JP2018203791A - Ophthalmologic allergy prophylactic - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、眼科用アレルギー予防剤に関する。 The present invention relates to an ophthalmic allergy preventive agent.
代表的なアレルギー症状の発症メカニズムとして以下のメカニズムが知られている。すなわち、まず結膜等に入ってきた抗原（花粉やハウスダスト等）に対するＩｇＥ抗体が肥満細胞等に結合して感作が成立した後、そこに再度同じ抗原が入ってきた場合に、その抗原に肥満細胞上のＩｇＥ抗体が結合する。そして、肥満細胞上のＩｇＥ抗体が架橋することで、肥満細胞の脱顆粒が生じ、顆粒中に含まれるヒスタミン等のケミカルメディエーターが放出され、これにより、アレルギー症状が引き起こされる。 The following mechanisms are known as typical onset mechanisms of allergic symptoms. That is, when an IgE antibody against an antigen (pollen, house dust, etc.) entering the conjunctiva is first bound to mast cells and sensitization is established, and the same antigen enters again, IgE antibodies on mast cells bind. Then, the IgE antibody on the mast cells crosslinks to cause degranulation of the mast cells and release chemical mediators such as histamine contained in the granules, thereby causing allergic symptoms.
これに対し、上記肥満細胞の脱顆粒を抑制することで、ヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離を抑制し、アレルギー症状の発症を予防または治療することが可能となる。このような予防的アレルギー剤として、クロモグリク酸ナトリウム（特許文献１）やトラニラスト（特許文献２）等が知られている。 On the other hand, by suppressing the degranulation of the mast cells, it becomes possible to suppress the release of chemical mediators such as histamine and prevent or treat the development of allergic symptoms. As such a prophylactic allergic agent, sodium cromoglycate (Patent Document 1), tranilast (Patent Document 2) and the like are known.
β−ヘキソサミニダーゼは、ヒスタミンと同様に、肥満細胞から脱顆粒を経て放出される。このため、β−ヘキソサミニダーゼの遊離抑制と肥満細胞の脱顆粒の抑制との間には正の相関関係が認められる。
このことから、β−ヘキソサミニダーゼの遊離抑制能は、抗アレルギー成分の探索等において、一つの指標として用いられている（非特許文献１）。
β-hexosaminidase, like histamine, is released from mast cells via degranulation. Therefore, a positive correlation is observed between the inhibition of β-hexosaminidase release and the inhibition of mast cell degranulation.
From this, the ability to suppress the release of β-hexosaminidase is used as one index in searching for antiallergic components (Non-patent Document 1).
また、角膜上皮層は、角膜の最表面に位置し、アレルゲン及び化学物質等の外界からの刺激、並びに、細菌及び真菌等の病原体の侵入などに対するバリアとしての役割を果たしている。このため、アレルギー及びドライアイ等の疾患、加齢、紫外線、コンタクトレンズの装用、並びに、摩擦などの内的・外的要因によって、角膜上皮のバリア機能が低下した場合に、重篤な角膜障害が生じる危険性がある。 The corneal epithelial layer is located on the outermost surface of the cornea and plays a role as a barrier against stimulation from the outside such as allergens and chemical substances and invasion of pathogens such as bacteria and fungi. For this reason, serious corneal disorders occur when the barrier function of the corneal epithelium is reduced due to internal and external factors such as allergies and dry eye diseases, aging, ultraviolet rays, contact lens wear, and friction. There is a risk of occurrence.
これに対し、角膜上皮のバリア機能を改善することができれば、アレルゲン及び化学物質等の外界からの刺激、並びに、細菌及び真菌等の病原体の侵入などを防ぐことができ、眼のアレルギーや角膜炎等を予防することが可能となる。 On the other hand, if the barrier function of the corneal epithelium can be improved, irritation from the outside world such as allergens and chemical substances, and invasion of pathogens such as bacteria and fungi can be prevented. Etc. can be prevented.
角膜上皮のバリア機能の評価方法として、角膜上皮細胞層の電気抵抗値を測定する方法が知られている。この評価方法を利用して、特許文献３では、ＰＰＡＲγアゴニストを有効成分として含有する角膜上皮バリア機能亢進剤が見出されている。 As a method for evaluating the barrier function of the corneal epithelium, a method of measuring the electrical resistance value of the corneal epithelial cell layer is known. Using this evaluation method, Patent Document 3 has found a corneal epithelial barrier function enhancer containing a PPARγ agonist as an active ingredient.
本発明の目的は、眼科用アレルギー予防剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide an ophthalmic allergy preventive agent.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ピリドキシン又はその塩が眼のアレルギーを顕著に予防することを見出した。さらに、本発明者らは、ピリドキシン又はその塩が角膜上皮バリア機能を顕著に改善することも見出した。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that pyridoxine or a salt thereof significantly prevents ocular allergy. Furthermore, the present inventors have also found that pyridoxine or a salt thereof significantly improves the corneal epithelial barrier function.
すなわち、本発明は以下の［１］〜［１３］を提供する。
［１］（Ａ）ピリドキシン及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を有効成分として含有する、眼科用アレルギー予防剤。
［２］さらに（Ｂ）アミノ酸類を有効成分として含有する、［１］に記載の眼科用アレルギー予防剤。
［３］（Ｂ）アミノ酸類がアミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種である、［２］に記載の眼科用アレルギー予防剤。
［４］（Ａ）成分の総含有量が、０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％である、［１］〜［３］に記載の眼科用アレルギー予防剤。
［５］（Ｂ）成分の総含有量が、０．００１〜５ｗ／ｖ％である、［２］〜［４］に記載の眼科用アレルギー予防剤。
［６］（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が０．０１〜１００００質量部である、［２］〜［５］に記載の眼科用アレルギー予防剤。
［７］点眼剤又は洗眼剤である、［１］〜［６］に記載の眼科用アレルギー予防剤。
［８］アレルギーが炎症を伴うアレルギーである、［１］〜［７］に記載の眼科用アレルギー予防剤。
［９］角膜上皮バリア機能改善剤である、［１］〜［８］に記載の眼科用アレルギー予防剤。
［１０］眼科用組成物にアレルギー予防作用を付与する方法であって、ピリドキシン及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を有効成分として眼科用組成物に配合することを特徴とする、方法。
［１１］眼科用組成物に角膜上皮バリア機能改善作用を付与する方法であって、ピリドキシン及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を有効成分として眼科用組成物に配合することを特徴とする、方法。
［１２］さらにアミノ酸類を有効成分として眼科用組成物に配合することを特徴とする、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１３］アミノ酸類がアミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種である、［１２］に記載の方法。
That is, the present invention provides the following [1] to [13].
[1] An ophthalmic allergy preventive agent comprising, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of (A) pyridoxine and a salt thereof.
[2] The ophthalmic allergy preventive agent according to [1], further comprising (B) an amino acid as an active ingredient.
[3] The ophthalmic allergy preventive agent according to [2], wherein the amino acid (B) is at least one selected from the group consisting of aminoethylsulfonic acid, chondroitin sulfate, and salts thereof.
[4] The ophthalmic allergy preventive agent according to [1] to [3], wherein the total content of the component (A) is 0.0005 to 0.5 w / v%.
[5] The ophthalmic allergy preventive agent according to [2] to [4], wherein the total content of the component (B) is 0.001 to 5 w / v%.
[6] The ophthalmic allergy according to [2] to [5], wherein the total content of the component (B) is 0.01 to 10000 parts by mass with respect to 1 part by mass of the total content of the component (A). Preventive agent.
[7] The ophthalmic allergy preventive agent according to [1] to [6], which is an eye drop or an eye wash.
[8] The ophthalmic allergy preventive agent according to [1] to [7], wherein the allergy is an allergy accompanied by inflammation.
[9] The ophthalmic allergy preventive agent according to [1] to [8], which is a corneal epithelial barrier function improving agent.
[10] A method for imparting an allergy-preventing action to an ophthalmic composition, wherein at least one selected from the group consisting of pyridoxine and a salt thereof is blended as an active ingredient into the ophthalmic composition. .
