JP4694773B2

JP4694773B2 - Mucosal liquid composition

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Publication number: JP4694773B2
Application number: JP2003161674A
Authority: JP
Inventors: 寿樹車田; 忠史瀬戸
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2011-06-08
Anticipated expiration: 2023-06-06
Also published as: JP2004359629A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、粘度低下が抑制された粘膜適用液状組成物に関し、さらに詳しくは界面活性剤とヒアルロン酸類を含有する組成物中でのヒアルロン酸類の低分子化または分解を抑制する方法、及び該方法によって得られた粘膜適用液状組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒアルロン酸はグルクロン酸とＮ‐アセチルグルコサミンからなる重合体であって、水溶液中では高粘弾性を示し、生体内では主に結合組織に広く分布しているムコ多糖類である。その高粘度性と生体への安全性から、医療分野で広範囲に用いられている。例えば、眼科領域では、高粘弾性を有することから、眼手術時等における手術補助剤として、あるいは角膜創傷治癒促進作用や角膜上皮伸展促進作用を有することから、ドライアイやコンタクトレンズ装用により発生した角膜上皮障害における治療剤としてなど、種々の眼科用組成物の成分として有用な物質の一つである。
【０００３】
近年、パソコンの普及やコンタクトレンズ装用人口の増加等に伴い、いわゆるドライアイ症状に悩む人が増えている。そのような症状の緩和には、多くの場合点眼薬（または点眼剤）等の局所適用製剤が用いられる。目の乾燥を効果的に緩和するために、それらの製剤には、適用部位における滞留性の向上を目的として粘稠化剤を配合したり、ドライアイに起因する角膜上皮障害に対し治療効果の高い薬物が配合される機会が多いが、これらの効果を併せ持つ物質としてヒアルロン酸ナトリウムがしばしば用いられる。
【０００４】
ヒアルロン酸は水溶液中で分解し易いため、製剤に配合する場合はより分解しにくい塩（例えばナトリウム塩）の形で製剤化されるが、そのような塩類であっても水溶液中では不安定である。ヒアルロン酸類の安定性に影響を及ぼす因子としてｐＨ、フリーラジカル、金属、界面活性剤等が知られている。眼科用組成物等の粘膜適用液状製剤には、配合される種々の成分の溶解性を高める等の目的から可溶化剤として界面活性剤が配合される機会が多いことから、その影響でヒアルロン酸類が経時的に分解され、低分子化が進行する。その結果、製剤の粘度低下等をきたす恐れがあり、製剤の高粘弾性が損なわれる傾向にある。なお、この場合の低分子化は通常、プラトーに達しない（特許文献１、特許文献２）。ヒアルロン酸類が分解して低分子化すると、適用部位におけるヒアルロン酸類の十分な薬理効果が得られなかったり、組成物の高粘弾性の低下又は消失により適用部位における製剤の滞留性の悪化を招き、薬効面のみならず官能面で不都合を生じる。このように、ヒアルロン酸類含有組成物におけるヒアルロン酸類の分解は、品質管理の点から無視できない問題であり、ヒアルロン酸類の安定化の方法が強く求められている。
【０００５】
従来、水溶液中のヒアルロン酸ナトリウムの分子量低下を抑制するために、ヨウ素含有の還元剤及び/又は硫黄含有の還元剤を添加する方法が提案されている（特許文献３）。しかし、硫黄化合物は経時変化により白濁・黄変が生じ、またヨウ素は眼刺激性を有するため、眼科用組成物の成分として不適当である。また、水溶液中におけるヒアルロン酸ナトリウム溶液の粘度を増加させるために、ホウ酸を増粘剤としてヒアルロン酸水溶液に配合する方法が提案されている（特許文献４）。しかし、該特許文献４の方法によればヒアルロン酸水溶液の初期粘度値を高めるにすぎず、粘度低下傾向そのものには影響しない。
【０００６】
【特許文献１】
特開平9-227385
【特許文献２】
特開平10-72376
【特許文献３】
特開平10-212303
【特許文献４】
特開平11-43446
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、界面活性剤とヒアルロン酸類とを含有する粘膜適用液状組成物の粘度を安定に維持することを目的とするものである。
具体的には、本発明は界面活性剤存在下でのヒアルロン酸類の分解が抑制された粘膜適用液状組成物を提供することを目的とするものである。
本発明はまた界面活性剤とヒアルロン酸類とが配合された粘膜適用液状組成物中のヒアルロン酸類を安定化する方法を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはある種の抗酸化剤を、ヒアルロン酸類と界面活性剤とを含有する水溶液に加えると、ヒアルロン酸類の低分子化傾向が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、本明細書中、ヒアルロン酸塩類の低分子化（分解）傾向の抑制は溶液の粘度低下を指標として判断される。
すなわち本発明は、▲１▼ Ａ）ヒアルロン酸類、Ｂ）界面活性剤、及びＣ）脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の化合物、を含有することを特徴とする粘膜適用液状組成物、
▲２▼ 脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の化合物が、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類、及びそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の化合物である、▲１▼記載の粘膜適用液状組成物、
▲３▼ 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である▲１▼または▲２▼に記載の粘膜適用液状組成物、
▲４▼ 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる群から選択される少なくとも１種である▲１▼〜▲３▼のいずれかに記載の粘膜適用液状組成物、
▲５▼ 眼科用組成物である、▲１▼〜▲４▼のいずれかに記載の粘膜適用液状組成物、
▲６▼ 点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液のいずれかである▲５▼に記載の粘膜適用液状組成物、及び
▲７▼ ヒアルロン酸類及び界面活性剤を含む液状組成物中のヒアルロン酸類の安定化方法であって、該組成物に脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を配合することを特徴とする方法、などに関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明はヒアルロン酸類の分子量低下又は分解が抑制されている粘膜適用液状組成物に関するが、本明細書中、「ヒアルロン酸類の分子量低下又は分解が抑制されている」ということと、「ヒアルロン酸類が安定化されている、粘膜適用液状組成物の粘度低下が抑制されている、または粘度低下率が減少している、または粘度低下曲線がプラトーな状態に達する」ことを、同意義に用いる。
【００１０】
また、本発明における粘膜適用液状組成物が適用される粘膜には、例えば角膜及び結膜などの眼粘膜、鼻粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、咽頭部粘膜、肛門部粘膜、直腸粘膜、外陰部粘膜、膣粘膜などが含まれる。なかでも本組成物は角膜及び結膜などの眼粘膜、鼻粘膜、咽頭部粘膜、特に眼粘膜に適用する製剤への使用に適している。
【００１１】
本発明の粘膜適用液状組成物（以下、単に「本発明組成物」と呼称する）には、眼科用領域等における粘膜適用製剤に通常用いられる任意のヒアルロン酸類を用いることができる。そのようなヒアルロン酸類の例として、ヒアルロン酸またはその誘導体またはこれらの薬学的生理学的に許容される塩類が挙げられる。なお、由来（鶏冠由来、微生物由来等）や分子量は特に限定されないが、具体例として、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム等が挙げられるが、なかでもヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。本発明に用いられるヒアルロン酸類の分子量としては、平均分子量が50万〜500万の範囲にあるものが好ましく、より好ましくは60〜400万、特に好ましくは60〜250万である。
【００１２】
本発明組成物中のヒアルロン酸類の配合量は、組成物の用途、意図する粘度、用いるヒアルロン酸類の分子量などにより異なるが、例えば粘膜適用液状組成物が点眼薬などの眼科用組成物である場合、通常０．０００１〜10重量％、より好ましくは０．００１〜１重量％、特に好ましくは０．００５〜０．５重量％の範囲である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、製剤に粘稠性が付与されず、また薬理面でも十分な効果が得られにくく、一方で高濃度に外れると、特に無菌製剤の製造においての濾過作業に支障を及ぼす恐れがある。
【００１３】
本発明組成物には、非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤等の、粘膜適用製剤に通常用いられる任意の界面活性剤を用いることができる。しかし、本発明のヒアルロン酸類安定化方法は、特に非イオン性界面活性剤を含有する粘膜適用液状組成物の場合に優れた効果を奏するので、非イオン性界面活性剤が好ましい。
【００１４】
非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（以下、「ＰＯＥ」と呼称）−ポリオキシプロピレン（以下、「ＰＯＰ」と呼称）ブロックコポリマー（ポロクサマー類）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート類）、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油類、ＰＯＥ(9)ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油類等が挙げられる。
【００１５】
具体的には、ポロクサマー類としては、例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188などが挙げられ、なかでもポロクサマー407が好ましい。
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類としては、モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20)、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン(ポリソルベート80)などが挙げられ、なかでもポリソルベート80が好ましい。（なお、括弧内の数字は付加モル数を表す）。
ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などがあげられ、なかでもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。（なお、括弧内の数字は付加モル数を表す）。
【００１６】
これらの非イオン性界面活性剤は単独で配合されていてもよく、又は二種以上組み合わせて配合されていてもよい。
非イオン性界面活性剤の本発明組成物中の配合量は、用途や用いる界面活性剤の種類等により異なるが、例えば粘膜適用液状組成物が点眼剤や洗眼剤などの眼科用組成物である場合、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０1〜５重量％、特に好ましくは０．０１〜１重量％の範囲である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、他の成分に対する溶解力が低下し、一方で高濃度に外れると、眼刺激性が現われる傾向にあり、さらに他の成分の安定性に悪影響を及ぼす恐れもある。
【００１７】
本発明組成物に用いられる他の界面活性剤として、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。これらの界面活性剤の配合量も上記非イオン性界面活性剤の場合に準ずる。
【００１８】
本発明組成物に用いられる脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体を以下に例示する。
脂溶性ビタミン類としては、ビタミンＥ類及びビタミンＡ類及びそれらの誘導体が挙げられる。
ビタミンＥ類としては、トコフェロール及びその誘導体またはこれらの塩、ユビキノン誘導体またはこれらの塩が挙げられ、天然品、合成品のいずれも利用することができる。使用できる塩としては、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩として使用できる。薬理学的又は生理学的に許容できる塩としては、例えば有機酸塩（乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、無機塩類（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩など）などが例示できる。
【００１９】
具体的には、ｄ-α-トコフェロール、ｄｌ-α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール等があり、これらの誘導体としては、例えば、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルなどが挙げられる。なかでも酢酸トコフェロール（酢酸ｄ-α−トコフェロール、酢酸ｄｌ-α-トコフェロール等）が好ましい。
これらのビタミンＥ類は１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
ビタミンＥ類の本発明組成物中の配合量は、通常０．００００５〜０．５重量％、好ましくは０．０００５〜０．２５重量％、特に好ましくは０．００1〜０.１重量％である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、本発明のヒアルロン酸類含有粘膜適用液状組成物の粘度低下抑制作用を十分に発揮できない恐れがある。一方で高濃度に外れると、使用した際にべたつく等の官能面における不都合が生じる傾向があり、さらにはビタミンＥ類を可溶化するために必要な界面活性剤の配合量を増やす必要があるため、それに伴う眼刺激性が現われる恐れがある。
【００２０】
ビタミンＡ類としては、ビタミンＡの他に、ビタミンＡを含有する混合物、ビタミンＡ活性を有する誘導体が挙げられ、天然品、合成品のいずれも使用することができる。
具体的には、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等）で、なかでも酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールが好ましい。
ビタミンＡ類の本発明組成物中の配合量は、通常０．００１万〜２０万Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ配合することができ、好ましくは０．０１万〜１０万Ｉ.Ｕ.／１００ｍＬ、特に好ましくは０．０５万〜７万Ｉ.Ｕ.／１００ｍＬの範囲である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、本発明のヒアルロン酸類含有粘膜適用液状組成物の粘度低下抑制作用を十分に発揮できない恐れがある。一方で高濃度に外れると、使用した際にべたつく等の官能面における不都合が生じる傾向があり、さらにはビタミンＡ類を可溶化するために必要な界面活性剤の配合量を増やす必要があるため、それに伴う眼刺激性が現われる恐れがある。
【００２１】
本発明組成物中には、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類を含む脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体（以下、これらを総称して「脂溶性ビタミン類等」と呼称することもある）から選択される少なくとも１種の化合物を含有させることができる。本発明組成物が一種以上の化合物を含有する場合、同一種類から、あるいは２以上の種類から選択されるものであってよい。２種以上を含有する場合、組成物中の配合量はそれぞれの化合物の配合量に応じて適宜決定される。また、用いる化合物は、用途、共存する界面活性剤の種類等により変動しうるが、ビタミンＡ類、ビタミンＥ類がより好ましく、特に上で具体的に示したビタミンＥ類が好ましい。
【００２２】
本発明は、界面活性剤とヒアルロン酸類とを含有する粘膜適用液状組成物に上記定義に従うビタミン類等を加えると、ヒアルロン酸類の低分子化が抑制され、ビタミン類等が存在しない場合に比較して組成物の粘度低下を阻止することができるという知見に基づいている。すなわち、本発明組成物中では、ヒアルロン酸類の低分子化が抑制されるため、組成物の粘度の低下を抑制して好適な粘度を安定に維持することができる。従って、本発明組成物は、ビタミン類等を含有しない場合に比較して、粘度低下率が小さいという特徴を示す。
【００２３】
なお、本発明の粘膜適用液状組成物の粘度値は製剤により異なるが、例えば該組成物が眼科用組成物である場合は、無菌処理が必要であるため、その濾過工程の作業性との関係から、２０℃で測定した場合の絶対粘度の値が、２００mPa・s以下の範囲にあることが望ましい。一方で、粘稠性の付与を目的として、２０℃で測定した場合の絶対粘度の値が１.２mPa・s、好ましくは２mPa・s、さらに好ましくは５mPa・s以上であることが望ましい。
【００２４】
本発明の粘膜適用液状組成物の粘度は当該技術分野で用いられる任意の方法で測定することができる。本明細書中では、既知の円すい−円板回転粘度形を用いる粘度測定方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、４５.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）による測定値を基準としている。
【００２５】
また、本発明はヒアルロン酸類と界面活性剤とを含有する溶液中でのヒアルロン酸類の低分子化を抑制し、粘度安定性に優れた粘膜適用液状組成物を製造する方法を提供する。すなわち本発明はヒアルロン酸類の安定化方法に関し、本発明の安定化方法は、ヒアルロン酸類、界面活性剤を含有する溶液に、前述する脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体から選択される少なくとも1種の化合物を配合することによって達成することができる。従って前述の脂溶性ビタミン類及びそれぞれの誘導体は、ヒアルロン酸の安定化剤とも言える。なお、本発明の安定化方法に使用するヒアルロン酸類、界面活性剤、脂溶性ビタミン類等の種類、配合割合、及び配合方法などは、本明細書中の粘膜適用液状組成物に関する記載に従って行うことができる。
