JPWO2007074904A1 - Aqueous pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、保存剤を加えずに、十分な保存効力を有する水性医薬組成物を提供することである。本発明は、薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を含まないことにより保存効力を有することを特徴とする水性医薬組成物；及び、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法に関する。本発明の組成物に含有させる薬物としては、抗菌剤が好ましく、特にマクロライド系抗生物質が好ましい。本発明の組成物には、さらに糖アルコール類及び多価アルコール類からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加することが出来る。The objective of this invention is providing the aqueous | water-based pharmaceutical composition which has sufficient preservation | save effect, without adding a preservative. The present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition characterized by having a preservative effect by containing a drug and not containing sodium chloride and a preservative; and containing the drug in the composition and adding sodium chloride and a preservative. It is related with the method of obtaining preservation | save effect by not having. As the drug to be contained in the composition of the present invention, an antibacterial agent is preferable, and a macrolide antibiotic is particularly preferable. The composition of the present invention may further contain at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and polyhydric alcohols.
Description
本発明は、薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を含まないことにより保存効力を有する水性医薬組成物に関するものである。 The present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition having a preservative effect by containing a drug and not containing sodium chloride and a preservative.
点眼剤などの水性医薬組成物では、製造時または使用時における微生物などの混入によるコンタミネーションを防止するため、十分な保存効力を有することが要求される。保存効力の有無の確認は、通例、日本薬局方の参考情報に記載されている保存効力試験の方法に基づいて実施される。 Aqueous pharmaceutical compositions such as eye drops are required to have sufficient storage efficacy in order to prevent contamination due to contamination with microorganisms during production or use. The presence or absence of storage efficacy is usually confirmed based on the method of the storage efficacy test described in the reference information of the Japanese Pharmacopoeia.
水性医薬組成物に十分な保存効力を得るには、保存剤、特に塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、パラベン類及びクロロブタノールなどの使用が必須とされている。しかし、これらの使用による角膜などの組織への悪影響が懸念されている。保存剤の使用量をできる限り低減させる、または使用しないことが好まれる。 In order to obtain sufficient storage efficacy for aqueous pharmaceutical compositions, the use of preservatives, particularly benzethonium chloride, benzalkonium chloride, parabens and chlorobutanol, is essential. However, there is a concern about the adverse effect on tissues such as cornea due to their use. It is preferred to use as little or no preservative as possible.
水性医薬組成物に保存剤を加えない方法として、水性医薬組成物を充填する容器に特殊な容器、特にフィルター付き容器または使い捨て容器（モノドーズ容器）を用いる方法がある。フィルター付き容器では、容器の内容物への微生物の侵入を防ぎ、そもそもコンタミネーションを生じさせない。使い捨て容器では、使用後は処分するため、仮に容器の内容物へ微生物が侵入しても、再びそれが使用されることはない。フィルター付き容器または使い捨て容器を用いる方法は、水性医薬組成物に保存剤を加えない方法として優れた方法である。 As a method of not adding a preservative to the aqueous pharmaceutical composition, there is a method of using a special container, particularly a filter-equipped container or a disposable container (monodose container) as a container filled with the aqueous pharmaceutical composition. A container with a filter prevents the entry of microorganisms into the contents of the container and does not cause contamination in the first place. Since the disposable container is disposed after use, even if microorganisms enter the contents of the container, it is not used again. The method using a container with a filter or a disposable container is an excellent method as a method in which a preservative is not added to an aqueous pharmaceutical composition.
しかし、こうしたフィルター付き容器または使い捨て容器は、フィルターのない容器または頻回使用型の容器と比較して、構造が複雑なため、製造工程が増加するなどの原因により、相対的に製造コストは高い。よって、フィルター付き容器または使い捨て容器を適用できる水性医薬組成物は、必然的に限定される。 However, such a container with a filter or a disposable container has a relatively high manufacturing cost due to a complicated structure and an increase in the manufacturing process compared to a container without a filter or a container for frequent use. . Therefore, the aqueous | water-based pharmaceutical composition which can apply the container with a filter or a disposable container is necessarily limited.
容器などの工夫なしで、保存剤を加えずに保存効力を有する水性医薬組成物が求められている。
本発明が解決しようとする課題は、保存剤を加えずに、十分な保存効力を有する水性医薬組成物を構築することにある。 The problem to be solved by the present invention is to construct an aqueous pharmaceutical composition having sufficient storage efficacy without adding a preservative.
本発明者らは、水性医薬組成物の添加物が保存効力に及ぼす影響について鋭意研究を行った。その結果、塩化ナトリウムを加えることにより、保存効力が低下または消失することを見出した。また、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことにより、十分な保存効力を有する水性医薬組成物の処方を見出した。 The inventors of the present invention have intensively studied the effect of the additive of the aqueous pharmaceutical composition on the storage efficacy. As a result, it was found that the storage efficacy was reduced or lost by adding sodium chloride. Moreover, the formulation of the aqueous | water-based pharmaceutical composition which has sufficient preservation | save effect was discovered by not adding sodium chloride and a preservative.
すなわち、本発明は、薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を含まないことにより保存効力を有することを特徴とする水性医薬組成物に関する。
また、本発明は、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法に関する。That is, this invention relates to the aqueous | water-based pharmaceutical composition characterized by having a preservative effect by containing a drug and not containing sodium chloride and a preservative.
The present invention also relates to a method for obtaining storage efficacy by containing a drug in the composition and not adding sodium chloride and a preservative.
本発明における薬物としては、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、抗菌剤などが好ましく挙げられる。
抗菌剤としては、例えば、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、テリスロマイシン、ミデカマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシンなどのマクロライド系抗生物質；レボフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシンなどのニューキノロン系抗生物質；セファクロル、セファゾリン、セフォタキシム、セファトリジン、セファマンドール、セファレキシン、セファロチン、セフィキシム、セフェタメトピボキシル、セフェピム、セフォキシチン、セフォジジム、セフォゾプラン、セフォチアム、セフォテタン、セフォペラゾン、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフスロジン、セフチゾキシム、セフチブテン、セフテラムピボキシル、セフトリアキソン、セフピロム、セフピラミド、セフブペラゾン、セフポドキシムプロキセチル、セフミノクス、セフメノキシム、セフメタゾール、セフロキサジン、セフロキシムなどのセフェム系抗生物質；アスポキシシリン、アモキシシリン、アンピシリン、スルタミシリン、スルベニシリン、タランピシリン、バカンピシリン、ピペラシリンなどのペニシリン系抗生物質；アストロマイシン、アミカシン、アルベカシン、イセパシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ジベカシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、ミクロノマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質；アズトレオナム、カルモナムなどのモノバクタム系抗生物質；イミペネム、パニペネム、メロペネムなどのカルバペネム系抗生物質；ドキシサイクリン、ミノサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質；クリンダマイシン、リンコマイシンなどのリンコマイシン系抗生物質；クロラムフェニコール、セフタジジム、バンコマイシン、ファロペネム、フロモキセフ、ホスホマイシン、ポリミキシンＢ、ラタモキセフ、リファンピシンなどの抗生物質などを挙げることができる。この中でも、マクロライド系抗生物質が好ましく、特に好ましくはアジスロマイシンである。The drug in the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained, but an antibacterial agent and the like are preferable.
Antibacterial agents include, for example, macrolide antibiotics such as azithromycin, erythromycin, clarithromycin, josamycin, tethromycin, midecamycin, roxithromycin, rokitamicin; levofloxacin, ofloxacin, enoxacin, gatifloxacin, ciprofloxacin , Sparfloxacin, tosufloxacin, fleloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, new quinolone antibiotics such as lomefloxacin; Cefoxitin, cefodizime, cefozopran, cefotiam, cefotetan, cefoperazone Cefcapene pivoxil, cefditoren pivoxil, cefdinir, cefthrosin, ceftizoxime, ceftibutene, cefteram pivoxil, ceftriaxone, cefpirom, cefpyramide, cefbuperazone, cefpodoxime proxetil, cefminox, cefminox Cephem antibiotics; aspoxycillin, amoxicillin, ampicillin, sultamicillin, sulbenicillin, tarampicillin, bacampicillin, piperacillin and other penicillin antibiotics; Aminoglycoside antibiotics such as mycin; Monobactam antibiotics such as ztreonam and carmonam; carbapenem antibiotics such as imipenem, panipenem and meropenem; tetracycline antibiotics such as doxycycline and minocycline; lincomycin antibiotics such as clindamycin and lincomycin; chloramphenicol And antibiotics such as ceftazidime, vancomycin, faropenem, flomoxef, fosfomycin, polymyxin B, latamoxef, and rifampicin. Among these, a macrolide antibiotic is preferable, and azithromycin is particularly preferable.
本発明で用いられるアジスロマイシンとしては、アジスロマイシン無水物、アジスロマイシン一水和物、アジスロマイシン二水和物などが含まれ、好ましく用いられる。また、アジスロマイシンの薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などの多価カルボン酸塩なども好ましく使用できる。 Examples of azithromycin used in the present invention include azithromycin anhydride, azithromycin monohydrate, azithromycin dihydrate, and the like, which are preferably used. Also, pharmaceutically acceptable salts of azithromycin, for example, polyvalent carboxylates such as citrate, tartrate, malate, maleate and fumarate can be preferably used.
