JP2004359629A

JP2004359629A - Liquid composition applicable to mucous membrane

Info

Publication number: JP2004359629A
Application number: JP2003161674A
Authority: JP
Inventors: Hisaki Kurumada; 寿樹車田; Tadashi Seto; 忠史瀬戸
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2004-12-24
Anticipated expiration: 2023-06-06
Also published as: JP4694773B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a liquid composition applicable to mucous membranes, containing hyaluronic acids and having high viscosity stability. <P>SOLUTION: This liquid composition applicable to mucous membranes comprises (A) hyaluronic acids, (B) a surfactant and (C) at least one kind of compound selected from fat-soluble vitamins and their derivatives. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、粘度低下が抑制された粘膜適用液状組成物に関し、さらに詳しくは界面活性剤とヒアルロン酸類を含有する組成物中でのヒアルロン酸類の低分子化または分解を抑制する方法、及び該方法によって得られた粘膜適用液状組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒアルロン酸はグルクロン酸とＮ‐アセチルグルコサミンからなる重合体であって、水溶液中では高粘弾性を示し、生体内では主に結合組織に広く分布しているムコ多糖類である。その高粘度性と生体への安全性から、医療分野で広範囲に用いられている。例えば、眼科領域では、高粘弾性を有することから、眼手術時等における手術補助剤として、あるいは角膜創傷治癒促進作用や角膜上皮伸展促進作用を有することから、ドライアイやコンタクトレンズ装用により発生した角膜上皮障害における治療剤としてなど、種々の眼科用組成物の成分として有用な物質の一つである。
【０００３】
近年、パソコンの普及やコンタクトレンズ装用人口の増加等に伴い、いわゆるドライアイ症状に悩む人が増えている。そのような症状の緩和には、多くの場合点眼薬（または点眼剤）等の局所適用製剤が用いられる。目の乾燥を効果的に緩和するために、それらの製剤には、適用部位における滞留性の向上を目的として粘稠化剤を配合したり、ドライアイに起因する角膜上皮障害に対し治療効果の高い薬物が配合される機会が多いが、これらの効果を併せ持つ物質としてヒアルロン酸ナトリウムがしばしば用いられる。
【０００４】
ヒアルロン酸は水溶液中で分解し易いため、製剤に配合する場合はより分解しにくい塩（例えばナトリウム塩）の形で製剤化されるが、そのような塩類であっても水溶液中では不安定である。ヒアルロン酸類の安定性に影響を及ぼす因子としてｐＨ、フリーラジカル、金属、界面活性剤等が知られている。眼科用組成物等の粘膜適用液状製剤には、配合される種々の成分の溶解性を高める等の目的から可溶化剤として界面活性剤が配合される機会が多いことから、その影響でヒアルロン酸類が経時的に分解され、低分子化が進行する。その結果、製剤の粘度低下等をきたす恐れがあり、製剤の高粘弾性が損なわれる傾向にある。なお、この場合の低分子化は通常、プラトーに達しない（特許文献１、特許文献２）。ヒアルロン酸類が分解して低分子化すると、適用部位におけるヒアルロン酸類の十分な薬理効果が得られなかったり、組成物の高粘弾性の低下又は消失により適用部位における製剤の滞留性の悪化を招き、薬効面のみならず官能面で不都合を生じる。このように、ヒアルロン酸類含有組成物におけるヒアルロン酸類の分解は、品質管理の点から無視できない問題であり、ヒアルロン酸類の安定化の方法が強く求められている。
【０００５】
従来、水溶液中のヒアルロン酸ナトリウムの分子量低下を抑制するために、ヨウ素含有の還元剤及び／又は硫黄含有の還元剤を添加する方法が提案されている（特許文献３）。しかし、硫黄化合物は経時変化により白濁・黄変が生じ、またヨウ素は眼刺激性を有するため、眼科用組成物の成分として不適当である。また、水溶液中におけるヒアルロン酸ナトリウム溶液の粘度を増加させるために、ホウ酸を増粘剤としてヒアルロン酸水溶液に配合する方法が提案されている（特許文献４）。しかし、該特許文献４の方法によればヒアルロン酸水溶液の初期粘度値を高めるにすぎず、粘度低下傾向そのものには影響しない。
【０００６】
【特許文献１】
特開平９−２２７３８５
【特許文献２】
特開平１０−７２３７６
【特許文献３】
特開平１０−２１２３０３
【特許文献４】
特開平１１−４３４４６
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、界面活性剤とヒアルロン酸類とを含有する粘膜適用液状組成物の粘度を安定に維持することを目的とするものである。
具体的には、本発明は界面活性剤存在下でのヒアルロン酸類の分解が抑制された粘膜適用液状組成物を提供することを目的とするものである。
本発明はまた界面活性剤とヒアルロン酸類とが配合された粘膜適用液状組成物中のヒアルロン酸類を安定化する方法を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはある種の抗酸化剤を、ヒアルロン酸類と界面活性剤とを含有する水溶液に加えると、ヒアルロン酸類の低分子化傾向が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、本明細書中、ヒアルロン酸塩類の低分子化（分解）傾向の抑制は溶液の粘度低下を指標として判断される。
すなわち本発明は、▲１▼ Ａ）ヒアルロン酸類、Ｂ）界面活性剤、及びＣ）脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の化合物、を含有することを特徴とする粘膜適用液状組成物、
▲２▼ 脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の化合物が、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類、及びそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の化合物である、▲１▼記載の粘膜適用液状組成物、
▲３▼ 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である▲１▼または▲２▼に記載の粘膜適用液状組成物、
▲４▼ 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる群から選択される少なくとも１種である▲１▼〜▲３▼のいずれかに記載の粘膜適用液状組成物、
▲５▼ 眼科用組成物である、▲１▼〜▲４▼のいずれかに記載の粘膜適用液状組成物、
▲６▼ 点眼薬、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液のいずれかである▲５▼に記載の粘膜適用液状組成物、及び
▲７▼ ヒアルロン酸類及び界面活性剤を含む液状組成物中のヒアルロン酸類の安定化方法であって、該組成物に脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を配合することを特徴とする方法、などに関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明はヒアルロン酸類の分子量低下又は分解が抑制されている粘膜適用液状組成物に関するが、本明細書中、「ヒアルロン酸類の分子量低下又は分解が抑制されている」ということと、「ヒアルロン酸類が安定化されている、粘膜適用液状組成物の粘度低下が抑制されている、または粘度低下率が減少している、または粘度低下曲線がプラトーな状態に達する」ことを、同意義に用いる。
【００１０】
また、本発明における粘膜適用液状組成物が適用される粘膜には、例えば角膜及び結膜などの眼粘膜、鼻粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、咽頭部粘膜、肛門部粘膜、直腸粘膜、外陰部粘膜、膣粘膜などが含まれる。なかでも本組成物は角膜及び結膜などの眼粘膜、鼻粘膜、咽頭部粘膜、特に眼粘膜に適用する製剤への使用に適している。
【００１１】
本発明の粘膜適用液状組成物（以下、単に「本発明組成物」と呼称する）には、眼科用領域等における粘膜適用製剤に通常用いられる任意のヒアルロン酸類を用いることができる。そのようなヒアルロン酸類の例として、ヒアルロン酸またはその誘導体またはこれらの薬学的生理学的に許容される塩類が挙げられる。なお、由来（鶏冠由来、微生物由来等）や分子量は特に限定されないが、具体例として、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム等が挙げられるが、なかでもヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。本発明に用いられるヒアルロン酸類の分子量としては、平均分子量が５０万〜５００万の範囲にあるものが好ましく、より好ましくは６０〜４００万、特に好ましくは６０〜２５０万である。
【００１２】
本発明組成物中のヒアルロン酸類の配合量は、組成物の用途、意図する粘度、用いるヒアルロン酸類の分子量などにより異なるが、例えば粘膜適用液状組成物が点眼薬などの眼科用組成物である場合、通常０．０００１〜１０重量％、より好ましくは０．００１〜１重量％、特に好ましくは０．００５〜０．５重量％の範囲である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、製剤に粘稠性が付与されず、また薬理面でも十分な効果が得られにくく、一方で高濃度に外れると、特に無菌製剤の製造においての濾過作業に支障を及ぼす恐れがある。
【００１３】
本発明組成物には、非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陽イオン界面活性剤等の、粘膜適用製剤に通常用いられる任意の界面活性剤を用いることができる。しかし、本発明のヒアルロン酸類安定化方法は、特に非イオン性界面活性剤を含有する粘膜適用液状組成物の場合に優れた効果を奏するので、非イオン性界面活性剤が好ましい。
【００１４】
非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（以下、「ＰＯＥ」と呼称）−ポリオキシプロピレン（以下、「ＰＯＰ」と呼称）ブロックコポリマー（ポロクサマー類）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート類）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油類、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油類等が挙げられる。
【００１５】
具体的には、ポロクサマー類としては、例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８などが挙げられ、なかでもポロクサマー４０７が好ましい。
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類としては、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）などが挙げられ、なかでもポリソルベート８０が好ましい。（なお、括弧内の数字は付加モル数を表す）。
ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などがあげられ、なかでもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。（なお、括弧内の数字は付加モル数を表す）。
【００１６】
これらの非イオン性界面活性剤は単独で配合されていてもよく、又は二種以上組み合わせて配合されていてもよい。
非イオン性界面活性剤の本発明組成物中の配合量は、用途や用いる界面活性剤の種類等により異なるが、例えば粘膜適用液状組成物が点眼剤や洗眼剤などの眼科用組成物である場合、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、特に好ましくは０．０１〜１重量％の範囲である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、他の成分に対する溶解力が低下し、一方で高濃度に外れると、眼刺激性が現われる傾向にあり、さらに他の成分の安定性に悪影響を及ぼす恐れもある。
【００１７】
本発明組成物に用いられる他の界面活性剤として、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤などが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。これらの界面活性剤の配合量も上記非イオン性界面活性剤の場合に準ずる。
【００１８】
本発明組成物に用いられる脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体を以下に例示する。
脂溶性ビタミン類としては、ビタミンＥ類及びビタミンＡ類及びそれらの誘導体が挙げられる。
ビタミンＥ類としては、トコフェロール及びその誘導体またはこれらの塩、ユビキノン誘導体またはこれらの塩が挙げられ、天然品、合成品のいずれも利用することができる。使用できる塩としては、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩として使用できる。薬理学的又は生理学的に許容できる塩としては、例えば有機酸塩（乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、無機塩類（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩など）などが例示できる。
【００１９】
具体的には、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等があり、これらの誘導体としては、例えば、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステルなどが挙げられる。なかでも酢酸トコフェロール（酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）が好ましい。
これらのビタミンＥ類は１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
ビタミンＥ類の本発明組成物中の配合量は、通常０．００００５〜０．５重量％、好ましくは０．０００５〜０．２５重量％、特に好ましくは０．００１〜０．１重量％である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、本発明のヒアルロン酸類含有粘膜適用液状組成物の粘度低下抑制作用を十分に発揮できない恐れがある。一方で高濃度に外れると、使用した際にべたつく等の官能面における不都合が生じる傾向があり、さらにはビタミンＥ類を可溶化するために必要な界面活性剤の配合量を増やす必要があるため、それに伴う眼刺激性が現われる恐れがある。
【００２０】
ビタミンＡ類としては、ビタミンＡの他に、ビタミンＡを含有する混合物、ビタミンＡ活性を有する誘導体が挙げられ、天然品、合成品のいずれも使用することができる。
具体的には、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等）で、なかでも酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールが好ましい。
ビタミンＡ類の本発明組成物中の配合量は、通常０．００１万〜２０万Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ配合することができ、好ましくは０．０１万〜１０万Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ、特に好ましくは０．０５万〜７万Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬの範囲である。なお、この濃度範囲から著しく低濃度に外れると、本発明のヒアルロン酸類含有粘膜適用液状組成物の粘度低下抑制作用を十分に発揮できない恐れがある。一方で高濃度に外れると、使用した際にべたつく等の官能面における不都合が生じる傾向があり、さらにはビタミンＡ類を可溶化するために必要な界面活性剤の配合量を増やす必要があるため、それに伴う眼刺激性が現われる恐れがある。
【００２１】
本発明組成物中には、ビタミンＥ類、ビタミンＡ類を含む脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体（以下、これらを総称して「脂溶性ビタミン類等」と呼称することもある）から選択される少なくとも１種の化合物を含有させることができる。本発明組成物が一種以上の化合物を含有する場合、同一種類から、あるいは２以上の種類から選択されるものであってよい。２種以上を含有する場合、組成物中の配合量はそれぞれの化合物の配合量に応じて適宜決定される。また、用いる化合物は、用途、共存する界面活性剤の種類等により変動しうるが、ビタミンＡ類、ビタミンＥ類がより好ましく、特に上で具体的に示したビタミンＥ類が好ましい。
【００２２】
本発明は、界面活性剤とヒアルロン酸類とを含有する粘膜適用液状組成物に上記定義に従うビタミン類等を加えると、ヒアルロン酸類の低分子化が抑制され、ビタミン類等が存在しない場合に比較して組成物の粘度低下を阻止することができるという知見に基づいている。すなわち、本発明組成物中では、ヒアルロン酸類の低分子化が抑制されるため、組成物の粘度の低下を抑制して好適な粘度を安定に維持することができる。従って、本発明組成物は、ビタミン類等を含有しない場合に比較して、粘度低下率が小さいという特徴を示す。
【００２３】
なお、本発明の粘膜適用液状組成物の粘度値は製剤により異なるが、例えば該組成物が眼科用組成物である場合は、無菌処理が必要であるため、その濾過工程の作業性との関係から、２０℃で測定した場合の絶対粘度の値が、２００ｍＰａ・ｓ以下の範囲にあることが望ましい。一方で、粘稠性の付与を目的として、２０℃で測定した場合の絶対粘度の値が１．２ｍＰａ・ｓ、好ましくは２ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは５ｍＰａ・ｓ以上であることが望ましい。
【００２４】
本発明の粘膜適用液状組成物の粘度は当該技術分野で用いられる任意の方法で測定することができる。本明細書中では、既知の円すい−円板回転粘度形を用いる粘度測定方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、４５．粘度測定法、第２法回転粘度計法、「（３）円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）による測定値を基準としている。
【００２５】
また、本発明はヒアルロン酸類と界面活性剤とを含有する溶液中でのヒアルロン酸類の低分子化を抑制し、粘度安定性に優れた粘膜適用液状組成物を製造する方法を提供する。すなわち本発明はヒアルロン酸類の安定化方法に関し、本発明の安定化方法は、ヒアルロン酸類、界面活性剤を含有する溶液に、前述する脂溶性ビタミン類及びそれらの誘導体から選択される少なくとも１種の化合物を配合することによって達成することができる。従って前述の脂溶性ビタミン類及びそれぞれの誘導体は、ヒアルロン酸の安定化剤とも言える。なお、本発明の安定化方法に使用するヒアルロン酸類、界面活性剤、脂溶性ビタミン類等の種類、配合割合、及び配合方法などは、本明細書中の粘膜適用液状組成物に関する記載に従って行うことができる。
