KR100261585B1 - Anti-inflammatory eyedrops - Google Patents
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Abstract
항 염증 점안제는Anti-inflammatory eye drops
(a) 디클로페낙 나트륨 0.05 ∼ 0.7 무게/부피%;(a) 0.05-0.7 weight / volume of diclofenac sodium;
(b) γ-시클로덱스트린 1 ∼ 10 무게/부피%;(b) 1-10 weight / volume of γ-cyclodextrin;
(c) 폴리비닐피롤리딘 1 ∼ 20 무게/부피%; 그리고(c) 1 to 20 weight / volume of polyvinylpyrrolidine; And
(d) 벤즈에토늄 클로라이드 0.002 ∼ 0.01 무게/부피% 또는 벤즈알코늄 클로라이드 0.002 ∼ 0.005 무게/부피%를 함유하고 있고, pH가 7.0 ∼ 8.5 이다.(d) It contains 0.002-0.01 weight / vol% of benzethium chloride or 0.002-0.005 weight / vol% of benzalkonium chloride, and pH is 7.0-8.5.
항 염증 점안제는 광범위한 농도를 갖는 디클로페낙 나트륨을 함유하고 있어서 장기간 안정하고, 안구의 자극 정도가 낮음을 보여준다.Anti-inflammatory eye drops contain diclofenac sodium with a wide range of concentrations, indicating long-term stability and low eye irritation.
Description
비스테로이드성 항 염증제로서 DFNa를 함유하고 있는 수용성 점안제는 그의 강력한 프로스타글란딘의 생합성저해작용으로 인하여 백내장 수술시에 있어서 수술후의 염증증상, 수술중·수술후 합병증의 방지에 사용되고 있다. 비스테로이드성 항 염증제를 안구에 투여할 시, 대부분의 항 염증제는 점막과 안구에 대하여 자극작용을 가지고 있고 강한 안구통증을 수반한다.Water-soluble eye drops containing DFNa as a nonsteroidal anti-inflammatory agent are used for the prevention of postoperative inflammatory symptoms during cataract surgery and for the prevention of intraoperative and postoperative complications due to the potent prostaglandin biosynthesis. When nonsteroidal anti-inflammatory drugs are administered to the eye, most anti-inflammatory drugs are irritating to the mucous membranes and the eye and are accompanied by strong eye pain.
이에 본 발명의 발명자들은 비스테로이드성 항 염증제로 인한 자극과 고통을 경감하고자 주약으로서 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센 및 플루페남산 중에서 선택된 최소 1종 이상의 항 염증제와 자극 경감제로서 생리적으로 허용 가능한 산의 칼슘 또는 마그네슘 염이 함유되어 있는 항 염증 점안제를 개발하였다[일본특허공고(이하, "J.P.KOKOKU"라 함) 평 1-19362 호].Accordingly, the inventors of the present invention have at least one anti-inflammatory agent selected from ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen, and flufenamic acid to reduce irritation and pain caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Has developed an anti-inflammatory eye drop containing an acceptable calcium or magnesium salt of acid (Japanese Patent Publication (hereinafter referred to as "JPKOKOKU") Hei 1-19362).
또한, 본 발명자들은 DFNa와 용해조제로서 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 또는 α- 및 β-시클로덱스트린을 DFNa의 함량에 대하여 5 ∼ 10배의 범위로 함유시킨 항 염증 점안잭을 제공한 바 있다[일본특허공고 평 2-6329 호].In addition, the present inventors have provided an anti-inflammatory eye drop containing DFNa and polyoxyethylene sorbitan monooleate or α- and β-cyclodextrin in a range of 5 to 10 times the content of DFNa as a dissolution aid. [Japanese Patent Publication No. 2-6329].
또한, 본 발명자들은 화학적으로 개선된 β-시클로덱스트린을 DFNa와 배합하고, 이를 안구에 점안한 다음 안구자극이 없으며 보존안정성이 우수한 점안제를 특허출원한 바도 있다[일본특허공개(이하, "J.P.KOKAI"라 함) 평 6-16547 호].In addition, the inventors have formulated a chemically improved β-cyclodextrin with DFNa, and applied it to the eye, and then applied for an eye drop having no eye irritation and excellent storage stability [Japanese Patent Publication (hereinafter, "JPKOKAI"). P. 6-16547].
또한, DFNa를 활성성분으로 하고 완충제, 용해조제 및 보존제로 구성된 수용액에, 활성성분 및 보존제에 대하여 안정제로서 2-아미노-하이드록시메틸-1, 3-프로판디올 또는 10개까지의 탄소원자를 가지는 동족체를 포함하고 있는 치료제를 제안한 바도 있다[일본특허공개 소 62-242617 호]. 한편 시클로덱스트린을 함유하는 점안제로서, 2-(2-플루오로-4-바이페닐일)프로피온산 또는 그의 염과 β-시클로덱스트린(이하, "β-CyD"라 함) 또는 γ-CyD을 함유하는 항 염증 안약용액이 개시되어 있고[일본특허공고 평 3-30571 호]; 2-(2-플루오로-4-바이페닐일)프로피온산 또는 그의 염과 β-CyD 또는 γ-CyD 및 칼슘염 또는 마그네슘염을 함유하고 있는 항 염증 안약용액이 개시되어 있고[일본특허공개 소 60-136516 호]; 또는 3,4-디하이드로-2,8-디이소프로필-3-티옥소-2H-1,4-벤즈옥사딘-4-아세트산 또는 그의 염을 주약으로 하고 시클로덱스트린을 함유하고 있는 수용성 안약용액이 개시되어 있다[일본특허공개 평 5-213757 호].In addition, 2-amino-hydroxymethyl-1, 3-propanediol or up to 10 carbon atoms in an aqueous solution composed of DFNa as an active ingredient and composed of a buffer, a dissolving aid and a preservative as stabilizers to the active ingredient and the preservative. There has also been proposed a therapeutic agent containing [Japanese Patent Laid-Open No. 62-242617]. On the other hand, as an eye drop containing cyclodextrin, it contains 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid or its salt and β-cyclodextrin (hereinafter referred to as "β-CyD") or γ-CyD. Anti-inflammatory eye drops are disclosed [Japanese Patent Publication No. 3-30571]; An anti-inflammatory eye solution containing 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid or a salt thereof and β-CyD or γ-CyD and a calcium or magnesium salt is disclosed. -136516; Or a water-soluble ophthalmic solution containing cyclodextrin mainly based on 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxadine-4-acetic acid or a salt thereof Japanese Patent Laid-Open No. 5-213757 is disclosed.
생리적으로 허용가능한 산의 칼슘염 또는 마그네슘염은 안구에 점안한 후 안구자극을 경감시킬 수 있음을 보여주지만 장기간 보존안정성과 같은 면에서 문제가 있다. 일본특허공고 평 2-6329 호에 개시된 α-시클로덱스트린은 DFNa에 기인된 안구자극에 대한 경감효과가 없고, β-CyD는 약간의 안구자극에 대한 경감효과는 있지만, 그 효과는 충분치 않다. 그 후 본 발명의 발명자들은 화학적으로 개선된 수용성 β-CyD을 DFNa에 대하여 7 ∼ 50배의 비율로 첨가하고 배합함으로써 안구자극을 경감시킬 수 있고 보존안정성이 양호한 결과를 가지는 점안제를 형성하는 것을 발견하였다[일본특허공개 평 6-16547 호]. 그러나, 0.1%를 초과하는 DFNa의 농도에서의 안구자극의 경감효과는 충분치가 않았다. 일본특허공개 소 62-242617 호에 나타낸 점안제는 높은 보존안정성을 나타내나, 안구에 점안한 후 강한 자극이 있는 바, 이들 종래의 점안제는 만족스럽지 못하다.Physiologically acceptable acidic calcium or magnesium salts have been shown to reduce eye irritation after instillation into the eye, but are problematic in terms of long-term storage stability. Α-cyclodextrin disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-6329 has no alleviating effect on ocular stimulation caused by DFNa, and β-CyD has an alleviating effect on some ocular stimulation, but the effect is insufficient. Then, the inventors of the present invention found that by adding and blending chemically improved water-soluble β-CyD at a ratio of 7 to 50 times with respect to DFNa, eye drops can be alleviated and an eye drop having a good storage stability is found. [Japanese Patent Laid-Open No. 6-16547]. However, the effect of reducing eye irritation at a concentration of DFNa exceeding 0.1% was not sufficient. The eye drops shown in Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-242617 show high storage stability, but there is a strong irritation after eye drops, and these conventional eye drops are not satisfactory.
상기 일본특허공고 평 3-30571 호를 개선한 일본특허공개 소 60-136516 호 및 평 5-213757 호에서는 β-CyD 및 γ-CyD가 유효성분에 의한 안구자극을 경감하는 효과가 있는 것으로 개시되어 있으나, 두 경우중 γ-CyD로는 충분한 효과를 얻을 수 없다.Japanese Patent Laid-Open Publication Nos. 60-136516 and 5-213757, which improve Japanese Patent Publication No. 3-30571, disclose that β-CyD and γ-CyD have an effect of reducing eye irritation by an active ingredient. In both cases, however, γ-CyD does not provide sufficient effect.
한편, γ-CyD는 화학적으로 개선된 수용성 β-CyD보다 국소안정도가 동등하거나 더 높은 것으로 알려져 있다[Uekama, Pharm. Tech. Japan, 1991,7(2), p. 143]. 종래에는 γ-CyD를 대량생산하기 어렵고, γ-CyD의 가격은 β-CyD의 100배 정도로 높다. 그러므로 γ-CyD는 경제적인 면에서 사용되지 못하였다. 따라서 최근에는 동일한 제조에 대한 새로운 기술이 개발되고 있고, 저가의 시장성을 가지는 의약품의 첨가제에 주목되고 있다.On the other hand, γ-CyD is known to have equal or higher local stability than chemically improved water-soluble β-CyD [Uekama, Pharm. Tech. Japan, 1991, 7 (2) , p. 143]. Conventionally, it is difficult to mass produce γ-CyD, and the price of γ-CyD is about 100 times higher than β-CyD. Therefore, γ-CyD was not used economically. Therefore, in recent years, new technologies for the same manufacturing have been developed, and attention has been paid to additives of pharmaceuticals having a low cost marketability.