【００２６】
本発明組成物には、本発明の目的に反しない限り、上で定義したヒアルロン酸類、界面活性剤及び脂溶性ビタミン類等に加えて、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を配合することができる。配合しうる成分としては、例えば、充血除去成分、抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬成分、収斂薬成分、殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質またはペプチド類、他のビタミン類、アミノ酸類等が使用できる。さらに、眼筋調節薬成分、糖類、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、セルロースまたはその誘導体またはそれらの塩、多糖類またはその誘導体などを含有することもできる。具体的には、次のような成分が例示できる。
【００２７】
充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩等。
【００２８】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等。
【００２９】
抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（meloxicam）、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、アズレン類、グリチルリチン酸、亜鉛類、リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、アズレン、グアイアズレン、カマアズレン、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ニカリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等）等。
【００３０】
抗ヒスタミン薬成分：例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（loratadine)、フェキソフェナジン（fexofenadine)、セチリジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム等）等。
【００３１】
殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類(例えば、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルフィソミジン及び薬理学的に許容される塩(スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソミジンナトリウム等)）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム等））、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）等。
【００３２】
ビタミン類：例えば、、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、ビスチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容されるこれらの塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等））等、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類等）等、その他のビタミン類（例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、シアノコバラミン、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチン等）等。
【００３３】
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びその薬理学的に許容される塩類（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システイン等）等。
【００３４】
糖類：単糖類（例えば、グルコース等）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトース等）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルラン等）、セルロースまたはその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース等）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸）及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム等））、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等）等。
【００３５】
鎮痒成分（クロタミトン、イクタモール、モクタモールまたはチモール酸等）等。
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全または部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン等。
【００３６】
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類等に応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。より具体的には，本発明の粘膜適用液状組成物中に各成分を以下に例示する量で含有させることができる。
【００３７】
充血除去成分：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．０００５〜１．０％。
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００２〜０．１％。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００２〜５％。
抗ヒスタミン薬または抗アレルギー薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％。
殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜５％
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．００１〜０．５％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
【００３８】
本発明の粘膜適用液状組成物は、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品等に使用される様々な成分や添加物を任意に選択、併用して製剤化することが可能である。以下に具体例を挙げるが、これに限定されるものではない。
【００３９】
糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール等、及びその薬理学的に許容される塩類等。
【００４０】
増粘剤：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロース、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール（完全、または部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸、カルボキシビニルポリマー等、及びその薬理学的に許容される塩類等。
【００４１】
防腐・抗菌・殺菌剤：例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、リン酸ジルコニウムの銀等の担持体、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クロロフェン、フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、第四級アンモニウムポリマー（塩化ポリドロニウム（ポリクォーテリウム−1）、Glokill（商品名、ローディア社製）、ユニセンスＣＰ（商品名、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロライド）、センカ社製）、ＷＳＣＰ（商品名、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド]を約60重量％含有、バックマン・ラボラトリーズ社製））、ビグアニド化合物（コスモシルＣＱ（商品名、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩を約20重量％含有、アビシア社製））等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４２】
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、硫酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン、ホウ砂等、及びその薬理学的に許容される塩類等。
【００４３】
等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、ブトウ糖，マンニトール，ソルビトール等の糖類等。
【００４４】
キレート剤：例えば、エデト酸、クエン酸、ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸、アスコルビン酸、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸等、及びその薬理学的に許容される塩類等。
【００４５】
水溶性高分子物質：例えば、ゼラチン、ポリアクリル酸及びその塩類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガントガム等。
【００４６】
多価アルコール：例えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール等。
【００４７】
架橋剤：例えば、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合皮ヒドロタルサイト等の多価金属化合物等。
膨張剤：例えば、カオリン、ベントナイト、酸化チタン、無水ケイ酸等。
【００４８】
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等。
【００４９】
さらに、必要に応じて香料または清涼化剤や局所麻酔剤等を加えることができる。
香料又は清涼化剤：例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、メントン等が挙げられる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよいが、清涼感や香りなどの官能面や安全性の面から、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール及びｄｌ−ボルネオール、ゲラニオールが好ましい。また、ｌ−メントール、ｄ−カンフル及びｄ−ボルネオールが特に好ましい。また、前記モノテルペンは、精油に含有した状態で使用することもでき、好ましい精油は、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油等、これらのモノテルペンを１種類または２種類以上組み合わせて用いることもできる。
局所麻酔剤：例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等。
【００５０】
本発明の粘膜適用液状組成物は、一定の粘度範囲に調製される、水性又は非水性の任意の剤形に製剤化することができ、そのような製剤には眼科用治療薬（点眼薬、洗眼薬、眼内灌流液、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤などの眼科用液剤を含む）、耳鼻科用治療薬（点鼻薬、洗鼻薬などの耳鼻科用液剤を含む）、歯科口腔薬（口腔咽喉薬などの咽喉科用液剤、口内炎用薬などの歯科用液剤を含む）などが含まれる。特に眼科用治療薬の形であることが好ましい。
投与方法としては、点眼、点鼻等の点滴投与、噴霧投与等が好ましいが、特に限定されない。なお、「コンタクトレンズ用剤」とは、コンタクトレンズを保存、洗浄、消毒するための組成物である。本発明の製剤は、眼科用治療薬であることが好ましく、特に点眼剤や洗眼剤等の形であることが好ましい。なお、本発明の目的から、水性であることが好ましい。
特に言及しない限り、コンタクトレンズ（ＣＬ）という語句は、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。
【００５１】
本発明組成物は必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／または浸透圧に調節される。許容されるｐＨは、通常ｐＨ4.0〜9.0、好ましくは4.5〜8.5、特に好ましくは4.5〜8.0である。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、既述のｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００５２】
本発明組成物は、水性または非水性の希釈剤等を用いて公知の方法により製造できる。例えば、水性の溶液剤または懸濁剤用希釈剤としては、蒸留水、生理食塩水等が挙げられる。非水性の溶液剤または懸濁剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール、ｐ−オクチルドデカノール等が挙げられる。
【００５３】
点眼剤や洗眼剤は、蒸留水または精製水等の適当な希釈剤中で、任意の添加物と本発明におけるヒアルロン酸類、界面活性剤、ビタミン類を混合して、上記の浸透圧及びｐＨに調整し、必要に応じて無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。
【００５４】
本発明における粘膜適用組成物を収容する容器に関しては、特に規定されるものではないが、好ましくはポリエステル類（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリシクロヘキシレン・ジメチル・テレフタレート、Ｕポリマー、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリカーボネート類（ポリカーボネート等）、ポリオレフィン類（ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン等）、エチレン・ビニルアルコール共重合体等があげられる。またはそれらのブレンド品、共重合体、または、多層成形品などを用いてもよいし、更にポリオレフィン類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリカーボネート類をブレンドしてもかまわない。更に好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレンが最内層にないものがよい。
【００５５】
【実施例】
以下に実施例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例及び試験例における粘度の測定は次の方法で行った。
粘度は、WO97／28827、特開2002-265671等に記載の円すい一平板形回転粘度計を用いる方法で測定した。この方法は、第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、４５.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法と同様である。粘度の測定は、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定することができ、例えば、そのような粘度計の例には、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、ＩＧＫハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等がある。これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、２０℃における粘度（単位：mPa・s（Pa ・s ＝10³ mPa・s ））を測定した。
【００５６】
実施例に記載の各組成物の粘度は、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］を用いて業者の指示に従い、WO97／28827及び特開2002-265671に記載の方法と同様に測定した。
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（α＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・トルク67.37×10^-6 Nm のスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相当）に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、３分後に、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。この標準液は、20℃、30℃、40℃における粘度が±0.1％の精度で保証されている。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
【００５７】
試験例１界面活性剤含有組成物中でのヒアルロン酸ナトリウムのビタミン類による安定化
表１に記載の処方を混合して各組成物（比較例１、２及び実施例１−7）を調製し、各溶液を50℃または60℃における加速試験に付し、5日間の粘度変化を調べた。粘度測定はTVE-20L形粘度計コーンプレートタイプを用い、前述の方法に従って行った。結果を、実験開始時の組成物の粘度（初期値）を１００％とし、該初期値に対するパーセント（％）で表し、表１及び図２−７に示した。表中「−」は該当物質が存在しないか粘度測定不可能であることを示す。また、ＴＯ−１０Ｍはモノオレイン酸POE(20)ソルビタン、ＨＣＯ−６０はPOE(60)硬化ヒマシ油を意味する。なおヒアルロン酸は平均分子量１５０万のものを使用した。
粘度測定条件：
使用ローター：標準ローター（1°34‘、R=24ｍｍ）
測定条件：回転数 10 rpm
試料量：1ｍL
測定温度：20℃
時間：3分間後の測定値を粘度とした。
【００５８】
表１ビタミン類の存在下又は非存在下での、組成物の経時的な粘度低下（50℃及び６０℃）
【表１】