これら薬物の配合量は、期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。例えば、組成物全体中、上記薬物の配合量は、０．００１〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５〜５ｗ／ｖ％がより好ましい。
特に、本発明の組成物におけるアジスロマイシンの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、アジスロマイシンとして、通常０．０１〜１０ｗ／ｖ％で用いられる。好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．３〜３．０ｗ／ｖ％である。アジスロマイシンの濃度が１０ｗ／ｖ％以下の場合、アジスロマイシンが水溶液として調製しやすい範囲にあるので好ましく、また、アジスロマイシンの濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上の場合、アジスロマイシンの抗菌活性が得られるので好ましい。
なお、本発明において、各成分の使用濃度範囲は、組成物全体に対する濃度で示している。The compounding amount of these drugs is not particularly limited as long as it is a concentration at which an expected medicinal effect can be obtained. For example, the total amount of the drug in the composition is preferably 0.001 to 10 w / v%, more preferably 0.005 to 5 w / v%.
In particular, the use concentration range of azithromycin in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, but azithromycin is usually used at 0.01 to 10 w / v%. Preferably it is 0.1-5 w / v%, More preferably, it is 0.3-3.0 w / v%. When the concentration of azithromycin is 10 w / v% or less, it is preferable because azithromycin is in a range that can be easily prepared as an aqueous solution, and when the concentration of azithromycin is 0.01 w / v% or more, the antibacterial activity of azithromycin can be obtained. .
In addition, in this invention, the use concentration range of each component is shown with the density | concentration with respect to the whole composition.
本発明の組成物には、添加剤を含有させることもできる。
添加剤としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールなどの糖アルコール類；グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類などが挙げられる。この中でも、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコールを用いると、水性医薬組成物がより十分な保存効力を有するので好ましい。The composition of the present invention may contain an additive.
Examples of the additive include sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, and lactitol; polyhydric alcohols such as glycerin, concentrated glycerin, and propylene glycol. Among these, use of mannitol, sorbitol, glycerin, or propylene glycol is preferable because the aqueous pharmaceutical composition has more sufficient storage efficacy.
本発明の組成物における糖アルコール類の使用濃度範囲は、本発明の効果（組成物が保存効力を有する；以下同様）が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．１〜１５ｗ／ｖ％、より好ましくは１．０〜１２ｗ／ｖ％、特に好ましくは２．０〜１０．０ｗ／ｖ％である。糖アルコール類の濃度が１５ｗ／ｖ％以下の場合、糖アルコール類が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、糖アルコール類の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上の場合、点眼剤などに用いた場合、低浸透圧による目に対する刺激が軽減されるので好ましい。 The concentration range of sugar alcohols used in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention (the composition has a preservative effect; the same applies hereinafter), but preferably 0.1 to 15 w / v. %, More preferably 1.0 to 12 w / v%, particularly preferably 2.0 to 10.0 w / v%. When the concentration of the sugar alcohol is 15 w / v% or less, it is preferable because the sugar alcohol is in a range that is easy to handle. When the concentration of the sugar alcohol is 0.1 w / v% or more, it is used for eye drops or the like. In this case, it is preferable because irritation to eyes due to low osmotic pressure is reduced.
本発明の組成物における多価アルコール類の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．７〜５．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．７〜３．０ｗ／ｖ％、特に好ましくは１．０〜３．０ｗ／ｖ％である。多価アルコール類の濃度が５．０ｗ／ｖ％以下の場合、多価アルコール類が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、多価アルコール類の濃度が０．７ｗ／ｖ％以上の場合、点眼剤などに用いた場合、低浸透圧による目に対する刺激が軽減されるので好ましい。 The concentration range of polyhydric alcohols used in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, but is preferably 0.7 to 5.0 w / v%, more preferably 0.7 to It is 3.0 w / v%, particularly preferably 1.0 to 3.0 w / v%. When the concentration of the polyhydric alcohol is 5.0 w / v% or less, it is preferable because the polyhydric alcohol is in a range that is easy to handle, and when the concentration of the polyhydric alcohol is 0.7 w / v% or more, instillation When used in an agent or the like, it is preferable because irritation to the eyes due to low osmotic pressure is reduced.
本発明の組成物には、さらに、アミン類、アミノ酸、多価カルボン酸、エチレンジアミン四酢酸、それらの水和物、及び、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加することが出来る。 The composition of the present invention further includes at least one selected from the group consisting of amines, amino acids, polyvalent carboxylic acids, ethylenediaminetetraacetic acid, hydrates thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Can be added.
本発明で用いられるアミン類としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられ、好ましくはモノエタノールアミンである。 Examples of amines used in the present invention include monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine, and monoethanolamine is preferred.