본 발명은 디클로페낙 나트륨(이하, "DFNa"라 함)을 유효성분으로 하고, 여기에 수용성 시클로덱스트린인 γ-시클로덱스트린(이하, "γ-CyD"라 함)과 폴리비닐피롤리돈(이하, "PVP"라 함)이 첨가되어 있어 안구에 점안하기까지 장기간 보존안정성과 안구의 자극을 경감할 수 있는 항 염증 점안제에 관한 것이다.In the present invention, diclofenac sodium (hereinafter referred to as "DFNa") is an active ingredient, and γ-cyclodextrin (hereinafter referred to as "γ-CyD") and polyvinylpyrrolidone (hereinafter, The present invention relates to anti-inflammatory eye drops, which are added with the term "PVP" and can reduce long-term preservation stability and eye irritation until the eye drops.
본 발명자들은 γ-CyD를 사용하면서도 안구에 점안하여 안구자극을 경감시킬 수 있고 장기간 보존안정성이 있으며 또한 DFNa의 광범위한 농도적용이 가능한 DFNa를 주약으로 하는 점안제를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, DFNa, γ-CyD, PVP 및 벤즈에토늄 클로라이드 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 혼합하고 pH를 7.0 ∼ 8.5의 범위를 갖도록 조절함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 본 발명은 DFNa, γ-CyD, PVP 및 벤즈에토늄 클로라이드 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 함유하고 있으며 pH 7.0 ∼ 8.5의 범위를 가지는 항 염증 점안제에 관한 것이다.The present inventors have tried to develop an eye drop containing DFNa as a main agent while using γ-CyD to reduce eye irritation by instilling into the eye, having long-term storage stability, and capable of applying a wide range of concentrations of DFNa. As a result, the present invention was completed by mixing DFNa, γ-CyD, PVP, and benzethonium chloride or benzalkonium chloride and adjusting the pH to have a range of 7.0 to 8.5. Accordingly, the present invention relates to anti-inflammatory eye drops containing DFNa, γ-CyD, PVP and benzethonium chloride or benzalkonium chloride and having a pH in the range of 7.0 to 8.5.
통상적으로 DFNa의 농도가 0.05% 이상일 때, DFNa가 안구에 주는 자극은 강하다. 본 발명의 발명자들은 pH를 7.0 ∼ 8.5의 범위로 조절하고 DFNa를 γ-CyD와 같이 사용하여 안구에 대한 DFNa의 자극이 경감될 수 있다는 것과 DFNa는 다양한 안구질환의 병태에 의존하는 충분한 치료효과를 발휘할 수 있는 고농도화가 가능하다는 것을 알게 되었고, PVP와 벤즈에토늄 클로라이드 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 DFNa와 함께 사용하여 장기간 보존 안정성이 있음을 알게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.Typically, when the concentration of DFNa is 0.05% or more, the stimulation of DFNa to the eye is strong. The inventors of the present invention adjust the pH in the range of 7.0 to 8.5 and use DFNa together with γ-CyD to reduce the stimulation of DFNa to the eye and that DFNa has a sufficient therapeutic effect depending on the conditions of various eye diseases. It has been found that high concentrations that can be exerted are possible, and the present invention has been completed by using PVP and benzethonium chloride or benzalkonium chloride together with DFNa to realize long-term storage stability.
종래에는 점안제제의 DFNa가 안구에 대하여 강한 자극을 주기 때문에 0.1%로 농도를 제한하였다. 본 발명의 점안제에 있어서, DFNa에 의한 안구자극은 실질적으로 경감되고 DFNa는 점안제에 0.7% 까지의 고농도에서 사용될 수 있고, 1 ∼ 10%의 범위내에서 γ-CyD를 사용하며, pH가 7.0 ∼ 8.5 범위내에서 조절된다.Conventionally, the concentration of eye drops was limited to 0.1% because DFNa of eye drops strongly stimulated the eye. In the eye drop of the present invention, eye irritation by DFNa is substantially alleviated and DFNa can be used in eye drops at high concentrations of up to 0.7%, γ-CyD is used within the range of 1-10%, and the pH is 7.0-. It is adjusted within the range of 8.5.
이러한 점안제는 광범위한 분야에 사용될 수 있다.Such eye drops can be used in a wide range of applications.
고농도의 DFNa는 안구내의 프로스타글란딘 억제작용을 나타내고, 아트로핀 동공산대효과를 한층 현저하게 나타내며, 동공산대의 증후효과와 안과적 외과수술(예를 들면, 백내장, 녹내장, 망막박리, 유리체의 이동 및 사시) 또는 수술 후의 치료뿐만 아니라 프로스타글란딘에 기인된 다양한 증후 예를 들면, 베셋 질환, 내인성 포도막염과 결막염, 각막염, 상공막염, 결막지방반 및 맥립종과 같은 외목(外目)부위의 염증성질환과 같은 일반적인 안구질환에도 치료효과를 보여준다.High concentrations of DFNa have been shown to inhibit prostaglandins in the eye, and have a more pronounced effect of atropine pupillary band, symptomatic and ophthalmic surgical procedures (e.g. cataracts, glaucoma, retinal detachment, vitreous movement and strabismus). Or various symptoms caused by prostaglandins as well as postoperative treatments, such as general eye diseases such as Besett's disease, endogenous uveitis and conjunctivitis, keratitis, episcleitis, conjunctival plaque, and pelvic inflammatory disease such as angioma. Even shows a therapeutic effect.
본 발명에 사용되는 γ-CyD는 저농도에서 고농도의 광범위한 농도범위를 갖는 DFNa에 기인하여 안구자극을 경감시킬 수 있다. 이러한 광범위 농도범위의 효과는 γ-CyD의 고유한 것이며 다른 수용성 시클로덱스트린에서는 이런 우수한 효과가 나타나지 않는다.Γ-CyD used in the present invention can alleviate eye irritation due to DFNa having a wide concentration range of low to high concentrations. The effects of this broad range of concentrations are inherent to γ-CyD and do not exhibit this superior effect on other water soluble cyclodextrins.
본 발명에 사용되는 PVP는 처방중의 γ-CyD에 초래된 불용성물질의 발생을 방지하여 준다. 일본특허공개 평 5-213757 호에서는 PVP의 불용성물질의 발생방지효과와 다른 수용성 고분자 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜이 개시되어 있으나, 본 발명의 발명자들은 상기 기술을 시험하고 PVP이외의 수용성 고분자는 상기의 효과를 나타낼 수 없고 PVP 고유의 효과가 나타나지 않음을 발견하였다.PVP used in the present invention prevents the generation of insoluble substances caused by γ-CyD in the prescription. In Japanese Patent Laid-Open No. 5-213757, the effect of preventing the generation of insoluble substances of PVP and other water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium alginate, sodium carboxymethyl Although cellulose and polyethylene glycol are disclosed, the inventors of the present invention have tested the technique and found that water-soluble polymers other than PVP cannot exhibit the above effects and do not exhibit the inherent effects of PVP.
본 발명에 사용되는 PVP는 휘켄셔(Fikentscher)의 K 값이 10 ∼ 95의 범위를 가진다. 이러한 PVP는 바스프일본주식회사(BASF Japan Co., Ltd.)에서 제조한 상표명 KollidoneTM12PF, KollidoneTM17PF, KollidoneTM25, KollidoneTM30 및 KollidoneTM90; 동경화학공업주식회사(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)에서 제조한 상표명 PVP K25, PVP K30, PVP K60 및 PVP K90을 사용할 수 있다.PVP used in the present invention has a K value of Fikentscher in the range of 10 to 95. Such PVPs are available under the trade names Kollidone ™ 12PF, Kollidone ™ 17PF, Kollidone ™ 25, Kollidone ™ 30 and Kollidone ™ 90 manufactured by BASF Japan Co., Ltd .; The trade names PVP K25, PVP K30, PVP K60 and PVP K90 manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. can be used.
본 발명에서 사용되는 방부제는 장기간 보존안정성을 가지는 점안제를 제조할 목적으로 벤즈에토늄 클로라이드 또는 벤즈알코늄 클로라이드 중에서 선택하였다. 더욱 상세하게는 본 발명의 실험에서는 벤즈에토늄 클로라이드 또는 벤즈알코늄 클로라이드의 특징적인 성질을 다음의 표 3에 나타내었고 이물질의 발생방지효과가 다른 방부제에 비하여 높음을 나타낸다.The preservative used in the present invention was selected from benzetonium chloride or benzalkonium chloride for the purpose of preparing eye drops having long term storage stability. More specifically, in the experiments of the present invention, the characteristic properties of benzethonium chloride or benzalkonium chloride are shown in Table 3 below, and the effect of preventing the occurrence of foreign substances is higher than that of other preservatives.
본 발명의 점안제는 DFNa와 γ-CyD를 정제수에 첨가하여 용해시키고, PVP와 벤즈에토늄 클로라이드 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 혼합물에 넣고 pH가 7.0 ∼ 8.5의 범위를 가지도록 완충제와 pH 조절제를 사용함으로써 제조된다.The eye drops of the present invention are dissolved by adding DFNa and γ-CyD to purified water, adding PVP and benzethonium chloride or benzalkonium chloride to the mixture and using a buffer and a pH adjuster to have a pH in the range of 7.0 to 8.5. Are manufactured.
본 발명의 최종 조성물에서의 DFNa의 농도는 0.05 ∼ 0.7 무게/부피%(이하, "무게/부피%" 대신에 간단하게 "%"로 함), 바람직하기로는 0.1 ∼ 0.5%이다. 만일 DFNa의 농도가 0.05% 미만이면 항 염증 치료효과가 약하여 실용성이 없고, 0.7%를 초과하면 점안제의 조성물을 조제하기 어렵다.The concentration of DFNa in the final composition of the present invention is 0.05 to 0.7 weight / volume (hereinafter, simply referred to as “%” instead of “weight / volume”), preferably 0.1 to 0.5%. If the concentration of DFNa is less than 0.05%, the anti-inflammatory effect is weak and not practical, and if it exceeds 0.7%, it is difficult to prepare a composition of eye drops.
본 발명의 최종 조성물에서의 γ-CyD의 농도는 1 ∼ 10%, 바람직하기로는 3 ∼ 10%이다. 상기의 DFNa 농도에서, γ-CyD의 농도가 1% 미만이면 안구자극을 경감하기가 어렵고, 10%를 초과하면 조제적 및 경제적인 면에서 바람직하지 않다.The concentration of γ-CyD in the final composition of the present invention is 1 to 10%, preferably 3 to 10%. In the above DFNa concentration, when the concentration of γ-CyD is less than 1%, it is difficult to reduce eye irritation, and when it exceeds 10%, it is not preferable in terms of preparation and economics.
본 발명의 최종 조성물에서의 PVP의 농도는 1 ∼ 20%, 바람직하기로는 2 ∼ 10%이다. 만일 PVP의 농도가 1% 미만이면 불용성물질이 발생되어 보존안정성이 좋지 않고, 20%를 초과하면 점안시 점착감이 증가하여 바람직하지 않다.The concentration of PVP in the final composition of the invention is 1-20%, preferably 2-10%. If the concentration of PVP is less than 1%, insoluble matters are generated and the storage stability is not good.
본 발명의 점안제의 pH는 7.0 ∼ 8.5, 바람직하기로는 7.5 ∼ 8.5 범위를 가진다. 만일 pH가 6.5 미만이면 γ-CyD의 농도를 5 ∼ 10%로 조절한다 하여도 안구자극을 경감시킬 수 없고, pH가 8.5를 초과하면 생리적 pH 범위를 벗어나 바람직하지 않다. pH값은 붕산 완충제, 인산 완충제 또는 수산화나트륨 수용액, 희석한 염산과 같은 pH 조절제를 사용하여 조절하나 본 발명은 이러한 특별한 조절로 한정하는 것은 아니다.The pH of the eye drop of the present invention is in the range of 7.0 to 8.5, preferably 7.5 to 8.5. If the pH is less than 6.5, even if the concentration of γ-CyD is adjusted to 5 to 10%, eye irritation cannot be reduced. If the pH exceeds 8.5, it is not preferable beyond the physiological pH range. The pH value is adjusted using a pH adjuster such as boric acid buffer, phosphate buffer or sodium hydroxide aqueous solution, diluted hydrochloric acid, but the present invention is not limited to this particular adjustment.
본 발명에서 사용되는 벤즈에토늄 클로라이드 또는 벤즈알코늄 클로라이드는 살균작용을 가지고 있어 미생물로부터 점안제가 오염되는 것을 방지한다. 바람직한 농도범위는 벤즈에토늄 클로라이드에 대하여 0.002 ∼ 0.01%이다. 만일 벤즈에토늄 클로라이드의 농도가 0.02% 미만이면 점안제의 살균작용이 약하고, 0.01%를 초과하면 점안제의 사용빈도가 많아져 각막상피 손상을 가져온다. 한편, 벤즈알코늄 클로라이드 농도는 바람직하기로 0.002 ∼ 0.005%의 범위를 가진다. 만일 벤즈알코늄 클로라이드 농도가 0.002% 미만이면 살균작용이 약하고, 0.005%를 초과하면 혼탁해져 본 발명의 점안제를 제조할 수 없다.Benzethonium chloride or benzalkonium chloride used in the present invention has a bactericidal action to prevent contamination of eye drops from microorganisms. The preferred concentration range is 0.002% to 0.01% with respect to benzethonium chloride. If the concentration of benzethium chloride is less than 0.02%, the sterilizing action of the eye drops is weak, and if the concentration of the eye drops exceeds 0.01%, the use of eye drops increases, resulting in corneal epithelial damage. On the other hand, the benzalkonium chloride concentration preferably has a range of 0.002% to 0.005%. If the benzalkonium chloride concentration is less than 0.002%, the bactericidal action is weak, and if the concentration of benzalkonium chloride is less than 0.005%, it becomes cloudy and cannot prepare the eye drop of the present invention.
본 발명의 점안제는 본 발명의 목적에 반대되지 않는 한 통상적으로 사용되는 다른 성분을 함유하고 있다. 이러한 첨가제는 예를 들면, 완충제, 등장화제, 계면활성제 및 킬레이트제이다. 완충제로는 인산염, 붕산염 및 유기염기들이다. 등장화제로는 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산 및 붕산나트륨이다. 계면활성제로는 폴리소르베이트 80, 수소화된 폴리옥시에틸렌 피마자유 60이다. 또한 킬레이트제로는 나트륨 에데테이트와 나트륨 시트레이트가 있다.The eye drops of the present invention contain other components that are commonly used unless the object of the present invention is opposed. Such additives are, for example, buffers, isotonic agents, surfactants and chelating agents. Buffers are phosphates, borate salts and organic bases. Isotonic agents are sodium chloride, potassium chloride, boric acid and sodium borate. Surfactants are polysorbate 80, hydrogenated polyoxyethylene castor oil 60. Also chelating agents include sodium edetate and sodium citrate.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.Although this invention is demonstrated in detail based on an Example, an invention is not limited to an Example.
실시예 1Example 1
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK30(KollidonTM30, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0gPVP K30 (Kollidon TM 30, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100ml of purified water
정제수(80㎖)에 디클로페낙 나트륨, γ-CyD, 붕산, 나트륨 붕산염, PVPK30및 벤즈에토늄 클로라이드를 첨가하여 용해시켰다. 그런다음 0.1N 염산 또는 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 상기 결과 혼합물의 pH가 8.0이 되도록 조절하고, 전체 부피가 100㎖가 되도록 정제수를 첨가하고 이를 살균여과하여 점안제를 얻었다.Diclofenac sodium, γ-CyD, boric acid, sodium borate, PVP K30 and benzethonium chloride were added to purified water (80 mL) to dissolve. Then, the pH of the resultant mixture was adjusted to 8.0 using 0.1 N hydrochloric acid or 0.1 N sodium hydroxide, and purified water was added so that the total volume was 100 ml, and the solution was sterilized and filtered to obtain an eye drop.
