JP2009079032A - Composition for ophthalmic use and method for stabilizing diphenhydramine - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物、及び低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定化方法に関するものである。 The present invention relates to an ophthalmic composition containing diphenhydramine and a method for stabilizing diphenhydramine under low pH.
ジフェンヒドラミンは数々の医薬品等に配合されている。主に、クロルフェニラミンと同様、抗ヒスタミン作用を有し、アレルギー疾患治療薬として使用されている。また、最近では睡眠導入薬としても注目されている成分である。しかしながら、低ｐＨ下においてはエーテル結合部分の加水分解が加速されやすくなるため、ジフェンヒドラミンの安定性が低下するという課題があった。なお、低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定性を向上させる方法として、ポリビニルピロリドンを必須成分とし、グリセリン、ソルビット、グリシン、アスパラギン酸、水溶性ポリペプタイド等を配合する技術（特許文献１：特開平１−２０３３２０号公報参照）が提案されている。しかしながら、必須成分のポリビニルピロリドンを配合すると、外観安定性が悪く、着色してしまう場合があるといった問題があった。 Diphenhydramine is blended in numerous pharmaceuticals. Mainly like chlorpheniramine, it has antihistamine action and is used as a therapeutic agent for allergic diseases. In addition, it is a component that has recently attracted attention as a sleep inducer. However, since the hydrolysis of the ether bond portion is easily accelerated under low pH, there is a problem that the stability of diphenhydramine is lowered. As a method for improving the stability of diphenhydramine under low pH, a technique in which polyvinylpyrrolidone is an essential component and glycerin, sorbit, glycine, aspartic acid, a water-soluble polypeptide, etc. are blended (Patent Document 1: Japanese Patent Laid-Open No. H1-1-1). No. 203320) is proposed. However, when the essential component polyvinylpyrrolidone is blended, there is a problem that appearance stability is poor and coloring may occur.
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物において、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制すること、ｐＨが４．１以下といった低いｐＨにおいても、ジフェンヒドラミンの安定性及び組成物の外観安定性が良好な眼科用組成物、ならびに低ｐＨ下におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances. In an ophthalmic composition containing diphenhydramine, the adsorption of diphenhydramine to a soft contact lens is suppressed. Even at a low pH of 4.1 or less, the stability of diphenhydramine is improved. It is an object of the present invention to provide an ophthalmic composition having good properties and appearance stability of the composition, and a method for stabilizing diphenhydramine under low pH.
本発明者らは、ｐＨが４．８以下、好ましくは４．５以下、より好ましくは４．０以下の低いｐＨにおいて、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着が抑制されることを知見した。しかしながら、ｐＨが４．１以下の低い範囲においては、吸着抑制に対しては特に優れるものの、ジフェンヒドラミンの安定性が低下する。これを解決するためにさらに鋭意検討した結果、ジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物に、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸又はその塩、さらにはヒドロキシエチルセルロースを配合することにより、ｐＨが４．１以下の低いｐＨにおいて、ジフェンヒドラミンの安定性が向上し、かつ組成物の外観安定性が向上することを知見し、本発明をなすに至ったものである。なお、本発明が眼科用組成物であることから、眼に対する刺激を考慮し、本発明のｐＨの下限を３．５とする。 The present inventors have found that adsorption of diphenhydramine to a soft contact lens is suppressed at a low pH of 4.8 or less, preferably 4.5 or less, more preferably 4.0 or less. However, when the pH is in a low range of 4.1 or less, although it is particularly excellent for suppressing adsorption, the stability of diphenhydramine decreases. As a result of further diligent studies to solve this problem, a pH of 4.1 or lower was obtained by adding mannitol, xylitol, hyaluronic acid or a salt thereof, and further hydroxyethyl cellulose to an ophthalmic composition containing diphenhydramine. It has been found that the stability of diphenhydramine is improved at pH and the appearance stability of the composition is improved, and the present invention has been made. In addition, since this invention is an ophthalmic composition, the irritation | stimulation with respect to eyes is considered and let the minimum of pH of this invention be 3.5.
従って、本発明は
［１］．（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１であることを特徴とする眼科用組成物、
［２］．さらに、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを含有する［１］記載の眼科用組成物、
［３］．ソフトコンタクトレンズ使用者用である［１］又は［２］記載の眼科用組成物、
［４］．ジフェンヒドラミンを含有し、ｐＨが３．５〜４．１である眼科用組成物に、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上を配合することを特徴とする、前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供する。
Therefore, the present invention provides [1]. (A) 1 type or 2 or more types chosen from glucose, mannitol, xylitol, hyaluronic acid, and its salt, and (B) diphenhydramine, pH is 3.5-4.1, It is characterized by the above-mentioned. Ophthalmic composition,
[2]. Furthermore, (C) the ophthalmic composition according to [1], which contains hydroxyethyl cellulose,
[3]. The ophthalmic composition according to [1] or [2], which is for a soft contact lens user;
[4]. One or more selected from glucose, mannitol, xylitol, hyaluronic acid and salts thereof are blended in an ophthalmic composition containing diphenhydramine and having a pH of 3.5 to 4.1. A method for stabilizing diphenhydramine in the ophthalmic composition is provided.
本発明によれば、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズへの吸着抑制、ｐＨが３．５〜４．１であるジフェンヒドラミンを含有する眼科用組成物の外観安定性、及び前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定性の向上を図ることができる。 According to the present invention, suppression of adsorption of diphenhydramine to a soft contact lens, appearance stability of an ophthalmic composition containing diphenhydramine having a pH of 3.5 to 4.1, and diphenhydramine in the ophthalmic composition Stability can be improved.
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上と、（Ｂ）ジフェンヒドラミンとを含有し、ｐＨが３．５〜４．１である眼科用組成物である。 The ophthalmic composition of the present invention contains (A) one or more selected from glucose, mannitol, xylitol, hyaluronic acid and salts thereof, and (B) diphenhydramine, and has a pH of 3.5 to 4. .1 an ophthalmic composition.
本発明の（Ａ）成分は、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上である。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。 The component (A) of the present invention is one or more selected from glucose, mannitol, xylitol, hyaluronic acid and salts thereof. Examples of the salt include sodium salt and potassium salt.
ブドウ糖、マンニトール、キシリトールの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２．５Ｗ／Ｖ％（質量／容量％（ｇ／１００ｍＬ）、以下同様）が好ましく、より好ましくは０．１〜２．０Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性が不十分となるおそれがあり、２．５Ｗ／Ｖ％を超えるとべたつきを感じ、使用感がよくない場合がある。なお、本発明において、各成分を２種以上組み合わせる場合の量はその合計量である。 The blending amount of glucose, mannitol and xylitol is preferably 0.01 to 2.5 W / V% (mass / volume% (g / 100 mL), the same applies hereinafter) in the ophthalmic composition, more preferably 0.1 to 2. 0.0 W / V%. If the blending amount is too small, the stability of diphenhydramine may be insufficient, and if it exceeds 2.5 W / V%, stickiness may be felt and the usability may not be good. In addition, in this invention, the quantity in the case of combining 2 or more types of each component is the total quantity.
ヒアルロン酸又はその塩の配合量は、眼科用組成物中０．００２〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２〜０．５Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性が不十分となるおそれがあり、２Ｗ／Ｖ％を超えると粘度が高くなり、使用感がよくない場合がある。なお、ヒアルロン酸又はその塩はジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制作用を有する。吸着抑制に必要な配合量は、眼科用組成物中０．０１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜０．５Ｗ／Ｖ％である。 The blending amount of hyaluronic acid or a salt thereof is preferably 0.002 to 2 W / V%, more preferably 0.02 to 0.5 W / V% in the ophthalmic composition. If the blending amount is too small, the stability of diphenhydramine may be insufficient, and if it exceeds 2 W / V%, the viscosity increases and the usability may not be good. Hyaluronic acid or a salt thereof has an action of suppressing the adsorption of diphenhydramine on a soft contact lens. The blending amount necessary for suppressing adsorption is preferably 0.01 to 1 W / V%, more preferably 0.025 to 0.5 W / V% in the ophthalmic composition.
本発明の（Ｂ）成分はジフェンヒドラミンであり、塩酸塩等の塩で配合されてもよい。その配合量は単独で用いる場合、薬効を十分に発揮する点から、０．００２〜１．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％である。 The component (B) of the present invention is diphenhydramine and may be blended with a salt such as hydrochloride. When used alone, the blending amount is preferably 0.002 to 1.5 W / V%, more preferably 0.005 to 1 W / V% from the viewpoint of sufficiently exerting the medicinal effect.
本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）はｐＨ３．５〜４．１であり、好ましくは３．６〜４．０、より好ましくは３．７〜３．９である。ｐＨが３．５未満だと刺激を感じる場合があり、４．１を超える範囲では、そもそもジフェンヒドラミンが安定なので、本発明の効果が顕著ではなくなるだけでなく、ソフトコンタクトレンズ使用者用眼科用組成物として、ソフトコンタクトレンズ使用者が適用可能な製剤にした場合に、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズ、特にイオン性のソフトコンタクトレンズへの吸着が増加しやすくなるおそれがある。 PH (20 degreeC) of the ophthalmic composition of this invention is pH 3.5-4.1, Preferably it is 3.6-4.0, More preferably, it is 3.7-3.9. When the pH is less than 3.5, irritation may be felt, and in the range exceeding 4.1, diphenhydramine is stable in the first place, so that not only the effect of the present invention is not significant, but also an ophthalmic composition for soft contact lens users. As a product, when the preparation is applicable to a soft contact lens user, there is a possibility that the adsorption of diphenhydramine to a soft contact lens, particularly an ionic soft contact lens, is likely to increase.
