JP5379186B2 - Preservative and aqueous composition containing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は防腐剤に関する。より詳細には、本発明は水性組成物に好適に使用される防腐剤に関する。更に、本発明は、該防腐剤を含有することにより防腐効果が付与された水性組成物に関する。 The present invention relates to a preservative. In more detail, this invention relates to the preservative used suitably for aqueous composition. Furthermore, this invention relates to the aqueous composition to which the antiseptic effect was provided by containing this preservative.
医薬品等の水性組成物は、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止されていることが望ましい。そのため、各種水性組成物には、その腐敗を防止して水性組成物の保存安定性を図る目的で、防腐剤が配合されている。 It is desirable that an aqueous composition such as a pharmaceutical product is prevented from being spoiled due to microbial contamination during use. Therefore, antiseptics are blended in various aqueous compositions for the purpose of preventing the decay and improving the storage stability of the aqueous composition.
特に、点眼薬等の眼科用水性組成物（眼科用剤）は、その多くが、開封後一定期間にわたり何度も使用する事が前提とされている。一旦開封した点眼薬は、空気中あるいは接触した皮膚等から微生物汚染が引き起こされる可能性が高いため、防腐剤が配合されていることが多い。防腐剤を配合しない点眼薬も存在するが、これらは、開封後は１回で使い切るタイプ（ユニットドーズ）の点眼薬などに限られていた。例えば、マレイン酸クロルフェニラミンを配合したユニットドーズ型点眼薬も知られている（特許文献１、２）。 In particular, it is assumed that many ophthalmic aqueous compositions (ophthalmic agents) such as eye drops are used many times over a certain period after opening. Once the eye drops are opened, there is a high possibility that microbial contamination will be caused in the air or in contact with the skin. There are eye drops that do not contain preservatives, but these are limited to eye drops that can be used once after opening (unit dose). For example, a unit dose type eye drop containing chlorpheniramine maleate is also known (Patent Documents 1 and 2).
防腐剤として汎用されている塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムは、角膜細胞等に対する障害性が知られているほか、これらの防腐剤を含有する点眼剤をコンタクトレンズ装用中に点眼すると、防腐剤がコンタクトレンズに吸着してコンタクトレンズそのものを変質させるなどの悪影響や、防腐剤が吸着したコンタクトレンズを装用する事による眼への悪影響が指摘されている。そのため、コンタクトレンズ装用中は塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムを含む点眼薬を点眼する事は通常禁止されている。 Benzalkonium chloride and benzethonium chloride, which are widely used as preservatives, are known to be damaging to corneal cells and the like, and when eye drops containing these preservatives are instilled while wearing contact lenses, It has been pointed out that there are adverse effects such as deteriorating the contact lens itself by adsorbing it on the contact lens, and adverse effects on the eye due to wearing the contact lens adsorbed with the preservative. Therefore, it is usually prohibited to instill eye drops containing benzalkonium chloride or benzethonium chloride while wearing contact lenses.
ところで、塩酸ジフェンヒドラミンやマレイン酸クロルフェニラミンは、抗ヒスタミン薬として広く普及している安全性の高い成分の一つであり、塩酸ジフェンヒドラミンやマレイン酸クロルフェニラミンを含有する抗ヒスタミン点眼薬が一般用医薬品として多く上市されている。マルチドーズ型（複数回の繰返し使用が予定されている）の塩酸ジフェンヒドラミン又はマレイン酸クロルフェニラミン配合点眼薬について、現在上市されている製品は前述の理由により多くの点眼薬同様、全て防腐剤が配合されている。しかし、前述のように防腐剤の眼への悪影響が懸念され、また、水性組成物に栄養価の高い糖類や塩類、ビタミン類、アミノ酸類を配合すると、水性組成物の保存効力が低下する傾向にあり、高い保存効力を有する防腐剤が望まれていた。さらには近年コンタクトレンズ装用者、特に防腐剤が吸着し易いソフトコンタクトレンズ装用者が増加していることから、コンプライアンスを守らない誤使用による点眼でコンタクトレンズ特有の前述のような不都合が生じかねず、問題となっていた。 By the way, diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate are one of the highly safe components widely used as antihistamines, and antihistamine eye drops containing diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate are generally used. Many are marketed as pharmaceuticals. For multi-dose type ophthalmic solutions containing diphenhydramine hydrochloride or chlorpheniramine maleate (scheduled for repeated use multiple times), the products currently on the market are all preservatives for many reasons. It is blended. However, as mentioned above, there are concerns about the adverse effects of preservatives on the eyes, and the preservative efficacy of the aqueous composition tends to decrease when high-nutrient sugars, salts, vitamins, and amino acids are added to the aqueous composition. Therefore, a preservative having a high storage effect has been desired. Furthermore, in recent years, contact lens wearers, especially soft contact lens wearers who tend to absorb preservatives, are increasing, which may cause the above-mentioned inconveniences specific to contact lenses due to misuse that does not comply with compliance. Was a problem.
これまでに、ジフェンヒドラミンまたはその塩自体にやや弱い防腐作用があることについては知られている（非特許文献１）が、抗菌力が十分ではなかった。一方、クロルフェニラミンまたはその塩自体に防腐作用があることについては知られていない。 So far, it has been known that diphenhydramine or its salt itself has a slightly weak antiseptic action (Non-patent Document 1), but the antibacterial activity has not been sufficient. On the other hand, it is not known that chlorpheniramine or its salt itself has an antiseptic action.
本発明の目的は、新規な防腐剤、特に眼科用剤等の水性組成物への使用において優れた防腐作用を示す防腐剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide a novel preservative, particularly a preservative exhibiting an excellent antiseptic action when used in an aqueous composition such as an ophthalmic agent.