실시예 2Example 2
디클로페낙 나트륨 0.05gDiclofenac Sodium 0.05g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0g
붕산 1.60gBoric acid 1.60 g
나트륨 붕산염 0.16gSodium borate 0.16g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.0
정제수 100㎖100ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 3Example 3
디클로페낙 나트륨 0.05gDiclofenac Sodium 0.05g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 1.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 1.0g
붕산 1.10gBoric acid 1.10 g
나트륨 붕산염 2.10gSodium Borate 2.10g
PVPK90(KollidonTM90, BASF Japan Co., Ltd.) 1.0gPVP K90 (Kollidon TM 90, BASF Japan Co., Ltd.) 1.0g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.5가 될 때까지 첨가0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.5
정제수 100㎖100ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 4Example 4
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.10gBoric acid 1.10 g
나트륨 붕산염 2.10gSodium Borate 2.10g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 5.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 5.0g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.5가 될 때까지 첨가0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.5
정제수 100㎖100ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 5Example 5
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.002gBenzethonium chloride 0.002 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 6Example 6
디클로페낙 나트륨 0.5gDiclofenac Sodium 0.5g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0g
붕산 1.10gBoric acid 1.10 g
나트륨 붕산염 2.10gSodium Borate 2.10g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.5가 될 때까지 첨가0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.5
정제수 100㎖100ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 7Example 7
디클로페낙 나트륨 0.7gDiclofenac Sodium 0.7g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0g
붕산 1.10gBoric acid 1.10 g
나트륨 붕산염 2.10gSodium Borate 2.10g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.01g0.01 g of benzethonium chloride
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.5가 될 때까지 첨가0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.5
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 8Example 8
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.45gBoric acid 1.45 g
나트륨 붕산염 0.35gSodium borate 0.35g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.002gBenzethonium chloride 0.002 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.5가 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.5
정제수 100㎖100ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 9Example 9
디클로페낙 나트륨 0.05gDiclofenac Sodium 0.05g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0g
붕산 1.10gBoric acid 1.10 g
나트륨 붕산염 2.10gSodium Borate 2.10g
PVPK12(KollidonTM12PF, BASF Japan Co., Ltd.) 20.0gPVP K12 (Kollidon TM 12PF, BASF Japan Co., Ltd.) 20.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.002gBenzethonium chloride 0.002 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.5가 될 때까지 첨가0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.5
정제수 100㎖100ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 10Example 10
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK90(KollidonTM90, BASF Japan Co., Ltd.) 1.0gPVP K90 (Kollidon TM 90, BASF Japan Co., Ltd.) 1.0g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 11Example 11
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 12Example 12
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 5.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 5.0g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 13Example 13
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 7.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 7.0g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 14Example 14
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 15Example 15
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK17(KollidonTM17PF, BASF Japan Co., Ltd.) 12.0gPVP K17 (Kollidon TM 17PF, BASF Japan Co., Ltd.) 12.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 16Example 16
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK15(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 15.0gPVP K15 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 15.0g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
실시예 17Example 17
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK12(KollidonTM12PF, BASF Japan Co., Ltd.) 20.0gPVP K12 (Kollidon TM 12PF, BASF Japan Co., Ltd.) 20.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 1Comparative Example 1
디클로페낙 나트륨 0.05gDiclofenac Sodium 0.05g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 2Comparative Example 2
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 0.7gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 0.7g
붕산 1.45gBoric acid 1.45 g
나트륨 붕산염 0.35gSodium borate 0.35g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.5가 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.5
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 3Comparative Example 3
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 10.0g
붕산 1.70gBoric acid 1.70 g
나트륨 붕산염 0.07gSodium borate 0.07g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 10.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 6.5가 될 때까지 첨가0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 6.5
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 4Comparative Example 4
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
α-CyD(CeldexTM, Nohon Shokuhin Kako Co., Ltd.)5.0gα-CyD (Celdex TM , Nohon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 5.0 g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 5Comparative Example 5
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
β-CyD(RingdexTMBR, Mercian Co., Ltd.) 1.0g β-CyD (Ringdex TM BR, Mercian Co., Ltd.) 1.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 6Comparative Example 6
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 23.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 23.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 7Comparative Example 7
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK12(KollidonTM12PF, BASF Japan Co., Ltd.) 25.0gPVP K12 (Kollidon TM 12PF, BASF Japan Co., Ltd.) 25.0 g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 8Comparative Example 8
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 9Comparative Example 9
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 10Comparative Example 10
디클로페낙 나트륨 0.05gDiclofenac Sodium 0.05g
α-CyD(CeldexTM, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 1.0gα-CyD (Celdex TM , Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 1.0 g
붕산 1.60gBoric acid 1.60 g
나트륨 붕산염 0.16gSodium borate 0.16g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 11Comparative Example 11
디클로페낙 나트륨 0.05gDiclofenac Sodium 0.05g
β-CyD(RingdexTMBR, Mercian Co., Ltd.) 0.9g β-CyD (Ringdex TM BR, Mercian Co., Ltd.) 0.9g
붕산 1.60gBoric acid 1.60 g
나트륨 붕산염 0.16gSodium borate 0.16g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 12Comparative Example 12
디클로페낙 나트륨 0.05gDiclofenac Sodium 0.05g
α-CyD(CeldexTM, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 1.0gα-CyD (Celdex TM , Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) 1.0 g
붕산 1.60gBoric acid 1.60 g
나트륨 붕산염 0.16gSodium borate 0.16g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0g
나트륨 에데테이트 0.1gSodium Edetate 0.1g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 13Comparative Example 13
디클로페낙 나트륨 0.05gDiclofenac Sodium 0.05g
β-CyD(RingdexTMBR, Mercian Co., Ltd.) 0.9g β-CyD (Ringdex TM BR, Mercian Co., Ltd.) 0.9g
붕산 1.60gBoric acid 1.60 g
나트륨 붕산염 0.16gSodium borate 0.16g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 2.0g
나트륨 에데테이트 0.1gSodium Edetate 0.1g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 14Comparative Example 14
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.45gBoric acid 1.45 g
나트륨 붕산염 0.35gSodium borate 0.35g
하이드록시에틸셀룰로오스(Fujichemi HecTMCF-G, Fuji Chemical Co., Ltd.) 0.5g0.5 g of hydroxyethyl cellulose (Fujichemi Hec TM CF-G, Fuji Chemical Co., Ltd.)