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。なお、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。 Examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrochloric acid and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The pH is measured at 20 ° C. using a pH osmometer (HOSM-1, Toa DKK Co.).
本発明の眼科用組成物には、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを配合することが好ましく、外観安定性の点から、ポリビニルピロリドン無配合とすることが好ましい。ヒドロキシエチルセルロースの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１〜１Ｗ／Ｖ％である。配合量が少なすぎるとジフェンヒドラミンの安定性向上効果が不十分となるおそれがあり、２Ｗ／Ｖ％を超えると粘度が高くなり使用感が良くない場合がある。ヒドロキシエチルセルロースの重量平均分子量は、通常５万〜２５０万であり、好ましくは１０万〜２００万である。ヒドロキシエチルセルロースとしては、ＣＦ−Ｗ、ＣＦ−Ｈ（住友精化（株）製）等を用いることができる（重量平均分子量ＣＦ−Ｗ：１５０万、ＣＦ−Ｈ：５０万）。なお、重量平均分子量はゲルろ過カラムを用いた水系ＧＰＣ法により測定する。 In the ophthalmic composition of the present invention, (C) hydroxyethyl cellulose is preferably added, and from the viewpoint of appearance stability, it is preferable that no polyvinyl pyrrolidone is added. As for the compounding quantity of a hydroxyethyl cellulose, 0.01-2 W / V% is preferable in an ophthalmic composition, More preferably, it is 0.1-1 W / V%. If the blending amount is too small, the effect of improving the stability of diphenhydramine may be insufficient, and if it exceeds 2 W / V%, the viscosity increases and the usability may not be good. The weight average molecular weight of hydroxyethyl cellulose is usually 50,000 to 2,500,000, preferably 100,000 to 2,000,000. As hydroxyethyl cellulose, CF-W, CF-H (manufactured by Sumitomo Seika Co., Ltd.) or the like can be used (weight average molecular weight CF-W: 1,500,000, CF-H: 500,000). The weight average molecular weight is measured by an aqueous GPC method using a gel filtration column.
なお、（Ｃ）ヒドロキシエチルセルロースを併用する場合、（Ａ）成分のブドウ糖、マンニトール、キシリトールの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．１〜２．０Ｗ／Ｖ％であり、ヒアルロン酸又はその塩の配合量は、眼科用組成物中０．００２〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２〜０．５Ｗ／Ｖ％である。 When (C) hydroxyethyl cellulose is used in combination, the amount of glucose (A), mannitol and xylitol as component (A) is preferably 0.01 to 2.5 W / V% in the ophthalmic composition, more preferably 0. 1 to 2.0 W / V%, and the amount of hyaluronic acid or a salt thereof is preferably 0.002 to 2 W / V%, more preferably 0.02 to 0.5 W / V% in the ophthalmic composition. It is.
本発明のジフェンヒドラミン含有眼科用組成物は、眼科用組成物に用いられる各種成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、（Ｂ）成分以外の薬物、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠化剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。 The diphenhydramine containing ophthalmic composition of this invention can mix | blend the various components used for an ophthalmic composition in the range which does not impair the effect of this invention as needed. Preferred compounding ingredients include drugs other than the component (B), buffers, stabilizers, tonicity agents, solubilizers, antioxidants, preservatives, cooling agents, thickening agents, and the like. 1 type can be used individually or in combination of 2 or more types as appropriate.
（Ｂ）成分以外の薬物としては、下記のものが挙げられる。
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリン等）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等の無機酸塩；酒石酸水素エピネフリン等の有機酸塩等）等。
Examples of drugs other than the component (B) include the following.
Decongestant: for example, α-adrenergic agonists, such as imidazoline derivatives (naphazoline, tetrahydrozoline, etc.), β-phenylethylamine derivatives (phenylephrine, epinephrine, ephedrine, methylephedrine, etc.), and their pharmaceutically or physiologically acceptable Salts (for example, inorganic acid salts such as naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride; organic acid salts such as epinephrine hydrogen tartrate) and the like.
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等。 Eye muscle modulator component: cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, for example, quaternary ammonium compounds such as neostigmine methyl sulfate and salts thereof.
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、プラノプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、アスピリン、メフェナム酸、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、ベルベリン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン等）、アズレンスルホン酸及び薬理学的に許容される塩（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、亜鉛塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等）、リゾチーム、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、グリチルリチン酸及び薬理学的に許容される塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等）等。 Anti-inflammatory component or astringent component: for example, pranoprofen, celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, diclofenac sodium, piroxicam, meloxicam, aspirin, mefenamic acid, indomethacin farnesyl, acemetacin, ibuprofen, thiaprofenic acid, loxoprofen sodium hydrochloride, thiaprofen hydrochloride Berberine and pharmacologically acceptable salts (eg, berberine chloride, berberine sulfate, etc.), azulene sulfonic acid and pharmacologically acceptable salts (eg, sodium azulene sulfonate), zinc salts (eg, sulfuric acid) Zinc, zinc lactate, etc.), lysozyme, lysozyme chloride, methyl salicylate, allantoin, glycyrrhizic acid and pharmacologically acceptable salts (for example, dipotassium glycyrrhizinate, Richirurichin acid ammonium, etc.) and the like.