【００５９】
【表２】

【００６０】
比較例１と、実施例１、２、４とを５日目の測定値に関して比較すると、比較例１では、５０℃の場合、初期値の５４％、６０℃の場合初期値の１６％まで粘度が低下したが、実施例１、２、４の場合、５０℃では初期値の７０％以上、６０℃ではほぼ５０％と高粘度に維持されている。
また、比較例２と、実施例３、５とを５日目の測定値に関して比較すると、比較例２では、５０℃の場合、初期値の２３％、６０℃の場合初期値の４％まで粘度が低下したが、実施例３、５の場合、５０℃では初期値の６０％以上、６０℃では初期値の２２％以上を維持している。
【００６１】
比較例３、４と実施例６、７は、低濃度のヒアルロン酸類を含有する組成物における粘度低下に対する脂溶性ビタミン類の影響を示している。こららの比較例及び実施例から、低濃度のヒアルロン酸類含有組成物の粘度低下に対しても、脂溶性ビタミン類が抑制効果を有することは明らかである。
以上の結果は、脂溶性ビタミン類の使用により、ヒアルロン酸類と界面活性剤を含有する組成物の粘度低下を指標とするヒアルロン酸類の低分子化又は分解が抑制されることを示すものである。
【００６２】
実施例８−２９
本発明の粘膜適用液状組成物（実施例８〜実施例２９）を表２の処方に従って調製した。次いで、得られた組成物の粘度を、試験例１に記載の方法に準じて測定した。
調製方法：
実施例８に記載のとおり、ヒアルロン酸を精製水に溶解した後、実施例11に記載のヒアルロン酸以外の各成分をそこに加え溶解し、浸透圧ならびにｐＨを調整し、全量を100ｍＬとした。これをろ過滅菌した後、プラスチック容器に無菌充填し点眼液を調製した。同様の方法で実施例９-２６の点眼剤、２７−２９の洗眼剤を調製した。
【００６３】
表２処方表（％）（ｗ／ｖ）
【表３】

【００６４】
【表４】

【００６５】
【表５】

【００６６】
【表６】

【００６７】
【発明の効果】
本発明によれば、ヒアルロン酸類と界面活性剤とを含有する粘膜適用液状組成物中でのヒアルロン酸類の低分子化又は分解を抑制し該組成物の粘度低下を阻止し得るので、これらの成分を含有する粘膜適用液状組成物の薬効及び官能性を長期間良好に維持することができる。従って、より優れた品質の粘膜適用液状組成物の供給が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】粘度測定のための円すい−平板形回転粘度計の基本的な構造を示す略図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a liquid composition applied to mucous membranes in which a decrease in viscosity is suppressed, and more specifically, a method for suppressing molecular weight reduction or decomposition of hyaluronic acid in a composition containing a surfactant and hyaluronic acid, and the method It is related with the liquid composition applied to mucosa obtained by this.
[0002]
[Prior art]
Hyaluronic acid is a polymer composed of glucuronic acid and N-acetylglucosamine, is a mucopolysaccharide that exhibits high viscoelasticity in aqueous solution and is widely distributed mainly in connective tissues in vivo. Due to its high viscosity and safety to the living body, it is widely used in the medical field. For example, in the ophthalmology region, it has high viscoelasticity, and it has been generated by dry eye and contact lens wearing because it has a corneal wound healing promoting action and a corneal epithelial extension promoting action as a surgical aid during eye surgery. It is one of the substances useful as a component of various ophthalmic compositions such as a therapeutic agent for corneal epithelial disorder.
[0003]
In recent years, with the spread of personal computers and the increase in the population of wearing contact lenses, an increasing number of people suffer from so-called dry eye symptoms. In order to alleviate such symptoms, topical preparations such as eye drops (or eye drops) are often used. In order to effectively relieve dryness of the eyes, these preparations are formulated with a thickening agent for the purpose of improving the retention at the application site, or have a therapeutic effect on corneal epithelial disorders caused by dry eye. Although there are many occasions when a high drug is blended, sodium hyaluronate is often used as a substance having these effects.
[0004]
Since hyaluronic acid is easily decomposed in aqueous solution, it is formulated in the form of a salt (for example, sodium salt) that is more difficult to decompose when blended in a preparation. However, even such salts are unstable in aqueous solution. is there. Known factors that affect the stability of hyaluronic acids include pH, free radicals, metals, and surfactants. In liquid preparations for application to mucous membranes such as ophthalmic compositions, surfactants are often added as solubilizers for the purpose of increasing the solubility of various components to be mixed. Is decomposed over time, and the molecular weight decreases. As a result, the viscosity of the preparation may decrease, and the high viscoelasticity of the preparation tends to be impaired. In this case, the molecular weight reduction usually does not reach a plateau (Patent Document 1, Patent Document 2). When hyaluronic acids are decomposed and reduced in molecular weight, sufficient pharmacological effects of hyaluronic acids at the application site cannot be obtained, or the high viscoelasticity of the composition decreases or disappears, resulting in deterioration of the retention of the preparation at the application site, It causes inconvenience not only in terms of medicinal properties but also in terms of functionality. Thus, the decomposition of hyaluronic acids in a hyaluronic acid-containing composition is a problem that cannot be ignored from the viewpoint of quality control, and a method for stabilizing hyaluronic acids is strongly demanded.
[0005]
Conventionally, a method of adding an iodine-containing reducing agent and / or a sulfur-containing reducing agent has been proposed to suppress a decrease in the molecular weight of sodium hyaluronate in an aqueous solution (Patent Document 3). However, sulfur compounds cause white turbidity and yellowing due to changes over time, and iodine is not suitable as a component of ophthalmic compositions because it has eye irritation. In order to increase the viscosity of the sodium hyaluronate solution in the aqueous solution, a method of blending boric acid into the hyaluronic acid aqueous solution as a thickener has been proposed (Patent Document 4). However, according to the method of Patent Document 4, only the initial viscosity value of the hyaluronic acid aqueous solution is increased, and the viscosity decreasing tendency itself is not affected.
[0006]
[Patent Document 1]
JP-A-9-227385
[Patent Document 2]
JP 10-72376 A
[Patent Document 3]
JP 10-212303 A
[Patent Document 4]
JP-A-11-43446
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to stably maintain the viscosity of a liquid composition for mucosa containing a surfactant and hyaluronic acids.
Specifically, an object of the present invention is to provide a mucosa-applied liquid composition in which the degradation of hyaluronic acids in the presence of a surfactant is suppressed.
Another object of the present invention is to provide a method for stabilizing hyaluronic acids in a liquid composition for mucosa in which a surfactant and hyaluronic acids are blended.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found that the addition of a certain antioxidant to an aqueous solution containing hyaluronic acids and a surfactant suppresses the tendency to lower the molecular weight of hyaluronic acids, leading to the completion of the present invention. It was. In the present specification, suppression of the tendency to lower the molecular weight (decomposition) of hyaluronates is judged by using a decrease in the viscosity of the solution as an index.
That is, the present invention includes (1) A) hyaluronic acid, B) surfactant, and C) at least one compound selected from fat-soluble vitamins and derivatives thereof, and applied to mucosa. Liquid composition,
(2) The at least one compound selected from fat-soluble vitamins and derivatives thereof is at least one compound selected from vitamin Es, vitamin As, and derivatives thereof (1) Liquid composition for mucosa,
(3) The liquid composition applied to mucosa according to (1) or (2), wherein the surfactant is a nonionic surfactant,
(4) Nonionic surfactant is polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene / polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether A liquid composition applied to mucosa according to any one of (1) to (3), which is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene / polyoxypropylene block copolymers and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters,
(5) Mucosa-applied liquid composition according to any one of (1) to (4), which is an ophthalmic composition,
(6) Mucosa-applied liquid composition according to (5), which is any of eye drops, eye wash, contact lens mounting liquid,
(7) A method for stabilizing hyaluronic acids in a liquid composition containing hyaluronic acids and a surfactant, wherein the composition contains at least one compound selected from the group consisting of fat-soluble vitamins and derivatives thereof And the like, and the like.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention relates to a liquid composition for application to mucosa in which the molecular weight reduction or degradation of hyaluronic acid is suppressed. In the present specification, “the molecular weight reduction or degradation of hyaluronic acid is suppressed” and “hyaluronic acid is The terms “stabilized, viscosity reduction of the liquid composition applied to mucosa is suppressed, viscosity reduction rate is reduced, or viscosity reduction curve reaches a plateau state” are used interchangeably.
[0010]
The mucous membrane to which the liquid composition for mucosa application in the present invention is applied includes, for example, ocular mucosa such as cornea and conjunctiva, nasal mucosa, gums, tongue, lips, oral mucosa, pharyngeal mucosa, anal mucosa, rectal mucosa, Includes vulva mucosa, vaginal mucosa and the like. Among these, the present composition is suitable for use in preparations applied to ocular mucosa such as cornea and conjunctiva, nasal mucosa, pharyngeal mucosa, particularly ocular mucosa.
[0011]
In the liquid composition for mucosa application of the present invention (hereinafter simply referred to as “the composition of the present invention”), any hyaluronic acid generally used in preparations for mucosa application in ophthalmic areas and the like can be used. Examples of such hyaluronic acids include hyaluronic acid or derivatives thereof or pharmaceutically and physiologically acceptable salts thereof. In addition, origin (chicken origin, microorganism origin, etc.) and molecular weight are not particularly limited, but specific examples include hyaluronic acid, sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, magnesium hyaluronate, calcium hyaluronate and the like. Sodium acid is preferred. The molecular weight of the hyaluronic acid used in the present invention is preferably an average molecular weight in the range of 500,000 to 5,000,000, more preferably 600 to 4,000,000, particularly preferably 600 to 2,500,000.
[0012]
The blending amount of hyaluronic acids in the composition of the present invention varies depending on the use of the composition, the intended viscosity, the molecular weight of the hyaluronic acid used, and the like. For example, when the liquid composition applied to mucosa is an ophthalmic composition such as eye drops The range is usually 0.0001 to 10% by weight, more preferably 0.001 to 1% by weight, and particularly preferably 0.005 to 0.5% by weight. Note that if the concentration falls outside this concentration range, viscosity is not imparted to the preparation, and it is difficult to obtain a sufficient effect in terms of pharmacology. There is a risk of hindering the filtration operation.
[0013]