[11] A method for imparting an corneal epithelial barrier function improving action to an ophthalmic composition, characterized in that at least one selected from the group consisting of pyridoxine and a salt thereof is blended in the ophthalmic composition as an active ingredient. how to.
[12] The method according to [10] or [11], wherein an amino acid is further added to the ophthalmic composition as an active ingredient.
[13] The method according to [12], wherein the amino acids are at least one selected from the group consisting of aminoethylsulfonic acid, chondroitin sulfate, and salts thereof.
本発明の眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、アレルギーによる炎症に伴い眼をこする際の摩擦、ドライアイによる乾燥、コンタクトレンズの装用、紫外線、及び薬物等の刺激による角膜上皮バリア機能の低下の治療及び予防に用いることが可能で、眼のアレルギーの予防剤としても有効である。さらに、本発明の眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、肥満細胞の脱顆粒を抑制し、顆粒中のヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離を抑制することが可能であり、この点からも眼科用アレルギー予防剤として有用である。 The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent and ophthalmic composition of the present invention include friction when rubbing the eyes due to inflammation due to allergy, drying with dry eyes, wearing of contact lenses, ultraviolet rays, drugs, etc. It can be used for the treatment and prevention of a decrease in corneal epithelial barrier function due to the stimulation of the eye, and is also effective as a preventive agent for ocular allergy. Furthermore, the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition of the present invention can suppress the degranulation of mast cells and the release of chemical mediators such as histamine in the granules. From this point, it is useful as an ophthalmic allergy preventive agent.
本明細書において含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。 In the present specification, the unit of content “%” means “w / v%” and is synonymous with “g / 100 mL”.
本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。 In the present specification, unless otherwise specified, the abbreviation “POE” means polyoxyethylene. In this specification, unless otherwise specified, the abbreviation “POP” means polyoxypropylene.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、ピリドキシン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種（以下、単に（Ａ）成分と表記する場合がある。）を含有する。 The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment are at least one selected from the group consisting of pyridoxine and a salt thereof (hereinafter simply referred to as component (A)). Contain).
ピリドキシンは５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３，４−ジメタノールとも称される化合物である。ピリドキシン及び／又はその塩は、水溶性ビタミンであるビタミンＢ６として公知の化合物であり、公知の方法によって合成してもよく市販品として入手することもできる。 Pyridoxine is a compound also called 5-hydroxy-6-methylpyridine-3,4-dimethanol. Pyridoxine and / or a salt thereof is a compound known as vitamin B6, which is a water-soluble vitamin, and may be synthesized by a known method or obtained as a commercial product.
ピリドキシンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）等が挙げられる。 The salt of pyridoxine is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specifically, an organic acid salt [for example, a monocarboxylate ( Acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate ( Lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, etc.)], inorganic acid salt (eg hydrochloride, sulfate, nitrate, odor) Hydride, phosphate, etc.).
これらのピリドキシン及び／又はその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。眼のアレルギーの予防及び角膜上皮バリア機能を改善するという観点から、（Ａ）成分としては、ピリドキシンの無機酸塩が好ましく、ピリドキシンの塩酸塩又はリン酸塩がより好ましく、ピリドキシンの塩酸塩が更に好ましい。 These pyridoxine and / or its salt may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types arbitrarily. From the viewpoint of preventing ocular allergy and improving the corneal epithelial barrier function, the component (A) is preferably an inorganic acid salt of pyridoxine, more preferably a hydrochloride or phosphate of pyridoxine, and further a hydrochloride of pyridoxine. preferable.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物における（Ａ）成分の含有量は、特に限定されず、（Ａ）成分の種類、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の総量を基準として、（Ａ）成分の総含有量が、０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１〜０．２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１〜０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
上記（Ａ）成分の含有量は、眼のアレルギーの予防及び角膜上皮バリア機能を改善するという観点から好適である。
The content of the component (A) in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type, formulation form, usage method, and the like of the component (A) It is set appropriately according to As the content of the component (A), for example, based on the total amount of the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent and the ophthalmic composition according to the present embodiment, the total content of the component (A) It is preferably 0.0005 to 0.5 w / v%, more preferably 0.001 to 0.2 w / v%, still more preferably 0.005 to 0.1 w / v%, It is especially preferable that it is 0.01-0.1 w / v%.
The content of the component (A) is preferable from the viewpoint of preventing ocular allergy and improving the corneal epithelial barrier function.
さらに本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、上記（Ａ）成分と、アミノ酸類（以下、単に（Ｂ）成分と表記する場合がある。）とを組み合わせることで、眼のアレルギーを顕著に予防し、角膜上皮バリア機能をより改善することができる。 Furthermore, the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment include the component (A) and amino acids (hereinafter sometimes simply referred to as component (B)). In combination can significantly prevent eye allergy and further improve the corneal epithelial barrier function.
本実施形態において、アミノ酸類とは、アミノ酸及びその塩、並びにアミノ酸類似体を包含し、分子内にアミノ基とカルボキシル基もしくはスルホ基を有する化合物又はその誘導体を意味する。 In this embodiment, amino acids include amino acids and salts thereof, and amino acid analogs, and mean compounds having amino groups and carboxyl groups or sulfo groups in the molecule or derivatives thereof.
本実施形態で用いられるアミノ酸類としては、例えば、グリシン、アラニン、アミノ酪酸、アミノ吉草酸、アミノカプロン酸等のモノアミノモノカルボン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等のモノアミノジカルボン酸又はそれらの塩；アルギニン、リジン等のジアミノモノカルボン酸又はそれらの塩；アミノエチルスルホン酸（タウリン）又はその塩；コンドロイチン硫酸又はその塩；ヒアルロン酸又はその塩等が挙げられる。本実施形態で用いられるアミノ酸類の具体例としては、グリシン、アラニン、γ―アミノ酪酸、γ―アミノ吉草酸、コンドロイチン硫酸、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、アミノエチルスルホン酸、ヒアルロン酸及びそれらの塩等が挙げられる。 Examples of amino acids used in the present embodiment include monoamino monocarboxylic acids such as glycine, alanine, aminobutyric acid, aminovaleric acid, and aminocaproic acid; monoaminodicarboxylic acids such as aspartic acid and glutamic acid; and salts thereof; arginine And diaminomonocarboxylic acids such as lysine or salts thereof; aminoethylsulfonic acid (taurine) or salts thereof; chondroitin sulfate or salts thereof; hyaluronic acid or salts thereof. Specific examples of amino acids used in the present embodiment include glycine, alanine, γ-aminobutyric acid, γ-aminovaleric acid, chondroitin sulfate, epsilon aminocaproic acid, aspartic acid, glutamic acid, arginine, aminoethylsulfonic acid, hyaluronic acid. And salts thereof.
上記アミノ酸類の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩であれば特に制限されない。そのような塩としては、有機酸との塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示でき、使用されるアミノ酸類によって適宜選択される。 The amino acid salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable salts. Such salts include salts with organic acids [for example, monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate , Maleate, etc.), oxycarboxylate (lactate, tartrate, citrate, succinate, malonate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate) Etc.], salts with inorganic acids (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.), salts with organic bases (eg, methylamine, triethylamine, triethanolamine, Salts with organic amines such as morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium) Etc.), alkaline earth metal (calcium, magnesium etc.), etc. and salts with metals such as aluminum] can be exemplified, it is appropriately selected depending on the amino acids used.
これらのアミノ酸類及び／又はその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。眼のアレルギーの予防及び角膜上皮バリア機能を改善するという観点から、（Ｂ）成分としては、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、コンドロイチン硫酸、アミノエチルスルホン酸、ヒアルロン酸又はそれらの塩が好ましい。
なかでも、眼のアレルギーの予防及び角膜上皮バリア機能を顕著に改善するという観点から、（Ｂ）成分としては、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸又はそれらの塩が好ましい。
These amino acids and / or salts thereof may be used alone or in any combination of two or more. From the viewpoint of preventing ocular allergy and improving the corneal epithelial barrier function, component (B) is preferably epsilon aminocaproic acid, aspartic acid, chondroitin sulfate, aminoethylsulfonic acid, hyaluronic acid, or a salt thereof.
Of these, aminoethylsulfonic acid, chondroitin sulfate, or a salt thereof is preferable as the component (B) from the viewpoint of preventing ocular allergy and remarkably improving the corneal epithelial barrier function.
アミノエチルスルホン酸は、タウリンとも称される公知の化合物である。 Aminoethylsulfonic acid is a known compound also called taurine.
アミノエチルスルホン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。アミノエチルスルホン酸の塩として、具体的には、有機酸との塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。 The salt of aminoethylsulfonic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. As the salt of aminoethylsulfonic acid, specifically, a salt with an organic acid [for example, monocarboxylate (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxyl Acid salts (fumarate, maleate, etc.), oxycarboxylates (lactate, tartrate, citrate, succinate, malonate, etc.), organic sulfonates (methanesulfonate, toluenesulfone) Acid salts, tosylate salts, etc.], salts with inorganic acids (eg hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromides, phosphates etc.), salts with organic bases (eg methylamine, Salts with organic amines such as triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, etc.), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; alkali metals ( Thorium, potassium, etc.), alkaline earth metal (calcium, magnesium etc.), salts with metals such as aluminum, etc.] and the like.
これらのアミノエチルスルホン酸及び／又はその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。眼のアレルギーの予防及び角膜上皮バリア機能を改善するという観点から、アミノエチルスルホン酸及び／又はその塩としては、アミノエチルスルホン酸が好ましい。 These aminoethylsulfonic acids and / or salts thereof may be used alone or in any combination of two or more. From the viewpoint of preventing ocular allergy and improving the corneal epithelial barrier function, aminoethylsulfonic acid and / or a salt thereof is preferably aminoethylsulfonic acid.
コンドロイチン硫酸は、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンの２つの糖が反復する糖鎖に硫酸が結合した構造を有するグリコサミノグリカンの１種である。
本実施形態に使用されるコンドロイチン硫酸としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り、その由来については、特に制限されず、例えば、哺乳動物や魚類の軟骨（サケ軟骨等）などに由来するものなどが使用され得る。
Chondroitin sulfate is a kind of glycosaminoglycan having a structure in which sulfuric acid is bound to a sugar chain in which two sugars of D-glucuronic acid and N-acetyl-D-galactosamine are repeated.
The chondroitin sulfate used in this embodiment is not particularly limited in its origin as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. For example, cartilage of mammals or fish Those derived from (such as salmon cartilage) can be used.
コンドロイチン硫酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、上記アミノエチルスルホン酸がとり得る塩と同形態のものが例示できる。 The salt of chondroitin sulfate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. As a salt of chondroitin sulfate, for example, one having the same form as the salt that can be taken by the aminoethylsulfonic acid can be exemplified.
これらのコンドロイチン硫酸及び／又はその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。眼のアレルギーの予防及び角膜上皮バリア機能を改善するという観点から、コンドロイチン硫酸及び／又はその塩としては、コンドロイチン硫酸の無機塩基との塩が好ましく、コンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩がより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましい。なお、コンドロイチン硫酸はコンドロイチン硫酸エステルともいい、コンドロイチン硫酸ナトリウムはコンドロイチン硫酸エステルナトリウムともいう。 These chondroitin sulfates and / or their salts may be used alone or in any combination of two or more. From the viewpoint of preventing ocular allergy and improving the corneal epithelial barrier function, the chondroitin sulfate and / or its salt is preferably a salt of chondroitin sulfate with an inorganic base, more preferably an alkali metal salt of chondroitin sulfate, and chondroitin sulfate. Sodium is more preferred. Chondroitin sulfate is also called chondroitin sulfate, and sodium chondroitin sulfate is also called sodium chondroitin sulfate.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物における、（Ｂ）成分の含有量は特に制限されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の総量を基準として、アミノ酸類の総含有量が、０．００１〜５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５〜１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
点眼剤、洗眼剤等の眼科用組成物として使用するという観点から、アミノ酸類の総含有量は、０．００２〜７.５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜４ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０２〜１．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
In the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment, the content of the component (B) is not particularly limited, and the types and preparations of the component (A) and the component (B) It is appropriately set according to the form, usage method, and the like. As the content of the component (B), for example, the total content of amino acids is 0. 0 based on the total amount of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment. It is preferably 001 to 5 w / v%, more preferably 0.005 to 3 w / v%, still more preferably 0.01 to 2 w / v%, and 0.05 to 1 w / v%. It is particularly preferred that
From the viewpoint of use as an ophthalmic composition such as eye drops and eyewashes, the total content of amino acids is preferably 0.002 to 7.5 w / v%, and 0.01 to 4 w / v%. It is more preferable that it is 0.02-1.5 w / v%.
（Ｂ）成分がアミノエチルスルホン酸及び／又はその塩である場合、アミノエチルスルホン酸及び／又はその塩の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の総量を基準として、アミノエチルスルホン酸及び／又はその塩の総含有量が、０．０１〜３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜１．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。 When the component (B) is aminoethylsulfonic acid and / or a salt thereof, the content of aminoethylsulfonic acid and / or the salt thereof may be, for example, an ophthalmic allergy preventive agent according to the present embodiment, a corneal epithelial barrier function The total content of aminoethylsulfonic acid and / or a salt thereof is preferably 0.01 to 3 w / v% based on the total amount of the improving agent and the ophthalmic composition, and 0.05 to 1.5 w / It is more preferable that it is v%, and it is still more preferable that it is 0.1-1 w / v%.
（Ｂ）成分がコンドロイチン硫酸及び／又はその塩である場合、コンドロイチン硫酸及び／又はその塩の含有量としては、例えば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の総量を基準として、コンドロイチン硫酸及び／又はその塩の総含有量が、０．００５〜２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５〜０．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。 When the component (B) is chondroitin sulfate and / or a salt thereof, the content of chondroitin sulfate and / or a salt thereof may be, for example, an ophthalmic allergy preventive agent, a corneal epithelial barrier function improving agent, and an ophthalmologist according to the present embodiment. The total content of chondroitin sulfate and / or a salt thereof is preferably 0.005 to 2 w / v%, more preferably 0.01 to 1 w / v%, based on the total amount of the composition for use. 0.05 to 0.5 w / v% is more preferable.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物における、（Ｂ）成分の（Ａ）成分に対する含有比率は特に制限されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の（Ａ）成分に対する含有比率としては、例えば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０１〜１００００質量部であることが好ましく、０．０５〜２０００質量部であることがより好ましく、０．１〜５００質量部であることが更に好ましく、０．５〜２００質量部であることが特に好ましく、１〜５０質量部であることが一層好ましい。 In the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment, the content ratio of the component (B) to the component (A) is not particularly limited, and the components (A) and (B) It is set as appropriate according to the type of ingredient, formulation form, method of use and the like. The content ratio of the component (B) to the component (A) is, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment. The total content of the component (B) is preferably 0.01 to 10000 parts by mass, more preferably 0.05 to 2000 parts by mass, and 0.1 to 500 parts by mass with respect to 1 part by mass. Is more preferably 0.5 to 200 parts by mass, and even more preferably 1 to 50 parts by mass.
（Ｂ）成分がアミノエチルスルホン酸及び／又はその塩である場合、アミノエチルスルホン酸及び／又はその塩の（Ａ）成分に対する含有比率としては、例えば、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、アミノエチルスルホン酸及び／又はその塩の総含有量が、０．０２〜５０００質量部であることが好ましく、０．１〜２０００質量部であることがより好ましく、０．５〜５００質量部であることが更に好ましく、１〜１００質量部であることが特に好まし好ましく、１〜２０質量部であることが一層好ましい。 When the component (B) is aminoethylsulfonic acid and / or a salt thereof, the content ratio of the aminoethylsulfonic acid and / or salt thereof to the component (A) is, for example, a total content of component (A) of 1 mass. The total content of aminoethylsulfonic acid and / or salt thereof is preferably 0.02 to 5000 parts by mass, more preferably 0.1 to 2000 parts by mass, and 0.5 parts by mass. More preferably, it is -500 mass parts, It is especially preferable that it is 1-100 mass parts, It is still more preferable that it is 1-20 mass parts.
（Ｂ）成分がコンドロイチン硫酸及び／又はその塩である場合、コンドロイチン硫酸及び／又はその塩の（Ａ）成分に対する含有比率としては、例えば、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、コンドロイチン硫酸及び／又はその塩の総含有量が、０．０１〜５０００質量部であることが好ましく、０．０５〜１０００質量部であることがより好ましく、０．１〜２００質量部であることが更に好ましく、０．５〜５０質量部であることが特に好まし好ましく、０．５〜２０質量部であることが一層好ましい。 When the component (B) is chondroitin sulfate and / or a salt thereof, the content ratio of the chondroitin sulfate and / or salt thereof to the component (A) is, for example, relative to 1 part by mass of the total content of the component (A) The total content of chondroitin sulfate and / or a salt thereof is preferably 0.01 to 5000 parts by mass, more preferably 0.05 to 1000 parts by mass, and 0.1 to 200 parts by mass. More preferably, it is particularly preferably 0.5 to 50 parts by mass, and further preferably 0.5 to 20 parts by mass.
上記（Ｂ）成分の含有量及び（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は、本実施形態において、眼のアレルギーの予防及び角膜上皮バリア機能を改善するという用途の観点から好適である。 In the present embodiment, the content of the component (B) and the content ratio of the component (B) to the component (A) are suitable from the viewpoint of use for preventing ocular allergy and improving the corneal epithelial barrier function.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、さらに界面活性剤を含有することができる。界面活性剤は、本実施形態に係る眼科用組成物の使用目的に応じて、後述する種々の薬理活性成分、生理活性成分及び添加剤等を配合する際に、それらの溶解性を向上させる溶解補助剤として有効である。 The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment may further contain a surfactant. The surfactant is a solution that improves the solubility of various pharmacologically active ingredients, physiologically active ingredients, additives, and the like described later depending on the purpose of use of the ophthalmic composition according to the present embodiment. Effective as an adjuvant.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が含有することができる界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、イオン性（両性、陰性、陽性）界面活性剤のいずれであってもよい。 The surfactant that can be contained in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Any surfactant may be used as long as it is a nonionic surfactant or an ionic (amphoteric, negative, positive) surfactant.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が含有することができる非イオン性界面活性剤として、具体的には、モノウラリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ−ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。 Specific examples of the nonionic surfactant that can be contained in the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent, and the ophthalmic composition according to this embodiment include monouraric acid POE (20) sorbitan (polysorbate). 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), tristearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan POE sorbitan fatty acid esters such as (Polysorbate 80); POE cured castor oil such as POE (40) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), POE (60) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60) ; POE (10) castor (Polyoxyethylene castor oil 10), POE castor oil such as POE (35) castor oil (polyoxyethylene castor oil 35); POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether; POE (20) POP (4) cetyl POE-POP alkyl ethers such as ether; polyoxyethylene / polyoxypropylene block copolymers such as POE (196) POP (67) glycol (poloxamer 407, Pluronic F127), POE (200) POP (70) glycol; polyoxyl stearate 40 and the like, such as polyethylene glycol monostearate. In the compounds exemplified above, the numbers in parentheses indicate the number of added moles.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が含有することができる両性界面活性剤として、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン及びその塩（例えば、塩酸塩等）等が例示できる。
また、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が含有することができる陰イオン性界面活性剤として、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、α−スルホ脂肪酸エステル塩、α−オレフィンスルホン酸等が例示できる。
そして、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が含有することができる陽イオン性界面活性剤として、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。
As the amphoteric surfactant that can be contained in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment, specifically, alkyldiaminoethylglycine and salts thereof (for example, hydrochloric acid) Salt) and the like.
Further, as an anionic surfactant that can be contained in the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent and the ophthalmic composition according to the present embodiment, specifically, alkylbenzene sulfonate, alkyl sulfate Examples thereof include salts, polyoxyethylene alkyl sulfates, α-sulfo fatty acid ester salts, α-olefin sulfonic acids and the like.
The cationic surfactant that can be contained in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment is specifically benzalkonium chloride or benzethonium chloride. Etc. are exemplified.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物において、界面活性剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が含有することができる界面活性剤の中で、非イオン性界面活性剤が好適である。非イオン性界面活性剤としては、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、又はＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマーが好ましく、ポリソルベート８０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、又はポロクサマー４０７がより好ましい。 In the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent and ophthalmic composition according to this embodiment, the surfactant may be used alone or in combination of two or more. . Among the surfactants that can be contained in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment, nonionic surfactants are suitable. As the nonionic surfactant, POE sorbitan fatty acid ester, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, or POE / POP block copolymer is preferable, and polysorbate 80, POE hydrogenated castor oil 60, or poloxamer 407 is more preferable.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が界面活性剤を含有する場合、その含有量は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該眼科用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。界面活性剤の含有量として、例えば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の総量を基準に、界面活性剤の総含有量が、０．００１〜３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０５〜１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 When the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent and the ophthalmic composition according to the present embodiment contain a surfactant, the content thereof includes the type of the surfactant, the type of other compounding ingredients, and It is appropriately set according to the content, the use of the ophthalmic composition, the preparation form, the method of use and the like. As the surfactant content, for example, based on the total amount of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent and ophthalmic composition according to this embodiment, the total surfactant content is 0.001. It is preferably ˜3 w / v%, more preferably 0.005 to 2 w / v%, further preferably 0.01 to 1 w / v%, and 0.05 to 1 w / v%. It is particularly preferred.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、さらに緩衝剤を含有することができる。これにより、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物のｐＨを調整できる。 The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent and ophthalmic composition according to this embodiment may further contain a buffer. Thereby, pH of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が含有することができる緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤等が挙げられる。 The buffer that can be contained in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically), or physiologically acceptable. If it is a thing, it will not restrict | limit in particular. Examples of such buffers include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, Tris buffer, and the like.
ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤として、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤として、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤として、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；トリス緩衝剤として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩（塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等）等が例示できる。 Examples of the boric acid buffer include boric acid, or boric acid salts such as alkali metal borate and alkaline earth metal borate. Examples of the phosphate buffer include phosphates and phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates. Examples of the carbonate buffer include carbonic acid, or carbonates such as alkali metal carbonate and alkaline earth metal carbonate. Examples of the citrate buffer include citric acid, alkali metal citrate, and alkaline earth metal citrate. Moreover, you may use the borate or the hydrate of a phosphate as a borate buffer or a phosphate buffer. As a more specific example, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.); as a phosphate buffer, phosphoric acid or a salt thereof Salt (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.); Or a salt thereof (sodium bicarbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, etc.); citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, citric acid, etc.) Acid calcium, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.); acetic acid As an agent, acetic acid or a salt thereof (ammonium acetate, potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate, etc.); As a Tris buffer, tris (hydroxymethyl) aminomethane or a salt thereof (hydrochloride, acetate, sulfonate, etc.), etc. Can be illustrated.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が含有する緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を好適に用いることができ、ホウ酸緩衝剤をより好適に用いることができる。ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが好ましい。また、リン酸緩衝剤として、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせが好ましい。 The ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent and the ophthalmic composition according to this embodiment may be used alone or in combination of two or more. May be. Among these buffers, a borate buffer or a phosphate buffer can be preferably used, and a borate buffer can be more preferably used. As the boric acid buffer, a combination of boric acid and borax is preferable. Further, a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate is preferable as the phosphate buffer.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が緩衝剤を含有する場合、その含有量は、該緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該眼科用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量として、例えば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の総量を基準に、該緩衝剤の総含有量が、０．０１〜１５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜１０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜７．５ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．５〜５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 When the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment contain a buffer, the content is the type of the buffer, the type and content of other ingredients. The ophthalmic composition is appropriately set according to the use, formulation form, method of use and the like. As the content of the buffer, for example, based on the total amount of the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent and the ophthalmic composition according to the present embodiment, the total content of the buffer is 0.01 to It is preferably 15 w / v%, more preferably 0.05 to 10 w / v%, further preferably 0.1 to 7.5 w / v%, and 0.5 to 5 w / v%. It is particularly preferred that
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物のｐＨの一例として、４．０〜９．５であることが好ましく、５．０〜９．０であることがより好ましく、５．５〜８．５であることがさらに好ましい。 The pH of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent and ophthalmic composition according to this embodiment is particularly within the range that is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. It is not limited. As an example of the pH of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment, 4.0 to 9.5 is preferable, and 5.0 to 9.0 is preferable. More preferably, it is 5.5-8.5.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、さらに等張化剤を含有することができる。これにより、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の浸透圧を調整できる。
等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。等張化剤としては、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム又は塩化マグネシウムが好ましく、塩化ナトリウム、塩化カリウム又はプロピレングリコールがさらに好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment may further contain an isotonic agent. Thereby, the osmotic pressure of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted.
The isotonic agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of isotonic agents include disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, acetic acid. Sodium, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, mannitol, sorbitol and the like can be mentioned. Among these isotonic agents, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride or magnesium chloride are preferable, sodium chloride, potassium chloride or propylene glycol is more preferable, and sodium chloride is particularly preferable. . These isotonic agents may be used alone or in any combination of two or more.
本実施形態に係る点眼剤が等張化剤を含有する場合、その含有量は、等張化剤の種類、他の含有成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。等張化剤の含有量としては、例えば、点眼剤の総量を基準として、等張化剤の総含有量が、０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１〜３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。 When the eye drop according to the present embodiment contains an isotonic agent, the content is appropriately set according to the type of tonicity agent, the type and content of other components. As the content of the tonicity agent, for example, the total content of the tonicity agent is preferably 0.01 to 10 w / v%, based on the total amount of eye drops, and 0.05 to 5 w / v. It is more preferable that it is v%, and it is still more preferable that it is 0.1-3 w / v%.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、さらに粘稠剤を含有することができる。これにより、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の粘度を調整できる。 The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment may further contain a viscous agent. Thereby, the viscosity of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted.
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０など）、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｐｒｏｒａｔｉｏｎ、プルロニック、テトロニックなど）、セルロース誘導体［メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０など）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩など］、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００など）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、デキストラン（４０、７０など）、ブドウ糖、ソルビトールなどが例示でき、好ましくはポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩など）、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、デキストラン（７０）であり、更に好ましくはポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、コリドン（Ｒ）Ｋ３０、コリドン（Ｒ）Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、デキストラン（７０）である。
これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
As the thickener, for example, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone (K25, K30, K90, etc.), carboxyvinyl polymer, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer (BASF Wyandotte Corporation, Pluronic, TE) Tronic, etc.), cellulose derivatives [methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (2208, 2906, 2910, etc.), carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, nitrocellulose or their salts], polyethylene glycol (macrogol) 300, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogo 4000, Macrogol 6000, etc.), chondroitin sodium sulfate, gum arabic, tragacanth, dextran (40, 70, etc.), glucose, sorbitol, etc., preferably polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone (K25) , K30, K90), carboxyvinyl polymer, cellulose derivatives (methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (2208, 2906, 2910), carboxymethylcellulose or a salt thereof), polyethylene glycol (Macrogol 300, Macrogol) 400, macrogol 4000, macrogol 6000), dextran (70), more preferably polyvinyl alcohol. Lucol (completely or partially saponified), polyvinylpyrrolidone (K25, Kollidon (R) K30, Kollidon (R) K90), carboxyvinyl polymer, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (2208, 2906, 2910), carboxymethylcellulose or These salts are polyethylene glycol (Macrogol 300, Macrogol 400, Macrogol 4000, Macrogol 6000) and Dextran (70).
These thickening agents may be used alone or in any combination of two or more.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が粘稠剤を含有する場合、その含有量は、該粘稠剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該眼科用組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。粘稠剤の含有量として、例えば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の総量を基準に、該粘稠剤の総含有量が、０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１〜５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５〜３ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。 When the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent and the ophthalmic composition according to the present embodiment contain a thickener, the content is the kind of the thickener, the kind of other compounding ingredients, and It is appropriately set according to the content, the use of the ophthalmic composition, the preparation form, the method of use and the like. The content of the viscous agent is, for example, based on the total amount of the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent and the ophthalmic composition according to the present embodiment, wherein the total content of the viscous agent is 0. It is preferably 01 to 10 w / v%, more preferably 0.01 to 5 w / v%, and still more preferably 0.05 to 3 w / v%.
また、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の浸透圧比の一例として、０．５〜５．０であることが好ましく、０．６〜３．０であることがより好ましく、０．７〜２．０であることがさらに好ましく、０．８〜１．５５であることが特に好ましい。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。 In addition, the osmotic pressure of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a range acceptable for a living body. As an example of the osmotic pressure ratio of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment, 0.5 to 5.0 is preferable, and 0.6 to 3.0. More preferably, it is more preferably 0.7 to 2.0, and particularly preferably 0.8 to 1.55. The adjustment of the osmotic pressure can be performed by a method known in the art using an inorganic salt, a polyhydric alcohol, a sugar alcohol, a sugar or the like. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. Measure with reference to (freezing point depression method). In addition, about the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution), after drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500-650 degreeC for 40-50 minutes, it is in a desiccator (silica gel). It is allowed to cool, and 0.900 g is accurately weighed and dissolved in purified water to prepare exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) can be used. .
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば特に制限されない。例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：１°３４’ｘＲ２４）で測定した２５℃における粘度が、０．１〜１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１〜１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１〜１０ｍＰａ・ｓであることがさらに好ましい。 The viscosities of the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent, and the ophthalmic composition according to the present embodiment are not particularly limited as long as they are within the acceptable range for the living body. For example, the viscosity at 25 ° C. measured with a rotational viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1 ° 34 ′ × R24) is preferably 0.1 to 1000 mPa · s, and 1 to 100 mPa · s. -It is more preferable that it is s, and it is further more preferable that it is 1-10 mPa * s.
また、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。例えば、眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、フマル酸ケトチフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム、オロパタジン塩酸塩等。
充血除去剤：塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
消炎剤：例えば、グリチルリチン酸、アズレンスルホン酸、アラントイン、ベルベリン、リゾチーム等。
収斂剤：例えば、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、スルファメトキサゾール及びこれらの塩等。
In addition, the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent and ophthalmic composition according to the present embodiment contain various pharmacologically active components and physiologically active components in addition to the above components as long as the effects of the present invention are not hindered. An appropriate amount may be contained in combination. Ingredients are not particularly limited, and examples include active ingredients in various pharmaceuticals described in the OTC Drug Manufacturing and Sales Approval Standards 2012 edition (supervised by the Japanese Society for Regulatory Science). For example, specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.
Antihistamine or antiallergic agent: for example, ketotifen fumarate, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, cromoglycate sodium, tranilast, pemirolast potassium, olopatadine hydrochloride and the like.
Decongestant: Tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline sulfate, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, and the like.
Eye muscle modulating agent: for example, cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, specifically, neostigmine methyl sulfate, tropicamide and the like.
Bactericides: for example, acrinol, cetylpyridinium, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, polyhexamethylene biguanide hydrochloride, etc.
Vitamins: For example, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, panthenol, calcium pantothenate, tocopherol acetate and the like.
Anti-inflammatory agent: for example, glycyrrhizic acid, azulene sulfonic acid, allantoin, berberine, lysozyme and the like.
Astringent: for example, zinc lactate, zinc sulfate and the like.
Other: For example, sulfamethoxazole and salts thereof.
また、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン、アルギン酸等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはＤ体、Ｌ体及びＤＬ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
清涼化剤：メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ネロール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ローズ油、ケイヒ油、スペアミント油、樟脳油、クールミント、ハッカ油等。
安定化剤：エデト酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
Further, the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment are in a range that does not impair the effects of the invention, depending on the use and formulation form, according to a conventional method. Various additives may be appropriately selected, and one or more may be used in combination to contain an appropriate amount. Examples of these additives include various additives described in Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association). Typical additives include the following additives.
Carrier: An aqueous carrier such as water or hydrous ethanol.
Sugars: For example, glucose, cyclodextrin, alginic acid and the like.
Sugar alcohols: For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be any of D-form, L-form and DL-form.
Antiseptics, bactericides or antibacterials: for example, zinc chloride, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, dehydroacetic acid Sodium, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexamethylene biguanide), glowul (rhodia) Company name).
Refreshing agents: menthol, menthone, camphor, borneol, geraniol, nerol, cineol, citronellol, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, acetic acid, eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, fennel oil, rose oil, cinnamon oil, Spearmint oil, camphor oil, cool mint, peppermint oil, etc.
Stabilizers: sodium edetate, dibutylhydroxytoluene, trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate (Longalite), tocopherol, sodium pyrosulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate, glyceryl monostearate, etc.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物としては、水性組成物であることが好ましい。本実施形態において水性組成物とは、水の含有量が、該水性組成物の総量に対して、８５ｗ／ｖ％以上の組成物を意味する。本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物における水の含有量は、９０ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、９２ｗ／ｖ％以上であることがより好ましく、９４ｗ／ｖ％以上であることがさらに好ましく、９６ｗ／ｖ％以上であることが特に好ましい。本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物の剤型については、特に制限されないが、液剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられ、液剤であることが好ましい。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。 The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment are preferably aqueous compositions. In this embodiment, the aqueous composition means a composition having a water content of 85 w / v% or more based on the total amount of the aqueous composition. The water content in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably 90 w / v% or more, more preferably 92 w / v% or more. Preferably, it is 94 w / v% or more, more preferably 96 w / v% or more. As water used in the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment, water that is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically), or physiologically acceptable is used. Specific examples of such water include distilled water, ordinary water, purified water, sterilized purified water, water for injection, and distilled water for injection. The dosage forms of the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to this embodiment are not particularly limited, but include liquid agents, semisolid agents (such as ointments), and the like. Preferably there is. These definitions are based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、所望量の上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように担体に添加することにより調製可能である。例えば、水性組成物の場合、精製水で前記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及びその他疎水性の高い成分の溶解に関しては、予め界面活性剤等の溶解補助作用のある成分とあわせて攪拌を行なってから、さらに精製水を加えて溶解又は懸濁させてもよい。 The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment contain desired amounts of the above-mentioned component (A), component (B), and other compounding components as desired at desired concentrations. It can be prepared by adding to the carrier so that For example, in the case of an aqueous composition, it can be prepared by dissolving or suspending the above components in purified water, adjusting to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilizing by filtration sterilization or the like. Regarding the dissolution of the above component (A), component (B), and other highly hydrophobic components, after stirring together with a component having a solubilizing action such as a surfactant, purified water is further added. It may be dissolved or suspended.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤及び角膜上皮バリア機能改善剤は、眼科用組成物として好適に用いることができる。また、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤及び角膜上皮バリア機能改善剤は、角膜上皮細胞層の電気抵抗値を上昇させる。このことは、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤及び角膜上皮バリア機能改善剤が、角膜上皮におけるタイトジャンクションの形成を促進することを意味しており、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤及び角膜上皮バリア機能改善剤は、角膜上皮タイトジャンクション形成促進剤として用いることができる。また、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤及び角膜上皮バリア機能改善剤は、角膜上皮のバリア機能を改善することで、アレルゲン及び化学物質等の外界からの刺激、並びに、細菌及び真菌等の病原体の侵入などを防ぐことができ、眼のアレルギー予防剤、特に角膜炎等炎症を伴うアレルギーの予防剤として好適に用いることができる。 The ophthalmic allergy preventive agent and corneal epithelial barrier function improving agent according to this embodiment can be suitably used as an ophthalmic composition. Moreover, the ophthalmic allergy preventive agent and corneal epithelial barrier function improving agent according to the present embodiment increase the electrical resistance value of the corneal epithelial cell layer. This means that the ophthalmic allergy preventive agent and corneal epithelial barrier function improving agent according to the present embodiment promotes the formation of tight junctions in the corneal epithelium, and the ophthalmic allergy preventive agent according to the present embodiment. The corneal epithelial barrier function improving agent can be used as a corneal epithelial tight junction formation promoter. In addition, the ophthalmic allergy preventive agent and corneal epithelial barrier function improving agent according to the present embodiment improve the barrier function of the corneal epithelium, thereby stimulating allergens and chemical substances from the outside, and bacteria and fungi. It can prevent the invasion of pathogens and can be suitably used as an allergy preventive agent for eyes, particularly an allergy preventive agent such as keratitis.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤及び角膜上皮バリア機能改善剤は、肥満細胞の脱顆粒を抑制し、顆粒中に含まれるヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離を抑制することが可能であり、眼科用アレルギー予防剤としても有用である。 The ophthalmic allergy preventive agent and corneal epithelial barrier function improving agent according to the present embodiment can suppress degranulation of mast cells and can suppress the release of chemical mediators such as histamine contained in the granules. It is also useful as an allergy prevention agent.
本実施形態は、別の観点から、眼科用組成物にアレルギー予防作用を付与する方法であって、（Ａ）成分を有効成分として眼科用組成物に配合することを特徴とする、方法を提供するものである。また、（Ａ）成分に加えて（Ｂ）成分を有効成分として眼科用組成物に配合することで、眼科用組成物に角膜上皮バリア機能改善作用を付与する方法をも提供する。（Ｂ）成分としては、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種を好適に用いることができる。 This embodiment provides a method for imparting an allergy-preventing action to an ophthalmic composition from another viewpoint, wherein the method comprises blending the component (A) as an active ingredient into the ophthalmic composition. To do. In addition to the component (A), a method of imparting a corneal epithelial barrier function improving action to the ophthalmic composition by blending the component (B) as an active ingredient in the ophthalmic composition is also provided. As the component (B), at least one selected from the group consisting of aminoethylsulfonic acid, chondroitin sulfate, and salts thereof can be suitably used.
本実施形態は、別の観点から、眼科用組成物に角膜上皮バリア機能改善作用を付与する方法であって、（Ａ）成分を有効成分として眼科用組成物に配合することを特徴とする、方法を提供するものである。また、（Ａ）成分に加えて（Ｂ）成分を有効成分として眼科用組成物に配合することで、眼科用組成物に角膜上皮バリア機能改善作用を付与する方法をも提供する。（Ｂ）成分としては、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種を好適に用いることができる。 This embodiment is a method for imparting a corneal epithelial barrier function improving action to an ophthalmic composition from another viewpoint, characterized in that component (A) is blended as an active ingredient into the ophthalmic composition. A method is provided. In addition to the component (A), a method of imparting a corneal epithelial barrier function improving action to the ophthalmic composition by blending the component (B) as an active ingredient in the ophthalmic composition is also provided. As the component (B), at least one selected from the group consisting of aminoethylsulfonic acid, chondroitin sulfate, and salts thereof can be suitably used.
ここで、眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物には、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）、眼軟膏剤等の眼科用組成物；コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］等が含まれる。なお、上記コンタクトレンズ用組成物は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の薬理作用に鑑みれば、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物が、点眼剤及び洗眼剤であることが好ましく、点眼剤であることがより好ましい。 Here, the ophthalmic allergy preventive agent, the corneal epithelial barrier function improving agent, and the ophthalmic composition include, for example, eye drops (also referred to as eye drops or eye drops. In addition, eye drops can be instilled while wearing contact lenses. Ophthalmic preparations), artificial tears, eyewashes (also called eyewashes or eyewashes. Eyewashes include eyewashes that can be washed while wearing contact lenses), ophthalmic ointments, etc. Composition; contact lens composition [contact lens mounting liquid, contact lens care composition (contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaning agent, contact lens cleaning preservative), etc.] It is. In addition, the said composition for contact lenses is applicable to all contact lenses including a hard contact lens and a soft contact lens. In view of the pharmacological action of component (A) and component (B), the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent and ophthalmic composition according to this embodiment are preferably eye drops and eye wash agents. More preferably, it is an eye drop.
本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに対して装用した状態で適用することが可能であるが、アレルギー予防という効果の観点からは、コンタクトレンズ、中でもソフトコンタクトレンズ、特にシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを装用しない状態で適用することが好適である。シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズとはソフトコンタクトレンズに包含され、イオン性及び非イオン性の双方があるが、イオン性シリコーンコンタクトレンズにはアレルゲンとなるタンパク質を吸着する性質があることが知られている。また、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズは他のソフトコンタクトレンズに比しても材質が固く、角膜上皮に物理的損傷を与え易いことから、アレルギー症状の予防という効果への影響は、計り知れない。しかるに、本実施形態に係る点眼剤は、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズを装用中に点眼することを推奨するものではない。 The ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent, and ophthalmic composition according to the present embodiment can be applied in a state of being worn on any contact lens including a hard contact lens and a soft contact lens. However, from the viewpoint of the effect of preventing allergy, it is preferable to apply a contact lens, in particular, a soft contact lens, particularly a silicone hydrogel contact lens. Silicone hydrogel contact lenses are included in soft contact lenses and are both ionic and nonionic, but ionic silicone contact lenses are known to have the property of adsorbing proteins that are allergens. In addition, the silicone hydrogel contact lens is harder than other soft contact lenses and is likely to cause physical damage to the corneal epithelium, so the influence on the effect of preventing allergic symptoms is immeasurable. However, it is not recommended that the eye drop according to the present embodiment be instilled while wearing the silicone hydrogel contact lens.
また、本実施形態に係る眼科用アレルギー予防剤、角膜上皮バリア機能改善剤及び眼科用組成物は、アレルギーを予防し、ドライアイ、アレルギー、炎症等によって生じる角膜上皮バリア機能を改善することができるため、アレルギー予防、抗アレルギー、抗炎症等の用途に用いられる眼科用組成物として有効であり、アレルギー予防用点眼剤又は抗アレルギー用点眼剤として好適に用いることができる。 Further, the ophthalmic allergy preventive agent, corneal epithelial barrier function improving agent and ophthalmic composition according to the present embodiment can prevent allergies and improve the corneal epithelial barrier function caused by dry eye, allergy, inflammation and the like. Therefore, it is effective as an ophthalmic composition used for applications such as allergy prevention, anti-allergy, and anti-inflammation, and can be suitably used as an allergy-preventing eye drop or an anti-allergy eye drop.
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these Examples and the like.
試験例１：角膜上皮バリア機能に関する試験（１）
下記表１に従い、各薬剤を培養培地中に溶解し試験液とした。塩酸ピリドキシン溶液は適量のＮａＯＨを添加しｐＨを中性領域に調節した後、試験に用いた。
角膜上皮細胞株ＨＣＥ−Ｔ（理化学研究所 バイオリソースセンター）を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（コーニング）のインサート側に１ウェルあたりに対し１．０ｘ１０５ｃｅｌｌとなるよう播種し、リザーバー側には表に記載の試験液を６００マイクロリットル添加し、３７度、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で培養した。培養２４時間後にＭｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ抵抗値測定システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて経角膜上皮電気抵抗値（ＴＥＲ）を測定することで、角膜上皮バリア機能の評価を行った。測定したＴＥＲ値を用いて、下記式（Ｉ）に基づいて、ＴＥＲ上昇率を算出した。算出の結果を表１に併せて示す。
式（Ｉ）
ＴＥＲ上昇率（％）＝（（比較例２、実施例１又は２のＴＥＲ値）／（比較例１のＴＥＲ値）−１）×１００
Test Example 1: Test on corneal epithelial barrier function (1)
According to the following Table 1, each drug was dissolved in a culture medium to obtain a test solution. The pyridoxine hydrochloride solution was used for the test after adding an appropriate amount of NaOH to adjust the pH to the neutral range.
Corneal epithelial cell line HCE-T (RIKEN BioResource Center) is seeded on the insert side of Transwell (Corning) so as to be 1.0 × 10 5 cells per well, and the test solution described in the table is provided on the reservoir side. 600 microliters was added and cultured at 37 degrees, 5% CO 2 and 90% humidity. The corneal epithelial barrier function was evaluated by measuring transcorneal epithelial electrical resistance (TER) using a Millicell-ERS resistance measurement system (Millipore) after 24 hours of culture. Using the measured TER value, the TER increase rate was calculated based on the following formula (I). The calculation results are also shown in Table 1.
Formula (I)
TER increase rate (%) = ((TER value of Comparative Example 2, Example 1 or 2) / (TER value of Comparative Example 1) −1) × 100
表１に示す通り、角膜上皮細胞において、有効成分を添加しない場合（比較例１）と比較して、塩酸ピリドキシンを添加した場合（実施例１）には顕著なＴＥＲ値の上昇が確認され、角膜上皮バリア機能の改善が認められた。一方で、アミノエチルスルホン酸を添加した場合はＴＥＲ値がむしろ低下した（比較例２）。それにもかかわらず、驚くべきことに、塩酸ピリドキシンと共に、アミノエチルスルホン酸を添加した場合においては、ＴＥＲ値の上昇が一層加速された（実施例２）。
なお、ＴＥＲ値を測定することで、角膜上皮におけるタイトジャンクションでの電気抵抗性を調べることができるため、角膜上皮におけるタイトジャンクションのバリア機能を見積もることができる。また、ＴＥＲ値から、各試験液の角膜上皮におけるタイトジャンクション形成能を評価することが可能である。
As shown in Table 1, in corneal epithelial cells, a significant increase in TER value was confirmed when pyridoxine hydrochloride was added (Example 1) as compared to when no active ingredient was added (Comparative Example 1). Improvement of corneal epithelial barrier function was observed. On the other hand, when aminoethylsulfonic acid was added, the TER value rather decreased (Comparative Example 2). Nevertheless, surprisingly, when aminoethylsulfonic acid was added together with pyridoxine hydrochloride, the increase in TER value was further accelerated (Example 2).
In addition, since the electrical resistance at the tight junction in the corneal epithelium can be examined by measuring the TER value, the barrier function of the tight junction in the corneal epithelium can be estimated. Moreover, it is possible to evaluate the tight junction formation ability in the corneal epithelium of each test solution from the TER value.
試験例２：角膜上皮バリア機能に関する試験（２）
下記表２に従い、各薬剤を培養培地中に溶解し試験例１と同様に試験液とした。ＴＮＦαはｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ）を用い、ＩＬ−４はｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ）を用いた。
試験例１と同じ方法で、培養４８時間後に経角膜上皮電気抵抗値を測定することで、角膜上皮バリア機能の評価を行った。測定したＴＥＲ値を用いて、下記式（ＩＩ）に基づいて、ＴＥＲ上昇率を算出した。算出の結果を表２に併せて示す。
式（ＩＩ）
ＴＥＲ上昇率（％）＝（（比較例３又は実施例３〜６のＴＥＲ値）／（比較例４のＴＥＲ値）−１）×１００
Test Example 2: Test on corneal epithelial barrier function (2)
According to the following Table 2, each drug was dissolved in a culture medium to prepare a test solution as in Test Example 1. For human TNFα, human recombinant TNFα (R & D) was used, and for human IL-4, human recombinant IL-4 (R & D) was used.
In the same manner as in Test Example 1, the corneal epithelial barrier function was evaluated by measuring the transcorneal epithelial electrical resistance value after 48 hours of culture. Using the measured TER value, the TER increase rate was calculated based on the following formula (II). The calculation results are also shown in Table 2.
Formula (II)
TER increase rate (%) = ((TER value of Comparative Example 3 or Examples 3 to 6) / (TER value of Comparative Example 4) -1) × 100
表２に示す通り、角膜上皮細胞において、有効成分を添加しない場合（比較例３）と比較して、塩酸ピリドキシンと共に、アミノエチルスルホン酸（実施例３）、又はコンドロイチン硫酸ナトリウム（実施例４）を添加した場合には顕著なＴＥＲ値の上昇が確認され、角膜上皮バリア機能の改善が認められた。更に、炎症性サイトカインであるＴＮＦα及びＩＬ−４を添加した場合（比較例４）にＴＥＲ値が低下し、角膜上皮バリア機能の低下が認められたが、この場合にも、塩酸ピリドキシンと共に、アミノエチルスルホン酸（実施例５）、又はコンドロイチン硫酸ナトリウム（実施例６）を添加した場合には顕著なＴＥＲ値の上昇が確認された。このことは、本実施形態に係る角膜上皮バリア機能改善剤が、炎症（サイトカイン産生）時の角膜上皮バリア機能低下に対して、有効であることを示唆している。 As shown in Table 2, in corneal epithelial cells, aminoethylsulfonic acid (Example 3) or chondroitin sulfate sodium (Example 4) is used together with pyridoxine hydrochloride as compared with the case where no active ingredient is added (Comparative Example 3). Was added, it was confirmed that the TER value was significantly increased, and the corneal epithelial barrier function was improved. Further, when TNFα and IL-4, which are inflammatory cytokines, were added (Comparative Example 4), the TER value decreased and the corneal epithelial barrier function was decreased. When ethyl sulfonic acid (Example 5) or chondroitin sodium sulfate (Example 6) was added, a marked increase in TER value was confirmed. This suggests that the corneal epithelial barrier function improving agent according to the present embodiment is effective for reducing corneal epithelial barrier function during inflammation (cytokine production).
試験例３：角膜上皮バリア機能に関する試験（３）
下記表３に従い、各薬剤を培養培地中に溶解し試験例１と同様に試験液とした。塩酸ピリドキシンは試験例１と同じものを用いた。試験例１と同じ方法で、培養２４時間後に経角膜上皮電気抵抗値を測定することで、角膜上皮バリア機能の評価を行った。測定したＴＥＲ値を用いて、式（Ｉ）に基づいて、比較例１（薬剤を含まない試験液）に対するＴＥＲ上昇率を算出した。算出の結果を表３に併せて示す。
Test Example 3: Test on corneal epithelial barrier function (3)
According to the following Table 3, each drug was dissolved in a culture medium to prepare a test solution as in Test Example 1. The same pyridoxine hydrochloride as in Test Example 1 was used. The corneal epithelial barrier function was evaluated by measuring the transcorneal epithelial electrical resistance value after 24 hours of culture in the same manner as in Test Example 1. Using the measured TER value, the TER increase rate with respect to Comparative Example 1 (the test solution containing no drug) was calculated based on the formula (I). The calculation results are also shown in Table 3.
表３に示す通り、角膜上皮細胞において、低濃度で塩酸ピリドキシンを添加した場合（実施例７〜９）でも、顕著なＴＥＲ値の上昇が確認され、角膜上皮バリア機能の改善が認められた。 As shown in Table 3, even when pyridoxine hydrochloride was added at a low concentration in corneal epithelial cells (Examples 7 to 9), a marked increase in TER value was confirmed, and an improvement in corneal epithelial barrier function was observed.
試験例４：脱顆粒抑制に関する試験
マウス骨髄由来マスト細胞（ＢＭＭＣ）を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように培養培地に懸濁し、さらにｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉ−ＤＮＰ ａｎｔｉｂｏｄｙ（シグマ−アルドリッチ社）を０．１μｇ／ｍＬとなるようにＢＭＭＣ懸濁液に添加し、３７度、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で２４時間培養することでＢＭＭＣを感作させた。ＰＩＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒでＢＭＭＣを洗浄した後、ＰＩＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒで再懸濁し９６ウェルプレート（コーニング社）に１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した。さらに、薬剤処理用のウェルには、ＰＩＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒに溶解させたピリドキシン塩酸塩を最終濃度が表４に示す濃度になるよう、播種したＢＭＭＣに添加し、３７度、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で１０分間静置した。その後、ＰＩＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒに溶解させたＤＮＰ−ＢＳＡ（ＬＳＬ社）を抗原として１０ｎｇ／ｍＬとなるように添加することで、脱顆粒反応を惹起させた。３７度、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で３０分間静置した後、２４００ｒｐｍで３分間遠心を行うことによりＢＭＭＣを沈殿させ、上清を新しい９６ウェルプレートに５０μＬ採取した。
さらに、基質溶液（０．０４Ｍ クエン酸、０．０７Ｍ リン酸水素二Ｎａ、０．０１Ｍ ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｄｅ（シグマ−アルドリッチ社））を１００μＬ添加し、３７度、５％ＣＯ２、湿度９０％の条件で１時間静置することで、脱顆粒によりＢＭＭＣから放出されたβ−へキソサミニダーゼ（ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ）と基質を反応させた。その後、反応停止液（０．５Ｍ グリシン−ＮａＯＨ：ｐＨ１０．７）を５０μＬ添加し、Ｖｅｒｓａｍａｘ（モレキュラーデバイス社）を用いて波長４０５ｎｍにおける吸光度を測定し、培養上清中のβ−ヘキソサミニダーゼ活性を測定した。脱顆粒抑制率は、下記の式（ＩＩＩ）にて算出し、結果を表４に併せて示す。
式（ＩＩＩ）
実施例１０の脱顆粒抑制率（％）＝（１−（実施例１０のβ−ヘキソサミニダーゼ活性／比較例５のβ−ヘキソサミニダーゼ活性））×１００
Test Example 4: Test for inhibition of degranulation Mouse bone marrow-derived mast cells (BMMC) were suspended in a culture medium so as to be 1 × 10 6 cells / mL, and then monoclonal anti-DNP antibody (Sigma-Aldrich) was set to 0. It was added to BMMC suspension such that 1 [mu] g / mL, 37 °, 5% CO 2, were sensitized BMMC by incubation for 24 hours at a humidity of 90%. After washing BMMC with PIPES buffer, it was resuspended with PIPES buffer and seeded in a 96-well plate (Corning) at 1 × 10 5 cells / well. Further, pyridoxine hydrochloride dissolved in PIPES buffer was added to the seeded BMMC so that the final concentration was as shown in Table 4, and 37 ° C, 5% CO 2 , 90% humidity was added to wells for drug treatment. The mixture was allowed to stand for 10 minutes under the above conditions. Thereafter, degranulation reaction was induced by adding DNP-BSA (LSL) dissolved in PIPES buffer so as to be 10 ng / mL as an antigen. After standing at 37 degrees, 5% CO 2 , and 90% humidity for 30 minutes, BMMC was precipitated by centrifuging at 2400 rpm for 3 minutes, and 50 μL of the supernatant was collected in a new 96-well plate.
Further, 100 μL of a substrate solution (0.04 M citric acid, 0.07 M dihydrogen hydrogen phosphate, 0.01 M p-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosamine (Sigma-Aldrich)) was added at 37 ° C. The substrate was allowed to react with β-hexosaminidase released from BMMC by degranulation by allowing to stand for 1 hour under conditions of 5% CO 2 and 90% humidity. Thereafter, 50 μL of a reaction stop solution (0.5 M glycine-NaOH: pH 10.7) was added, the absorbance at a wavelength of 405 nm was measured using Versamax (Molecular Device), and β-hexosaminidase in the culture supernatant was measured. Activity was measured. The degranulation inhibition rate is calculated by the following formula (III), and the results are also shown in Table 4.
Formula (III)
% Degranulation inhibition rate of Example 10 = (1− (β-hexosaminidase activity of Example 10 / β-hexosaminidase activity of Comparative Example 5)) × 100
表４に示す通り、塩酸ピリドキシンを添加した場合（実施例１０）に、顕著なβ−ヘキソサミニダーゼ遊離の抑制が確認され、脱顆粒の抑制が認められた。 As shown in Table 4, when pyridoxine hydrochloride was added (Example 10), significant inhibition of β-hexosaminidase release was confirmed, and inhibition of degranulation was observed.
製剤例
表５及び表６に記載の処方で、点眼剤(製剤例1−７)、洗眼剤（製剤例８）が調製される。表５及び表６に記載の眼科用組成物は、いずれも角膜上皮バリア機能改善作用を有し、アレルギー症状を予防する。
Formulation Examples An eye drop (Formulation Example 1-7) and an eye wash (Formulation Example 8) are prepared according to the formulations shown in Tables 5 and 6. The ophthalmic compositions described in Tables 5 and 6 both have corneal epithelial barrier function improving action and prevent allergic symptoms.
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