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、ケトチフェン、アシタザノラスト、クロルフェニラミン、レボカバスチン、クロモグリク酸、トラニラスト、イブジラスト、アンレキサノクス、ペミロラスト及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩等。 Antihistamine component or antiallergic agent component: for example, ketotifen, acitazanolast, chlorpheniramine, levocabastine, cromoglycic acid, tranilast, ibudilast, amlexanox, pemirolast and pharmaceutically or physiologically acceptable salts thereof.
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ2）、シアノコバラミン（ビタミンＢ12）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）、ビタミンＥアセテート、トコフェロール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンＡパルミテート）等。 Vitamins: For example, flavin adenine dinucleotide sodium (active vitamin B 2 ), cyanocobalamin (vitamin B 12 ), pyridoxine hydrochloride (vitamin B 6 ), vitamin E acetate, tocopherol, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, Retinol acetate, retinol palmitate (vitamin A palmitate), etc.
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、セリン、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ―アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸又はその塩（例えば、塩酸システイン等）等。 Amino acids: for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, alanine, phenylalanine, tryptophan, lysine, glycine, serine, proline, tyrosine, cysteine, histidine, ornithine, hydroxyproline, hydroxylysine, glycylglycine, aminoethylsulfone Acid (taurine), L-glutamic acid, L-aspartic acid, epsilon aminocaproic acid or a salt thereof (for example, cysteine hydrochloride, etc.) and the like.
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（例えば、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等）、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン等）、ベルベリン又はその塩（例えば、硫酸ベルベリン等）、βラクタム系抗菌薬（スルベニシリン、セフメノキシム等）、アミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ジベカシン、ベカナマイシン、ミクロノマイシン等）、テトラサイクリン系抗菌薬（オキシテトラサイクリン等）、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン等）、クロラムフェニコール系抗菌薬（クロラムフェニコール等）、ポリペプチド系抗菌薬（コリスチン等）等。また、抗ウイルス薬（ドクスウリジン、アシクロビル、アデニンアラビノシド、ガンシクロビル、ホスカルネット、バラシクロビル、トリフルオロチミジン、シドフォビア、カルボサイクリック・オキセタノシンＧ等）、抗真菌薬（ピマリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢ等）等。 Antibacterial or bactericidal component: For example, sulfonamides (eg, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine, and pharmaceutically acceptable salts (eg, sulfamethoxazole sodium, sulfa Isomidine sodium, etc.), acrinol, alkylpolyaminoethylglycine, new quinolone (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, etc.), berberine or a salt thereof (for example, berberine sulfate, etc.), β Lactam antibacterials (sulbenicillin, cefmenoxime, etc.), aminoglycoside antibacterials (kanamycin, gentamicin, tobramycin, sisomycin, dibekacin, bekanamycin, micronomycin, etc.), tetracycline Antibacterial drugs (oxytetracycline, etc.), macrolide antibacterial drugs (erythromycin, etc.), chloramphenicol antibacterial drugs (chloramphenicol, etc.), polypeptide antibacterial drugs (colistin, etc.), etc. Antiviral drugs ( Doxuridine, acyclovir, adenine arabinoside, ganciclovir, foscalnet, valacyclovir, trifluorothymidine, cidophobia, carbocyclic oxetanocin G, etc., antifungal drugs (pimaricin, fluconazole, itraconazole, miconazole, flucytosine, amphotericin B, etc.) etc.
オリゴ糖類：例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等。
多糖類又はその誘導体：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、コンドロイチン硫酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）等。
Oligosaccharides: For example, lactulose, raffinose, pullulan, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin and the like.
Polysaccharides or derivatives thereof: for example, gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac gum, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, carrageenan, gelatin, Collagen, pectin, starch, polygalacturonic acid (alginic acid), chitin and derivatives thereof, chitosan and derivatives thereof, elastin, chondroitin sulfate or a salt thereof (for example, sodium alginate, chondroitin sulfate, etc.) and the like.
局所麻酔薬成分：例えば、リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン及びそれらの塩（例えば、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等）等。 Local anesthetic components: for example, lidocaine, oxybuprocaine, dibucaine, procaine, ethyl aminobenzoate, meprilucaine, mepivacaine, bupivacaine, cocaine and salts thereof (for example, lidocaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, etc.).
ステロイド成分：例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン及びそれらの塩等。 Steroid component: For example, hydrocortisone, prednisolone, cortisol, methylprednisolone, triamcinolone, parameterzone, betamethasone and salts thereof.
緑内障治療成分：例えば、臭化ジスチグミン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、塩酸ジピベフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸ピロカルピン、カルバコール、塩酸ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド及びそれらの塩等。 Glaucoma treatment components: for example, distigmine bromide, timolol maleate, carteolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, latanoprost, isopropyl unoprostone, dipivefrin hydrochloride, apraclonidine hydrochloride, pilocarpine hydrochloride, carbachol, dorzolamide hydrochloride, acetazolamide, metazolamide and their salts etc.
白内障治療成分：例えば、ピレノキシン、グルタチオン、唾液腺ホルモン、チオプロニン、ジヒドロアザペンタセンスルホン酸（Ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ）及びそれらの塩（例えば、５，１２−ジヒドロアザペンタセンスルホン酸ナトリウム、Ｓｏｄｉｕｍ５，１２−ｄｉｈｙｄｒｏ ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ等）等。
散瞳成分：例えば、塩酸シクロペントラート、トロピカミド等。
Cataract treatment ingredients: for example, pirenoxine, glutathione, salivary gland hormone, thiopronin, dihydroazapentacene sulfonic acid (Dihydroazapentacene disulfonate) and salts thereof (for example, sodium 5,12-dihydroazapentacene sulfonic acid, sodium 5,12-dihydrane azapene saponate) And so on.
Mydriatic component: For example, cyclopentrate hydrochloride, tropicamide, etc.
（Ｂ）成分以外の薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼への刺激性、組成物の外観安定性等の点から、眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。 As the blending amount of the drug other than the component (B), an effective appropriate amount of each drug can be selected, but it is 0 in the ophthalmic composition from the viewpoints of irritation to the eye and the appearance stability of the composition. The range is preferably 0.001 to 5 W / V%.
特に、ジフェンヒドラミンのソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制の点から、アミノ酸類であるＬ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸及びその塩、ムコ多糖類であるコンドロイチン硫酸及びその塩、ならびにオリゴ糖類であるα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びその塩から選ばれる薬物を１種又は２種以上配合することが好ましい。吸着抑制に必要な配合量は、アミノ酸類の場合は０．０１〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜１Ｗ／Ｖ％、多糖類又はその誘導体の場合は０．０１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜０．５％、オリゴ糖類の場合は０．０１〜３Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０２５〜１Ｗ／Ｖ％である。 In particular, from the viewpoint of suppressing adsorption of diphenhydramine to soft contact lenses, the amino acids are L-glutamic acid, L-aspartic acid, epsilonaminocaproic acid and salts thereof, mucopolysaccharide chondroitin sulfate and salts thereof, and oligosaccharides. It is preferable to blend one or more drugs selected from α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin and salts thereof. The blending amount necessary for adsorption inhibition is preferably 0.01 to 3 W / V% for amino acids, more preferably 0.025 to 1 W / V%, and 0.01 to 1 W for polysaccharides or derivatives thereof. / V% is preferable, more preferably 0.025 to 0.5%, and in the case of oligosaccharides, 0.01 to 3 W / V% is preferable, and 0.025 to 1 W / V% is more preferable.
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウムを使用することが好ましい。このなかでも、クエン酸、ホウ酸、ホウ砂、トロメタモールが好ましい。緩衝剤の配合量は、眼科用組成物中０．００３〜４．０Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。特に好ましい下限値は、ｐＨ安定性の点から、０．００１Ｗ／Ｖ％であり、さらに０．０５Ｗ／Ｖ％である。特に好ましい上限値は、眼刺激の点から、２．０Ｗ／Ｖ％であり、さらに１．０Ｗ／Ｖ％、特に０．５Ｗ／Ｖ％である。 As the buffer, for example, citric acid, sodium citrate, boric acid, borax, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, glacial acetic acid, trometamol, and sodium hydrogen carbonate are preferably used. Among these, citric acid, boric acid, borax, and trometamol are preferable. The blending amount of the buffering agent is preferably in the range of 0.003 to 4.0 W / V% in the ophthalmic composition. A particularly preferred lower limit is 0.001 W / V%, and further 0.05 W / V%, from the viewpoint of pH stability. A particularly preferable upper limit is 2.0 W / V%, further 1.0 W / V%, particularly 0.5 W / V% from the viewpoint of eye irritation.
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸等が挙げられる。エデト酸ナトリウム、エデト酸等のエデト酸類は系の安定性を維持する効果を有する。安定化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００３〜２Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。 Examples of the stabilizer include sodium edetate and edetic acid. Edetic acids such as sodium edetate and edetic acid have the effect of maintaining the stability of the system. The blending amount of the stabilizer is preferably in the range of 0.003 to 2 W / V% in the ophthalmic composition.