In the composition of the present invention, any surfactant generally used in mucosal preparations such as nonionic surfactants, anionic surfactants, amphoteric surfactants, and cationic surfactants can be used. . However, since the hyaluronic acid stabilization method of the present invention has an excellent effect particularly in the case of a liquid composition for mucosa containing a nonionic surfactant, a nonionic surfactant is preferred.
[0014]
Nonionic surfactants include polyoxyethylene (hereinafter referred to as “POE”)-polyoxypropylene (hereinafter referred to as “POP”) block copolymers (poloxamers), POE sorbitan fatty acid esters (polysorbates) POE hydrogenated castor oil such as POE (60) hydrogenated castor oil, POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether, POE / POP alkyl ethers such as POE (20) POP (4) cetyl ether, POE ( 10) POE alkylphenyl ethers such as nonylphenyl ether, POE castor oil, and the like.
[0015]
Specifically, examples of the poloxamers include poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, and the like, among which poloxamer 407 is preferable.
Examples of the POE sorbitan fatty acid esters include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80), and polysorbate 80 is particularly preferable. (The number in parentheses represents the number of moles added).
Examples of POE alkylphenyl ethers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and the like. Castor oil 60 is preferred. (The number in parentheses represents the number of moles added).
[0016]
These nonionic surfactants may be blended singly or in combination of two or more.
The compounding amount of the nonionic surfactant in the composition of the present invention varies depending on the use and the type of the surfactant used. For example, the liquid composition applied to the mucous membrane is an ophthalmic composition such as an eye drop or an eye wash. In this case, it is usually in the range of 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, particularly preferably 0.01 to 1% by weight. Note that if the concentration is significantly lower than this concentration range, the dissolving power for other components decreases, while if the concentration is outside the concentration range, eye irritation tends to appear, and the stability of other components is adversely affected. There is also a risk.
[0017]
Other surfactants used in the composition of the present invention include amphoteric surfactants such as glycine type such as alkyldiaminoethylglycine, betaine acetate type such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine, and imidazoline type; POE (10) lauryl ether phosphorus POE alkyl ether phosphoric acid and salts thereof such as sodium acid, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylates, N-acyl taurine salts such as sodium cocoylmethyl taurate, sodium tetradecenesulfonate Sulfonates such as sodium sulfate, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, POE (3) POE alkyl ether sulfates such as sodium lauryl ether sulfate, anionic surfactants such as α-olefin sulfonates; alkylamine salts And cationic surfactants such as alkyl quaternary ammonium salts (such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride) and alkylpyridinium salts (such as cetylpyridinium chloride and cetylpyridinium bromide). The numbers in parentheses indicate the number of added moles. The amount of these surfactants is also the same as in the case of the nonionic surfactant.
[0018]
The fat-soluble vitamins and their derivatives used in the composition of the present invention are exemplified below.
Examples of the fat-soluble vitamins include vitamin Es, vitamin As and derivatives thereof.
Examples of vitamin E include tocopherol and derivatives thereof or salts thereof, ubiquinone derivatives or salts thereof, and both natural products and synthetic products can be used. The salt that can be used can be used as a pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable salt. Examples of pharmacologically or physiologically acceptable salts include organic acid salts (lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate. , Malonate, methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc., inorganic salts (eg hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphoric acid) Salts), salts with organic bases (eg, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, amino acids, tripyridine, picoline), salts with inorganic bases (eg, Ammonium salts, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metals such as aluminum , And others such as salts).
[0019]
Specific examples include d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol and the like. Examples of these derivatives include vitamin E acetate (tocopherol acetate), vitamins, and the like. E nicotinic acid ester, vitamin E succinic acid ester, vitamin E linolenic acid ester and the like. Of these, tocopherol acetate (such as d-α-tocopherol acetate and dl-α-tocopherol acetate) is preferable.
These vitamin E can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types as appropriate.
The amount of vitamin E compounded in the composition of the present invention is usually 0.00005 to 0.5% by weight, preferably 0.0005 to 0.25% by weight, particularly preferably 0.001 to 0.1% by weight. is there. In addition, when it deviates significantly from this concentration range, the hyaluronic acid-containing mucosa-applied liquid composition for mucous membranes of the present invention may not be able to sufficiently exhibit the effect of suppressing the viscosity reduction. On the other hand, if the concentration is too high, there is a tendency to cause inconveniences such as stickiness when used, and it is necessary to increase the amount of surfactant necessary to solubilize vitamin Es. The eye irritation associated with it may appear.
[0020]
As vitamin A, in addition to vitamin A, a mixture containing vitamin A and a derivative having vitamin A activity can be mentioned, and any of natural products and synthetic products can be used.
Specifically, retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, retinol acetate, retinol palmitate, etc.), among which retinol acetate and retinol palmitate are used. preferable.
The compounding amount of vitamin A in the composition of the present invention is usually 0.0010,000 to 200,000 I.D. U. / 100 mL, preferably 10 million to 100,000 IU / 100 mL, particularly preferably in the range of 50,000 to 70,000 IU / 100 mL. In addition, when it deviates significantly from this concentration range, the hyaluronic acid-containing mucosa-applied liquid composition for mucous membranes of the present invention may not be able to sufficiently exhibit the effect of suppressing the viscosity reduction. On the other hand, if the concentration is too high, there is a tendency to cause inconveniences such as stickiness when used, and it is necessary to increase the amount of surfactant necessary to solubilize vitamin As. The eye irritation associated with it may appear.
[0021]
The composition of the present invention is selected from vitamin Es, fat-soluble vitamins including vitamin A and derivatives thereof (hereinafter, these may be collectively referred to as “fat-soluble vitamins etc.”). At least one compound can be contained. When the composition of the present invention contains one or more compounds, they may be selected from the same type or from two or more types. When it contains 2 or more types, the compounding quantity in a composition is suitably determined according to the compounding quantity of each compound. The compound to be used may vary depending on the application, the type of coexisting surfactant, etc., but vitamin A and vitamin E are more preferable, and vitamin E specifically shown above is particularly preferable.
[0022]
In the present invention, when vitamins or the like according to the above definition are added to a liquid composition for mucous membranes containing a surfactant and hyaluronic acids, the molecular weight of the hyaluronic acids is suppressed and compared with the case where no vitamins are present. Therefore, it is based on the knowledge that the viscosity reduction of the composition can be prevented. That is, in the composition of the present invention, since the molecular weight reduction of hyaluronic acids is suppressed, a decrease in the viscosity of the composition can be suppressed and a suitable viscosity can be stably maintained. Therefore, the composition of the present invention has a characteristic that the viscosity reduction rate is small as compared with the case where vitamins and the like are not contained.
[0023]
The viscosity value of the liquid composition for mucous membranes of the present invention varies depending on the preparation. For example, when the composition is an ophthalmic composition, sterilization is necessary, and the relationship with the workability of the filtration process. Therefore, it is desirable that the absolute viscosity value measured at 20 ° C. is in the range of 200 mPa · s or less. On the other hand, for the purpose of imparting viscosity, it is desirable that the absolute viscosity value measured at 20 ° C. is 1.2 mPa · s, preferably 2 mPa · s, more preferably 5 mPa · s or more.
[0024]
The viscosity of the liquid composition for mucosa of the present invention can be measured by any method used in the art. In the present specification, a viscosity measuring method using a known cone-disk rotational viscometer (general test method, 45. viscosity measuring method, second method rotating viscometer method described in the 14th revised Japanese pharmacy method, It is based on the measured value by the method described in “(3) Cone-Plate type rotational viscometer”.
[0025]