벤제토늄 클로라이드 0.005gBenzetonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.5가 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.5
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 15Comparative Example 15
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.45gBoric acid 1.45 g
나트륨 붕산염 0.35gSodium borate 0.35g
MetoloseTMSM400(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 0.5g0.5 g Metolose TM SM400 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
벤즈에토늄 클로라이드 0.005gBenzethonium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 7.5가 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 7.5
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 16Comparative Example 16
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0 g
세틸피리디늄 클로라이드 0.005gCetylpyridinium chloride 0.005 g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 17Comparative Example 17
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0 g
클로르헥시딘 글루코네이트 0.005gChlorhexidine Gluconate 0.005g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
상기 조성물을 가지고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 점안제를 얻었다.Using the composition, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain an eye drop.
비교예 18Comparative Example 18
디클로페낙 나트륨 0.1gDiclofenac Sodium 0.1g
γ-CyD(Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0gγ-CyD (Wacker Chemicals East Asia Co., Ltd.) 3.0g
붕산 1.30gBoric acid 1.30 g
나트륨 붕산염 0.88gSodium borate 0.88g
PVPK25(KollidonTM25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0gPVP K25 (Kollidon TM 25, BASF Japan Co., Ltd.) 3.0 g
메틸파라벤 0.026gMethylparaben 0.026 g
프로필파라벤 0.014gPropylparaben 0.014g
0.1N 염산/0.1N 수산화나트륨 pH 8.0이 될 때까지 첨가Add 0.1N hydrochloric acid / 0.1N sodium hydroxide until pH 8.0
정제수 100㎖100 ml of purified water
약 60℃로 예열된 정제수(80㎖)에 메틸파라벤과 프로필파라벤을 첨가한다음 충분히 용해되도록 교반하여 주었다. 용액을 실온으로 냉각한다음 γ-CyD, 붕산, 나트륨 붕산염, 디클로페낙 나트륨 및 PVPK25를 첨가하고 이를 용해시켰다.Methylparaben and propylparaben were added to purified water (80 ml) preheated to about 60 ° C. and stirred to dissolve sufficiently. The solution was cooled to room temperature and then γ-CyD, boric acid, sodium borate, diclofenac sodium and PVP K25 were added and dissolved.
그런다음 용액의 pH를 8.0으로 조절하기 위하여 0.1N 염산 또는 0.1N 수산화나트륨을 첨가하고, 총 부피가 100㎖가 되도록 정제수를 넣고 살균여과하여 점안제를 얻었다.Then, 0.1N hydrochloric acid or 0.1N sodium hydroxide was added to adjust the pH of the solution to 8.0, and purified water was added to a total volume of 100 ml, and sterilized by filtration to obtain an eye drop.
다음의 실험예는 인체 안구에 가해지는 자극이 본 발명의 약제학적 제제중 디클로페낙 나트륨에 의해 경감된다는 것을 입증한다.The following experimental example demonstrates that the stimulus applied to the human eye is alleviated by diclofenac sodium in the pharmaceutical formulation of the present invention.
실험예 1 : 인체의 안구에 적용할 때의 사용감 테스트(안구의 자극)Experimental Example 1: Test of feeling when applied to the eye of the human body (eye stimulation)
생리식염수와 상기 실시예 1 ∼ 9 및 비교예 1 ∼ 5에서 약제학적으로 제조한 점안제를 10 명의 안구에 점안한다음 대략 3분후에 사용감(안구의 자극)을 평가하였다. 그 결과는 다음의 표 1에 나타내었다. 표 1에서 사용감은 다음의 4가지 기준에 의해서 평가되었다.Physiological saline and eye drops prepared pharmaceutically in Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 to 5 were applied to 10 eyes, and the feeling of use (eye irritation) was evaluated after approximately 3 minutes. The results are shown in Table 1 below. In Table 1, the feeling was evaluated by the following four criteria.
0 : 안구의 자극이 없음.0: No eye irritation.
1 : 약간 아픔.1: a little pain.
2 : 아픔.2: pain.
3 : 매우 아픔.3: very painful.
표 1Table 1
상기 표 1의 결과에서 본 발명에서 고려된 디클로페낙 나트륨이 안구의 자극을 경감할 수 있다는 것과 안구의 자극의 정도는 생리식염수와 거의 동등하다는 것이 증명되었다.In the results of Table 1, it was demonstrated that diclofenac sodium considered in the present invention can alleviate eye irritation and that the degree of eye irritation is almost equivalent to that of physiological saline.