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の配合量は、眼科用組成物中０．０７〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。 Examples of the isotonic agent include potassium chloride, sodium chloride, glycerin and the like. The blending amount of the isotonic agent is preferably in the range of 0.07 to 3 W / V% in the ophthalmic composition.
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール、ポリソルベート８０、プロクサマー類、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油等の界面活性剤が挙げられる。溶解補助剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜３Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。 Examples of solubilizers include polyhydric alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, and sorbitol, polysorbates 80, proxamers, POE sorbitan fatty acid esters such as POE (20) sorbitan monooleate, and POE (60) hydrogenated castor oil. And surfactants such as POE hydrogenated castor oil. The blending amount of the solubilizing agent is preferably in the range of 0.001 to 3 W / V% in the ophthalmic composition.
抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。 Examples of the antioxidant include dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), hydroquinone, propyl gallate, sodium bisulfite, and the like. The blending amount of the antioxidant is preferably in the range of 0.001 to 1 W / V% in the ophthalmic composition.
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、パラオキシ安香酸エステル等のパラベン類が挙げられる。防腐剤の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。 Examples of the preservative include parabens such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid, potassium sorbate, chlorobutanol, and paraoxybenzoic acid ester. The blending amount of the preservative is preferably in the range of 0.001 to 0.5 W / V% in the ophthalmic composition.
清涼化剤としては、例えば、カンフル、クールミントＮｏ．７１２１２、ゲラニオール、ハッカ水、メントール、ボルネオール、ユーカリ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、リナロール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド（例えば、ＷＳ−３、高砂香料工業（株））、エタノール等が挙げられる。清涼化剤の配合量は、眼科用組成物中０．０００１〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲であることが好ましい。 Examples of the refreshing agent include camphor and cool mint no. 71212, geraniol, mint water, menthol, borneol, eucalyptus oil, fennel oil, bergamot oil, linalool, N-ethyl-p-menthane-carboxamide (for example, WS-3, Takasago International Corporation), ethanol, etc. Can be mentioned. The blending amount of the refreshing agent is preferably in the range of 0.0001 to 0.1 W / V% in the ophthalmic composition.
本発明の眼科用組成物は、残部を水とした水性液体組成物とすることが好ましく、該組成物は公知の製造方法で製造することができる。例えば、上記各成分を、滅菌精製水、イオン交換水等の水、あるいは水とエタノール等のアルコールとの混合溶媒に溶解させた後、ｐＨを３．５〜４．１に調整し、さらに必要に応じて浸透圧等をｐＨ調整剤、等張化剤により適宜調整することによって得ることができる。 The ophthalmic composition of the present invention is preferably an aqueous liquid composition with the balance being water, and the composition can be produced by a known production method. For example, after dissolving each of the above components in water such as sterilized purified water, ion-exchanged water, or a mixed solvent of water and alcohol such as ethanol, the pH is adjusted to 3.5 to 4.1, and further necessary The osmotic pressure and the like can be appropriately adjusted with a pH adjusting agent or tonicity agent according to the conditions.
本発明の眼科用組成物は、公知の容器（紫外線防止剤あるいは色素を含有するものが内容物の安定性上好ましい）に充填し、フィルム包装等の包装を施して、製品とすることができる。 The ophthalmic composition of the present invention can be made into a product by filling a known container (containing an ultraviolet ray inhibitor or a dye is preferable for the stability of the contents) and packaging such as film packaging. .
本発明の眼科用組成物の具体的な用途としては、点眼剤、洗眼剤等が挙げられる。特に、ソフトコンタクトレンズ使用者用として好適である。より具体的には、ソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼するソフトコンタクトレンズ用点眼剤、ソフトコンタクトレンズをはずした後に洗眼するソフトコンタクトレンズ用洗眼剤、ソフトコンタクトレンズの装着時に使用するソフトコンタクトレンズ装着液、ソフトコンタクトレンズをはずす際に使用するソフトコンタクトレンズ取り外し液、又はコンタクトレンズケア剤（洗浄剤、すすぎ剤、消毒剤又は保存剤）等に使用できる。ソフトコンタクトレンズの種類としては、繰り返し使用されるソフトコンタクトレンズの他、使い捨てソフトコンタクトレンズ（１日使い捨てソフトコンタクトレンズ、１週間使い捨てソフトコンタクトレンズ、２週間使い捨てソフトコンタクトレンズ等）のいずれのレンズにも使用することができる。 Specific uses of the ophthalmic composition of the present invention include eye drops, eye wash and the like. In particular, it is suitable for soft contact lens users. More specifically, an eye drop for a soft contact lens that is instilled with a soft contact lens attached, an eye wash for a soft contact lens that is washed after the soft contact lens is removed, and a soft contact lens that is used when the soft contact lens is attached It can be used as a mounting liquid, a soft contact lens removal liquid used when removing the soft contact lens, or a contact lens care agent (cleaning agent, rinsing agent, disinfectant or preservative). As a kind of soft contact lens, in addition to a soft contact lens that is used repeatedly, any one of disposable soft contact lenses (daily disposable soft contact lenses, one week disposable soft contact lenses, two week disposable soft contact lenses, etc.) Can also be used.