本発明で用いられるアミノ酸としては、好適には、ε−アミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、セリンなどが挙げられる。
アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容される塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、硫酸塩などが挙げられる。Preferable examples of amino acids used in the present invention include ε-aminocaproic acid, glycine, glutamic acid, aspartic acid, alanine, serine and the like.
Preferable pharmaceutically acceptable salts of amino acid and ethylenediaminetetraacetic acid include sodium salt, potassium salt, hydrochloride salt, sulfate salt and the like.
本発明の組成物における上記添加剤の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、アミン類、アミノ酸、エチレンジアミン四酢酸それぞれとして、好ましくは０．００１〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４．０ｗ／ｖ％である。当該添加剤の濃度が１０ｗ／ｖ％以下の場合、添加剤が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、添加剤の濃度が０．００１ｗ／ｖ％以上の場合、添加剤の安定化効果が得られやすいので好ましい。 The concentration range of the additive used in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, but preferably 0.001 to 10 w / v% as amines, amino acids and ethylenediaminetetraacetic acid, respectively. More preferably, it is 0.005-4.0 w / v%. When the concentration of the additive is 10 w / v% or less, it is preferable because the additive is in an easy-to-handle range. When the concentration of the additive is 0.001 w / v% or more, the additive stabilizing effect is obtained. It is preferable because it is easy to be formed.
本発明で用いられる多価カルボン酸としては、好適には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸などが挙げられる。より好ましくはクエン酸、クエン酸一水和物である。
多価カルボン酸の薬学的に許容される塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。Preferred examples of the polyvalent carboxylic acid used in the present invention include citric acid, tartaric acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, and succinic acid. More preferred are citric acid and citric acid monohydrate.
Preferable examples of the pharmaceutically acceptable salt of polyvalent carboxylic acid include sodium salt and potassium salt.
本発明の組成物における多価カルボン酸の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、多価カルボン酸として、好ましくは０．０１〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０２〜１．０ｗ／ｖ％である。多価カルボン酸の濃度が３ｗ／ｖ％以下の場合、多価カルボン酸が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、多価カルボン酸の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上の場合、アジスロマイシンを完全に溶解できるので好ましい。 The use concentration range of the polyvalent carboxylic acid in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, but as the polyvalent carboxylic acid, preferably 0.01 to 3 w / v%, more preferably 0.02 to 1.0 w / v%. When the concentration of the polyvalent carboxylic acid is 3 w / v% or less, it is preferable because the polyvalent carboxylic acid is in a range that is easy to handle. When the concentration of the polyvalent carboxylic acid is 0.01 w / v% or more, azithromycin is completely It is preferable because it can be dissolved.
本発明における水性医薬組成物の浸透圧比範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．０１〜４．０であり、眼部に対する刺激性を考慮すると、より好ましくは０．５〜２．０であり、特に好ましくは０．８〜１．２である。 The osmotic pressure ratio range of the aqueous pharmaceutical composition in the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is obtained, but is preferably 0.01 to 4.0, and more preferably in consideration of irritation to the eye. Is 0.5 to 2.0, particularly preferably 0.8 to 1.2.
本発明における水性医薬組成物のｐＨは、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは４〜１０であり、眼部に対する刺激性を考慮すると、より好ましくは５．０〜８．０であり、特に好ましくは５．８〜６．８である。 The pH of the aqueous pharmaceutical composition in the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is obtained, but is preferably 4 to 10, and more preferably 5.0 to 8 in consideration of irritation to the eye. 0.0, particularly preferably 5.8 to 6.8.
本発明における水性医薬組成物のｐＨを調整するために、通常添加される種々のｐＨ調整剤を使用することができる。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、リン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。その他のｐＨ調整剤としては、ヒスチジンなどが挙げられる。 In order to adjust the pH of the aqueous pharmaceutical composition in the present invention, various pH adjusters that are usually added can be used. Examples of the acids include ascorbic acid, hydrochloric acid, gluconic acid, acetic acid, lactic acid, and phosphoric acid. Examples of the base include potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide and the like. Examples of other pH adjusters include histidine.
本発明の水性医薬組成物の調製には、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、薬学的に許容される可溶化剤、増粘剤などを本発明の水性医薬組成物に加えることができる。可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００などが挙げられる。増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。 For the preparation of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, pharmaceutically acceptable solubilizers, thickeners and the like are added to the aqueous pharmaceutical composition of the present invention, as necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired. Can be added. Examples of the solubilizer include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 4000, and the like. Examples of the thickener include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, and polyvinylpyrrolidone.
本発明の水性医薬組成物の添加剤として、このほかに一般的に用いられる等張化剤、安定剤を加えることが出来る。 In addition to these, an isotonic agent and a stabilizer that are generally used can be added as additives for the aqueous pharmaceutical composition of the present invention.
なお、本発明でいう保存剤としては、保存剤として通常用いられているものであれば特に限定されないが、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノール、クロルヘキシジン類、ソルビン類とその塩などが挙げられる。 The preservative referred to in the present invention is not particularly limited as long as it is usually used as a preservative. For example, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, parabens, chlorobutanol, chlorhexidine, sorbins The salt etc. are mentioned.
本発明の水性医薬組成物の保存効力の有無の確認は、上述のように、日本薬局方の参考情報に記載されている保存効力試験の方法に基づいて実施することができる。 As described above, the presence or absence of the preservation efficacy of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be confirmed based on the preservation efficacy test method described in the reference information of the Japanese Pharmacopoeia.
本発明における水性医薬組成物は、その特性を活かして、点眼剤、注射剤、経口剤、点耳剤、点鼻剤、塗布剤などに好適に使用することができるが、好ましくは点眼剤である。 The aqueous pharmaceutical composition in the present invention can be suitably used for eye drops, injections, oral preparations, ear drops, nasal drops, coatings, etc., taking advantage of its properties, preferably eye drops. is there.
本発明の水性医薬組成物の製法を以下に例示する。滅菌精製水に薬物及び添加剤を加え、撹拌する。溶液全体が澄明になったことを確認後、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整し、さらに、滅菌精製水を加えて目的とする容量にして、本発明の水性医薬組成物を調製する。本発明の水性医薬組成物を点眼剤とする場合は、調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターによってろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルに充填する。 The method for producing the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is exemplified below. Add drugs and additives to sterile purified water and stir. After confirming that the entire solution has been clarified, the pH is adjusted using a pH adjuster, and further, sterile purified water is added to obtain a target volume to prepare the aqueous pharmaceutical composition of the present invention. When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is used as an eye drop, the prepared aqueous pharmaceutical composition of the present invention is sterilized by filtration through a membrane filter and then filled into a plastic eye drop bottle.
本発明の水性医薬組成物に薬物としてアジスロマイシンを用いた製法を例示する。アジスロマイシンを滅菌精製水に懸濁させ、別に滅菌精製水に溶解した多価カルボン酸を徐々に添加する。アジスロマイシンが完全に溶解したら、別の薬物、モノエタノールアミン、マンニトール、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩などを添加し、撹拌溶解して均一になるまでよく混合する。ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整し、滅菌精製水を加えて目的とする容量にして、本発明の水性医薬組成物を調製する。本発明の水性医薬組成物を点眼剤とする場合は、調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターによってろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルに充填する。 The production method using azithromycin as a drug in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is exemplified. Suspend azithromycin in sterilized purified water, and gradually add another polycarboxylic acid dissolved in sterilized purified water. When azithromycin is completely dissolved, add another drug, monoethanolamine, mannitol, ethylenediaminetetraacetic acid sodium salt, etc., mix with stirring and mix well until uniform. The aqueous pharmaceutical composition of the present invention is prepared by adjusting the pH using a pH adjuster and adding sterilized purified water to the desired volume. When the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is used as an eye drop, the prepared aqueous pharmaceutical composition of the present invention is sterilized by filtration through a membrane filter and then filled into a plastic eye drop bottle.
また、本発明の保存効力を得る方法としては、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことからなるもの；組成中に抗菌剤を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことからなるもの；組成中にマクロライド系抗生物質を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことからなるものが挙げられる。
当該薬物、抗菌剤、マクロライド系抗生物質としては、上述と同様のものが挙げられる。Further, the method for obtaining the preservative effect of the present invention comprises a drug in the composition and no addition of sodium chloride and a preservative; an antibacterial agent is contained in the composition, and sodium chloride and a preservative are added. A composition comprising a macrolide antibiotic in the composition and not including sodium chloride and a preservative.
Examples of the drug, antibacterial agent, and macrolide antibiotic are the same as those described above.
本発明によれば、塩化ナトリウムと保存剤を加えることなく、保存効力を有する水性医薬組成物を得ることができる。また、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法を提供することができる。 According to the present invention, an aqueous pharmaceutical composition having a preservative effect can be obtained without adding sodium chloride and a preservative. In addition, it is possible to provide a method for obtaining storage efficacy by containing a drug in the composition and not adding sodium chloride and a preservative.
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
〔実施例１〜４〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、撹拌溶解した。
添加剤：マンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール
溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、本発明の水性医薬組成物を調製した。
なお、当該実施例、下記実施例及び比較例において、アジスロマイシン水和物としては、アジスロマイシン二水和物を用いた。[Examples 1 to 4]
To 50 mL of sterilized purified water, 1.05 g of azithromycin hydrate was added and dispersed by stirring. Separately, 2.1 g of citric acid monohydrate was dissolved in 80 mL of sterilized purified water, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. 10 mL of this aqueous citric acid solution was added to the above azithromycin dispersion with stirring. At this time, an aqueous citric acid solution was gradually added so that the pH did not become less than 5.0. After confirming that azithromycin hydrate was completely dissolved, a predetermined amount of the following additives was added and dissolved by stirring.
Additive: After confirming that the whole solution of mannitol, sorbitol, glycerin and propylene glycol became clear, 1 mL of 4 w / v% monoethanolamine aqueous solution prepared in advance, 0.5 w / v% ethylenediaminetetraacetic acid sodium salt prepared in advance 1 mL of an aqueous solution was added and stirred until uniform. The aqueous pharmaceutical composition of the present invention was prepared by adjusting the pH to 6.3 with 1N hydrochloric acid or 1N sodium hydroxide and further making the total volume 100 mL with sterilized purified water.
In the examples, the following examples and comparative examples, azithromycin dihydrate was used as azithromycin hydrate.
〔比較例１〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、塩化ナトリウム０．８ｇを添加し、撹拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、予め調製した０．２ｗ／ｖ％塩化ベンザルコニウム水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、水性医薬組成物を調製した。[Comparative Example 1]
To 50 mL of sterilized purified water, 1.05 g of azithromycin hydrate was added and dispersed by stirring. Separately, 2.1 g of citric acid monohydrate was dissolved in 80 mL of sterilized purified water, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. 10 mL of this aqueous citric acid solution was added to the above azithromycin dispersion with stirring. At this time, an aqueous citric acid solution was gradually added so that the pH did not become less than 5.0. After confirming that azithromycin hydrate was completely dissolved, 0.8 g of sodium chloride was added and dissolved by stirring. After confirming that the whole solution became clear, 1 mL of a pre-prepared 4 w / v% monoethanolamine aqueous solution and 1 mL of a pre-prepared 0.5 w / v% sodium ethylenediaminetetraacetate aqueous solution were added. 1 mL of 2 w / v% benzalkonium chloride aqueous solution was added and stirred until uniform. The pH was adjusted to 6.3 with 1N hydrochloric acid or 1N sodium hydroxide, and the total volume was adjusted to 100 mL with sterile purified water to prepare an aqueous pharmaceutical composition.
〔比較例２〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、塩化ナトリウム０．８ｇを添加し、撹拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、水性医薬組成物を調製した。[Comparative Example 2]
To 50 mL of sterilized purified water, 1.05 g of azithromycin hydrate was added and dispersed by stirring. Separately, 2.1 g of citric acid monohydrate was dissolved in 80 mL of sterilized purified water, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. 10 mL of this aqueous citric acid solution was added to the above azithromycin dispersion with stirring. At this time, an aqueous citric acid solution was gradually added so that the pH did not become less than 5.0. After confirming that azithromycin hydrate was completely dissolved, 0.8 g of sodium chloride was added and dissolved by stirring. After confirming that the entire solution was clear, add 1 mL of a pre-prepared 4 w / v% monoethanolamine aqueous solution and 1 mL of a pre-prepared 0.5 w / v% sodium ethylenediaminetetraacetate aqueous solution, and stir until uniform. did. The pH was adjusted to 6.3 with 1N hydrochloric acid or 1N sodium hydroxide, and the total volume was adjusted to 100 mL with sterile purified water to prepare an aqueous pharmaceutical composition.
〔試験例１〕
上記の実施例及び比較例で調製した水性医薬組成物の保存効力を評価した。保存効力は指標菌の生菌数の増減を指標として検討し、方法は日本薬局方 参考情報 保存効力試験に準じた。調製した組成物（実施例１〜４及び比較例１〜２）に指標菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）を接種し、２０〜２５℃にて遮光下で保存し、生菌数を測定した。保存効力の適否の判定は、細菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ）については生菌数が接種後１４日の試験期間内に、接種した菌数に比べて０．１％以下に減少し、その後２８日間までの試験終了時まで、そのレベルと同等若しくはそれ以下の生菌数にとどまっていた場合を適合とし、真菌（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ）については生菌数が接種後１４日目と２８日目で、接種した菌数と同レベル若しくはそれ以下の生菌数にとどまっていた場合を適合とした。結果を表１に示す。
なお、表１における各成分の配合量の単位はｗ／ｖ％（組成物全体に対する濃度）である。また、後述の表２、３においても同様である。[Test Example 1]
The storage efficacy of the aqueous pharmaceutical compositions prepared in the above examples and comparative examples was evaluated. Preservation efficacy was examined using the increase or decrease in the number of viable bacterial strains as an indicator, and the method was based on the Japanese Pharmacopoeia Reference Information Preservation Efficacy Test. The prepared compositions (Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 2) were inoculated with indicator bacteria (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus niger), protected from light at 20 to 25 ° C. The viable cell count was measured. Whether or not the preservation efficacy is appropriate is determined for bacteria (S. aureus, P. aeruginosa, E. coli) within 0.1% of the number of inoculated bacteria within the test period of 14 days after inoculation. If the number of viable bacteria is less than or equal to that level until the end of the test for 28 days, the number of viable bacteria (C. albicans, A. niger) On the 14th and 28th days after the inoculation, the case where the number of viable bacteria stayed at the same level or lower than the number of the inoculated bacteria was regarded as relevant. The results are shown in Table 1.
In addition, the unit of the compounding quantity of each component in Table 1 is w / v% (concentration with respect to the whole composition). The same applies to Tables 2 and 3 described later.
実施例１〜４では、比較例１に比較して、同様の保存効力を有し、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を添加せずとも、保存効力を有することが示された。また、比較例２では、保存効力を有さず、塩化ナトリウムを添加した場合は、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を添加しなければ、保存効力を有さないことが示された。 In Examples 1-4, it was shown that it has the same preservative effect as Comparative Example 1, and has preservative effect without adding a preservative such as benzalkonium chloride. Further, in Comparative Example 2, it was shown that when there was no preservative effect and sodium chloride was added, no preservative effect was obtained unless a preservative such as benzalkonium chloride was added.
〔実施例５〜６〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、マンニトール所定量を添加し、撹拌溶解した。溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、本発明の水性医薬組成物を調製した。[Examples 5 to 6]
To 50 mL of sterilized purified water, 1.05 g of azithromycin hydrate was added and dispersed by stirring. Separately, 2.1 g of citric acid monohydrate was dissolved in 80 mL of sterilized purified water, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. 10 mL of this aqueous citric acid solution was added to the above azithromycin dispersion with stirring. At this time, an aqueous citric acid solution was gradually added so that the pH did not become less than 5.0. After confirming that azithromycin hydrate was completely dissolved, a predetermined amount of mannitol was added and dissolved by stirring. After confirming that the entire solution was clear, add 1 mL of a pre-prepared 4 w / v% monoethanolamine aqueous solution and 1 mL of a pre-prepared 0.5 w / v% sodium ethylenediaminetetraacetate aqueous solution, and stir until uniform. did. The aqueous pharmaceutical composition of the present invention was prepared by adjusting the pH to 6.3 with 1N hydrochloric acid or 1N sodium hydroxide and further making the total volume 100 mL with sterilized purified water.
〔比較例３〜６〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、撹拌溶解した。
添加剤：塩化ナトリウム、マンニトール
溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、水性医薬組成物を調製した。[Comparative Examples 3 to 6]
To 50 mL of sterilized purified water, 1.05 g of azithromycin hydrate was added and dispersed by stirring. Separately, 2.1 g of citric acid monohydrate was dissolved in 80 mL of sterilized purified water, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. 10 mL of this aqueous citric acid solution was added to the above azithromycin dispersion with stirring. At this time, an aqueous citric acid solution was gradually added so that the pH did not become less than 5.0. After confirming that azithromycin hydrate was completely dissolved, a predetermined amount of the following additives was added and dissolved by stirring.
Additives: After confirming that the entire mannitol solution is clear, add 1 mL of a pre-prepared 4 w / v% monoethanolamine aqueous solution and 1 mL of a pre-prepared 0.5 w / v% sodium ethylenediaminetetraacetate aqueous solution And stirred until uniform. The pH was adjusted to 6.3 with 1N hydrochloric acid or 1N sodium hydroxide, and the total volume was adjusted to 100 mL with sterile purified water to prepare an aqueous pharmaceutical composition.
〔試験例２〕
試験例１と同様な方法を用いて、実施例５〜６及び比較例３〜６の保存効力を評価した。結果を表２に示す。[Test Example 2]
Using the same method as in Test Example 1, the storage efficacy of Examples 5 to 6 and Comparative Examples 3 to 6 was evaluated. The results are shown in Table 2.
実施例５〜６と比較例３〜６を比較した場合、マンニトールのみを含有した実施例５〜６では保存効力を有するのに対し、塩化ナトリウムのみを含有、または塩化ナトリウムとマンニトールを共に含有した比較例３〜６では保存効力を有さない。本発明の組成物において、塩化ナトリウムを含有すると、保存効力を有さず、本発明の効果が得られないことが示された。 When Examples 5-6 and Comparative Examples 3-6 were compared, Examples 5-6 containing only mannitol had storage efficacy, whereas they contained only sodium chloride or both sodium chloride and mannitol. Comparative Examples 3 to 6 have no storage effect. In the composition of this invention, when sodium chloride was contained, it was shown that it does not have a preservative effect and the effect of this invention is not acquired.
〔実施例７〜１５〕
滅菌精製水５０ｍＬにアジスロマイシン水和物１．０５ｇを添加し、撹拌して分散した。別にクエン酸一水和物２．１ｇを滅菌精製水８０ｍＬに溶解し、さらに、滅菌精製水を加えて全容量を１００ｍＬとした。先のアジスロマイシン分散液にこのクエン酸水溶液１０ｍＬを撹拌下、添加した。このとき、ｐＨが５．０未満にならないように、クエン酸水溶液を徐々に添加した。アジスロマイシン水和物が完全に溶解したことを確認後、以下に示す添加剤を所定量添加し、撹拌溶解した。
添加剤：マンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール
溶液全体が澄明になったことを確認後、予め調製した４ｗ／ｖ％モノエタノールアミン水溶液１ｍＬ、予め調製した０．５ｗ／ｖ％エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩水溶液１ｍＬを添加し、均一になるまで撹拌した。１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．３に調整し、さらに、滅菌精製水で全容量を１００ｍＬとし、本発明の水性医薬組成物を調製した。[Examples 7 to 15]
To 50 mL of sterilized purified water, 1.05 g of azithromycin hydrate was added and dispersed by stirring. Separately, 2.1 g of citric acid monohydrate was dissolved in 80 mL of sterilized purified water, and sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL. 10 mL of this aqueous citric acid solution was added to the above azithromycin dispersion with stirring. At this time, an aqueous citric acid solution was gradually added so that the pH did not become less than 5.0. After confirming that azithromycin hydrate was completely dissolved, a predetermined amount of the following additives was added and dissolved by stirring.
Additive: After confirming that the whole solution of mannitol, sorbitol, glycerin and propylene glycol became clear, 1 mL of 4 w / v% monoethanolamine aqueous solution prepared in advance, 0.5 w / v% ethylenediaminetetraacetic acid sodium salt prepared in advance 1 mL of an aqueous solution was added and stirred until uniform. The aqueous pharmaceutical composition of the present invention was prepared by adjusting the pH to 6.3 with 1N hydrochloric acid or 1N sodium hydroxide and further making the total volume 100 mL with sterilized purified water.
〔試験例３〕
試験例１と同様な方法を用いて、実施例７〜１５の保存効力を評価した。結果を表３に示す。[Test Example 3]
Using the same method as in Test Example 1, the storage efficacy of Examples 7 to 15 was evaluated. The results are shown in Table 3.
実施例７〜１５では、添加剤としてマンニトール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコールのいずれを用いた場合においても保存効力を有し、本発明の効果が得られることが示された。 In Examples 7 to 15, it was shown that even when any one of mannitol, sorbitol, glycerin, and propylene glycol was used as an additive, the effect of the present invention was obtained.
実施例１６（注射剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、５ｍＬのガラス製アンプルに充填、溶封して注射剤とした。Example 16 (injection)
The aqueous pharmaceutical composition of the present invention prepared in Example 1 was filtered through a membrane filter, filled into a 5 mL glass ampule, and sealed to give an injection.
実施例１７（経口剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、ガラス容器に充填して経口剤とした。Example 17 (oral formulation)
The aqueous pharmaceutical composition of the present invention prepared in Example 1 was filtered with a membrane filter and filled into a glass container to obtain an oral preparation.
実施例１８（点耳剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、プラスチック製点耳用容器に充填して点耳剤とした。Example 18 (Eye drops)
The aqueous pharmaceutical composition of the present invention prepared in Example 1 was filtered through a membrane filter and filled into a plastic ear container to give an ear drop.
実施例１９（点鼻剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、プラスチック製点鼻用容器に充填して点鼻剤とした。Example 19 (nasal drops)
The aqueous pharmaceutical composition of the present invention prepared in Example 1 was filtered through a membrane filter and filled into a plastic nasal container to give a nasal drop.
実施例２０（塗布剤）
実施例１で調製した本発明の水性医薬組成物をメンブランフィルターでろ過し、プラスチック製容器に充填して塗布剤とした。Example 20 (coating agent)
The aqueous pharmaceutical composition of the present invention prepared in Example 1 was filtered with a membrane filter and filled into a plastic container to obtain a coating agent.
本発明によれば、塩化ナトリウムと保存剤を加えることなく、保存効力を有する水性医薬組成物を得ることができる。また、組成中に薬物を含有し、塩化ナトリウム及び保存剤を加えないことで保存効力を得る方法を提供することができる。 According to the present invention, an aqueous pharmaceutical composition having a preservative effect can be obtained without adding sodium chloride and a preservative. In addition, it is possible to provide a method for obtaining storage efficacy by containing a drug in the composition and not adding sodium chloride and a preservative.
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