In addition, the present invention provides a method for producing a liquid composition for application to mucosa that suppresses the lowering of the molecular weight of hyaluronic acid in a solution containing hyaluronic acid and a surfactant and is excellent in viscosity stability. That is, the present invention relates to a method for stabilizing hyaluronic acid, and the stabilization method of the present invention includes at least one selected from the aforementioned fat-soluble vitamins and derivatives thereof in a solution containing hyaluronic acid and a surfactant. This can be achieved by compounding the compounds. Therefore, the aforementioned fat-soluble vitamins and their derivatives can be said to be hyaluronic acid stabilizers. The types, blending ratios, blending methods, and the like of hyaluronic acids, surfactants, fat-soluble vitamins, etc. used in the stabilization method of the present invention should be carried out according to the description of the liquid composition applied to mucosa in the present specification. Can do.
[0026]
The composition of the present invention includes various components (including pharmacologically active components and physiologically active components) in addition to the hyaluronic acids, surfactants and fat-soluble vitamins defined above, unless they are contrary to the object of the present invention. Can be blended. Examples of ingredients that can be added include, for example, a decongestant component, an anti-inflammatory component, an antihistamine component, an astringent component, a bactericidal component, an antineoplastic component, hormones, proteins or peptides, other vitamins, amino acids Can be used. Furthermore, an ocular muscle modifier component, a saccharide, a local anesthetic component, a steroid component, cellulose or a derivative thereof or a salt thereof, a polysaccharide or a derivative thereof may be contained. Specifically, the following components can be exemplified.
[0027]
Decongestant: epinephrine, ephedrine, tetrahydrozoline, naphazoline, phenylephrine, methylephedrine and their salts.
[0028]
Eye muscle modulator component: cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, for example, quaternary ammonium compounds such as neostigmine methyl sulfate and salts thereof.
[0029]
Anti-inflammatory components: Celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, pranoprofen, piroxicam, meloxicam, epsilon-aminocaproic acid, berberine, azulene, glycyrrhizic acid, zinc, lysozyme, salicylic acid methyl Allantoin and pharmacologically acceptable salts (for example, berberine chloride, berberine sulfate, diclofenac sodium, azulene, guaiazulene, kamaazulene, sodium guaiazulenesulfonate, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, zinc lactate, chloride) Lysozyme, etc.).
[0030]
Antihistamine components: for example, diphenhydramine, chlorpheniramine, iproheptin, ketotifen, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, cromoglycic acid, tranilast, amlexanox, mequitazine, loratadine (loratadine) cetirizine), ibudilast, suplatast, pemirolast, and pharmacologically acceptable salts (eg, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, iproheptin hydrochloride, ketotifen fumarate, emedastine fumarate, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocabastine hydrochloride) Olopatadine hydrochloride, sodium cromoglycate, etc.).
[0031]
Bactericidal component: for example, sulfonamides (eg, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine and pharmacologically acceptable salts (sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine sodium, etc.)) , Acrinol, quaternary ammonium compounds (eg benzalkonium, benzethonium, cetylpyridinium and pharmacologically acceptable salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, etc.)), alkyl Polyaminoethylglycine, new quinolone (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, ofloxacin, norfloxacin, etc.), etc.
[0032]
Vitamins: For example, vitamin Bs (for example, thiamine, bisthiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisibutamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, fursultiamine, riboflavin, flavin adenine Dinucleotide, pyridoxine, pyridoxal, hydroxocobalamin, cyanocobalamin, methylcobalamin, deoxyadenocobalamin, folate, tetrahydrofolate, dihydrofolate, nicotinic acid, nicotinamide, nicotinic alcohol, pantothenic acid, panthenol, biotin, choline, inositol and Their pharmacologically acceptable salts (eg thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, discetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, riboflavybutyrate) Flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, calcium pyridoxal phosphate, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, calcium pantothenate, sodium pantothenate, etc.)) and the like, such as ergocalciferol, Other vitamins such as calciferol, hydroxycholecalciferol, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxosterol and pharmacologically acceptable salts thereof (eg carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, cyanocobalamin) , Rutin, eriocitrin, hesperidin and pharmacologically acceptable salts thereof (such as carnitine chloride).
[0033]
Amino acids: for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, alanine, phenylalanine, tryptophan, lysine, glycine, asparagine, aspartic acid, serine, glutamine, glutamic acid, proline, tyrosine, cysteine, histidine, ornithine, hydroxyproline, hydroxy Lysine, glycylglycine, aminoethylsulfonic acid (taurine) and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, potassium aspartate, magnesium aspartate, cysteine hydrochloride, etc.) and the like.
[0034]
Sugars: monosaccharides (eg glucose), disaccharides (eg trehalose, lactose, fructose etc.), oligosaccharides (eg lactulose, raffinose, pullulan etc.), cellulose or derivatives thereof (eg methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose) , Hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, nitrocellulose, etc.), high-molecular sugars (eg chondroitin sulfate) and pharmacologically acceptable salts thereof (eg sodium chondroitin sulfate)), sugar alcohols (eg Mannitol, xylitol, sorbitol, etc.).
[0035]
Antipruritic ingredients (such as crotamiton, ictamol, moctamol or thymol acid).
Other components: polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, etc.
[0036]
The content of these components can be selected according to the type of formulation, the type of active ingredient, etc. You can choose. More specifically, each component can be contained in the liquid composition for mucosa of the present invention in the amounts exemplified below.
[0037]
Decongestant component: for example, 0.0001 to 2%, preferably 0.0005 to 1.0%.
Eye muscle modulator component: For example, 0.0001 to 0.5%, preferably 0.0002 to 0.1%.
Anti-inflammatory component or astringent component: for example 0.001-10%, preferably 0.002-5%.
Antihistamine or antiallergic ingredient: for example 0.0001-10%, preferably 0.001-5%.
Bactericidal component: for example 0.001 to 10%, preferably 0.01 to 5%
Vitamins: For example, 0.0001 to 1%, preferably 0.001 to 0.5%.
Amino acids: For example, 0.0001 to 10%, preferably 0.001 to 3%.
[0038]
The mucosa-applied liquid composition of the present invention is prepared by arbitrarily selecting and using various ingredients and additives used in pharmaceuticals, quasi drugs, etc., as long as the effects of the present invention are not impaired. It is possible to Although a specific example is given below, it is not limited to this.
[0039]
Sugars: for example, glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose, deoxyribose, maltose, trehalose, sucrose, cellobiose, lactose, pullulan, lactulose, raffinose, maltitol and the like Acceptable salts.
[0040]
Thickeners: for example, gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac gum, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, carrageenan, gelatin, collagen, Pectin, starch, polygalacturonic acid, chitin and its derivatives, chitosan and its derivatives, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, chondroitin sulfate, ceramide, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, cellulose, nitrocellulose, poly Vinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, macrogol, polyvinyl methacrylate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethyleneimine, ribonucleic acid, deoxyribonucleic acid, carboxyvinyl polymer, etc., and pharmacologically acceptable Salt etc.
[0041]
Antiseptic / antibacterial / bactericidal agents: for example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, acrinol, methyl rosaniline chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide , Chlorhexidine, polyhexamethylene biguanide, alkylpolyaminoethylglycine, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, chlorobutanol, isopropanol, ethanol, phenoxyethanol, silver phosphate support, thimerosal, povidone iodine, dehydroacetic acid, chlorxylenol, chlorophene , Phenol, resorcin, orthophenylphenol, isopropylmethylphenol, thymol, hinokitio Sulfamine, lysozyme, lactoferrin, triclosan, 8-hydroxyquinoline, undecylenic acid, caprylic acid, propionic acid, benzoic acid, propionic acid, sorbic acid, triclocarban sorbate, halocarban, thiabendazole, polymyxin B, 5-chloro- 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, polylysine, hydrogen peroxide, quaternary ammonium polymers (polydronium chloride (polyquarterium-1), Glokill (product) Name, manufactured by Rhodia), Unisense CP (trade name, poly (diallyldimethylammonium chloride), manufactured by Senca), WSCP (trade name, poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyliminio) etrange chloride] About 60 weight Content, manufactured by Bachman Laboratories)), biguanide compounds (Cosmocil CQ (trade name, polyhexamethylene biguanide hydrochloride about 20% by weight, manufactured by Avicia)), and pharmacologically acceptable salts thereof Etc.
[0042]
pH adjuster: for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, lactic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid, propionic acid, acetic acid, aspartic acid, epsilon aminocaproic acid, glutamic acid, aminoethyl Sulfonic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boric acid, gluconolactone, ammonium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, triethanolamine, Diisopropanolamine, triisopropanolamine, lysine, borax, etc., and pharmacologically acceptable salts thereof.
[0043]
Isotonizing agents: For example, polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, saccharides such as butter sugar, mannitol and sorbitol.