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせることによって、相乗的に防腐作用が増強されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる発明である：
項１．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤、
項２．ジフェンヒドラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を、０．５〜１００００重量部で組み合わせてなる項１に記載の防腐剤、
項３．ジフェンヒドラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を、０．５〜１００００重量部で組み合わせてなる項１に記載の防腐剤、
項４．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤とを含有する水性組成物、
項５．マルチドーズ型である項４に記載の水性組成物、
項６．液剤又は半固形剤である項４又は５に記載の水性組成物、
項７．酸素透過性ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤である項４乃至６のいずれかに記載の水性組成物、
項８．さらに、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、局所麻酔薬成分、ステロイド成分及び緑内障治療薬からなる群から選択される少なくとも一種を含有する項４乃至７のいずれかに記載の水性組成物、
項９．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を含有し、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸或はその塩またはアルキルポリアミノエチルグリシンを実質的に含有しないことを特徴とする、マルチドーズ型の水性組成物、
項１０．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせて配合することによって水性組成物に防腐効果を付与する方法。
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have combined boric acid and / or a salt of boric acid with at least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine or a salt thereof. It was found that the antiseptic action is synergistically enhanced. The present invention has been completed by further studies based on this finding.
That is, the present invention is the following invention:
Item 1. (A) at least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine or a salt thereof, and (B) a preservative comprising boric acid and / or a salt of boric acid,
Item 2. Item 2. The preservative according to Item 1, wherein the total amount of boric acid and / or a salt of boric acid is combined at 0.5 to 10,000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total amount of diphenhydramine or a salt thereof.
Item 3. Item 2. The preservative according to Item 1, wherein the total amount of boric acid and / or a salt of boric acid is combined at 0.5 to 10,000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the total amount of diphenhydramine or a salt thereof.
Item 4. (A) an aqueous composition containing at least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine or a salt thereof, and (B) a preservative comprising boric acid and / or a salt of boric acid,
Item 5. Item 5. The aqueous composition according to Item 4, which is a multi-dose type,
Item 6. Item 6. The aqueous composition according to Item 4 or 5, which is a liquid agent or a semisolid agent,
Item 7. Item 7. The aqueous composition according to any one of Items 4 to 6, which is an ophthalmic agent used for an oxygen-permeable hard contact lens or soft contact lens,
Item 8. Furthermore, a decongestant component, an eye regulator component, an anti-inflammatory component or an astringent component, an antihistamine component or an antiallergic component, vitamins, amino acids, antibacterial component, bactericidal component, saccharide, polysaccharide or the like Item 8. The derivative according to any one of Items 4 to 7, comprising at least one selected from the group consisting of a derivative, cellulose or a derivative thereof or a salt thereof, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, a local anesthetic component, a steroid component, and a glaucoma therapeutic agent. An aqueous composition,
Item 9. (A) at least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine or a salt thereof, and (B) a preservative comprising boric acid and / or a salt of boric acid,
Benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, sorbic acid or salts thereof, or alkylpolyaminoethylglycine A multi-dose type aqueous composition characterized by
Item 10. (A) At least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine or a salt thereof and (B) boric acid and / or a salt of boric acid are combined to provide an antiseptic effect to the aqueous composition. how to.
なお、本発明でいう「防腐」とは、微生物の繁殖を防止し、腐敗を防ぐことを意味する。該「微生物」には、細菌、真菌等が含まれる。また、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）を意味するものとする。また、コンタクトレンズという語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。また、水性組成物とは、組成物中に水を少なくとも５ｗ／ｖ％以上、好ましくは２０ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは５０ｗ／ｖ％以上含有するものを意味する。 The term “preservation” as used in the present invention means preventing the growth of microorganisms and preventing spoilage. The “microorganism” includes bacteria, fungi and the like. Moreover, unless otherwise indicated in this specification,% shall mean w / v% (g / 100 mL). Further, the term “contact lens” is used in the meaning of including all types of contact lenses such as hard, oxygen-permeable hard, and soft unless otherwise specified. The aqueous composition means that the composition contains water at least 5 w / v% or more, preferably 20 w / v% or more, more preferably 50 w / v% or more.
本発明の防腐剤は、（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を有効成分とするものであり、安全性が高く、優れた防腐作用を発揮することができ、従来の眼科用剤に用いられている防腐剤の代替品として有用である。
また、かかる防腐剤を配合した水性組成物は、安全性が高く、しかも効果的に、微生物の繁殖が抑制され、腐敗が防止されている。特に本発明の防腐剤を配合した眼科用剤は、コンタクトレンズに対して防腐剤が吸着することもなく、酸素透過性ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤に有用である。
The preservative of the present invention comprises (A) at least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine or a salt thereof and (B) boric acid and / or a salt of boric acid as active ingredients. It is highly safe, can exhibit excellent antiseptic action, and is useful as an alternative to preservatives used in conventional ophthalmic agents.
In addition, an aqueous composition containing such a preservative is highly safe and effectively suppresses the growth of microorganisms and prevents spoilage. In particular, the ophthalmic agent containing the preservative of the present invention is useful as an ophthalmic agent used for an oxygen-permeable hard contact lens or soft contact lens without the preservative adsorbing to the contact lens.