本発明は、ｐＨが３．５〜４．１であるジフェンヒドラミン含有眼科用組成物に、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上を配合し、さらにはヒドロキシエチルセルロースを配合することを特徴とする、前記眼科用組成物中におけるジフェンヒドラミンの安定化方法を提供し、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種又は２種以上からなり、さらにはヒドロキシエチルセルロースからなる上記眼科用組成物配合用のジフェンヒドラミンの安定化剤を提供することができる。好適な成分、配合量等は上記眼科用組成物と同様である。 In the present invention, a diphenhydramine-containing ophthalmic composition having a pH of 3.5 to 4.1 is blended with one or more selected from glucose, mannitol, xylitol, hyaluronic acid and salts thereof, and further hydroxy Providing a method for stabilizing diphenhydramine in the ophthalmic composition, characterized by comprising ethylcellulose, comprising one or more selected from glucose, mannitol, xylitol, hyaluronic acid and salts thereof, Can provide a stabilizer of diphenhydramine comprising hydroxyethyl cellulose for blending the above ophthalmic composition. Suitable components, blending amounts, and the like are the same as those for the ophthalmic composition.
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example.
［実施例１〜１３、比較例１〜５］
表１，２になるように（配合単位Ｗ／Ｖ％）表中の各配合成分を定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、眼科用組成物を調製した。なお、製剤のｐＨは、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム又は希塩酸）を用いて所定のｐＨとした。同様に表３，４のソフトコンタクトレンズ使用者用の眼科用組成物を得た。得られた各製剤について、下記試験及び評価を実施した。結果を表中に併記する。
[Examples 1 to 13, Comparative Examples 1 to 5]
As shown in Tables 1 and 2 (formulation unit W / V%), each composition component in the table was dissolved in sterilized purified water according to a conventional method, and then each solution was sterile filtered to prepare an ophthalmic composition. . The pH of the preparation was adjusted to a predetermined pH using a pH adjuster (sodium hydroxide or dilute hydrochloric acid). Similarly, the ophthalmic compositions for soft contact lens users shown in Tables 3 and 4 were obtained. The following tests and evaluations were performed on each of the obtained preparations. The results are also shown in the table.
<外観安定性試験−１（７０℃・２週間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、７０℃・２週間の苛酷保存試験を実施した。室温（２０℃）保存品をコントロールとし、その着色度合いを４０００ルクスの蛍光灯下、以下の評価基準にて目視を行った。結果を評価者３名の平均値で示す。
評価基準
５：コントロールと変わらない
４：コントロールとほとんど変わらない
３：コントロールに比べやや着色している
２：コントロールに比べ着色している
１：コントロールに比べ非常に着色している
<Appearance stability test-1 (70 ° C, 2 weeks)>
The ophthalmic composition was filled in an ampule and subjected to a severe storage test at 70 ° C. for 2 weeks. The stored product at room temperature (20 ° C.) was used as a control, and the degree of coloring was visually evaluated under the following evaluation criteria under a fluorescent light of 4000 lux. A result is shown by the average value of three evaluators.
Evaluation criteria 5: Same as control 4: Little difference from control 3: Slightly colored compared to control 2: Colored compared to control 1: Very colored compared to control
<ジフェンヒドラミン安定性試験−１（７０℃・２週間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、７０℃・２週間の苛酷保存試験を実施した。保存後のジフェンヒドラミン含有量をＨＰＬＣ法にて測定して、保存前のジフェンヒドラミン含有量に対する残存率（％）を求めた。
<Diphenhydramine stability test-1 (70 ° C., 2 weeks)>
The ophthalmic composition was filled in an ampule and subjected to a severe storage test at 70 ° C. for 2 weeks. The diphenhydramine content after storage was measured by the HPLC method, and the residual rate (%) relative to the diphenhydramine content before storage was determined.
<ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミン吸着試験>
ソフトコンタクトレンズとしてアキュビュー（ジョンソンエンドジョンソンメディカル（株）製）を用いて試験した。組成物５ｍＬに１枚のレンズを浸漬させ、３７℃、７日間後の残液のジフェンヒドラミン（薬物）量を定量した。レンズを浸漬させずに同様の処理をした場合のジフェンヒドラミン（薬物）量（コントロール）と、前記残液のジフェンヒドラミン（薬物）量との差を吸着量とし、コントロールに対する吸着量の比率から、ソフトコンタクトレンズに対する吸着率（％）を計算した。
<Diphenhydramine adsorption test on soft contact lens>
The test was conducted using Accuview (manufactured by Johnson & Johnson Medical Co., Ltd.) as a soft contact lens. One lens was immersed in 5 mL of the composition, and the amount of diphenhydramine (drug) in the remaining liquid after 7 days at 37 ° C. was quantified. The difference between the amount of diphenhydramine (drug) (control) and the residual liquid diphenhydramine (drug) when the same treatment is performed without immersing the lens is taken as the amount of adsorption. The adsorption rate (%) to the lens was calculated.
表１〜４に示すように、本発明の眼科用組成物は、ジフェンヒドラミンの安定性、外観安定性が良好であった。なお、実施例１のｐＨのみを３．６又は４．０に変えて調整した眼科用組成物の場合もジフェンヒドラミンの安定性、外観安定性が良好であった。 As shown in Tables 1 to 4, the ophthalmic composition of the present invention had good diphenhydramine stability and appearance stability. In the case of the ophthalmic composition prepared by changing only the pH of Example 1 to 3.6 or 4.0, the stability and appearance stability of diphenhydramine were good.
なお、ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着率は、本発明より高いｐＨである場合に比べて低かった。例えば実施例１の眼科用組成物のソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着率（％）は６．３％であったが、実施例１のｐＨのみを５．０又は６．０に変えて調整した眼科用組成物の場合は、各々１０．５％，１１％の吸着率であり、本発明の眼科用組成物と比較して著しく高くなった。また、実施例の中でも、コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウムを配合した組成物は、特に低い吸着率であった。 In addition, the adsorption rate of diphenhydramine on the soft contact lens was lower than that at a higher pH than in the present invention. For example, the adsorption rate (%) of diphenhydramine to the soft contact lens of the ophthalmic composition of Example 1 was 6.3%, but only the pH of Example 1 was changed to 5.0 or 6.0 and adjusted. In the case of the ophthalmic composition, the adsorption rates were 10.5% and 11%, respectively, which were significantly higher than those of the ophthalmic composition of the present invention. Further, among the examples, the composition containing sodium chondroitin sulfate or sodium hyaluronate had a particularly low adsorption rate.
［実施例１４〜２９、比較例６，７］
表５〜８になるように（配合単位Ｗ／Ｖ％）表中の各配合成分を定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、ソフトコンタクトレンズ使用者用の眼科用組成物を調製した。なお、製剤のｐＨは、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム又は希塩酸）を用いて所定のｐＨとした。得られた各製剤について、下記外観安定性試験−２とジフェンヒドラミン安定性試験−２、上記ソフトコンタクトレンズに対するジフェンヒドラミンの吸着試験を実施した。結果を表中に併記する。
[Examples 14 to 29, Comparative Examples 6 and 7]
After dissolving each compounding component in the table in sterilized purified water according to a standard method so that it becomes Table 5-8 (compounding unit W / V%), each solution is aseptically filtered and used for soft contact lens users An ophthalmic composition was prepared. The pH of the preparation was adjusted to a predetermined pH using a pH adjuster (sodium hydroxide or dilute hydrochloric acid). About each obtained formulation, the following appearance stability test-2, diphenhydramine stability test-2, and the adsorption test of diphenhydramine with respect to the said soft contact lens were implemented. The results are also shown in the table.
<外観安定性試験−２（８０℃・５日間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、８０℃・５日間の苛酷保存試験を実施した。室温（２０℃）保存品をコントロールとし、その着色度合いを４０００ルクスの蛍光灯下、以下の評価基準にて目視を行った。結果を評価者３名の平均値で示す。
評価基準
５：コントロールと変わらない
４：コントロールとほとんど変わらない
３：コントロールに比べやや着色している
２：コントロールに比べ着色している
１：コントロールに比べ非常に着色している
<Appearance stability test-2 (80 ° C., 5 days)>
The ophthalmic composition was filled in an ampule and subjected to a severe storage test at 80 ° C. for 5 days. The stored product at room temperature (20 ° C.) was used as a control, and the degree of coloring was visually evaluated under the following evaluation criteria under a fluorescent light of 4000 lux. A result is shown by the average value of three evaluators.
Evaluation criteria 5: Same as control 4: Little difference from control 3: Slightly colored compared to control 2: Colored compared to control 1: Very colored compared to control
<ジフェンヒドラミン安定性試験−２（８０℃・５日間）>
眼科用組成物をアンプルに充填し、８０℃・５日間の苛酷保存試験を実施した。保存後のジフェンヒドラミン含有量をＨＰＬＣ法にて測定して、保存前のジフェンヒドラミン含有量に対する残存率（％）を求めた。
<Diphenhydramine stability test-2 (80 ° C., 5 days)>
The ophthalmic composition was filled in an ampule and subjected to a severe storage test at 80 ° C. for 5 days. The diphenhydramine content after storage was measured by the HPLC method, and the residual rate (%) relative to the diphenhydramine content before storage was determined.
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