다음의 실험예는 본 발명의 제제중 사용된 PVP의 농도가 1 ∼20%인 것이 바람직하다는 것을 증명하는 것이다.The following experimental example demonstrates that the concentration of PVP used in the formulation of the present invention is preferably 1 to 20%.
실험예 2 : 인체의 안구에 적용할 때의 사용감 테스트(점착성)Experimental Example 2: Test feeling when applied to the eye of the human body (adhesiveness)
생리식염수와 상기 실시예 10 ∼ 17 및 비교예 6 ∼ 7에서 약제학적으로 제조한 점안제를 10 명의 안구에 점안한다음 대략 3분후에 사용감(점착성)을 평가하였다. 그 결과는 다음의 표 2에 나타내었다. 표 2에서 사용감은 다음의 4가지 기준에 의해서 평가되었다.Physiological saline and eye drops prepared by the pharmaceutical preparations in Examples 10 to 17 and Comparative Examples 6 to 7 were applied to 10 eyes, and the feeling of use (adhesiveness) was evaluated after approximately 3 minutes. The results are shown in Table 2 below. In Table 2, the feeling was evaluated by the following four criteria.
0 : 점착성과 불쾌감이 없음.0: There is no adhesiveness and discomfort.
1 : 약간의 점착성이 있으나 불쾌감은 없음.1: slight adhesion but no discomfort.
2 : 보통의 점착성과 불쾌감이 있음.2: There is normal adhesiveness and discomfort.
3 : 점착성과 불쾌감이 있음.3: There is adhesiveness and discomfort.
표 2TABLE 2
상기 표 2에 나타낸 결과에 의하면 본 발명의 제제중 사용된 PVP의 농도가 1 ∼ 20%일 때, 점착성을 갖지 않음이 증명되었다.According to the result shown in Table 2, when the concentration of PVP used in the formulation of the present invention is 1 to 20%, it was proved that it did not have adhesiveness.
다음의 실험예는 본 발명의 약제학적 제제가 엄격한 조건에서 안정하고 불용성 이물질을 형성하지 않음을 입증한다.The following experimental example demonstrates that the pharmaceutical formulation of the present invention is stable under stringent conditions and does not form insoluble foreign matter.
실험예 3 : 보존 안정성의 테스트Experimental Example 3: Test of Storage Stability
약제학적인 제제로 제조된 상기 실시예 1 ∼ 9, 비교예 1 및 비교예 8 ∼ 18의 제제는 유리앰플에 채우고 40℃에서 1개월간 보존하여 불용성 이물질이 생성되었는지를 시험하였다. 그 결과는 다음의 표 3에 나타내었다. 표 3에서의 기준은 다음과 같다.The formulations of Examples 1 to 9, Comparative Examples 1 and 18, prepared as pharmaceutical formulations, were filled in glass ampoules and stored at 40 ° C. for 1 month to test whether insoluble foreign substances were produced. The results are shown in Table 3 below. The criteria in Table 3 are as follows.
- : 불용성 이물질이 생성되지 않음.-: Insoluble foreign matter is not produced.
* : 불용성 이물질이 생성되었음.*: Insoluble foreign matter was produced.
약제학적인 제제로 제조된 상기 실시예 1 ∼ 8의 제제는 유리앰플에 채우고 40℃에서 6개월간 보존한다음 디클로페낙 나트륨의 남은 비율을 결정하였다. 그 결과는 다음의 표 4에 요약하였다.The formulations of Examples 1-8 prepared as pharmaceutical formulations were filled in glass ampoules and stored at 40 ° C. for 6 months to determine the remaining percentage of diclofenac sodium. The results are summarized in Table 4 below.
표 3TABLE 3
표 4Table 4
상기 표 3 및 표 4에 나타낸 결과에 의하면 약제학적 제제로 제조된 본 발명은 엄격한 조건에서조차 안정하다는 것으로 나타났다.The results shown in Tables 3 and 4 above show that the present invention prepared as a pharmaceutical formulation is stable even under stringent conditions.
본 발명의 DFNa를 함유하고 있는 항 염증 점안제는 장기간 안정하고, 안구의 자극을 거의 주지 않으며, 광범위한 농도를 갖는 DFNa를 함유하고 있다. 이러한 점안제는 동공산대의 징후와 안과적 외과수술의 항 염증의 효과 예를 들면, 백내장, 녹내장, 망막분리, 유리체의 이동 및 사시 또는 수술후의 치료 뿐만 아니라 베셋 질환의 치료, 내인성 포도막염과 결막염, 각막염, 상공막염, 결막지방반 및 맥립종과 같은 외목(外目)부위의 염증질환에도 효과가 있다.The anti-inflammatory eye drops containing the DFNa of the present invention contain DFNa having a long-term stability, little eye irritation, and a wide range of concentrations. These eye drops can be used for the treatment of Besett's disease, endogenous uveitis and conjunctivitis, keratitis, as well as signs of pupillary band and the anti-inflammatory effects of ophthalmic surgery, such as cataracts, glaucoma, retinal detachment, vitreous movement and strabismus or postoperative treatment. It is also effective in inflammatory diseases of the external areas, such as episcleitis, conjunctival plaque, and choriomas.
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