本発明の防腐剤は、（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物を必須成分とするものである。これらは、１種単独（ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンラウリル硫酸塩及びジフェンヒドラミン塩酸塩の組み合わせ、ジフェンヒドラミン及びジフェンヒドラミン塩酸塩の組み合わせ、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸クロルフェニラミンの組み合わせなど）で使用してもよいし、２種以上（ジフェンヒドラミン塩酸塩とマレイン酸クロルフェニラミンの組み合わせなど）を任意に組み合わせて使用してもよい。 The preservative of the present invention comprises (A) at least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine or a salt thereof as an essential component. These can be used alone (diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine lauryl sulfate and diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine and diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, chlorpheniramine and chlorpheniramine maleate, etc.) They may be used, or two or more (such as a combination of diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate) may be used in any combination.
本発明において、ジフェンヒドラミンは公知の化合物であり、ジフェンヒドラミンの塩としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（ラウリル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示できる。これらの中で、塩酸塩が好ましい。本発明の防腐剤において、ジフェンヒドラミン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。 In the present invention, diphenhydramine is a known compound, and the salt of diphenhydramine is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, an organic acid salt [for example, monocarboxylate (acetate, Fluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc., polyvalent carboxylate (fumarate, maleate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, succinate, etc.) Salt, malonate, etc.), organic sulfonate (lauryl sulfate, methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, etc.), inorganic acid salt (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, odor) Hydrohalates, phosphates, etc.), salts with organic bases (eg methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrole) , Salts with organic amines such as tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), metals such as aluminum Etc.] and the like. Of these, hydrochloride is preferred. In the preservative of the present invention, diphenhydramine or a salt thereof can be used in the form of a hydrate.
本発明において、クロルフェニラミンは公知の化合物であり、クロルフェニラミンの塩としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示できる。これらの中で、マレイン酸塩が好ましい。本発明の防腐剤において、クロルフェニラミン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。 In the present invention, chlorpheniramine is a known compound, and a chlorpheniramine salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, an organic acid salt [for example, a monocarboxylate ( Acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc., polyvalent carboxylate (fumarate, maleate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citric acid) Salt, succinate, malonate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, etc.), inorganic acid salt (eg hydrochloride, sulfate, nitrate, odor) Hydrohalates, phosphates, etc.), salts with organic bases (eg methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine , Salts with organic amines such as picoline), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; salts with metals such as alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), aluminum, etc. Etc.]. Of these, maleates are preferred. In the preservative of the present invention, chlorpheniramine or a salt thereof can be used in the form of a hydrate.
本発明の防腐剤は、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を必須成分とするものである。これらは、１種単独で使用しても よいし、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The preservative of the present invention contains (B) boric acid and / or a salt of boric acid as an essential component. These may be used alone or in any combination of two or more.
ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として制限されない。ホウ酸の塩の一例として、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等を挙げることができる。これらの中で、好ましくはホウ砂である。 The salt of boric acid is not limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Examples of the boric acid salt include sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, and borax. Of these, borax is preferred.
本発明の防腐剤において、ジフェンヒドラミン又はその塩にホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせて防腐効果が増強する場合の配合比としては、ジフェンヒドラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を好ましくは０．５〜１００００重量部、より好ましくは、１〜５０００重量部、さらに好ましくは１〜１０００重量部、特に好ましくは２〜６００重量部である。 In the preservative of the present invention, the combination ratio when the antiseptic effect is enhanced by combining boric acid and / or a salt of boric acid with diphenhydramine or a salt thereof is 1 part by weight of the total amount of diphenhydramine or a salt thereof. The total amount of acid and / or boric acid salt is preferably 0.5 to 10000 parts by weight, more preferably 1 to 5000 parts by weight, still more preferably 1 to 1000 parts by weight, and particularly preferably 2 to 600 parts by weight. .
クロルフェニラミン又はその塩にホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせて防腐効果が増強する場合の配合比としては、クロルフェニラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を好ましくは０．５〜１００００重量部、より好ましくは、１〜７０００重量部、さらに好ましくは２〜５０００重量部、特に好ましくは２〜１０００重量部である。このような割合よりも低い場合、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を配合しても十分な保存効力の増強が得難い傾向にある。 The compounding ratio when the preservative effect is enhanced by combining boric acid and / or a salt of boric acid with chlorpheniramine or a salt thereof is as follows: boric acid and / or salt with respect to 1 part by weight of the total amount of chlorpheniramine or a salt thereof Alternatively, the total amount of boric acid salt is preferably 0.5 to 10000 parts by weight, more preferably 1 to 7000 parts by weight, still more preferably 2 to 5000 parts by weight, and particularly preferably 2 to 1000 parts by weight. When it is lower than such a ratio, even if boric acid and / or a salt of boric acid is blended, it tends to be difficult to obtain a sufficient enhancement of storage efficacy.
本発明の防腐剤は、水性組成物用の防腐剤として水性組成物に配合されて、それによって該水性組成物に防腐作用を備えさせることができる。 The preservative of this invention is mix | blended with an aqueous composition as a preservative for aqueous compositions, Thereby, this aqueous composition can be provided with antiseptic action.
本発明の防腐剤が適用される水性組成物の種類については、特に制限されない。当該水性組成物の一例として、各種内用剤（特に内服液剤）；注射剤；外皮用軟膏、外皮用クリ ーム、外皮用液剤等の皮膚外用剤；点鼻薬等の耳鼻科用剤；及び点眼薬（剤）（コンタクトレンズ装用中に使用できる点眼薬（剤）を含む）、洗眼薬（剤）（コンタクトレンズ装用中に使用できる洗眼薬（剤）を含む）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション等）等の眼科用剤を挙げることができる。これらの中で、好ましくは眼科用剤又は耳鼻科用剤であり、更に好ましくは点眼薬（剤）、洗眼薬（剤）及び点鼻薬である。 The type of the aqueous composition to which the preservative of the present invention is applied is not particularly limited. Examples of the aqueous composition include various internal preparations (particularly internal liquids); injections; skin external preparations such as ointments for skins, creams for skins, liquids for skins; otolaryngological agents such as nasal drops; and Eye drops (agent) (including eye drops (agent) that can be used while wearing contact lenses), eye wash (agent) (including eye wash (agent) that can be used while wearing contact lenses), eye ointments, contact lenses Ophthalmic agents such as a mounting solution and a contact lens agent (cleaning solution, preserving solution, disinfecting solution, multipurpose solution, etc.) can be mentioned. Among these, an ophthalmic agent or an otolaryngological agent is preferable, and an eye drop (agent), an eye wash (agent), and an nasal drop are more preferable.
本発明の防腐剤は、コンタクトレンズへの従来の防腐剤（塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム）による悪影響も防止するため、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含めたあらゆるコンタクトレンズに使用される眼科用剤に適用することができる。特に、本発明の防腐剤が適用される水性組成物として、酸素透過性のハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤が好ましい。従来の防腐剤（塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム）では、酸素透過性のハードコンタクトレンズまたはソフトコンタクトレンズに対して吸着しやすく、これらのコンタクトレンズに悪影響を及ぼしていたが、本発明の防腐剤は、これらのコンタクトレンズに対する吸着が抑制されている点でも優れている。 Since the preservative of the present invention prevents the adverse effects of conventional preservatives (benzalkonium chloride and benzethonium chloride) on contact lenses, it is used for ophthalmics used in all contact lenses including hard contact lenses and soft contact lenses. It can be applied to agents. In particular, the aqueous composition to which the preservative of the present invention is applied is preferably an ophthalmic agent used for an oxygen-permeable hard contact lens or soft contact lens. Conventional antiseptics (benzalkonium chloride and benzethonium chloride) are easily adsorbed to hard or soft contact lenses that are permeable to oxygen, and have adverse effects on these contact lenses. Is also excellent in that adsorption to these contact lenses is suppressed.
本発明の防腐剤が適用される水性組成物の形態は特に制限されず、例えば、液剤、半固形剤［軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、ゼリー状剤などの形態を挙げることができる。これらの中で、微生物が繁殖しやすい製剤形態である液剤及び半固形剤は、本発明の防腐剤の好適な適用対象水性組成物である。 The form of the aqueous composition to which the preservative of the present invention is applied is not particularly limited, and examples thereof include solutions, semi-solid agents [ointments (hard ointments, ointments, etc.), creams, etc.], jelly-like agents, etc. Can be mentioned. Among these, the liquid agent and semi-solid agent which are preparation forms in which microorganisms are easy to propagate are suitable aqueous compositions for application of the preservative of the present invention.
本発明の防腐剤の水性組成物に対する配合割合については、防腐剤の有効成分の種類、水性組成物の種類や形態等に応じて適宜調節することができる。 About the mixture ratio with respect to the aqueous composition of the preservative of this invention, it can adjust suitably according to the kind of active ingredient of a preservative, the kind, form, etc. of an aqueous composition.
本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、ジフェンヒドラミン又はその塩が、通常０．０００１〜０．１％、好ましくは０．００１〜０．０７％、更に好ましくは０．００５〜０．０５％となる割合が挙げられる。上記範囲内で、クロルフェニラミン又はその塩と、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を使用すると、防腐作用をより相乗的に増強することができる。ジフェンヒドラミン又はその塩の配合量がこの濃度範囲より著しく高濃度に外れると、眼刺激が生じ、眼科用組成物としての使用に適し難い傾向がある。 As an example of the blending ratio of the preservative of the present invention, diphenhydramine or a salt thereof in the aqueous composition is usually 0.0001 to 0.1%, preferably 0.001 to 0.07%, more preferably 0.00. The ratio which becomes 005-0.05% is mentioned. Within the above range, when a preservative comprising chlorpheniramine or a salt thereof and boric acid and / or a salt of boric acid is used, the antiseptic action can be enhanced more synergistically. When the blending amount of diphenhydramine or a salt thereof deviates significantly from this concentration range, eye irritation occurs and it tends to be difficult to be used as an ophthalmic composition.
本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、クロルフェニラミン又はその塩が、通常０．０００１〜０．１％、好ましくは０．０００６〜０．０５％、更に好ましくは０．００３〜０．０３％となる割合が挙げられる。上記範囲内で、クロルフェニラミン又はその塩と、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を使用すると、防腐作用をより相乗的に増強することができる。 As an example of the blending ratio of the preservative of the present invention, chlorpheniramine or a salt thereof is usually 0.0001 to 0.1%, preferably 0.0006 to 0.05%, more preferably in the aqueous composition. The ratio which becomes 0.003-0.03% is mentioned. Within the above range, when a preservative comprising chlorpheniramine or a salt thereof and boric acid and / or a salt of boric acid is used, the antiseptic action can be enhanced more synergistically.
本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の含有量としては、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、更に好ましくは０．１〜３重量％となる割合が挙げられる。ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の含有量がこの濃度範囲より著しく高濃度に外れると、眼刺激が生じ、また著しく低くなると本発明における十分な効果を奏し難い傾向がある。 As an example of the blending ratio of the preservative of the present invention, the content of boric acid and / or a salt of boric acid in the aqueous composition is 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight. Furthermore, the ratio which becomes 0.1 to 3 weight% more preferably is mentioned. If the content of boric acid and / or salt of boric acid is significantly higher than this concentration range, eye irritation occurs, and if it is significantly lower, sufficient effects in the present invention tend not to be achieved.