【００２６】
本発明組成物には、本発明の目的に反しない限り、上で定義したヒアルロン酸類、界面活性剤及び脂溶性ビタミン類等に加えて、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を配合することができる。配合しうる成分としては、例えば、充血除去成分、抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬成分、収斂薬成分、殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質またはペプチド類、他のビタミン類、アミノ酸類等が使用できる。さらに、眼筋調節薬成分、糖類、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、セルロースまたはその誘導体またはそれらの塩、多糖類またはその誘導体などを含有することもできる。具体的には、次のような成分が例示できる。
【００２７】
充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩等。
【００２８】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミン等の第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩等。
【００２９】
抗炎症薬成分：セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、アズレン類、グリチルリチン酸、亜鉛類、リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、アズレン、グアイアズレン、カマアズレン、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ニカリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等）等。
【００３０】
抗ヒスタミン薬成分：例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム等）等。
【００３１】
殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルフィソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソミジンナトリウム等））、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム等））、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）等。
【００３２】
ビタミン類：例えば、、ビタミンＢ類（例えば、チアミン、ビスチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容されるこれらの塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等））等、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類等）等、その他のビタミン類（例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、シアノコバラミン、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチン等）等。
【００３３】
アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びその薬理学的に許容される塩類（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システイン等）等。
【００３４】
糖類：単糖類（例えば、グルコース等）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトース等）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルラン等）、セルロースまたはその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース等）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸）及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム等））、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等）等。
【００３５】
鎮痒成分（クロタミトン、イクタモール、モクタモールまたはチモール酸等）等。
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全または部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン等。
【００３６】
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類等に応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。より具体的には，本発明の粘膜適用液状組成物中に各成分を以下に例示する量で含有させることができる。
【００３７】
充血除去成分：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．０００５〜１．０％。
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００２〜０．１％。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００２〜５％。
抗ヒスタミン薬または抗アレルギー薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％。
殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜５％
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．００１〜０．５％。
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％。
【００３８】
本発明の粘膜適用液状組成物は、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品等に使用される様々な成分や添加物を任意に選択、併用して製剤化することが可能である。以下に具体例を挙げるが、これに限定されるものではない。
【００３９】
糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール等、及びその薬理学的に許容される塩類等。
【００４０】
増粘剤：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、セルロース、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール（完全、または部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸、カルボキシビニルポリマー等、及びその薬理学的に許容される塩類等。
【００４１】
防腐・抗菌・殺菌剤：例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、リン酸ジルコニウムの銀等の担持体、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クロロフェン、フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ソルビン酸、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、第四級アンモニウムポリマー（塩化ポリドロニウム（ポリクォーテリウム−１）、Ｇｌｏｋｉｌｌ（商品名、ローディア社製）、ユニセンスＣＰ（商品名、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロライド）、センカ社製）、ＷＳＣＰ（商品名、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エトレンジクロリド］を約６０重量％含有、バックマン・ラボラトリーズ社製））、ビグアニド化合物（コスモシルＣＱ（商品名、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩を約２０重量％含有、アビシア社製））等、及びその薬理学的に許容される塩類等が挙げられる。
【００４２】
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、硫酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン、ホウ砂等、及びその薬理学的に許容される塩類等。
【００４３】
等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール、ブトウ糖，マンニトール，ソルビトール等の糖類等。
【００４４】
キレート剤：例えば、エデト酸、クエン酸、ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸、アスコルビン酸、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸等、及びその薬理学的に許容される塩類等。
【００４５】
水溶性高分子物質：例えば、ゼラチン、ポリアクリル酸及びその塩類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガントガム等。
【００４６】
多価アルコール：例えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール等。
【００４７】
架橋剤：例えば、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合皮ヒドロタルサイト等の多価金属化合物等。
膨張剤：例えば、カオリン、ベントナイト、酸化チタン、無水ケイ酸等。
【００４８】
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等。
【００４９】
さらに、必要に応じて香料または清涼化剤や局所麻酔剤等を加えることができる。
香料又は清涼化剤：例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール、メントン等が挙げられる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよいが、清涼感や香りなどの官能面や安全性の面から、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール及びｄｌ−ボルネオール、ゲラニオールが好ましい。また、ｌ−メントール、ｄ−カンフル及びｄ−ボルネオールが特に好ましい。また、前記モノテルペンは、精油に含有した状態で使用することもでき、好ましい精油は、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油等、これらのモノテルペンを１種類または２種類以上組み合わせて用いることもできる。
局所麻酔剤：例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等。
【００５０】
本発明の粘膜適用液状組成物は、一定の粘度範囲に調製される、水性又は非水性の任意の剤形に製剤化することができ、そのような製剤には眼科用治療薬（点眼薬、洗眼薬、眼内灌流液、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤などの眼科用液剤を含む）、耳鼻科用治療薬（点鼻薬、洗鼻薬などの耳鼻科用液剤を含む）、歯科口腔薬（口腔咽喉薬などの咽喉科用液剤、口内炎用薬などの歯科用液剤を含む）などが含まれる。特に眼科用治療薬の形であることが好ましい。
投与方法としては、点眼、点鼻等の点滴投与、噴霧投与等が好ましいが、特に限定されない。なお、「コンタクトレンズ用剤」とは、コンタクトレンズを保存、洗浄、消毒するための組成物である。本発明の製剤は、眼科用治療薬であることが好ましく、特に点眼剤や洗眼剤等の形であることが好ましい。なお、本発明の目的から、水性であることが好ましい。
特に言及しない限り、コンタクトレンズ（ＣＬ）という語句は、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。
【００５１】
本発明組成物は必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／または浸透圧に調節される。許容されるｐＨは、通常ｐＨ４．０〜９．０、好ましくは４．５〜８．５、特に好ましくは４．５〜８．０である。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、既述のｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００５２】
本発明組成物は、水性または非水性の希釈剤等を用いて公知の方法により製造できる。例えば、水性の溶液剤または懸濁剤用希釈剤としては、蒸留水、生理食塩水等が挙げられる。非水性の溶液剤または懸濁剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール、ｐ−オクチルドデカノール等が挙げられる。
【００５３】
点眼剤や洗眼剤は、蒸留水または精製水等の適当な希釈剤中で、任意の添加物と本発明におけるヒアルロン酸類、界面活性剤、ビタミン類を混合して、上記の浸透圧及びｐＨに調整し、必要に応じて無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。
【００５４】
本発明における粘膜適用組成物を収容する容器に関しては、特に規定されるものではないが、好ましくはポリエステル類（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリシクロヘキシレン・ジメチル・テレフタレート、Ｕポリマー、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリカーボネート類（ポリカーボネート等）、ポリオレフィン類（ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン等）、エチレン・ビニルアルコール共重合体等があげられる。またはそれらのブレンド品、共重合体、または、多層成形品などを用いてもよいし、更にポリオレフィン類、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリカーボネート類をブレンドしてもかまわない。更に好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレンが最内層にないものがよい。
【００５５】
【実施例】
以下に実施例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例及び試験例における粘度の測定は次の方法で行った。
粘度は、ＷＯ９７／２８８２７、特開２００２−２６５６７１等に記載の円すい一平板形回転粘度計を用いる方法で測定した。この方法は、第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、４５．粘度測定法、第２法回転粘度計法、「（３）円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法と同様である。粘度の測定は、市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロータとを用いて測定することができ、例えば、そのような粘度計の例には、Ｅ型粘度計［トキメック（ＴＯＫＩＭＥＣ）製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ型（ブルックフィールド、米）、フェランティシャーリー（フェランティ、英）、ロートビスコＲ（ハーケ、独）、ＩＧＫハイシャーレオメーター（石田技研、日本）、島津レオメーターＲ（島津製作所、日本）、ワイセンベルグレオゴニオメーター（サンガモ、英）、メカニカルスペクトロメーター（レオメトリックス、米）等がある。これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にＪＩＳＺ８８０９により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、２０℃における粘度（単位：ｍＰａ・ｓ（Ｐａ・ｓ＝１０^３ｍＰａ・ｓ））を測定した。
【００５６】
実施例に記載の各組成物の粘度は、Ｅ型粘度計の１種であるＴＶＥ−２０Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ［トキメック（ＴＯＫＩＭＥＣ）製、東機産業（日本）から販売］を用いて業者の指示に従い、ＷＯ９７／２８８２７及び特開２００２−２６５６７１に記載の方法と同様に測定した。
測定条件：
ＴＶＥ−２０Ｌ形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（α＝１°３４’、半径（Ｒ）＝２．４ｃｍ）をフルスケール・トルク６７．３７×１０^−６Ｎｍのスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１ｍｌをコーンロータの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相当）に載置し、温度が２０．０℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、３分後に、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、ＪＩＳＺ８８０９により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。この標準液は、２０℃、３０℃、４０℃における粘度が±０．１％の精度で保証されている。なお、ＴＶＥ−２０Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
【００５７】
試験例１界面活性剤含有組成物中でのヒアルロン酸ナトリウムのビタミン類による安定化
表１に記載の処方を混合して各組成物（比較例１、２及び実施例１−７）を調製し、各溶液を５０℃または６０℃における加速試験に付し、５日間の粘度変化を調べた。粘度測定はＴＶＥ−２０Ｌ形粘度計コーンプレートタイプを用い、前述の方法に従って行った。結果を、実験開始時の組成物の粘度（初期値）を１００％とし、該初期値に対するパーセント（％）で表し、表１及び図２−７に示した。表中「−」は該当物質が存在しないか粘度測定不可能であることを示す。また、ＴＯ−１０Ｍはモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン、ＨＣＯ−６０はＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油を意味する。なおヒアルロン酸は平均分子量１５０万のものを使用した。
粘度測定条件：
使用ローター：標準ローター（１°３４‘、Ｒ＝２４ｍｍ）
測定条件：回転数１０ｒｐｍ
試料量：１ｍＬ
測定温度：２０℃
時間：３分間後の測定値を粘度とした。
【００５８】
表１ビタミン類の存在下又は非存在下での、組成物の経時的な粘度低下（５０℃及び６０℃）
【表１】

【００５９】
【表２】

【００６０】
比較例１と、実施例１、２、４とを５日目の測定値に関して比較すると、比較例１では、５０℃の場合、初期値の５４％、６０℃の場合初期値の１６％まで粘度が低下したが、実施例１、２、４の場合、５０℃では初期値の７０％以上、６０℃ではほぼ５０％と高粘度に維持されている。
また、比較例２と、実施例３、５とを５日目の測定値に関して比較すると、比較例２では、５０℃の場合、初期値の２３％、６０℃の場合初期値の４％まで粘度が低下したが、実施例３、５の場合、５０℃では初期値の６０％以上、６０℃では初期値の２２％以上を維持している。
【００６１】
比較例３、４と実施例６、７は、低濃度のヒアルロン酸類を含有する組成物における粘度低下に対する脂溶性ビタミン類の影響を示している。こららの比較例及び実施例から、低濃度のヒアルロン酸類含有組成物の粘度低下に対しても、脂溶性ビタミン類が抑制効果を有することは明らかである。
以上の結果は、脂溶性ビタミン類の使用により、ヒアルロン酸類と界面活性剤を含有する組成物の粘度低下を指標とするヒアルロン酸類の低分子化又は分解が抑制されることを示すものである。
【００６２】
実施例８−２９
本発明の粘膜適用液状組成物（実施例８〜実施例２９）を表２の処方に従って調製した。次いで、得られた組成物の粘度を、試験例１に記載の方法に準じて測定した。
調製方法：
実施例８に記載のとおり、ヒアルロン酸を精製水に溶解した後、実施例１１に記載のヒアルロン酸以外の各成分をそこに加え溶解し、浸透圧ならびにｐＨを調整し、全量を１００ｍＬとした。これをろ過滅菌した後、プラスチック容器に無菌充填し点眼液を調製した。同様の方法で実施例９−２６の点眼剤、２７−２９の洗眼剤を調製した。
【００６３】
表２処方表（％）（ｗ／ｖ）
【表３】

【００６４】
【表４】

【００６５】
【表５】

【００６６】
【表６】

【００６７】
【発明の効果】
本発明によれば、ヒアルロン酸類と界面活性剤とを含有する粘膜適用液状組成物中でのヒアルロン酸類の低分子化又は分解を抑制し該組成物の粘度低下を阻止し得るので、これらの成分を含有する粘膜適用液状組成物の薬効及び官能性を長期間良好に維持することができる。従って、より優れた品質の粘膜適用液状組成物の供給が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】粘度測定のための円すい−平板形回転粘度計の基本的な構造を示す略図である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a liquid composition for mucosa application in which a decrease in viscosity is suppressed, and more particularly to a method for suppressing the depolymerization or decomposition of hyaluronic acids in a composition containing a surfactant and hyaluronic acids, and the method. And a liquid composition for mucosal application obtained by the method described above.
[0002]
[Prior art]
Hyaluronic acid is a polymer composed of glucuronic acid and N-acetylglucosamine, and is a mucopolysaccharide that exhibits high viscoelasticity in an aqueous solution and is widely distributed in connective tissues in vivo. Due to its high viscosity and safety to living organisms, it is widely used in the medical field. For example, in the ophthalmology field, it is caused by dry eye or contact lens wearing because it has a high viscoelasticity, as a surgical aid at the time of eye surgery, etc., or because it has a corneal wound healing promoting action and a corneal epithelial extension promoting action. It is one of useful substances as a component of various ophthalmic compositions, such as a therapeutic agent for corneal epithelial disorder.
[0003]
In recent years, with the spread of personal computers and the increase in the number of people wearing contact lenses, the number of people suffering from so-called dry eye symptoms has increased. Topical formulations such as eye drops (or eye drops) are often used to alleviate such symptoms. In order to effectively relieve eye dryness, these preparations may contain a thickening agent for the purpose of improving retention at the site of application, or may have a therapeutic effect on corneal epithelial damage caused by dry eye. Although there are many occasions where expensive drugs are compounded, sodium hyaluronate is often used as a substance having these effects.
[0004]
Hyaluronic acid is easily decomposed in an aqueous solution, and is formulated in the form of a salt (eg, a sodium salt) that is more difficult to decompose when incorporated into a pharmaceutical preparation. However, even such a salt is unstable in an aqueous solution. is there. As factors affecting the stability of hyaluronic acids, pH, free radicals, metals, surfactants and the like are known. In liquid preparations for mucous membranes such as ophthalmic compositions, there are many occasions where surfactants are added as solubilizers for the purpose of enhancing the solubility of various components to be added. Is decomposed with time, and the molecular weight is reduced. As a result, the viscosity of the preparation may be reduced, and the high viscoelasticity of the preparation tends to be impaired. In this case, the reduction in molecular weight does not usually reach a plateau (Patent Documents 1 and 2). When the hyaluronic acids are decomposed to have a low molecular weight, a sufficient pharmacological effect of the hyaluronic acids at the application site cannot be obtained, or the deterioration or disappearance of the high viscoelasticity of the composition causes deterioration of the retention of the preparation at the application site, This causes inconvenience not only in terms of medicinal properties but also in terms of functionality. As described above, the decomposition of hyaluronic acids in the composition containing hyaluronic acids is a problem that cannot be ignored from the viewpoint of quality control, and a method for stabilizing hyaluronic acids is strongly demanded.
[0005]
Conventionally, a method of adding an iodine-containing reducing agent and / or a sulfur-containing reducing agent has been proposed in order to suppress a decrease in the molecular weight of sodium hyaluronate in an aqueous solution (Patent Document 3). However, sulfur compounds cause cloudiness and yellowing due to aging, and iodine has eye irritation, and is therefore unsuitable as a component of ophthalmic compositions. Further, in order to increase the viscosity of a sodium hyaluronate solution in an aqueous solution, a method has been proposed in which boric acid is added to a hyaluronic acid aqueous solution as a thickener (Patent Document 4). However, according to the method disclosed in Patent Document 4, the initial viscosity value of the aqueous solution of hyaluronic acid is merely increased, and the viscosity decreasing tendency is not affected.
[0006]
[Patent Document 1]
JP-A-9-227385
[Patent Document 2]
JP-A-10-72376
[Patent Document 3]
JP-A-10-212303
[Patent Document 4]
JP-A-11-43446
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to stably maintain the viscosity of a liquid composition for mucous membranes containing a surfactant and hyaluronic acids.
Specifically, an object of the present invention is to provide a liquid composition for mucosal application in which decomposition of hyaluronic acids in the presence of a surfactant is suppressed.
Another object of the present invention is to provide a method for stabilizing hyaluronic acids in a liquid composition for mucosa application containing a surfactant and hyaluronic acids.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found that when a certain type of antioxidant is added to an aqueous solution containing hyaluronic acids and a surfactant, the tendency of hyaluronic acids to lower in molecular weight is suppressed, and the present invention has been completed. Was. In the present specification, the suppression of the tendency of the hyaluronic acid salts to lower molecular weight (decomposition) is determined based on the decrease in the viscosity of the solution.
That is, the present invention provides a mucosal application characterized by comprising (1) A) hyaluronic acids, B) a surfactant, and C) at least one compound selected from fat-soluble vitamins and their derivatives. Liquid composition,
(2) The (1) description, wherein the at least one compound selected from fat-soluble vitamins and their derivatives is at least one compound selected from vitamin Es, vitamins A and their derivatives. Liquid composition for mucosal application,
(3) The liquid composition for mucosal application according to (1) or (2), wherein the surfactant is a nonionic surfactant.
(4) Nonionic surfactants are polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyoxyethylene castor oils, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene / polyoxypropylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkyl phenyl ether , A liquid composition for mucosal application according to any one of (1) to (3), which is at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene / polyoxypropylene block copolymers and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters,
(5) The liquid composition for mucous membrane application according to any of (1) to (4), which is an ophthalmic composition;
(6) The liquid composition for mucous membrane application according to (5), which is any of an eye drop, an eyewash, or a contact lens mounting solution, and
(7) A method for stabilizing hyaluronic acids in a liquid composition containing hyaluronic acids and a surfactant, wherein the composition comprises at least one compound selected from the group consisting of fat-soluble vitamins and derivatives thereof. And a method characterized by blending
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention relates to a liquid composition for mucosal application in which the molecular weight reduction or decomposition of hyaluronic acids is suppressed, but in the present specification, `` the molecular weight reduction or decomposition of hyaluronic acids is suppressed, '' and Stabilized, suppressed viscosity decrease of the liquid composition for mucosal application, reduced viscosity reduction rate, or reached a plateau in the viscosity reduction curve. "
[0010]
The mucosa to which the liquid composition for mucosal application in the present invention is applied includes, for example, ocular mucosa such as cornea and conjunctiva, nasal mucosa, gums, tongue, lips, oral mucosa, pharyngeal mucosa, anal mucosa, rectal mucosa, Includes vulvar mucosa, vaginal mucosa and the like. In particular, the present composition is suitable for use in a preparation applied to ocular mucosa such as cornea and conjunctiva, nasal mucosa, pharyngeal mucosa, and especially ocular mucosa.
[0011]
As the liquid composition for mucosal application of the present invention (hereinafter, simply referred to as "the composition of the present invention"), any hyaluronic acid commonly used for a preparation for mucosal application in an ophthalmic region or the like can be used. Examples of such hyaluronic acids include hyaluronic acid or derivatives thereof or pharmaceutically and physiologically acceptable salts thereof. The origin (origin of chicken, derived from microorganisms, etc.) and molecular weight are not particularly limited, and specific examples include hyaluronic acid, sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, magnesium hyaluronate, calcium hyaluronate, and the like. Sodium acid is preferred. The molecular weight of the hyaluronic acids used in the present invention is preferably one having an average molecular weight in the range of 500,000 to 5,000,000, more preferably 600 to 4,000,000, and particularly preferably 600 to 2.5,000,000.
[0012]
The amount of the hyaluronic acid in the composition of the present invention varies depending on the use of the composition, the intended viscosity, the molecular weight of the hyaluronic acid used, and the like.For example, when the liquid composition for mucosal application is an ophthalmic composition such as eye drops , Usually 0.0001 to 10% by weight, more preferably 0.001 to 1% by weight, particularly preferably 0.005 to 0.5% by weight. If the concentration deviates significantly from this concentration range, the formulation is not provided with viscosity, and it is difficult to obtain a sufficient effect in pharmacological aspects. There is a risk that the filtration operation will be affected.
[0013]
In the composition of the present invention, any surfactant commonly used in preparations for mucosal application, such as nonionic surfactants, anionic surfactants, amphoteric surfactants, and cationic surfactants, can be used. . However, the method for stabilizing hyaluronic acids of the present invention exhibits an excellent effect particularly in the case of a liquid composition for mucosa application containing a nonionic surfactant, and therefore, a nonionic surfactant is preferable.
[0014]
As nonionic surfactants, polyoxyethylene (hereinafter, referred to as “POE”)-polyoxypropylene (hereinafter, referred to as “POP”) block copolymers (poloxamers), POE sorbitan fatty acid esters (polysorbates) POE (60) hydrogenated castor oil such as hydrogenated castor oil, POE (9) POE alkyl ethers such as lauryl ether, POE (20) POP (4) POE / POP alkyl ethers such as cetyl ether, POE ( 10) POE alkyl phenyl ethers such as nonyl phenyl ether; POE castor oil;
[0015]
Specifically, examples of the poloxamers include poloxamer 407, poloxamer 235, and poloxamer 188, among which poloxamer 407 is preferable.
Examples of the POE sorbitan fatty acid esters include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20) and POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80), with polysorbate 80 being preferred. (The numbers in parentheses indicate the number of moles added).
POE alkyl phenyl ethers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and the like. Castor oil 60 is preferred. (The numbers in parentheses indicate the number of moles added).
[0016]
These nonionic surfactants may be used alone or in combination of two or more.
The amount of the nonionic surfactant in the composition of the present invention varies depending on the use and the type of the surfactant to be used. For example, a liquid composition for mucosal application is an ophthalmic composition such as an eye drop or an eyewash. In this case, it is usually in the range of 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, particularly preferably 0.01 to 1% by weight. If the concentration deviates significantly from this concentration range, the dissolving power for other components decreases, while if the concentration deviates from a high concentration, eye irritation tends to appear, which further adversely affects the stability of other components. There is also a fear of having.
[0017]
Other surfactants used in the composition of the present invention include glycine type such as alkyldiaminoethylglycine, betaine acetate type such as lauryl dimethylaminoacetate betaine, and amphoteric surfactant such as imidazoline type; POE (10) lauryl ether phosphorus POE alkyl ether phosphoric acid and its salts such as sodium silicate, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylate, N-acyl taurine salts such as sodium N-cocoylmethyl taurine, sodium tetradecene sulfonate Sulfonates such as sodium lauryl sulfate; POE (3) POE alkyl ether sulfates such as sodium lauryl ether sulfate; anionic surfactants such as α-olefin sulfonate; And cationic surfactants such as ruamine salts, alkyl quaternary ammonium salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.) and alkylpyridinium salts (cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, etc.). The numbers in parentheses indicate the number of moles added. The amount of these surfactants is the same as in the case of the above-mentioned nonionic surfactant.
[0018]
The fat-soluble vitamins and their derivatives used in the composition of the present invention are exemplified below.
Fat-soluble vitamins include vitamins E and vitamins A and derivatives thereof.
Examples of vitamin E include tocopherol and its derivatives or salts thereof, ubiquinone derivatives and salts thereof, and any of natural products and synthetic products can be used. Salts that can be used include pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable salts. Pharmacologically or physiologically acceptable salts include, for example, organic acid salts (lactate, acetate, butyrate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, succinate) , Malonate, methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, palmitate, stearate, etc.), inorganic salts (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphoric acid) Salts with organic bases (e.g., salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, amino acids, tripyridine, picoline), and salts with inorganic bases (e.g., Ammonium salts, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and metals such as aluminum , And others such as salts).
[0019]
Specifically, there are d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol and the like, and as derivatives thereof, for example, vitamin E acetate (tocopherol acetate), vitamin E nicotinic acid esters, vitamin E succinic acid esters, vitamin E linolenic acid esters, and the like. Among them, tocopherol acetate (d-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol acetate, etc.) is preferable.
These vitamin Es can be used alone or in an appropriate combination of two or more.
The amount of the vitamin E in the composition of the present invention is usually 0.00005 to 0.5% by weight, preferably 0.0005 to 0.25% by weight, particularly preferably 0.001 to 0.1% by weight. is there. If the concentration falls out of this range, the action of the hyaluronic acid-containing liquid composition for mucous membrane application of the present invention may not be sufficiently exerted to suppress the decrease in viscosity. On the other hand, if the concentration is not high, there is a tendency for inconvenience on the functional surface such as stickiness when used, and it is necessary to increase the blending amount of the surfactant necessary for solubilizing vitamin Es. However, there is a risk that eye irritation accompanying this may appear.
[0020]
Examples of the vitamin A include, in addition to vitamin A, a mixture containing vitamin A and a derivative having vitamin A activity, and any of natural products and synthetic products can be used.
Specifically, retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, retinol acetate, retinol palmitate and the like), among which retinol acetate and retinol palmitate are preferable.
The amount of vitamin A in the composition of the present invention is usually from 0.0010,000 to 200,000 I.V. U. / 100 mL, preferably 0.01 to 100,000 I. U. / 100 mL, particularly preferably 0.050000 to 70,000 I.V. U. / 100 mL range. If the concentration falls out of this range, the action of the hyaluronic acid-containing liquid composition for mucous membrane application of the present invention may not be sufficiently exerted to suppress the decrease in viscosity. On the other hand, if the concentration is not high, there is a tendency for inconvenience in the functional surface such as stickiness when used, and it is necessary to increase the blending amount of the surfactant necessary for solubilizing vitamins A. However, there is a risk that eye irritation accompanying this may appear.
[0021]
The composition of the present invention is selected from fat-soluble vitamins including vitamin Es and vitamins A and derivatives thereof (hereinafter, these may be collectively referred to as “fat-soluble vitamins and the like”). At least one compound. When the composition of the present invention contains one or more compounds, they may be selected from the same type or from two or more types. When two or more compounds are contained, the compounding amount in the composition is appropriately determined according to the compounding amount of each compound. The compound used may vary depending on the use, the type of coexisting surfactant, and the like, but vitamins A and vitamin E are more preferred, and vitamin E specifically shown above is particularly preferred.
[0022]
The present invention, when adding vitamins and the like according to the above definition to the liquid composition for mucosal application containing a surfactant and hyaluronic acids, the lowering of the molecular weight of hyaluronic acids is suppressed, compared with the case where no vitamins or the like are present. Thus, it is possible to prevent the viscosity of the composition from decreasing. That is, in the composition of the present invention, the reduction of the molecular weight of the hyaluronic acid is suppressed, so that a decrease in the viscosity of the composition can be suppressed and a suitable viscosity can be stably maintained. Therefore, the composition of the present invention is characterized in that the rate of decrease in viscosity is small as compared with the case where no vitamins or the like are contained.
[0023]
The viscosity value of the liquid composition for mucosal application of the present invention varies depending on the preparation. For example, when the composition is an ophthalmic composition, aseptic treatment is required, and the relationship with the workability of the filtration step is required. Therefore, it is desirable that the value of the absolute viscosity measured at 20 ° C. is in the range of 200 mPa · s or less. On the other hand, for the purpose of imparting viscosity, the value of the absolute viscosity measured at 20 ° C. is desirably 1.2 mPa · s, preferably 2 mPa · s, and more preferably 5 mPa · s or more.
[0024]
The viscosity of the liquid composition for mucosal application of the present invention can be measured by any method used in the art. In the present specification, a viscosity measurement method using a known cone-disk rotational viscosity type (general test method, 45. viscosity measurement method, second method rotational viscometer method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Law, The value measured by the method described in “(3) Cone-plate type viscometer”) is used as a reference.
[0025]
In addition, the present invention provides a method for producing a liquid composition for mucosal application having excellent viscosity stability by suppressing the reduction of the molecular weight of hyaluronic acids in a solution containing hyaluronic acids and a surfactant. That is, the present invention relates to a method for stabilizing hyaluronic acids. The stabilizing method according to the present invention comprises, in a solution containing hyaluronic acids and a surfactant, at least one kind selected from the fat-soluble vitamins and derivatives thereof described above. This can be achieved by compounding. Therefore, the above-mentioned fat-soluble vitamins and their derivatives can be said to be stabilizers of hyaluronic acid. The types, blending ratios, blending methods, and the like of the hyaluronic acids, surfactants, fat-soluble vitamins, and the like used in the stabilization method of the present invention are to be performed in accordance with the description of the liquid composition for mucosal application in this specification. Can be.
[0026]
The composition of the present invention contains various components (including a pharmacologically active component and a physiologically active component) in addition to the hyaluronic acids, surfactants, fat-soluble vitamins, and the like defined above, as long as the object of the present invention is not violated. Can be blended. Examples of components that can be added include decongestant components, anti-inflammatory drug components, antihistamine drug components, astringent drug components, bactericide components, antitumor drug components, hormones, proteins or peptides, other vitamins, and amino acids. Can be used. Further, it may contain an ocular muscle modulator component, a saccharide, a local anesthetic component, a steroid component, cellulose or a derivative thereof, a salt thereof, a polysaccharide or a derivative thereof, and the like. Specifically, the following components can be exemplified.
[0027]
Decongestant: epinephrine, ephedrine, tetrahydrozoline, naphazoline, phenylephrine, methylephedrine and salts thereof.
[0028]
Ocular muscle modulator component: Cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, for example, quaternary ammonium compounds such as neostigmine methyl sulfate and salts thereof.
[0029]
Anti-inflammatory drug component: celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, planoprofen, piroxicam, meloxicam, epsilon-aminocaproic acid, berberine, azulene, glycyrrhizinate, zinc, lysozyme, lysozyme, lysozyme , Allantoin and pharmacologically acceptable salts (eg, berberine chloride, berberine sulfate, diclofenac sodium, azulene, guaiazulene, kama azulene, sodium guaiazulene sulfonate, sodium azulene sulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, zinc lactate, chloride Lysozyme, etc.).
[0030]
Antihistamine drug components: for example, diphenhydramine, chlorpheniramine, iproheptin, ketotifen, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, cromoglycic acid, tranilast, amlexanox, mequitazine, loratadinefineexin, felatexine, feladinefinexin cetirizine), ibudilast, splatast, pemirolast, and pharmacologically acceptable salts (eg, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, iproheptin hydrochloride, ketotifen fumarate, emedastine fumarate, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocabastine hydrochloride) Olopatadine hydrochloride, sodium cromoglycate, etc.).
[0031]
Fungicide component: for example, sulfonamides (for example, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine, and pharmacologically acceptable salts (sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine sodium, etc.)) , Acrinol, quaternary ammonium compounds (eg, benzalkonium, benzethonium, cetylpyridinium and pharmacologically acceptable salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, etc.)), alkyl Polyaminoethylglycine, new quinolones (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, ofloxacin, norfloxacin, etc.) and the like.
[0032]
Vitamins: For example, vitamins B (for example, thiamine, bisthiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octiamine, sicotiamine, bisibutiamine, bisbenthamine, prosultiamine, benfotiamine, fursultiamine, riboflavin, flavin adenine Dinucleotide, pyridoxine, pyridoxal, hydroxocobalamin, cyanocobalamin, methylcobalamin, deoxyadenocobalamin, folic acid, tetrahydrofolate, dihydrofolate, nicotinic acid, nicotinamide, nicotinic alcohol, pantothenic acid, panthenol, biotin, choline, inositol and Those pharmacologically acceptable salts thereof (for example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, riboflavin butyrate) Vitamin D (eg, ergocalciferol, cole), flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, calcium pyridoxal phosphate, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, calcium pantothenate, sodium pantothenate, etc.) Other vitamins such as calciferol, hydroxycholecalciferol, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxerol, and pharmacologically acceptable salts thereof (eg, carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, cyanocobalamin) , Rutin, eriocitrin, hesperidin and pharmacologically acceptable salts thereof (such as carnitine chloride).
[0033]
Amino acids: for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, alanine, phenylalanine, tryptophan, lysine, glycine, asparagine, aspartic acid, serine, glutamine, glutamic acid, proline, tyrosine, cysteine, histidine, ornithine, hydroxyproline, hydroxy Lysine, glycylglycine, aminoethylsulfonic acid (taurine) and pharmacologically acceptable salts thereof (eg, potassium aspartate, magnesium aspartate, cysteine hydrochloride, etc.);
[0034]
Saccharides: monosaccharides (eg, glucose, etc.), disaccharides (eg, trehalose, lactose, fructose, etc.), oligosaccharides (eg, lactulose, raffinose, pullulan, etc.), cellulose or derivatives thereof (eg, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose) , Hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, nitrocellulose, etc.), high molecular weight saccharides (for example, chondroitin sulfate) and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, sodium chondroitin sulfate), sugar alcohols (for example, , Mannitol, xylitol, sorbitol, etc.).
[0035]
Antipruritic components (such as crotamiton, icutamol, moctamol or thymol acid).
Other components: polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinyl pyrrolidone and the like.
[0036]
The content of these components can be selected according to the type of the preparation, the type of the active ingredient, and the like. For example, the content is in the range of about 0.0001 to 30%, preferably about 0.001 to 10% based on the whole preparation. You can choose. More specifically, each component can be contained in the liquid composition for mucous membrane application of the present invention in the amounts exemplified below.
[0037]
Decongestant: For example, 0.0001 to 2%, preferably 0.0005 to 1.0%.
Ocular muscle modulator component: for example, 0.0001 to 0.5%, preferably 0.0002 to 0.1%.
Anti-inflammatory or astringent components: for example, 0.001 to 10%, preferably 0.002 to 5%.
Antihistamine or antiallergic component: for example, 0.0001 to 10%, preferably 0.001 to 5%.
Fungicide component: for example, 0.001 to 10%, preferably 0.01 to 5%
Vitamins: for example, 0.0001 to 1%, preferably 0.001 to 0.5%.
Amino acids: For example, 0.0001 to 10%, preferably 0.001 to 3%.
[0038]
The liquid composition for mucous membrane application of the present invention is, if necessary, a drug, a variety of components and additives used in quasi-drugs and the like, as long as the effects of the present invention are not impaired. It is possible to make. Specific examples are described below, but the present invention is not limited to these examples.
[0039]
Saccharides: for example, glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose, deoxyribose, maltose, trehalose, sucrose, cellobiose, lactose, pullulan, lactulose, raffinose, maltitol and the like, and pharmacological properties thereof Salts and the like that are acceptable for
[0040]
Thickeners: for example, gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac oil, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, carrageenan, gelatin, collagen, Pectin, starch, polygalacturonic acid, chitin and its derivatives, chitosan and its derivatives, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, chondroitin sulfate, ceramide, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, Carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, cellulose, nitrocellulose, Vinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinylpyrrolidone, macrogol, polyvinyl methacrylate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethyleneimine, ribonucleic acid, deoxyribonucleic acid, carboxyvinyl polymer, etc., and their pharmacologically acceptable Salts and the like.
[0041]
Antiseptic, antibacterial, and bactericidal agents: For example, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, acrylol, methylrosaniline chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide , Chlorhexidine, polyhexamethylene biguanide, alkyl polyaminoethyl glycine, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, chlorobutanol, isopropanol, ethanol, phenoxyethanol, a carrier such as silver zirconium phosphate, thimerosal, povidone iodine, dehydroacetic acid, chloroxylenol, chlorophene , Phenol, resorcinol, orthophenylphenol, isopropylmethylphenol, thymol, hinokithio , Sulfamin, lysozyme, lactoferrin, triclosan, 8-hydroxyquinoline, undecylenic acid, caprylic acid, propionic acid, benzoic acid, propionic acid, sorbic acid, triclocarban sorbate, halocarban, thiabendazole, polymyxin B, 5-chloro- 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, polylysine, hydrogen peroxide, quaternary ammonium polymer (polydronium chloride (polyquarterium-1), Glokill (product) Name, manufactured by Rhodia Co., Ltd., Unisense CP (trade name, poly (diallyldimethylammonium chloride), manufactured by Senka Co., Ltd.), WSCP (trade name, poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyliminio) etylene chloride) ], About 60% by weight (manufactured by Bachman Laboratories)), biguanide compounds (Cosmosil CQ (trade name, containing about 20% by weight of polyhexamethylene biguanide hydrochloride, manufactured by Avicia)) and the pharmacology thereof. And the like.
[0042]
pH adjusters: for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, lactic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid, propionic acid, acetic acid, aspartic acid, epsilon aminocaproic acid, glutamic acid, aminoethyl Sulfonic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boric acid, gluconolactone, ammonium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, triethanolamine, Diisopropanolamine, triisopropanolamine, lysine, borax and the like, and pharmacologically acceptable salts thereof.
[0043]
Isotonizing agents: for example, polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, and sugars such as glucose, mannitol and sorbitol.
[0044]
Chelating agents: for example, edetic acid, citric acid, polyphosphoric acid, hexametaphosphoric acid, metaphosphoric acid, ascorbic acid, succinic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, and the like Pharmacologically acceptable salts and the like.
[0045]
Water-soluble polymer substances: for example, gelatin, polyacrylic acid and salts thereof, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, methylvinylether / anhydrous Maleic acid copolymer, sodium alginate, polyethylene oxide, gum arabic, xanthan gum, tragacanth gum and the like.
[0046]
Polyhydric alcohols: for example, glycerin, sorbitol, propylene glycol, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethylene glycol and the like.
[0047]
Crosslinking agent: For example, polyhydric metal compounds such as aluminum hydroxide, aluminum magnesium hydroxide, aluminum glycinate, dihydroxyaluminum aminoacetate, and synthetic leather hydrotalcite.
Swelling agent: for example, kaolin, bentonite, titanium oxide, silicic anhydride and the like.
[0048]
Inorganic salts: For example, sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium thiosulfate, sodium acetate and the like.
[0049]
Further, a fragrance, a cooling agent, a local anesthetic or the like can be added as necessary.
Fragrance or cooling agent: For example, menthol, camphor, borneol, geraniol, cineole, anethole, limonene, eugenol, mentone and the like. These may be d-form, l-form or dl-form, but from the viewpoints of sensory aspects such as refreshing sensation and fragrance and safety aspects, l-menthol, d-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor. , D-borneol and dl-borneol, geraniol are preferred. Also, l-menthol, d-camphor and d-borneol are particularly preferred. In addition, the monoterpene can be used in a state where it is contained in an essential oil.Preferred essential oils are eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, peppermint oil, cauliflower oil, rose oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil. These monoterpenes can be used alone or in combination of two or more.
Local anesthetics: for example, lidocaine, lidocaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride and the like.
[0050]
The liquid composition for mucosal application of the present invention can be formulated into any aqueous or non-aqueous dosage form prepared in a certain viscosity range. Such a formulation contains an ophthalmic therapeutic agent (ophthalmic solution, Ophthalmic solutions such as eyewashes, intraocular perfusion solutions, contact lens mounting solutions, contact lens agents, etc., otolaryngological treatments (including otolaryngological solutions such as nasal drops and nasal washes), dental and oral medicines (Including liquids for oropharyngology such as oropharyngeal drugs and dental liquids such as drugs for stomatitis). Particularly, it is preferably in the form of an ophthalmic therapeutic agent.
The administration method is preferably, but is not particularly limited to, eye drop, nasal drop, or spray administration. The “agent for contact lenses” is a composition for storing, cleaning and disinfecting contact lenses. The preparation of the present invention is preferably an ophthalmic therapeutic agent, and particularly preferably in the form of eye drops or eyewash. In addition, for the purpose of the present invention, it is preferably aqueous.
Unless otherwise stated, the term contact lens (CL) is used to encompass any type of contact lens, such as hard, oxygen permeable hard, soft, and the like.
[0051]
The composition of the present invention is adjusted to a pH and / or an osmotic pressure within a range acceptable for a living body, if necessary. The acceptable pH is usually pH 4.0 to 9.0, preferably 4.5 to 8.5, and particularly preferably 4.5 to 8.0. The osmotic pressure is about 100 to 1200 mOsm, preferably about 100 to 600 mOsm, particularly preferably about 150 to 400 mOsm, and the osmotic pressure ratio to physiological saline is usually 0.3 to 4.1, preferably 0.3 to 2. 1, particularly preferably about 0.5 to 1.4. Adjustment of pH and osmotic pressure can be performed by a method known in the art using the above-mentioned pH adjuster, isotonic agent, salts and the like.
[0052]
The composition of the present invention can be produced by a known method using an aqueous or non-aqueous diluent or the like. For example, diluents for aqueous solutions or suspensions include distilled water, physiological saline and the like. Non-aqueous diluents for solutions or suspensions include vegetable oils, liquid paraffin, mineral oil, propylene glycol, p-octyldodecanol and the like.
[0053]
Eye drops and eyewashes are prepared by mixing the optional additives with the hyaluronic acids, surfactants, and vitamins of the present invention in a suitable diluent such as distilled water or purified water, and adjusting the osmotic pressure and pH to the above. It can be manufactured by adjusting, filtering and sterilizing as needed under an aseptic environment, and aseptically filling a container which has been washed and sterilized.
[0054]
The container for containing the composition for mucosal application in the present invention is not particularly limited, but preferably polyesters (polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polycyclohexylene dimethyl terephthalate, U polymer, polybutylene terephthalate, etc.) ), Polycarbonates (such as polycarbonate), polyolefins (such as polyethylene, polypropylene and cyclic polyolefin), and ethylene / vinyl alcohol copolymer. Alternatively, a blended product, a copolymer or a multilayer molded product thereof may be used, or a polyolefin, a polyester, a polyamide, or a polycarbonate may be blended. More preferably, polyethylene and polypropylene are not in the innermost layer.
[0055]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but these do not limit the scope of the present invention.
The measurement of viscosity in the following examples and test examples was performed by the following method.
The viscosity was measured by a method using a cone-and-plate rotary viscometer described in WO97 / 28827, JP-A-2002-265671 and the like. This method is described in General Test Method, 45. The viscosity measurement method, the second method, the rotational viscometer method, are the same as the methods described in the section of “(3) Cone-flat rotational viscometer”. Viscosity can be measured using a commercially available cone-plate rotary viscometer and an appropriately selected rotor. For example, examples of such viscometers include an E-type viscometer [TOKIMEC ), Sold by Toki Sangyo (Japan)], Synchro Electric PC type (Brookfield, U.S.A.), Ferranti Shirley (Ferranty, UK), Roth Bisco R (Haake, Germany), IGK Hi-Shear Rheometer ( Ishida Giken, Japan), Shimadzu Rheometer R (Shimadzu Corporation, Japan), Weissenberg Gregoniometer (Sangamo, UK), Mechanical Spectrometer (Rheometrics, U.S.A.) and the like. These commercially available viscometers and rotors are appropriately selected, and each time a test sample is measured, a petroleum-based hydrocarbon oil (Newtonian fluid) specified by JIS Z8809 is appropriately adjusted as a standard solution for calibration at 20 ° C. (Unit: mPa · s (Pa · s = 10)³  mPa · s)) was measured.
[0056]
The viscosity of each composition described in the examples was measured using a TVE-20L viscometer cone plate type [manufactured by TOKIMEC, sold by Toki Sangyo (Japan)], which is a type of E-type viscometer. According to the method described in WO97 / 28827 and JP-A-2002-265671.
Measurement condition:
The standard cone rotor (equivalent to cone 1 in FIG. 1) (α = 1 ° 34 ′, radius (R) = 2.4 cm) attached to the TVE-20L type viscometer cone plate type is full-scale torque 67.37 × 10^-6  It is rotated by a motor through a spring of Nm. At the time of measurement, the viscometer is installed so that the rotation axis is perpendicular to the horizontal plane.
1 ml of the test sample is placed on a predetermined position of the cone rotor (plate, corresponding to the flat disk 2 in FIG. 1), and is left until the temperature reaches 20.0 ° C. Next, the device is rotated at a rotation speed corresponding to the viscosity of the test sample, and after 3 minutes, the displayed viscosity is read. In order to obtain high-precision measurement results, a petroleum-based hydrocarbon oil (Newtonian fluid) specified by JIS Z 8809 is used as a standard solution for calibration before measurement of the test sample, and the measured value is the viscosity of the standard solution. Adjust to match. This standard solution is guaranteed to have a viscosity of ± 0.1% at 20 ° C., 30 ° C., and 40 ° C. Similar results can be obtained by using a commercially available model other than the TVE-20L viscometer cone plate type, selecting and executing a cone rotor in the same manner as described above, and performing appropriate calibration.
[0057]
Test Example 1 Stabilization of sodium hyaluronate with vitamins in a surfactant-containing composition
Each composition (Comparative Examples 1 and 2 and Example 1-7) was prepared by mixing the formulations described in Table 1, and each solution was subjected to an acceleration test at 50 ° C. or 60 ° C., and the viscosity change for 5 days Was examined. The viscosity was measured according to the method described above using a TVE-20L viscometer cone plate type. The results were expressed as a percentage (%) of the viscosity of the composition at the start of the experiment (initial value) as 100%, and are shown in Table 1 and FIGS. 2-7. In the table, "-" indicates that the corresponding substance does not exist or the viscosity cannot be measured. TO-10M means POE (20) sorbitan monooleate, and HCO-60 means POE (60) hydrogenated castor oil. The hyaluronic acid used had an average molecular weight of 1.5 million.
Viscosity measurement conditions:
Rotor used: Standard rotor (1 ° 34 °, R = 24mm)
Measurement conditions: rotation speed 10 rpm
Sample volume: 1 mL
Measurement temperature: 20 ° C
Time: The measured value after 3 minutes was defined as viscosity.
[0058]
Table 1  Decrease in viscosity of the composition over time in the presence or absence of vitamins (50 ° C. and 60 ° C.)
[Table 1]

[0059]
[Table 2]

[0060]
Comparing Comparative Example 1 with Examples 1, 2, and 4 with respect to the measurement values on the fifth day, in Comparative Example 1, up to 54% of the initial value at 50 ° C. and up to 16% of the initial value at 60 ° C. Although the viscosity decreased, in the case of Examples 1, 2, and 4, the viscosity was maintained at 70% or more of the initial value at 50 ° C. and almost 50% at 60 ° C.
In addition, when the comparative example 2 is compared with the examples 3 and 5 with respect to the measurement value on the fifth day, in the comparative example 2, at 50 ° C., up to 23% of the initial value, and at 60 ° C., up to 4% of the initial value. Although the viscosity decreased, in Examples 3 and 5, at 50 ° C., the initial value was maintained at 60% or more, and at 60 ° C., 22% or more of the initial value was maintained.
[0061]
Comparative Examples 3 and 4 and Examples 6 and 7 show the effect of fat-soluble vitamins on viscosity reduction in compositions containing low concentrations of hyaluronic acids. From these Comparative Examples and Examples, it is clear that the fat-soluble vitamins have an inhibitory effect on the decrease in viscosity of the low-concentration hyaluronic acid-containing composition.
The above results indicate that the use of fat-soluble vitamins suppresses the reduction or degradation of hyaluronic acids based on the decrease in viscosity of a composition containing hyaluronic acids and a surfactant.
[0062]
Example 8-29
The liquid composition for mucosal application of the present invention (Examples 8 to 29) was prepared according to the formulation in Table 2. Next, the viscosity of the obtained composition was measured according to the method described in Test Example 1.
Preparation method:
As described in Example 8, after dissolving hyaluronic acid in purified water, each component other than hyaluronic acid described in Example 11 was added and dissolved therein, and the osmotic pressure and pH were adjusted to make the total amount 100 mL. . This was sterilized by filtration and then aseptically filled in a plastic container to prepare an ophthalmic solution. In the same manner, eye drops of Examples 9-26 and eyewashes of 27-29 were prepared.
[0063]
Table 2 Prescription table (%) (w / v)
[Table 3]

[0064]
[Table 4]

[0065]
[Table 5]

[0066]
[Table 6]

[0067]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to suppress the reduction of the molecular weight or decomposition of hyaluronic acids in a liquid composition for mucosa application containing hyaluronic acids and a surfactant and to prevent the viscosity of the composition from decreasing, so that these components are used. The liquid medicine for mucous membranes containing the compound can maintain good pharmacodynamics and functionality for a long period of time. Therefore, it is possible to supply a liquid composition for mucous membrane application with better quality.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic diagram showing the basic structure of a cone-plate rotary viscometer for measuring viscosity.

Claims

A liquid composition for mucous membranes, comprising: A) hyaluronic acids, B) a surfactant, and C) at least one compound selected from fat-soluble vitamins and their derivatives.

The mucosal application according to claim 1, wherein the at least one compound selected from fat-soluble vitamins and derivatives thereof is at least one compound selected from vitamin Es, vitamins A, and derivatives thereof. Liquid composition.

The liquid composition for mucous membrane application according to claim 1 or 2, wherein the surfactant is a nonionic surfactant.

Non-ionic surfactants include polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyoxyethylene castor oils, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene / polyoxypropylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkyl phenyl ethers, polyoxyethylene The liquid composition for mucosal application according to any one of claims 1 to 3, which is at least one selected from the group consisting of oxyethylene / polyoxypropylene block copolymers and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.

The liquid composition for mucous membrane application according to any one of claims 1 to 4, which is an ophthalmic composition.

The liquid composition for mucosa application according to claim 5, which is any one of an eye drop, an eye wash, and a contact lens mounting solution.

A method for stabilizing a hyaluronic acid in a liquid composition containing the hyaluronic acid and a surfactant, wherein at least one compound selected from the group consisting of fat-soluble vitamins and their derivatives is added to the composition. A method comprising: