ％と、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム及びグリチルリチン酸二アンモニウムから選ばれるグリチルリチン酸類とを含有し、カチオン型防腐剤及びパラオキシ安息香酸エステルから選ばれる防腐剤を含有しないことを特徴とする防腐力を有する眼科用組成物。
［２］．更に、多価アルコールを含有することを特徴とする［１］記載の眼科用組成物。
［３］．更に、ベルベリン類を含有する［２］記載の眼科用組成物。
［４］．抗炎症及び／または抗アレルギー用医薬組成物である［１］〜［３］のいずれかに記載の眼科用組成物。
［５］．更に、クロモグリク酸又はその塩を含有する［４］記載の眼科用組成物。
［６］．更に、ポリビニル系高分子化合物及びセルロース系高分子化合物から選ばれる高分子化合物を含有することを特徴とする［４］または［５］記載の眼科用組成物。
［７］．高分子化合物が、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである［６］記載の眼科用組成物。
【００１３】
さらに、本発明は
＜７＞トロメタモール及びテルペノイド類を含有することを特徴とする粘膜外用剤用防腐組成物。
＜８＞テルペノイド類を配合することを特徴とする、トロメタモールの防腐力向上方法。
を提供する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下本発明につき更に詳しく説明する。
本発明において用いられるトロメタモールの含有量は、組成物中に好ましくは０．１〜５ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％）、より好ましくは０．２〜４ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．２〜３ｗ／ｖ％である。この範囲で、特に防腐力が高く、しかも浸透圧が適切で刺激がない良好な粘膜外用組成物が得られる。
【００１５】
本発明において用いられるテルペノイド類は、トロメタモールの防腐効力を増強する。テルペノイド類は、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトンがあげられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがあるが、モノテルペンが好ましく使用される。
具体的な好ましいテルペノイドには、メントール（ｌ−メントール、ｄｌ−メントール）、カンフル（ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフル）、ボルネオール（ｄ―ボルネオール、リュウノウ）、ゲラニオール、シネオール及びリナロールなどのモノテルペンやビタミンA（ジテルペン）、カロチノイド（テトラテルペン）が挙げられる。
前記テルペノイド類は、精製された化合物を使用しても良いしテルペノイド類を含有する精油を用いてもよい。テルペノイド類を含有する精油としては、具体的には、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油などが挙げらる。
これらテルペノイド類（テルペノイドを含有する精油を含む）は、１種を単独で又は２種以上併用してもよい。
【００１６】
テルペノイド類は、組成物中に好ましくは０．０００１〜１ｗ／ｖ％含有される。より好ましくは０．０００５〜０．２ｗ／ｖ％、更に好ましくは、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。この範囲で、トロメタモールの防腐効力を効果的に向上させしかも刺激がない良好な粘膜外用組成物が得られる。
なお、テルペノイド類のうち、例えばメントールには殺菌、防腐作用のあることが知られているが、通常、粘膜外用剤などに配合される上記濃度範囲では、有効な殺菌、防腐作用は得られない。しかし、トロメタモールと併用することで、トロメタモールの防腐効力を著しく増強することができる。
【００１７】
本発明における多価アルコール、グリチルリチン酸類、及びベルベリン類は、本発明の粘膜外用組成物の防腐効力をさらに増強する効果を有する。
【００１８】
本発明において用いられる多価アルコールは、ヒドロキシ基を複数有する化合物であれば特に制限はないが、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、グルコースが好ましく、特にグリセリン、プロピレングリコールが好ましい。多価アルコールの含有量は、組成物中０．０１〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．１〜３ｗ／ｖ％である。この範囲で、特に優れた防腐効力が得られ、しかも使用感が良い良好な粘膜外用組成物が得られる。
【００１９】
なお、多価アルコールのうち、例えば、プロピレングリコールには弱い抗真菌作用が認められるが、防腐効力は十分ではない。しかしトロメタモールと共に使用すると、防腐力向上剤として著しい効果を発揮するものである。
【００２０】
本発明におけるベルベリン類としては、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン等があげられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明では、上記ベルベリン類を含有する植物、例えばオウレン、オウレン末、オウバク、オウバク末等の生薬を配合することもできる。塩化ベルベリン類の含有量としては、組成物中０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％が好ましい。より好ましくは０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０．００５〜０．０２５ｗ／ｖ％である。この範囲で、特に優れた防腐効力が得られ、しかも使用感が良い良好な粘膜外用組成物が得られる。
【００２１】
本発明におけるグリチルリチン酸類は、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム等が好適に使用され、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なお、本発明では、上記グリチルリチン酸類を含有する植物等、例えばカンゾウ、カンゾウエキス等の生薬を、配合することもできる。グリチルリチン酸類の含有量は、０．０１〜２ｗ／ｖ％が好ましい。より好ましくは０．０５〜１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％である。この範囲で、特に優れた防腐効力が得られ、しかも使用感が良い良好な粘膜外用組成物が得られる。特に、０．１％以上では、前記効果の他、有効成分の吸収性が向上し特に優れた薬効が得られるため、好ましい。
【００２２】
本発明の粘膜外用剤は、粘膜用製剤に配合される各種有効成分を配合し、刺激がない優れた粘膜外用医薬製剤とすることができる。特に、抗炎症、抗アレルギー用の薬品として有用で、好ましい有効成分としては、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、血管収縮薬があげられる。
【００２３】
抗アレルギー薬は、クロモグリク酸又はその塩（クロモグリク酸ナトリウム等）、アンレキサノクス、トラニラスト、ペミロラスト又はその塩（ペミロラストカリウム等）、ケトチフェン又はその塩（フマル酸ケトチフェン等）であり、好ましくはクロモグリク酸ナトリウム又はトラニラストである。これらは、市販のものを使用することができる。
抗アレルギー薬の好ましい含有量は種類により異なるが、０．０１〜１０ｗ／ｖ％の範囲であることが好ましい。詳細には、例えばクロモグリク酸又はその塩の含量は０．１〜５ｗ/ｖ％（より好ましくは０．５〜３ｗ/ｖ％）、アンレキサノクスの含量は０．０１〜７ｗ/ｖ％（より好ましくは０．０５〜５ｗ/ｖ％）、トラニラストの含量は０．０２〜１０ｗ/ｖ％（より好ましくは０．０５〜５ｗ/ｖ％）、ペミロラスト又はその塩の含量は０．０１〜５ｗ/ｖ％（より好ましくは０．０５〜３ｗ/ｖ％）、ケトチフェン又はその塩の含量は０．０１〜８ｗ/ｖ％（より好ましくは０．０５〜5ｗ/ｖ％）である。この範囲の量が、粘膜への安全性が高く、しかも優れた抗アレルギー作用が得られる。
【００２４】
抗ヒスタミン薬としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン、塩酸イプロヘプチン、塩酸イソチペンジル、等が挙げられるが、安全性および効果の面で優れたマレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸ジフェンヒドラミンが好ましく、安定性の面で優れるマレイン酸クロルフェニラミンがより好ましい。
抗ヒスタミン薬の好ましい含量は、その種類によっても異なるが、通常、０．００５〜１ｗ/ｖ％であり、より好ましくは０．０１〜０．５ｗ/ｖ％である。この範囲が、充分な抗ヒスタミン作用、かつ粘膜に対する安全性の点から好ましい。
【００２５】
血管収縮薬としては、例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン,硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メトキサミン、エピネフリン、塩酸エフェドリン等が挙げられるが、安定性の面で優れる塩酸ナファゾリンおよび塩酸テトラヒドロゾリンが好ましい。
血管収縮薬の含量は、その種類によって異なるが、通常、0.001〜1ｗ/ｖ％であり、好ましくは0.005〜0.5ｗ/ｖ％である。この範囲が、充分な抗充血作用、粘膜に対する安全性の点から好ましい。
【００２６】