本発明の防腐剤が適用される水性組成物のｐＨは、生体に許容される範囲内であって、該防腐剤の効果が損なわれないことを限度として特に制限されないが、通常４．５〜９．０、好ましくは５〜８．５、さらに好ましくは５〜８．０程度である。かかる範囲内であれば、水性組成物により優れた防腐作用を付与することができる。ｐＨの調整は、緩衝剤、ｐＨ調整剤等を用いて行うことができる。 The pH of the aqueous composition to which the preservative of the present invention is applied is not particularly limited as long as it is within the range acceptable to the living body and does not impair the effect of the preservative, but usually 4.5 to It is 9.0, preferably 5 to 8.5, more preferably about 5 to 8.0. Within such a range, an excellent antiseptic action can be imparted to the aqueous composition. Adjustment of pH can be performed using a buffer, a pH adjuster, etc.
また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物は、従来公知の防腐剤が配合されているものを除外するものではないが、本発明の防腐剤によって優れた防腐作用が付与されるため、他の公知の防腐剤を含有しなくてもよい。しかしながら、従来公知の防腐剤のなかには、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸或はその塩またはアルキルポリアミノエチルグリシンのように、安全性のみならず製剤化において不都合な問題がある防腐剤もあるため、これらの公知の防腐剤を含有する場合には、その含有量を少量に制限することが好ましく、実質的に含有しないことがより好ましい。 In addition, the aqueous composition to which the preservative of the present invention is applied does not exclude those in which a conventionally known preservative is blended, but an excellent antiseptic action is imparted by the preservative of the present invention. Other known preservatives may not be contained. However, some of the conventionally known preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, sorbic acid or its salts or alkyls. Since some preservatives such as polyaminoethylglycine have disadvantages in formulation as well as safety, when these known preservatives are contained, it is preferable to limit the content to a small amount. More preferably, it is not substantially contained.
また、本発明の防腐剤は、優れた防腐作用を有するため、マルチドーズ型の水性組成物、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される水性組成物に対して好適に用いられ、該水性組成物を数日、あるいは数週間以上、安定して保存することができる。このようなマルチドーズ型の水性組成物の内、広く知られているものとして点眼薬、洗眼薬、点鼻薬などが挙げられる。 Further, since the preservative of the present invention has an excellent antiseptic action, it is suitably used for a multi-dose type aqueous composition, that is, an aqueous composition used several times or more after the product is once opened. The aqueous composition can be stably stored for several days or weeks. Among such multi-dose type aqueous compositions, those widely known include eye drops, eye wash, nasal drops and the like.
本発明の防腐剤は、各種の薬効成分を含有している水性組成物に適用することができる。また、本発明の防腐剤の有効成分であるジフェンヒドラミン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩は、それ自体抗ヒスタミン成分としても作用するので、本発明の防腐剤が配合された水性組成物は、他の薬効成分を含有していなくても薬効作用（抗ヒスタミン作用）を発揮し得る。 The preservative of the present invention can be applied to an aqueous composition containing various medicinal ingredients. In addition, since diphenhydramine or a salt thereof, chlorpheniramine or a salt thereof, which is an active ingredient of the preservative of the present invention, itself acts as an antihistamine component, an aqueous composition containing the preservative of the present invention is Even if it does not contain other medicinal ingredients, it can exert medicinal effects (antihistamine action).
本発明の防腐剤が適用される水性組成物に配合される薬効成分としては、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療薬などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。 Examples of the medicinal ingredients blended in the aqueous composition to which the preservative of the present invention is applied include, for example, a decongestant ingredient, an eye regulator ingredient, an anti-inflammatory ingredient or an astringent ingredient, an antihistamine ingredient or an antiallergic ingredient. , Vitamins, amino acids, antibacterial components, bactericidal components, saccharides, polysaccharides or derivatives thereof, cellulose or derivatives thereof or salts thereof, water-soluble polymers other than those mentioned above, local anesthetic components, steroid components, glaucoma treatment Examples include drugs. Examples of suitable components in the present invention include the following components.
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 Decongestant: For example, α-adrenergic agonists, specifically epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, epinephrine hydrogen tartrate, naphazoline nitrate. These may be d-form, l-form or dl-form.
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。 Eye muscle modulator component: For example, cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, specifically, neostigmine methyl sulfate, tropicamide, atropine sulfate helenien, and the like.
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。 Anti-inflammatory component or astringent component: for example, zinc sulfate, zinc lactate, allantoin, epsilon-aminocaproic acid, indomethacin, lysozyme chloride, silver nitrate, pranoprofen, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, diclofenac sodium, bromfena Sodium chloride, berberine chloride, berberine sulfate, etc.
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウムなど。 Antihistamine component or antiallergic agent component: for example, acitazanolast, amlexanox, ibudilast, tranilast, levocabastine hydrochloride, sodium cromoglycate, ketotifen fumarate, pemirolast potassium and the like.
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。 Vitamins: for example, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, ascorbic acid, tocopherol acetate and the like.
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 Amino acids: For example, aminoethylsulfonic acid (taurine), glutamic acid, creatinine, potassium aspartate, magnesium aspartate, magnesium / aspartate mixture, sodium glutamate, sodium chondroitin sulfate and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサ シン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾールなど。 Antimicrobial component or bactericidal component: for example, aminodeoxykanamycin sulfate, kanamycin sulfate, gentamicin sulfate, sisomycin sulfate, streptomycin sulfate, tobramycin, micronomycin sulfate, alkylpolyaminoethylglycine, chloramphenicol, sulfamethoxazole, Sulfisoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole diethanolamine, sulfisoxazole monoethanolamine, sulfisomethazole sodium, sulfisomidine sodium, tetracycline hydrochloride, oxytetracycline hydrochloride, ofloxacin, Norfloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin hydrochloride, Sulbenicin sodium, Cefmenoxime hydrochloride, Benzylpenicillin potassium, Bell sulfate Verin, berberine chloride, boric acid, colistin sodium metasulfonate, erythromycin, erythromycin lactobionate, kitasamycin, spiramycin, fradiomycin sulfate, polymyxin sulfate, dibekacin, amikacin, amikacin sulfate, acyclovir, iododeoxycytidine, idoxuridine , Cyclocytidine, cytosine arabinoside, trifluorothymidine, bromodeoxyuridine, polyvinyl alcohol iodine, iodine, amphotericin B, isoconazole, econazole, clotrimazole, nystatin, pimaricin, fluorocytosine, miconazole and the like.
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。 Sugars: for example, monosaccharides, disaccharides, specifically glucose, trehalose and the like.
多糖類又はその誘導体：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。 Polysaccharides or derivatives thereof: for example, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, etc.
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど。 Cellulose or a derivative thereof or a salt thereof: for example, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
前述以外の水溶性高分子：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン
など。
Water-soluble polymers other than those described above: polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, and the like.
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカイン、クロロブタノールなど。 Local anesthetic components: for example, oxybuprocaine hydrochloride, cocaine hydrochloride, cornecaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, diethylaminoethyl parabutylaminobenzoate, piperocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, proparacaine hydrochloride, hexothiocaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, chloro Butanol and so on.
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。 Steroid component: for example, dexamethasone, hydrocortisone, fluorometholone, prednisolone, methylprednisolone, hydroxymesterone, hydrocortisone caproate, prednisolone caproate, cortisone acetate, hydrocortisone acetate, prednisolone acetate, sodium dexamethasone metasulfobenzoate, sodium dexamethasone sulfate Dexamethasone sodium phosphate, triamcinolone acetonide, betamethasone sodium phosphate, dexamethasone sodium metasulfobenzoate, methylprednisolone and the like.
緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。 Glaucoma treatment components: for example, isopropyl unoprostone, epinephrine, apraclonidine hydrochloride, carteolol hydrochloride, dipivefrin hydrochloride, dorzolamide hydrochloride, pilocarpine hydrochloride, bunazosin hydrochloride, bupranolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, befnolol hydrochloride, carbachol, levobunolol hydrochloride, epinephrine hydrochloride , Distigmine bromide, nipradilol, timolol maleate, latanoprost and the like.
白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム(Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate)など。 Cataract treatment components: for example, glutathione, pirenoxine, sodium 5,12-dihydroazapentacene disulfonate and the like.
水性組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、内服用、外皮用、粘膜用製剤などにおける各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。 The amount of these components in the aqueous composition is appropriately selected according to the type of preparation, the type of active ingredient, etc., and the amounts of various components in internal use, skin use, mucosal preparation, etc. are known in the art. It is. For example, it can be selected from the range of about 0.0001 to 30%, preferably about 0.001 to 10% with respect to the whole preparation.
水性組成物中のこれらの成分の配合量は該組成物の種類、薬効成分の種類などに応じて 適宜調節される。 The amount of these components in the aqueous composition is appropriately adjusted according to the type of the composition, the type of medicinal component, and the like.
また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を組み合わせて含有していてもよい。該成分または添加物の配合割合については、当業界において通常採用されている範囲に基づいて、適宜設定すればよい。該成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調整剤、等張化剤、香料または清涼化剤、キレート剤、緩衝剤などの各種添加剤を挙げることができる。以下に、本発明の防腐剤が適用される水性組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。 Further, in the aqueous composition to which the preservative of the present invention is applied, various components and additives are appropriately selected according to conventional methods depending on the use and form as long as the effects of the invention are not impaired. , One or more may be contained in combination. What is necessary is just to set suitably about the mixture ratio of this component or additive based on the range normally employ | adopted in this industry. As the component or additive, for example, a carrier (water, aqueous solvent, aqueous or oily base, etc.) generally used for the preparation of semi-solid agents or liquids, thickeners, sugars, surfactants, antiseptics Various additives such as agents, bactericides or antibacterial agents, pH adjusting agents, tonicity agents, fragrances or refreshing agents, chelating agents, buffering agents and the like can be mentioned. Below, although the typical component used for the aqueous composition to which the preservative of this invention is applied is illustrated, it is not limited to these.
水性担体：例えば、水、メタノール、含水メタノール、エタノール、含水エタノールなど。 Aqueous carrier: for example, water, methanol, hydrous methanol, ethanol, hydrous ethanol and the like.
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストランなど。 Thickeners: for example, carboxyvinyl polymer, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, alginic acid, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinylpyrrolidone, macrogol, sodium carboxymethylcellulose, dextran and the like.
糖類：例えば、グルコース、トレハロースなど。 Sugars: for example, glucose, trehalose, etc.
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
Sugar alcohols: For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like.
These may be d-form, l-form or dl-form.
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など)
、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサ
ミンなど）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン (具体的には、ポリソルベート80など) 、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（具体的には、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオキシルなどの非イオン界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
Surfactant: For example, polyoxyethylene (hereinafter abbreviated as POE) -polyoxypropylene (hereinafter abbreviated as POP) block copolymer (specifically, poloxamer 407, etc.)
, POE-POP block copolymer adduct of ethylenediamine (specifically, poloxamine), POE sorbitan monooleate (specifically, polysorbate 80), POE hydrogenated castor oil (specifically, POE (60)) Hardened castor oil), nonionic surfactants such as polyoxyl stearate; glycine-type amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine; alkyl quaternary ammonium salts (specifically, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.) Cationic surfactant, etc. The numbers in parentheses indicate the number of moles added.
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。 Preservatives, bactericides or antibacterials: for example, alkylpolyaminoethylglycine, sodium benzoate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl parahydroxybenzoate, paraoxybenzoate Ethyl acid, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexamethylene biguanide, etc.), glowkill (trade name, manufactured by Rhodia), etc.
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。 pH adjuster: For example, hydrochloric acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, acetic acid, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, borax, triethanolamine, monoethanolamine and the like.
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二 ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。 Isotonizing agents: for example, sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, dihydrogen phosphate Sodium, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, glycerin, propylene glycol and the like.
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 Perfume or refreshing agent: for example, camphor, geraniol, borneol, menthol, leopard, fennel oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint water, peppermint oil, peppermint oil, bergamot oil, eucalyptus oil, rose oil and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸など。 Chelating agent: for example, ascorbic acid, tetrasodium edetate, sodium edetate, citric acid and the like.
緩衝剤：アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。 Buffer: aminoethyl sulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, citrate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, borate buffer, phosphate buffer, etc. Specifically, citric acid, sodium citrate, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, boric acid, borax, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate Such.
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストランなど。 Stabilizer: Dibutylhydroxytoluene, trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate (Longalite), tocopherol, sodium pyrosulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate, glycerin, propylene glycol, cyclodextrin, dextran, etc.
溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、マクロゴールなど。 Solubilizer, base: octyldodecanol, olive oil, sesame oil, titanium oxide, potassium bromide, soybean oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, paraffin, castor oil, plastibase, peanut oil, lanolin, petrolatum, glycerin, propylene Glycol, cyclodextrin, macrogol, etc.
以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples, test examples, and the like, but the present invention is not limited thereto.
試験例１ 塩酸ジフェンヒドラミンの保存効力試験
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液（実施例及び比較例）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液について、第十四改正日本薬局方参考情報 保存効力試験方法に従って、防腐作用を評価した。具体的には、グラム陰性細菌（Escherichia coli）を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を、105〜106CFU/mLになるよう試験液に接種し、23℃で保管した。接種７日後の試験液をサンプリングし、メンブランフィルター法にて試験液中の菌数を測定し、下記式に従って生存率を求めた。また、測定した試験液中の菌数から、下記評価基準に基づいて、試験液の防腐効果を評価した。
＜式＞
生存率（％）＝（７日後の菌数／初期菌数）×１００
＜判定基準＞
○：７日後の生存率が０．１％以下である
×：７日後の生存率がが０．１％より多い
Test Example 1 Preservative Efficacy Test of Diphenhydramine Hydrochloride According to the formulation described in Table 1, each component was dissolved in purified water to prepare a test solution (Example and Comparative Example) with a total volume of 100 mL, which was sterilized by filtration. These test solutions were evaluated for antiseptic action according to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information Preservation Efficacy Test Method. Specifically, each bacterial solution was prepared using gram-negative bacteria ( Escherichia coli ). Each bacterial solution was inoculated into the test solution so as to be 10 5 to 10 6 CFU / mL, and stored at 23 ° C. The test solution 7 days after inoculation was sampled, the number of bacteria in the test solution was measured by the membrane filter method, and the survival rate was determined according to the following formula. Further, the antiseptic effect of the test solution was evaluated from the measured number of bacteria in the test solution based on the following evaluation criteria.
<Formula>
Survival rate (%) = (number of bacteria after 7 days / initial number of bacteria) × 100
<Criteria>
○: Survival rate after 7 days is 0.1% or less ×: Survival rate after 7 days is more than 0.1%
得られた結果から、塩酸ジフェンヒドラミンとホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせることで、グラム陰性細菌（Escherichia coli）に対して、防腐作用が相乗的に増強された。また、データには示していないが、その他の菌種（細菌：Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、真菌：Candida albicans、Aspergillus niger）についても第十四改正日本薬局方参考情報 保存効力試験方法 １５．保存効力試験法にて保存効力試験を実施し、日本薬局方保存効力試験 カテゴリーＩＡの製剤の基準に従って、判定を行った結果、いずれの実施例においても適合した結果が得られている。尚、調製直後の（菌液を摂取しない）試験液をポリエチレンテレフタレート製容器に15mLずつ充填し、40℃75％の条件下、６ヶ月間保存後に同様の保存効力試験を実施したところ、防腐効果はほぼ安定的に維持されていた。 From the obtained results, the antiseptic action was synergistically enhanced against gram-negative bacteria ( Escherichia coli ) by combining diphenhydramine hydrochloride with boric acid and / or a salt of boric acid. In addition, although not shown in the data, the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information Conservation Efficacy Test Method for other bacterial species (bacteria: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, fungi: Candida albicans, Aspergillus niger) 15. As a result of conducting a preservation efficacy test according to the preservation efficacy test method and making a determination in accordance with the standards of preparations of the Japanese Pharmacopoeia preservation efficacy category IA, a conforming result is obtained in any of the examples. In addition, when the test solution immediately after preparation (does not ingest the bacterial solution) was filled into a polyethylene terephthalate container 15 mL at a time and the same storage efficacy test was conducted after storage for 6 months at 40 ° C and 75%, antiseptic effect Was maintained almost stably.
試験例２ マレイン酸クロルフェニラミンの保存効力試験
表２に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液（実施例及び比較例）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液について、第十四改正日本薬局方参考情報 保存効力試験方法に従って、防腐作用を評価した。具体的には、グラム陰性細菌（Escherichia coli）を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を、105〜106CFU/mLになるよう試験液に接種し、23℃で保管した。接種１４日後の試験液をサンプリングし、メンブランフィルター法にて試験液中の菌数を測定し、下記式に従って生存率を求めた。また、測定した試験液中の菌数から、下記評価基準に基づいて、試験液の防腐効果を評価した。
＜式＞
生存率（％）＝（１４日後の菌数／初期菌数）×１００
＜判定基準＞
○：１４日後の生存率が０．１％以下である
×：１４日後の生存率がが０．１％より多い
Test Example 2 Preservative Efficacy Test of Chlorpheniramine Maleate According to the formulation described in Table 2, each component was dissolved in purified water to prepare a test solution (Example and Comparative Example) with a total volume of 100 mL, which was sterilized by filtration. did. These test solutions were evaluated for antiseptic action according to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information Preservation Efficacy Test Method. Specifically, each bacterial solution was prepared using gram-negative bacteria ( Escherichia coli ). Each bacterial solution was inoculated into the test solution so as to be 10 5 to 10 6 CFU / mL, and stored at 23 ° C. The test solution 14 days after inoculation was sampled, the number of bacteria in the test solution was measured by the membrane filter method, and the survival rate was determined according to the following formula. Further, the antiseptic effect of the test solution was evaluated from the measured number of bacteria in the test solution based on the following evaluation criteria.
<Formula>
Survival rate (%) = (number of bacteria after 14 days / initial number of bacteria) × 100
<Criteria>
○: Survival rate after 14 days is 0.1% or less ×: Survival rate after 14 days is more than 0.1%
得られた結果から、マレイン酸クロルフェニラミンとホウ酸及び／またはホウ酸の塩の組み合わせることで、グラム陰性細菌（Escherichia coli）に対する防腐作用が相乗的に増強された。また、データには示していないが、その他の菌種（細菌：Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、真菌：Candida albicans、Aspergillus niger）についても「第十四改正日本薬局方参考情報 保存効力試験方法 １５．保存効力試験法」にて保存効力試験を実施し、「日本薬局方保存効力試験 カテゴリーＩＡ」の製剤の基準に従って判定を行った結果、いずれの実施例においても適合した結果が得られている。尚、調製直後の（菌液を摂取しない）試験液をポリエチレンテレフタレート製容器に15mLずつ充填し、40℃75％の条件下、６ヶ月間保存後に同様の保存効力試験を実施したところ、防腐効果はほぼ安定的に維持されていた。
From the obtained results, the combination of chlorpheniramine maleate and boric acid and / or a salt of boric acid synergistically enhanced the antiseptic action against gram-negative bacteria ( Escherichia coli ). In addition, although not shown in the data, for other bacterial species (bacteria: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, fungi: Candida albicans, Aspergillus niger), the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information Preservation Efficacy Test Method 15. Storage As a result of conducting a preservative efficacy test by the “Efficacy Test Method” and making a determination according to the formulation standards of the “Japanese Pharmacopoeia Preservative Efficacy Test Category IA”, a conforming result was obtained in any of the Examples. In addition, when the test solution immediately after preparation (does not ingest the bacterial solution) was filled into a polyethylene terephthalate container 15 mL at a time and the same storage efficacy test was conducted after storage for 6 months at 40 ° C and 75%, antiseptic effect Was maintained almost stably.
実施例１０−２９
常法により、以下の表３〜６に記載の処方の点眼剤又は洗眼剤を調製した。
Examples 10-29
Eye drops or eye washes having the formulations shown in Tables 3 to 6 below were prepared by a conventional method.
Claims (10)
（Ｂ）ホウ酸とホウ砂とを含有し、
前記（Ａ）成分の含有量は０．００３〜０．０５ｗ／ｖ％である、マルチドーズ型容器に収納されている眼科用水性組成物（但し、さらに、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルへキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸或いはその塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、塩酸クロルヘキシジンのいずれかを含有する眼科用水性組成物、あるいは、カフェインと共にエデト酸ナトリウムを含有する眼科用水性組成物を除く）。 (A) at least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine, and salts thereof;
(B) contains boric acid and borax ,
Ophthalmic aqueous composition housed in a multi-dose container (provided that benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glucone are contained), wherein the content of component (A) is 0.003 to 0.05 w / v% Ophthalmic aqueous solution containing any one of chlorhexidine acid, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, sorbic acid or a salt thereof, alkylpolyaminoethylglycine, chlorobutanol , or chlorhexidine hydrochloride Composition or aqueous ophthalmic composition containing sodium edetate with caffeine ).
（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びそれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物を０．００３〜０．０５ｗ／ｖ％と、
（Ｂ）ホウ酸及びその塩から選択される少なくとも１種の化合物
とを含有させることを特徴とする、該眼科用水性組成物に防腐効果を付与する方法（但し、さらに、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルへキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸及び或いはその塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノールのいずれかを含有する眼科用水性組成物である場合を除く）。 To the aqueous ophthalmic composition stored in a multi-dose container,
(A) 0.003 to 0.05 w / v% of at least one compound selected from diphenhydramine, chlorpheniramine, and salts thereof;
(B) A method for imparting an antiseptic effect to the aqueous ophthalmic composition, comprising at least one compound selected from boric acid and salts thereof (provided that benzalkonium chloride, Ophthalmology containing any one of benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, sorbic acid and / or its salts, alkylpolyaminoethylglycine, and chlorobutanol Except for aqueous compositions.)
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