[0044]
Chelating agents: for example, edetic acid, citric acid, polyphosphoric acid, hexametaphosphoric acid, metaphosphoric acid, ascorbic acid, succinic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, and the like Pharmacologically acceptable salts and the like.
[0045]
Water-soluble polymer substances: for example, gelatin, polyacrylic acid and its salts, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, methylvinylether / anhydrous Maleic acid copolymer, sodium alginate, polyethylene oxide, gum arabic, xanthan gum, gum tragacanth and the like.
[0046]
Polyhydric alcohol: For example, glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethylene glycol and the like.
[0047]
Cross-linking agent: For example, polyhydric metal compounds such as aluminum hydroxide, magnesium aluminum hydroxide, aluminum glycinate, dihydroxyaluminum aminoacetate, and synthetic leather hydrotalcite.
Swelling agent: For example, kaolin, bentonite, titanium oxide, silicic anhydride, etc.
[0048]
Inorganic salts: For example, sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium thiosulfate, sodium acetate and the like.
[0049]
Furthermore, a fragrance | flavor or a cooling agent, a local anesthetic, etc. can be added as needed.
A fragrance | flavor or a refreshing agent: For example, menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, anethole, limonene, eugenol, menthone etc. are mentioned. These may be any of d-form, l-form, or dl-form. From the viewpoints of sensory and safety such as refreshing feeling and fragrance, 1-menthol, d-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor , D-borneol, dl-borneol and geraniol are preferred. Moreover, l-menthol, d-camphor and d-borneol are particularly preferred. The monoterpene can also be used in a state contained in essential oils, and preferred essential oils are eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, mint oil, cinnamon oil, rose oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil. These monoterpenes can be used alone or in combination of two or more.
Local anesthetics: For example, lidocaine, lidocaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, etc.
[0050]
The liquid composition for mucosal application of the present invention can be formulated into any aqueous or non-aqueous dosage form prepared in a certain viscosity range, and such a preparation includes an ophthalmic therapeutic agent (eye drops, Eyewash, ophthalmic perfusate, contact lens mounting solution, ophthalmic solutions such as contact lens agents), otolaryngological drugs (including nasal and nasal solutions such as nasal wash), dental oral medicine (Including throat liquids such as oropharyngeal drugs and dental liquids such as stomatitis drugs). In particular, it is preferably in the form of an ophthalmic therapeutic agent.
As an administration method, instillation such as instillation and instillation, spray administration and the like are preferable, but not particularly limited. The “contact lens agent” is a composition for storing, cleaning and disinfecting contact lenses. The preparation of the present invention is preferably an ophthalmic therapeutic agent, and is particularly preferably in the form of eye drops or eye wash. For the purposes of the present invention, it is preferably aqueous.
Unless otherwise stated, the term contact lens (CL) is used to encompass all types of contact lenses, such as hard, oxygen permeable hard, and soft.
[0051]
The composition of the present invention is adjusted to a pH and / or osmotic pressure within a range acceptable to a living body as necessary. The acceptable pH is usually pH 4.0 to 9.0, preferably 4.5 to 8.5, particularly preferably 4.5 to 8.0. The osmotic pressure is about 100 to 1200 mOsm, preferably about 100 to 600 mOsm, particularly preferably about 150 to 400 mOsm, and the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is usually 0.3 to 4.1, preferably 0.3 to 2. 1, particularly preferably about 0.5 to 1.4. The pH and osmotic pressure can be adjusted by a method known in the art using the above-described pH adjusting agent, tonicity agent, salts and the like.
[0052]
The composition of the present invention can be produced by a known method using an aqueous or non-aqueous diluent or the like. For example, examples of the aqueous solution or suspension diluent include distilled water and physiological saline. Non-aqueous diluents or suspensions include vegetable oil, liquid paraffin, mineral oil, propylene glycol, p-octyldodecanol and the like.
[0053]
Eye drops and eye washes are prepared by mixing any additives and the hyaluronic acids, surfactants, and vitamins of the present invention in a suitable diluent such as distilled water or purified water, and adjusting the osmotic pressure and pH to the above values. It can be prepared by adjusting, performing filtration sterilization treatment in an aseptic environment as required, and aseptically filling a container that has been washed and sterilized.
[0054]
The container for containing the composition for applying mucosa in the present invention is not particularly defined, but preferably polyesters (polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polycyclohexylene / dimethyl terephthalate, U polymer, polybutylene terephthalate, etc. ), Polycarbonates (polycarbonate, etc.), polyolefins (polyethylene, polypropylene, cyclic polyolefins, etc.), ethylene / vinyl alcohol copolymers and the like. Alternatively, a blended product, a copolymer, or a multilayer molded product may be used, and polyolefins, polyesters, polyamides, and polycarbonates may be blended. More preferably, polyethylene and polypropylene are not present in the innermost layer.
[0055]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but these do not limit the scope of the present invention.
The viscosity was measured in the following examples and test examples by the following method.
The viscosity was measured by a method using a conical one plate type rotational viscometer described in WO97 / 28827, JP-A-2002-265671 and the like. This method is described in the General Test Method, 45. Viscosity Measurement Method, Second Method Rotational Viscometer Method, “(3) Cone-Plate Rotational Viscometer” described in the 14th revised Japanese Pharmacy Law. It is the same as the method. The viscosity can be measured using a commercially available cone-plate rotational viscometer and an appropriately selected rotor. For example, such a viscometer includes an E-type viscometer [TOKIMEC. , Manufactured by Toki Sangyo (Japan)], Synchronic PC type (Brookfield, USA), Ferranti Shirley (Feranti, UK), Rot Visco R (Haake, Germany), IGK High Shear Rheometer ( Ishida Giken, Japan), Shimadzu Rheometer R (Shimazu Seisakusho, Japan), Weissenberg Greogoniometer (Sangamo, UK), Mechanical Spectrometer (Rheometrics, USA), etc. By appropriately selecting these commercially available viscometers and rotors, and appropriately adjusting petroleum hydrocarbon oil (Newtonian fluid) defined by JIS Z8809 as a calibration standard solution for each test sample measurement, Viscosity (unit: mPa · s (Pa · s = 10^Three mPa · s)) was measured.
[0056]
Viscosity of each composition described in Examples is a contractor using a TVE-20L type viscometer cone plate type [manufactured by TOKIMEC, sold by Toki Sangyo (Japan)], which is one type of E type viscometer. The measurement was performed in the same manner as described in WO97 / 28827 and JP2002-265671.
Measurement condition:
Standard scale cone rotor (equivalent to cone 1 in Fig. 1) (α = 1 ° 34 ', radius (R) = 2.4cm) attached to TVE-20L viscometer cone plate type full scale torque 67.37 x 10^-6 Rotate by motor through Nm spring. During measurement, the viscometer is installed so that the rotation axis is perpendicular to the horizontal plane.
1 ml of the test sample is placed on a predetermined position of the cone rotor (a plate, which corresponds to the flat disk 2 in FIG. 1), and is left until the temperature reaches 20.0 ° C. Next, the apparatus is rotated at a rotation speed corresponding to the viscosity of the test sample, and after 3 minutes, the displayed viscosity is read. In order to obtain highly accurate measurement results, before measurement of the test sample, petroleum-based hydrocarbon oil (Newtonian fluid) specified by JIS Z 8809 is used as the calibration standard solution, and the measured value is the viscosity of the standard solution. Adjust to match. This standard solution is guaranteed with an accuracy of ± 0.1% at 20 ° C, 30 ° C, and 40 ° C. The same result can be obtained by using a commercially available model other than the TVE-20L viscometer cone plate type, selecting a cone rotor in the same manner as described above, and performing calibration appropriately.
[0057]
Test Example 1 Stabilization of sodium hyaluronate with vitamins in a surfactant-containing composition
Each composition (Comparative Examples 1 and 2 and Examples 1-7) was prepared by mixing the formulations shown in Table 1, and each solution was subjected to an accelerated test at 50 ° C. or 60 ° C. to change the viscosity for 5 days. I investigated. The viscosity was measured according to the method described above using a TVE-20L viscometer cone plate type. The results are shown in Table 1 and FIGS. 2-7, with the viscosity (initial value) of the composition at the start of the experiment as 100%, expressed as a percentage (%) relative to the initial value. In the table, “-” indicates that the corresponding substance does not exist or the viscosity cannot be measured. Moreover, TO-10M means POE (20) sorbitan monooleate, and HCO-60 means POE (60) hydrogenated castor oil. Hyaluronic acid having an average molecular weight of 1,500,000 was used.
Viscosity measurement conditions:
Rotor used: Standard rotor (1 ° 34 ', R = 24mm)
Measurement conditions: 10 rpm
Sample volume: 1 mL
Measurement temperature: 20 ℃
Time: The measured value after 3 minutes was taken as the viscosity.
[0058]
Table 1 Decrease in viscosity of composition over time in the presence or absence of vitamins (50 ° C and 60 ° C)
[Table 1]

[0059]
[Table 2]

[0060]
When Comparative Example 1 and Examples 1, 2, and 4 are compared with respect to the measurement values on the fifth day, in Comparative Example 1, the initial value is 54% at 50 ° C., and the initial value is 16% at 60 ° C. Although the viscosity decreased, in Examples 1, 2, and 4, the viscosity was maintained at a high viscosity of 70% or more of the initial value at 50 ° C. and almost 50% at 60 ° C.
Further, when Comparative Example 2 and Examples 3 and 5 are compared with respect to the measurement values on the fifth day, in Comparative Example 2, the initial value is 23% at 50 ° C., and the initial value is 4% at 60 ° C. Although the viscosity decreased, in Examples 3 and 5, the initial value was maintained at 60% or more at 50 ° C., and the initial value was maintained at 22% or more at 60 ° C.
[0061]
Comparative Examples 3 and 4 and Examples 6 and 7 show the effect of fat-soluble vitamins on viscosity reduction in compositions containing low concentrations of hyaluronic acids. From these Comparative Examples and Examples, it is clear that the fat-soluble vitamins have an inhibitory effect on the viscosity reduction of the low-concentration hyaluronic acid-containing composition.
The above results show that the use of fat-soluble vitamins suppresses the lowering of molecular weight or decomposition of hyaluronic acids, which is based on the decrease in viscosity of the composition containing hyaluronic acids and a surfactant.
[0062]
Example 8-29
The liquid composition for mucosa (Examples 8 to 29) of the present invention was prepared according to the formulation shown in Table 2. Subsequently, the viscosity of the obtained composition was measured according to the method described in Test Example 1.
Preparation method:
As described in Example 8, after hyaluronic acid was dissolved in purified water, each component other than hyaluronic acid described in Example 11 was added and dissolved therein, and the osmotic pressure and pH were adjusted to make the total amount 100 mL. . This was sterilized by filtration and then aseptically filled into a plastic container to prepare an eye drop. In the same manner, eye drops of Examples 9-26 and eye wash of 27-29 were prepared.
[0063]
Table 2 Formula (%) (w / v)
[Table 3]

[0064]
[Table 4]

[0065]
[Table 5]

[0066]
[Table 6]

[0067]
【The invention's effect】
According to the present invention, the hyaluronic acid can be prevented from lowering or decomposing in the liquid composition for mucous membranes containing hyaluronic acid and a surfactant, and the viscosity of the composition can be prevented from decreasing. The medicinal effect and functionality of the liquid composition for mucous membranes containing can be maintained well for a long period of time. Accordingly, it is possible to supply a liquid composition having a higher quality applied to mucosa.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic diagram showing the basic structure of a cone-plate rotational viscometer for viscosity measurement.

Claims

A) hyaluronic acids, B) a nonionic surfactant, and C) vitamin A compound and at least one compound selected from the group consisting of a derivative thereof, characterized by containing the hyaluronic acid is stable A mucous membrane-applied liquid composition comprising a total amount of the composition,
A) The concentration of hyaluronic acid is 0.0001 to 10 (w / v)%,
B) The concentration of the nonionic surfactant is 0.5 to 10 (w / v)%,
C) Mucosa-applied liquid composition in which the concentration of vitamins A and derivatives thereof is 50,000 to 70,000 units / 100 mL .

The liquid composition applied to mucosa according to claim 1, wherein the nonionic surfactant comprises polyoxyethylene hydrogenated castor oil.

The liquid composition applied to mucosa according to claim 1 or 2, which is an ophthalmic composition.

The mucosa-applied liquid composition according to claim 3, wherein the composition is one of an eye drop, an eye wash, and a contact lens mounting liquid.

A method for stabilizing hyaluronic acids in a liquid composition comprising hyaluronic acids and a nonionic surfactant, the composition comprising at least one compound selected from the group consisting of vitamins A and derivatives thereof characterized by compounding, wherein, per the total amount of the composition,
A) The concentration of hyaluronic acid is 0.0001 to 10 (w / v)%,
B) The concentration of the nonionic surfactant is 0.5 to 10 (w / v)%,
C) A method for stabilizing hyaluronic acids, wherein the concentration of vitamins A and derivatives thereof is 50,000 to 70,000 units / 100 mL .

The degradation of hyaluronic acid with a non-ionic surfactant in solution, to suppress with at least one compound selected from the group consisting of vitamin A and derivatives thereof, a method of stabilizing hyaluronic acids Where, per total amount of solution,
A) The concentration of hyaluronic acid is 0.0001 to 10 (w / v)%,
B) The concentration of the nonionic surfactant is 0.5 to 10 (w / v)%,
C) A method for stabilizing hyaluronic acids, wherein the concentration of vitamins A and derivatives thereof is 50,000 to 70,000 units / 100 mL .