その他の薬学的有効成分としては、例えば、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、等）、水溶性ビタミン類(フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン）、ビタミン類(ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）、活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２)、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール、イオウ等）等、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、があげられる。有効成分は、各々の有効量を適宜配合することができる。
【００２７】
本発明の粘膜外用組成物には、前記成分の他に、粘稠化剤を含有することが好ましい。粘稠化剤により薬物の滞留性を良好とし、多量の有効成分を配合せずに（即ち過剰の薬物による刺激がなく）薬効を持続させることが可能である。粘稠化剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーなどのポリビニル系高分子化合物、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース系高分子化合物、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の多糖類が挙げられる。前記中、ポリビニル系高分子化合物とセルロース系高分子化合物は、特に薬物の滞留性に優れ、しかも使用感が良好であるため好ましい。
【００２８】
セルロース系高分子化合物としては、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどが挙げられる。
上記中、水酸基の水素原子の一部をメチル基、エチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシエチル基で置換したセルロースエーテルが好ましい。特に好ましいセルロース系高分子化合物は、メチルセルロース、ヒドロキシピロピルメチルセルロースである。これらは、粘膜のムチンに対する特異的な相互作用力が特に強く、薬物の有効性が著しく向上する。上記セルロースエーテルの水酸基の好ましいアルコキシル基置換率は１０〜４５％、特に１５〜４５％が好ましい。
また、セルロース系高分子のムチンに対する相互作用力は、重量平均分子量５×１０⁴以上において実効的な有効性が高まり、特に５×１０⁴〜１×１０⁶、５×１０⁴〜５×１０⁵が好ましい。
セルロース系高分子化合物の含有量は、好ましくは組成物中に０．０１〜１０ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０５〜５ｗ／ｖ％の範囲で配合する。この範囲の含有量において、薬物の滞留性が特に良好となる。
【００２９】
また、本発明で用いるビニル系高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルメチルエーテルが挙げられ、好ましくはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンである。ポリビニルアルコールはけん化度７８ｍｏｌ％以上であり、好ましくは７８〜９６ｍｏｌ％、特に好ましくは８５〜９０ｍｏｌ％のものを使用する。好ましいビニル系高分子の重量平均分子量は１万〜３０万、より好ましくは２万〜１５万である。
ビニル系高分子の含有量は、好ましくは組成物中に０．０２〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜１０ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．１〜１０ｗ／ｖ％である。この範囲の含有量において、薬物の滞留性が特に良好となる。
【００３０】
上記粘稠化剤を用いて、組成物の２０℃における粘度３ｍＰａ・ｓ〜２０ｍＰａ・ｓ、好ましくは３ｍＰａ・ｓ〜１５ｍＰａ・ｓとなるように調整する。この範囲の粘度で、本発明の高分子化合物を配合した点眼剤の点眼容器からの出易さが良好で、しかもべたつきがなく使用性が良好である。
【００３１】
本発明の粘膜外用組成物には、前記成分の他に、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、等の各種の添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。
【００３２】
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、各種アミノ酸類(ε−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等)又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、ε−アミノカプロン酸である。特に好ましくは、ホウ酸またはその塩を使用する。
緩衝剤の含有量は、組成物中、好ましくは０．０１〜３ｗ／ｖ％である。
【００３３】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの含有量は、組成物中、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましい。これらの界面活性剤は、刺激の点から、配合量は極力低減することが好ましく、特に好ましくは無配合とする。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。エデト酸ナトリウムであれば、組成中に０．００１〜０．５ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％の範囲である。また、ジブチルヒドロキシトルエンであれば通常、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％配合することができ、好ましくは０．０１〜０．０１ｗ／ｖ％の範囲である。
【００３４】
本発明の製剤のｐHは、医薬として許容される範囲であれば特に制限はなく、通常、ｐＨ４〜９の範囲であり、より好ましくは５〜８．５である。また、グリチルリチン酸類を使用する場合、ｐH４〜６、特に４〜５．５とすると、薬物吸収性が飛躍的に向上するため、好ましい。本発明の組成物は、上記範囲のｐHを維持するよう、必要に応じてｐH調整剤や緩衝剤を配合する。
【００３５】
本発明の製剤の浸透圧は、医薬として許容される範囲であれば特に制限はなく、通常、０．１〜５圧比であり、より好ましくは０．２〜２圧比に調整する。浸透圧は、必要に応じて、等張化剤で調整することができる。
【００３６】
本発明の粘膜外用組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの通常粘膜外用組成物に使用される防腐剤（医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）に記載の眼科用に使用前例のある防腐剤）を含有しない防腐剤フリーの粘膜外用組成物として使用できる。詳しくは、ＯＡ使用やコンタクトレンズ装用による疲れ眼、ドライアイ、花粉症などのアレルギー症状などで過敏になっている眼に対しても刺激がない良好な眼科用剤として適用可能である。さらに、本発明の粘膜外用組成物の用途は特に制限されず、医療用点眼剤又は一般用点眼剤として使用される。ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズを装用した状態でも点眼可能であり、さらに本組成物は洗眼剤、コンタクトレンズ装着液としても使用することができる。特に、ソフトコンタクトレンズへの吸着が技術課題となるソフトコンタクトレンズ用の組成物として、有用である。また、鼻炎などの耳鼻科用医薬品としても使用することができる。
【００３７】
即ち、本発明の粘膜外用組成物は、
・抗炎症及び／または抗アレルギー用の粘膜外用組成物
・眼科用または耳鼻科用組成物であることを特徴とする粘膜外用組成物
・ドライアイ、疲れ眼症状改善用の眼科用組成物
・ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物
として好ましく使用することができる。
【００３８】
本発明の粘膜外用剤組成物の製造方法は、特に制限されるものではない。例えば、点眼剤の製造例として、以下のように調製することができる。約８０重量％の精製水にトロメタモールを溶解し、希塩酸を用いｐHを約７．３に調整する。更に各配合成分を加え溶解した後、再度ｐHを７．３に調整し、ポリエチレンテレフタレート製の点眼容器（１５ｍＬ）に無菌充填することにより得られる。
【００３９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにする。
【００４０】
＜実施例１，２、参考例１，２および比較例１＞
表１に示す組成で点眼剤を調製し（配合量：ｇ／１００ｍＬ）、以下に示す試験１、２を行なった。
＜試験１＞
眼刺激性試験
表１に示す処方の点眼剤を調製（配合量：ｇ／１００ｍＬ）、容器に充填し、厚生省科学研究報告（昭和４５年）における点眼用保存剤粘膜刺激性短期試験方法に準じて行なった。なお、評価の基準は以下の通りである。
＜評価基準＞
◎：Ｄｒａｉｚｅ法による平均評点が０点以上２点未満
○：同２点以上４点未満
△：同４点以上６点未満
×：６点以上
【００４１】
＜試験２＞防腐効力試験
防腐効力は、第１４改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験法を参考にし、一部変更を加えて実施した。被検菌株は以下に示す細菌および真菌の５種を用い、各実施例、参考例及び比較例の試料１ｍＬあたり１０⁵〜１０⁶個になるように加え２５℃に静置し、１日後に菌を接種した溶液１ｍＬのそれぞれを培養後、生菌数を測定し、接種菌数に対する残存率（％）を算出した。
細菌：Pseudomonas aeruginosa ATCC9027、Escherichia coli ATCC8739、Staphylococcus aureus ATCC6538
真菌：Candida albicans ATCC10231、Aspergillus niger ATCC16404
【００４２】
【表１】

【００４３】
表１の結果から明らかなように、（Ａ）トロメタモール、（Ｂ）テルペノイド類としてボルネオールを含有する参考例２は、（Ｂ）成分を除いた比較例１に比べ１日後という短期での防腐効力が高まった。更に、参考例２の点眼剤組成物に（Ｃ）多価アルコールとしてプロピレングリコール、（Ｄ）グリチルリチン酸類としてグリチルリチン酸二カリウム（Ｅ）ベルベリン類として塩化ベルベリン、などを配合した実施例１，２及び参考例１では、参考例２よりも顕著に防腐効力が高まった。また、実施例１，２及び参考例１，２とも眼刺激性がなく、安全性が高いことが示された。
【００４４】
＜実施例５〜１５＞
表２〜５に示す組成の点眼剤（実施例５〜１３）及び洗眼剤（実施例１３，１４）を調製し、上記実験例１、２の評価を行ったところ、いずれも良好な結果が得られた。
【００４５】
【表２】

【００４６】
【表３】

【００４７】
【表４】

【００４８】
【表５】

【００４９】
＜抗アレルギー用医薬製剤＞
表６に示す組成に従って、抗アレルギー用点眼剤を常法により調製した。アレルギー既往歴のある男性5名をパネラーとし、アレルギー（かゆみ）発症時に各点眼剤を投与したときのかゆみの改善度合いとその持続時間を調べた。グリチルリチン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合した試験例１、２は、配合しない試験例３よりもかゆみの改善・持続性が良好で、優れた抗アレルギー用医薬製剤が得られた。また、各試験例とも、防腐力、刺激性の評価は良好であった。
【００５０】
点眼直後のかゆみの改善度合いの評価基準
◎：かゆみが軽減された
○：かゆみがやや軽減された
△：かゆみが変わらない
×：かゆみがややひどくなった
××：かゆみがひどくなった
かゆみ改善の持続の度合いの評価基準
◎：120分以上持続した
○：60分以上120分未満の持続
△：20分以上60分未満の持続
×：20分未満の持続
−：かゆみの改善なし、またはひどくなった
【００５１】
【表６】

【００５２】
【表７】

【００５３】
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを以下の市販製品に替えて実施した結果、いずれも良好な評価結果（防腐力、低刺激性、かゆみ・充血の改善、持続性）を得た。た。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「メトローズ60SH-50」「メトローズ65SH-50」「メトローズ65SH-400」、「メトローズ65SH-1500」「メトローズ65SH-4000」、全て信越化学工業（株）製）
メチルセルロース（「メトローズSM-100」「メトローズSM-400」「メトローズSM-1500」「メトローズSM-4000」、全て信越化学工業（株）製）
【００５４】
【表８】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition for external mucosa having excellent antiseptic effect, high safety for mucous membranes such as eyes and nose, and excellent application to allergic symptoms and various inflammations.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid, p-hydroxybenzoic acid ester, tyromesal, phenylethyl alcohol, and alkylaminoethylglycine have been used as preservatives for external preparations for mucous membranes such as eye drops. Among them, cationic preservatives typified by benzalkonium chloride are most often used because they have a broad antibacterial spectrum and have a high antiseptic effect even in small amounts. Among the commercial eye drops in Japan, 61.8% (60.5% benzalkonium chloride, 1.3% chlorhexidine gluconate) accounted for more than half of those using cationic preservatives ( Non-patent document 1).
[0003]
However, the above-mentioned preservatives may be irritating to mucous membranes, particularly ocular mucosa, and among them, cationic antiseptics are known to promote eye irritation. For example, side effects such as frequent instillation of eye drops containing benzalkonium chloride, injuries to the cornea when instilled by a person with a disorder of the cornea or a person with an abnormal tear dynamics such as dry eye symptoms (See Non-Patent Document 2), there is a concern in terms of safety.
[0004]
Such damage to the corneal epithelium is not limited to benzalkonium chloride, but also applies to other cationic antiseptics, paraoxybenzoates, and the like (see Non-Patent Documents 3 and 4).
[0005]
In addition, since the cationic preservative has a positive charge, it may interact with a compounding component having a negative charge to cause white turbidity. In this case, if the preservative to be used is used at a concentration lower than the concentration normally used, the above-mentioned compounding contraindications may not occur, but the antiseptic effect, which is the original purpose, is reduced. It was difficult to do.
[0006]
For this reason, various studies have been made on a method in which a cationic preservative that is restricted in use depending on the drug to be blended is blended at a low concentration and the antiseptic effect is sufficiently exerted. As such a method, for example, when the preservative is benzalkonium chloride, a method using a combination of a paraoxybenzoic acid ester and a chelating agent, which are different preservatives (see Patent Document 1), or boric acid A method of combining ions (see Patent Document 2) has been proposed.
[0007]
However, these proposals may cause problems such as eye irritation and allergies depending on the concentration of the preservative used in combination, and in particular, paraoxybenzoates are said to have corneal damage. Therefore, it can be said that there is a problem with safety. Therefore, there has been a demand for a stable external preparation for mucous membranes such as a stable ophthalmic preparation that has high antiseptic power and does not irritate.
[0008]
On the other hand, trometamol is a compound known as a buffer (Tris buffer) (see Non-Patent Document 5). In addition, in ophthalmic compositions, in addition to description as a buffering agent, description as a stabilizer for specific drugs (see Patent Documents 3 and 4), description as an effectiveness improver for fat-soluble vitamins (Patent Document 5) See). Furthermore, Japanese Patent Application No. 2001-121619 (Patent Document 6) describes an ophthalmic composition for contact lenses in which trometamol is blended as a preservative.
[0009]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 7-5456
[Patent Document 2]
JP-A-10-130156
[Patent Document 3]
JP-A-8-291065
[Patent Document 4]
Japanese Patent Laid-Open No. 11-302162
[Patent Document 5]
JP 2002-104959 A
[Patent Document 6]
Japanese Patent Application No. 2001-121619
[Non-Patent Document 1]
Journal of Japan Contact Lens Society35  p238-241, 1993
[Non-Patent Document 2]
Ophthalmology31  p43-48 1989, ophthalmology33  p533-538 1991
[Non-Patent Document 3]
New ophthalmology10  1909-1911 1993
[Non-Patent Document 4]
Journal of Japan Contact Lens Society35  238-241 pages 1993
[Non-Patent Document 5]
Eleventh revision Japanese Pharmacopoeia Manual B-551, 1986
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention enhances the antiseptic power of trometamol, exhibits an excellent antiseptic effect without the use of a preservative used in the past, and has a high safety against inflamed mucosa, particularly for ophthalmic use It is an object to provide compositions and otolaryngological compositions.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that an aqueous solution containing trometamol and terpenoids has an excellent antiseptic effect. Furthermore, by adding at least one selected from polyhydric alcohols, glycyrrhizic acids, and berberines to this aqueous solution, it has been found that the antiseptic effect can be further enhanced and that it has excellent safety against mucous membranes. The present invention has been completed.
[0012]
  That is, the present invention provides the following ophthalmic composition and a method for improving the antiseptic power of the ophthalmic composition.
[1]. (A) Trometamol 0.1 to 5 w / v%, terpenoids 0.005 to 0.22 w / v% selected from menthol, camphor, borneol, geraniol and linalool, glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, glycyrrhizic acid It contains glycyrrhizic acid selected from tripotassium, disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate and diammonium glycyrrhizinate, and does not contain a preservative selected from cationic preservatives and paraoxybenzoates. An ophthalmic composition having antiseptic properties characterized by the following.
[2]. The ophthalmic composition according to [1], further comprising a polyhydric alcohol.
[3]. The ophthalmic composition according to [2], further comprising berberine.
[4]. The ophthalmic composition according to any one of [1] to [3], which is an anti-inflammatory and / or antiallergic pharmaceutical composition.
[5]. The ophthalmic composition according to [4], further comprising cromoglycic acid or a salt thereof.
[6]. The ophthalmic composition according to [4] or [5], further comprising a polymer compound selected from polyvinyl polymer compounds and cellulose polymer compounds.
[7]. The ophthalmic composition according to [6], wherein the polymer compound is methylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose.
[0013]
Furthermore, the present invention provides
<7> An antiseptic composition for external preparation for mucosa, characterized by containing trometamol and terpenoids.
<8> A method for improving the antiseptic power of trometamol, comprising blending terpenoids.
I will provide a.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be described in more detail below.
The content of trometamol used in the present invention is preferably 0.1 to 5 g / 100 ml (hereinafter referred to as w / v%) in the composition, more preferably 0.2 to 4 w / v%, still more preferably 0.00. 2-3 w / v%. Within this range, a good composition for external mucosa having a high antiseptic power and having an appropriate osmotic pressure and no irritation can be obtained.
[0015]
The terpenoids used in the present invention enhance the antiseptic efficacy of trometamol. Terpenoids include terpene hydrocarbons, terpene alcohols, terpene aldehydes, and terpene ketones. Also, depending on the number of carbons, there are monoterpenes, sesquiterpenes, diterpenes, triterpenes, and tetraterpenes, but monoterpenes are preferably used.
Specific preferred terpenoids include monoterpenes and vitamins such as menthol (l-menthol, dl-menthol), camphor (dl-camphor, d-camphor), borneol (d-borneol, agate), geraniol, cineol and linalool. A (diterpene) and carotenoid (tetraterpene) are mentioned.
As the terpenoids, purified compounds may be used, or essential oils containing terpenoids may be used. Specific examples of essential oils containing terpenoids include eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, rose oil, peppermint oil, peppermint oil, spearmint oil, and dipterocarp essential oil, rosmarin oil and lavender oil. Raru.
These terpenoids (including essential oils containing terpenoids) may be used alone or in combination of two or more.
[0016]
Terpenoids are preferably contained in the composition in an amount of 0.0001 to 1 w / v%. More preferably, it is 0.0005-0.2 w / v%, More preferably, it is the range of 0.001-0.1 w / v%. Within this range, a good composition for external mucosa can be obtained which effectively improves the antiseptic effect of trometamol and does not irritate.
Of the terpenoids, for example, menthol is known to have bactericidal and antiseptic action, but in the above concentration range that is usually blended in a mucosal external preparation, etc., effective bactericidal and antiseptic action cannot be obtained. . However, the combined use with trometamol can significantly enhance the antiseptic effect of trometamol.
[0017]
The polyhydric alcohol, glycyrrhizic acid, and berberine in the present invention have an effect of further enhancing the antiseptic efficacy of the composition for external mucosa of the present invention.
[0018]
The polyhydric alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having a plurality of hydroxy groups, but glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol, mannitol and glucose are preferred, and glycerin and propylene glycol are particularly preferred. The content of the polyhydric alcohol is preferably 0.01 to 10 w / v% in the composition, more preferably 0.01 to 5 w / v%, and particularly preferably 0.1 to 3 w / v%. Within this range, a particularly excellent antiseptic effect can be obtained, and a good composition for external mucosal use can be obtained.
[0019]
Among polyhydric alcohols, for example, propylene glycol has a weak antifungal action, but its antiseptic effect is not sufficient. However, when used together with trometamol, it exhibits a remarkable effect as an antiseptic improver.
[0020]
Examples of the berberine in the present invention include berberine chloride and berberine sulfate, and these can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, plants containing the above-mentioned berberine, for example, herbal medicines such as auren, auren powder, agate, and abalone powder can be blended. The content of berberine chloride is preferably 0.0001 to 0.1 w / v% in the composition. More preferably, it is 0.001-0.05 w / v%, Most preferably, it is 0.005-0.025 w / v%. Within this range, a particularly excellent antiseptic effect can be obtained, and a good composition for external mucosal use can be obtained.
[0021]
As the glycyrrhizic acids in the present invention, glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, tripotassium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, diammonium glycyrrhizinate and the like are preferably used. It can use individually or in combination of 2 or more types as appropriate. In the present invention, plants and the like containing the glycyrrhizic acids, for example, herbal medicines such as licorice and licorice extract can be blended. The content of glycyrrhizic acids is preferably 0.01 to 2 w / v%. More preferably, it is 0.05-1 w / v%, Most preferably, it is 0.1-0.5 w / v%. Within this range, a particularly excellent antiseptic effect can be obtained, and a good composition for external mucosal use can be obtained. In particular, 0.1% or more is preferable because, in addition to the above-described effects, the absorbability of the active ingredient is improved and a particularly excellent medicinal effect is obtained.
[0022]
The mucosal preparation for external use of the present invention can be formulated as an excellent pharmaceutical preparation for external mucosal use without any irritation by blending various active ingredients blended in the preparation for mucosa. Particularly useful as anti-inflammatory and antiallergic drugs, and preferred active ingredients include antiallergic drugs, antihistamines, and vasoconstrictors.
[0023]
The antiallergic agent is cromoglycic acid or a salt thereof (such as cromoglycate sodium), amlexanox, tranilast, pemirolast or a salt thereof (such as pemirolast potassium), ketotifen or a salt thereof (such as ketotifen fumarate), preferably cromoglycic acid Sodium or tranilast. These can use a commercially available thing.
The preferred content of the antiallergic drug varies depending on the type, but is preferably in the range of 0.01 to 10 w / v%. Specifically, for example, the content of cromoglycic acid or a salt thereof is 0.1 to 5 w / v% (more preferably 0.5 to 3 w / v%), and the content of amlexanox is 0.01 to 7 w / v% (more preferably 0.05 to 5 w / v%), the content of tranilast is 0.02 to 10 w / v% (more preferably 0.05 to 5 w / v%), and the content of pemirolast or a salt thereof is 0.01 to 5 w / v The content of v% (more preferably 0.05 to 3 w / v%) and ketotifen or a salt thereof is 0.01 to 8 w / v% (more preferably 0.05 to 5 w / v%). An amount in this range is highly safe for mucous membranes and provides an excellent antiallergic action.
[0024]
Antihistamines include, for example, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine, clemastine fumarate, mequitazine, iproheptin hydrochloride, isothipentyl hydrochloride, etc., but chlorpheny maleate is superior in terms of safety and effectiveness. Lamin and diphenhydramine hydrochloride are preferred, and chlorpheniramine maleate, which is superior in terms of stability, is more preferred.
The preferable content of the antihistamine varies depending on the type, but is usually 0.005 to 1 w / v%, more preferably 0.01 to 0.5 w / v%. This range is preferable from the viewpoint of sufficient antihistamine action and safety against mucous membranes.
[0025]
Examples of the vasoconstrictor include naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline nitrate, tetrahydrozoline nitrate, methylephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxamine hydrochloride, epinephrine, ephedrine hydrochloride, etc. Tetrahydrozoline is preferred.
The content of the vasoconstrictor varies depending on the type, but is usually 0.001 to 1 w / v%, preferably 0.005 to 0.5 w / v%. This range is preferable from the viewpoint of sufficient antihyperemia and safety for mucous membranes.
[0026]
Other pharmaceutically active ingredients include, for example, anti-inflammatory / astringents (neostigmine methyl sulfate, ε-aminocaproic acid, allantoin, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride, methyl salicylate, tranexamic acid, sodium azulene sulfonate, etc.), Water-soluble vitamins (flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin), vitamins (vitamins A (for example, retinol acetate, retinol palmitate), vitamins E (for example, tocopherol acetate (for example, d-α-tocopherol acetate), Active vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12), amino acids (potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate, aminoethylsulfonic acid, sodium chondroitin sulfate, etc.), sulfa drugs, fungicides (sulfur Fametoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole, sulfisomidine sodium, isopropylmethylphenol, hinokitiol, sulfur, etc.) Local anesthetics (lidocaine, lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, etc.) Each effective amount of the active ingredients can be appropriately blended.
[0027]
The composition for external mucosa of the present invention preferably contains a thickening agent in addition to the above components. The thickening agent makes it possible to improve the retention of the drug, and to maintain the drug effect without adding a large amount of active ingredient (that is, without irritation caused by excessive drug). Examples of the thickening agent include polyvinyl polymer compounds such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and carboxyvinyl polymer, cellulose polymer compounds such as methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and ethyl cellulose, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate and the like. Examples include sugars. Among these, polyvinyl polymer compounds and cellulose polymer compounds are preferred because they are particularly excellent in drug retention and have a good feeling in use.
[0028]
Examples of the cellulose polymer compound include crystalline cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and hydroxyethyl methyl cellulose.
Among these, cellulose ethers in which a part of the hydrogen atoms of the hydroxyl group are substituted with a methyl group, an ethyl group, a hydroxypropyl group, or a hydroxyethyl group is preferable. Particularly preferred cellulosic polymer compounds are methylcellulose and hydroxypyrrolemethylcellulose. These have a particularly strong interaction force with mucosal mucin, which significantly improves the effectiveness of the drug. The preferable alkoxyl group substitution rate of the hydroxyl group of the cellulose ether is 10 to 45%, particularly preferably 15 to 45%.
In addition, the interaction force of cellulosic polymers on mucin is a weight average molecular weight of 5 × 10^FourIn the above, effective effectiveness increases, especially 5 × 10.^Four~ 1x10⁶5 × 10^Four~ 5x10^FiveIs preferred.
The content of the cellulose polymer compound is preferably blended in the composition in the range of 0.01 to 10 w / v%, particularly preferably 0.05 to 5 w / v%. With a content in this range, the drug retention is particularly good.
[0029]
Examples of the vinyl polymer used in the present invention include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, and polyvinyl methyl ether, with polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone being preferred. Polyvinyl alcohol having a saponification degree of 78 mol% or more, preferably 78 to 96 mol%, particularly preferably 85 to 90 mol% is used. The weight average molecular weight of a preferable vinyl polymer is 10,000 to 300,000, more preferably 20,000 to 150,000.
The content of the vinyl polymer is preferably 0.02 to 20 w / v%, more preferably 0.05 to 10 w / v%, particularly preferably 0.1 to 10 w / v% in the composition. With a content in this range, the drug retention is particularly good.
[0030]
The viscosity of the composition at 20 ° C. is adjusted to 3 mPa · s to 20 mPa · s, preferably 3 mPa · s to 15 mPa · s, using the thickening agent. With the viscosity in this range, the ophthalmic solution containing the polymer compound of the present invention is easily put out from the eye drop container, and has no stickiness and good usability.
[0031]
In the composition for external mucosa of the present invention, various additives such as a pH adjuster, a buffer, a solubilizing agent, a tonicity agent, a stabilizer, and the like are impaired in addition to the above-described components. It can contain in the range which is not.
[0032]
Examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrochloric acid and the like.
Examples of the buffer include boric acid or a salt thereof (such as borax), citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), phosphoric acid or a salt thereof (such as sodium monohydrogen phosphate), tartaric acid or a salt thereof (tartaric acid) Sodium), gluconic acid or a salt thereof (sodium gluconate, etc.), acetic acid or a salt thereof (sodium acetate, etc.), carbonic acid or a salt thereof (sodium hydrogencarbonate, etc.), various amino acids (ε-aminocaproic acid, potassium aspartate, Aminoethylsulfonic acid, glutamic acid, sodium glutamate and the like) or combinations thereof. Preferred buffering agents are boric acid or a salt thereof (such as borax), phosphoric acid or a salt thereof (such as sodium monohydrogen phosphate), or ε-aminocaproic acid. Particularly preferably, boric acid or a salt thereof is used.
The content of the buffer is preferably 0.01 to 3 w / v% in the composition.
[0033]
Examples of the solubilizer include polyoxyethylene higher fatty acid esters such as polyoxyethylene (p = 60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters such as polyoxyethylene (p = 20) sorbitan monooleate, and the like. Is mentioned. These contents are preferably 0.001 to 0.5 w / v% in the composition, and more preferably 0.001 to 0.1 w / v%. From the viewpoint of irritation, the amount of these surfactants is preferably reduced as much as possible, and particularly preferably no formulation.
Examples of the isotonic agent include sodium chloride and potassium chloride.
Examples of the stabilizer include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, citric acid or a salt thereof, and dibutylhydroxytoluene. If it is sodium edetate, 0.001-0.5 w / v% can be mix | blended in a composition, Preferably it is the range of 0.01-0.2 w / v%. Moreover, if it is dibutylhydroxytoluene, 0.001-0.1 w / v% can be normally mix | blended, Preferably it is the range of 0.01-0.01 w / v%.
[0034]
The pH of the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is in a pharmaceutically acceptable range, and is usually in the range of pH 4 to 9, more preferably 5 to 8.5. Moreover, when using glycyrrhizic acid, when it is set to pH 4-6, especially 4-5.5, since a drug absorptivity improves dramatically, it is preferable. The composition of this invention mix | blends a pH adjuster and a buffering agent as needed so that pH of the said range may be maintained.
[0035]
The osmotic pressure of the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range acceptable for pharmaceuticals, and is usually 0.1 to 5 pressure ratio, more preferably 0.2 to 2 pressure ratio. The osmotic pressure can be adjusted with an isotonic agent as necessary.
[0036]
The composition for external mucosa of the present invention is used for ophthalmology described in the preservatives (preparation for pharmaceutical additives 2000 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association, Yakuji Nippo)) used in ordinary compositions for external mucosa such as benzalkonium chloride. It can be used as a preservative-free mucosal external composition that does not contain a preservative having a pre-use example). Specifically, it can be applied as a good ophthalmic preparation that does not irritate eyes that are hypersensitive due to allergic symptoms such as tired eyes, dry eyes, and hay fever due to the use of OA or wearing contact lenses. Furthermore, the use of the composition for external mucosa of the present invention is not particularly limited, and it is used as a medical eye drop or a general eye drop. It can be instilled even when a soft contact lens or a hard contact lens is worn, and the composition can also be used as an eyewash or a contact lens mounting solution. In particular, it is useful as a composition for a soft contact lens in which adsorption to the soft contact lens is a technical problem. It can also be used as an otolaryngological drug such as rhinitis.
[0037]
That is, the composition for external mucosa of the present invention is
・ An anti-inflammatory and / or anti-allergic external composition for mucosa
A composition for external mucosa characterized by being an ophthalmic or otolaryngological composition
・ Ophthalmological composition for improving dry eye and fatigue eye symptoms
・ Ophthalmic composition for soft contact lenses
Can be preferably used.
[0038]
The method for producing the external preparation for mucosa of the present invention is not particularly limited. For example, it can be prepared as follows as a production example of eye drops. Trometamol is dissolved in about 80% by weight of purified water, and the pH is adjusted to about 7.3 using diluted hydrochloric acid. Furthermore, after each component is added and dissolved, the pH is adjusted to 7.3 again, and it is obtained by aseptically filling an ophthalmic container (15 mL) made of polyethylene terephthalate.
[0039]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, and the effects of the present invention will be clarified.
[0040]
<Examples 1 and 2, Reference Examples 1 and 2 and Comparative Example 1>
  Eye drops were prepared with the composition shown in Table 1 (blending amount: g / 100 mL), and tests 1 and 2 shown below were performed.
<Test 1>
  Eye irritation test
  An ophthalmic preparation having the formulation shown in Table 1 was prepared (blending amount: g / 100 mL), filled in a container, and carried out according to the preservative mucosal irritation short-term test method for eye drops in the Ministry of Health and Welfare Scientific Research Report (1970). The evaluation criteria are as follows.
<Evaluation criteria>
A: The average score by the Draize method is 0 or more and less than 2
○: 2 points or more and less than 4 points
Δ: 4 points or more and less than 6 points
×: 6 points or more
[0041]
<Test 2> Preservative efficacy test
  The antiseptic effect was carried out with some changes, with reference to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia / Reference Information Preservation Efficacy Test. As test strains, 5 types of bacteria and fungi shown below were used, and 10 samples per 1 mL of each Example, Reference Example and Comparative Example were used.^Five-10⁶After adding 1 mL of the solution inoculated with the bacteria one day later and cultivating each, the number of viable bacteria was measured, and the survival rate (%) relative to the number of inoculated bacteria was calculated.
Bacteria: Pseudomonas aeruginosa ATCC9027, Escherichia coli ATCC8739, Staphylococcus aureus ATCC6538
Fungi: Candida albicans ATCC10231, Aspergillus niger ATCC16404
[0042]
[Table 1]

[0043]
As is apparent from the results in Table 1, (A) Trometamol, (B) Reference Example 2 containing borneol as a terpenoid, has a preservative effect in a short period of time after 1 day as compared with Comparative Example 1 excluding component (B). Increased. Further, Examples 1 and 2 in which the eye drop composition of Reference Example 2 was blended with (C) propylene glycol as a polyhydric alcohol, (D) dipotassium glycyrrhizinate (E) berberine as glycyrrhizic acid, and the like. In Reference Example 1, the antiseptic effect was significantly higher than in Reference Example 2. In addition, Examples 1 and 2 and Reference Examples 1 and 2 showed no eye irritation and high safety.
[0044]
<Examples 5 to 15>
When eye drops (Examples 5 to 13) and eye washes (Examples 13 and 14) having the compositions shown in Tables 2 to 5 were prepared and evaluated for Experimental Examples 1 and 2 above, good results were obtained. Obtained.
[0045]
[Table 2]

[0046]
[Table 3]

[0047]
[Table 4]

[0048]
[Table 5]

[0049]
<Pharmaceutical preparations for antiallergy>
According to the composition shown in Table 6, antiallergic eye drops were prepared by a conventional method. Five men with a history of allergies were used as panelists, and the degree of improvement and duration of itching when each eye drop was administered at the onset of allergy (itch) were examined. Test Examples 1 and 2 in which glycyrrhizic acid and hydroxypropyl methylcellulose were blended had better itching improvement / sustainability than Test Example 3 in which no glycyrrhizic acid and hydroxypropylmethylcellulose were blended, and an excellent antiallergic pharmaceutical preparation was obtained. In each test example, the evaluation of antiseptic power and irritation was good.
[0050]
Evaluation criteria for improvement of itching immediately after instillation
◎: Itching was reduced
○: Itching was slightly reduced
Δ: Itching does not change
×: Itching became a little worse
××: Itching became terrible
Criteria for assessing the extent of itching improvement
◎: lasted more than 120 minutes
○: 60 minutes or more and less than 120 minutes
Δ: Duration of 20 minutes to less than 60 minutes
×: Duration of less than 20 minutes
-: Itching did not improve or became severe
[0051]
[Table 6]

[0052]
[Table 7]

[0053]
Furthermore, as a result of replacing hydroxypropylmethylcellulose with the following commercially available products, good evaluation results (antiseptic, low irritation, itching / congestion improvement, sustainability) were obtained. It was.
Hydroxypropyl methylcellulose (“Metroze 60SH-50”, “Metroze 65SH-50”, “Metroze 65SH-400”, “Metrouse 65SH-1500”, “Metroze 65SH-4000”, all manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
Methylcellulose ("Metroze SM-100", "Metrouse SM-400", "Metrouse SM-1500", "Metrouse SM-4000", all manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
[0054]
[Table 8]

Claims

(A) Trometamol 0.1 to 5 w / v%, terpenoids 0.005 to 0.22 w / v% selected from menthol, camphor, borneol, geraniol and linalool, glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, glycyrrhizic acid It contains glycyrrhizic acid selected from tripotassium, disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate and diammonium glycyrrhizinate, and does not contain a preservative selected from cationic preservatives and paraoxybenzoates. An ophthalmic composition having antiseptic properties characterized by the following.

The ophthalmic composition according to claim 1, further comprising a polyhydric alcohol.

Furthermore, the ophthalmic composition of Claim 2 containing berberine.

The ophthalmic composition according to any one of claims 1 to 3, which is a pharmaceutical composition for anti-inflammatory and / or anti-allergy.

The ophthalmic composition according to claim 4, further comprising cromoglycic acid or a salt thereof.

The ophthalmic composition according to claim 4 or 5, further comprising a polymer compound selected from a polyvinyl polymer compound and a cellulose polymer compound.

The ophthalmic composition according to claim 6, wherein the polymer compound is methylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose.