PT93897A

PT93897A - METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SODIUM CHROMOGLYLATE AND CARBOXY-POLYMETHYLENE

Info

Publication number: PT93897A
Application number: PT9389790A
Authority: PT
Inventors: Peter George Hocks; John Russell Howard
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1989-04-29
Filing date: 1990-04-27
Publication date: 1990-10-31
Also published as: WO1990013284A1; CA2015657A1

Description

Descrição referente à patente de invenção de FISONS plcf britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswi-ch IPI 1QH Inglaterra, (inventores: Peter George Hicks, residente na Inglaterra e Dr. John Russell Ho-ward, residente nos E.U.A.) para: “PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CROMO-GLICATO DE SÓDIO E CARBOXI-POLI-METILENO"Description of the patent of invention of British, industrial and commercial FISONS plcf, headquartered at Fison House, Princes Street, Ipswich, England (inventors: Peter George Hicks, resident in England and Dr. John Russell Ho-ward, US-resident) to: "PROCESS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SODIUM CHROMO-GLYCATE AND CARBOXY-POLY-METHYLENE"

DESCRICÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, processos para a sua preparação, e métodos de tratamento envolvendo a sua utilização. 0 cromoglicato de sódio o sal di--sódio de l,3-bis(2-carboxi-cromon-5-iloxi)propan-2-ol, foram conhecidos durante vários anos para o tratamento de estados em que a alergia tem um contributo, pelo menos, em parte. As soluções aquosas contendo aproximadamente 2% p/p de cromoglicato de sódio são também conhecidos, por exemplo a partir da Patente Norte Americana N^. 4053628, para administrações nos olhos. Tais soluções são eficazes mas apresentam a desvantagem de terem de ser aplicadas frequentemente, por exemplo, todas as quatro horas, para efeito máximo. Numa tentativa de ultrapassar este problema foram preparadas soluções viscosas 1The present invention relates to pharmaceutical compositions, methods for their preparation, and methods of treatment involving the use thereof. Sodium cromoglycate the 1,3-bis (2-carboxy-chromon-5-yloxy) propan-2-ol di-sodium salt have been known for several years for the treatment of conditions in which allergy has a contribution , at least in part. Aqueous solutions containing approximately 2% w / w sodium cromoglycate are also known, for example from U.S. Pat. 4053628 for eye administrations. Such solutions are effective but have the disadvantage of having to be applied frequently, for example, every four hours, for maximum effect. In an attempt to overcome this problem, viscous solutions 1

contendo 2% p/p de cromoglicato de sódio e hidroxi-propil--metil-celulose (HPMC) como agente modificador da viscosidade (ver, por exemplo o Pedido de Patente Britânico Ns 2167300A).containing 2% w / w sodium cromoglycate and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as viscosity modifying agent (see, for example, British Patent Application No. 2167300A).

Uma desvantagem das soluções oftálmicas viscosas é que se a viscosidade é demasiado elevada o utilizador pode sofrer algum desconforto depois da administração da solução. Aumentando a concentração do ingrediente activo para ser possível reduzir a viscosidade necessária para se conseguir uma duração da acção melhorada. No entanto, as soluções de cromoglicato de sódio contendo HPMC têm-se mostrado instáveis quando a concentração do ingrediente activo aumenta para mais do que aproximadamente 3% p/p.A disadvantage of viscous ophthalmic solutions is that if the viscosity is too high the user may experience some discomfort after administration of the solution. By increasing the concentration of the active ingredient it is possible to reduce the viscosity required to achieve an improved duration of action. However, HPMC-containing sodium cromoglycate solutions have been shown unstable when the concentration of the active ingredient increases to more than about 3% w / w.

Verificou-se agora com surpresa que soluções de cromoglicato de sódio viscosas a 4% p/p são estáveis quando se utiliza um carbomero como agente modificador da viscosidade e se incorpora uma base inorgânica como agente neutralizante. Adicionalmente ensinamentos técnicos recentes (ver o Pedido de Patente Europeia N2. 0275054) sugerem que formulações com base em carbomero apresentam estabilidade de armazenamento baixo, a não ser que se ajuste a um pH de 10 ou superior. Um tal pH é, no entanto fisiologicamente inaceitável. A EP A 0275054 mostra que este problema pode ser ultrapassado pela inclusão de um amino-ácido na formulação. Contrariamente a este ensinamento, verificou-se que, no caso de formulações de cromoglicato de sódio com base em carbomero, a estabilidade da solução é satisfatória para valores de pH fisiologicamente aceitáveis pelos olhos e é realmente maior quando a solução não contém um aminoácido.It has now been surprisingly found that 4% w / w viscous sodium cromoglycate solutions are stable when a carbomer is used as the viscosity modifying agent and an inorganic base is incorporated as a neutralizing agent. In addition recent technical teachings (see European Patent Application No. 0275054) suggest that carbomer-based formulations have low storage stability, unless adjusted to a pH of 10 or higher. Such a pH is, however, physiologically unacceptable. EP-A-0275054 shows that this problem can be overcome by including an amino acid in the formulation. Contrary to this teaching, it has been found that, in the case of carbomer-based sodium cromoglycate formulations, the stability of the solution is satisfactory at physiologically acceptable pH values for the eyes and is actually higher when the solution does not contain an amino acid.

Assim, de acordo com esta invenção proporciona-se uma solução farmacêutica constituída por 0,1 a 6,0% p/p de cromoglicato de sódio 0,1 a 3,0% p/p de carbomero, e quantidade suficiente de uma base inorgânica para conferir à solução um pH de 5,0 a 6,8, não contendo a solução amino-ácido.Thus, according to this invention there is provided a pharmaceutical solution comprising 0.1 to 6.0% w / w sodium cromoglycate 0.1 to 3.0% w / w carbomer, and sufficient amount of a base inorganic acid to give the solution a pH of 5.0 to 6.8, not containing the amino acid solution.

As soluções, de acordo com a presente invenção, são vantajosas porque têm uma acção mais lon-• ga, são mais aceitáveis pelos doentes, produzem um aumento . para concentrações elevadas do ingrediente activo em tecidos 2The solutions according to the present invention are advantageous because they have a longer action, are more acceptable to the patients, produce an increase. to high concentrations of the active ingredient in tissues 2

alvo, produzem um aumento das concentrações eficazes do ingrediente activo em tecidos alvo durante um período de tempo maior ou são mais estáveis, por exemplo em termos da sua viscosidade, pH ou cor, do que formulações conhecidas semelhantes. Isto pode permitir a redução da frequência de administração e melhorar a aceitação pelo doente. Também, a tendência das soluções para perderem a cor durante o armazenamento é menor do que nos casos em que se inclui amino-ácido na solução, em que há dependência da viscosidade do pH. A resistência do ingrediente activo ã degradação pode também ser melhorada . 0 termo "carbomero" significa um polímero do ácido acrílico reticulado com um poli-éter de po-li-alquenilo. Existem disponíveis vários graus de carbomero. Os exemplos são os carbomeros disponíveis a partir da Goodrich Chemical Co, U.S.A.,sob os nomes de marca Carbopol 934, Carbopol 940 e Carbopol 941. Os que são adequados para utilização na presente invenção são de pureza farmacêutica; é particularmente preferêncial o carbomero vendido como Carbopol 934P e equivalentes. A solução preferêncial contém meios do que 1,5%, mais preferencialmente menos do que 1%, e mais do que 0,6%, por exemplo 0,8% p/p de carbomero. A solução preferêncial contém mais do que 1%, por exemplo 2% p/p, e mais preferencialmente mais do que 3%, por exemplo 4% p/p, de cromoglicato de sódio. A concentração do cromoglicato de sódio na solução é, de preferência, menor do que 5% p/p.produce an increase in effective concentrations of the active ingredient in target tissues for a longer period of time or are more stable, for example in terms of their viscosity, pH or color, than similar known formulations. This may allow reduction of the frequency of administration and improve patient acceptance. Also, the tendency of solutions to lose color during storage is less than in cases where amino acid is included in the solution, where there is dependence on the pH viscosity. The resistance of the active ingredient to the degradation can also be improved. The term " carbomer " means an acrylic acid polymer cross-linked with a poly-alkenyl polyether. Various grades of carbomer are available. Examples are the carbomers available from Goodrich Chemical Co., U.S.A. under the trade names Carbopol 934, Carbopol 940 and Carbopol 941. Those suitable for use in the present invention are of pharmaceutical purity; the carbomer sold as Carbopol 934P and the like is particularly preferred. The preferred solution contains media of which 1.5%, more preferably less than 1%, and more than 0.6%, for example 0.8% w / w of carbomer. The preferred solution contains more than 1%, for example 2% w / w, and more preferably more than 3%, for example 4% w / w, of sodium cromoglycate. The concentration of the sodium cromoglycate in the solution is preferably less than 5% w / w.

Pode utilizar-se uma variedade de bases inorgânicas como agentes neutralizantes na solução. São exemplos os hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo hidróxido de potássio ou, mais preferencialmente, hidróxido de sódio e hidróxido de amónio. A concentração na solução da base inorgânica pode depender de vários factores incluindo a concentração precisa e tipo de carbomero e a base inorgânica particular utilizada. No entanto, verificou-se que, em ge-• ral, é satisfatória uma concentração na gama de aproximada-. mente 0,1 a 1,5% p/p. Quando se utiliza, por exemplo, hidró- 3A variety of inorganic bases may be used as neutralizing agents in the solution. Examples are the alkali metal hydroxides, for example potassium hydroxide or, more preferably, sodium hydroxide and ammonium hydroxide. The concentration in the solution of the inorganic base may depend upon several factors including the precise concentration and type of carbomer and the particular inorganic base used. However, it has been found that in general a concentration in the range of approx. 0.1 to 1.5% w / w. When using, for example,

xido de sódio uma concentração adequada é da ordem de 0,15 a 0,3% p/p. É preferêncial que a viscosidade da solução seja de 100 a 900, mais preferencialmente de aproxi-madamente 300 a 800, e ainda mais preferencialmente de apro-ximadamente 400 a 700 mPa.s, como medida utilizando um visco-metro Brookfield RVT para uma velocidade de corte de 9,6 s“^ e uma temperatura de 20sc. A solução pode ser hipertónica ou hipotónica mas é de preferência tornada essencialmente isotó-nica pela incorporação de um agente de regulação da tonicidade adequado. Os agentes de regulação da tonicidade adequados incluem cloreto de sódio e, mais preferencialmente, agentes não iónicos tais como poliõis, em particular manitol ou, mais preferencialmente, glicerol. Os agentes de regulação de tonicidade não iónicos possuem a vantagem de que não interferem com a estrutura gel da solução. A solução pode conter também uma proporção eficaz de um agente de quelação ou sequestrante farmaceuticamente aceitável. Os agentes de quelação ou se-questrantes adequados incluem ácido citríco, ácido tartárico, ácido fosfórico e compostos de carboxilato amino, de preferência ácido etileno-dianina-tetra-acético ou seus sais, por exemplo o sal de di-sódio. A concentração do agente de quelação ou sequestrante pode variar consideravelmente, mas em qualquer caso deve ser tal que assegure que não ocorre precipitação do carbomero ou dos sais de metal do ingrediente activo. Uma concentração adequada pode ser de 0,01 a 0,2, e de preferência de 0,05 a 0,15% p/p.A suitable concentration is in the range of 0.15 to 0.3% w / w. It is preferred that the viscosity of the solution is from 100 to 900, more preferably from about 300 to 800, and most preferably from about 400 to 700 mPa.s, as measured using a Brookfield RVT viscometer for a speed and a temperature of 20 ° C. The solution may be hypertonic or hypotonic but is preferably rendered essentially isotopic by the incorporation of a suitable tonicity regulating agent. Suitable tonicity regulators include sodium chloride and, more preferably, nonionic agents such as polyols, in particular mannitol or, more preferably, glycerol. Nonionic tonicity regulators have the advantage that they do not interfere with the gel structure of the solution. The solution may also contain an effective proportion of a pharmaceutically acceptable chelating agent or sequestrant. Suitable chelating or sequestering agents include citric acid, tartaric acid, phosphoric acid and amino carboxylate compounds, preferably ethylene-dianin tetraacetic acid or salts thereof, for example the sodium salt. The concentration of the chelating agent or sequestrant may vary considerably, but in any case must be such as to ensure that no precipitation of the carbomer or metal salts of the active ingredient occurs. A suitable concentration may be from 0.01 to 0.2, and preferably from 0.05 to 0.15% w / w.

Se desejado a solução pode conter também uma proporção eficaz, por exemplo, de 0,001 a 0,50% p/p de um conservante farmaceuticamente aceitável. São conservantes preferênciais os cloretos de alquilo, benzilo, di--metilo, amónio e suas misturas, por exemplo as conhecidas genericamente como "cloretos de benzalcónio". 4If desired the solution may also contain an effective ratio, for example, from 0.001 to 0.50% w / w of a pharmaceutically acceptable preservative. Preferred preservatives are alkyl, benzyl, di-methyl, ammonium chlorides and mixtures thereof, for example those generally known as " benzalkonium chlorides ". 4

A solução possui, de preferência, um pH de aproximadamente 5,5 a 6,5 e mais preferencialmente de aproximadamente 5,8 a 6,2. A solução pode preparar-se por dispersão dum carbomero numa solução contendo o cromoglicato de sódio e conservante (se utilizado) e depois, se necessário, regulação de pH e diluição adicional da solução com á-gua. A solução do conservante e cromoglicato de sódio pode realizar-se por dissolução dos ingredientes em água que é fraca em iões metálicos.The solution preferably has a pH of about 5.5 to 6.5 and most preferably about 5.8 to 6.2. The solution may be prepared by dispersing a carbomer in a solution containing the sodium cromoglycate and preservative (if used) and then, if necessary, adjusting the pH and diluting the solution further with water. The solution of the preservative and sodium cromoglycate can be carried out by dissolving the ingredients in water which is weak in metal ions.

No entanto nalguns casos experimentaram-se dificuldades consideráveis na preparação de tais soluções na forma esterilizada. Estas dificuldades parecem ser devidas à instabilidade térmica de certos componentes e/ou à viscosidade da solução que torna a esterilização da solução por autoclavagem uma dificuldade e prolonga o processo provocando alguma degradação de um ou vários dos constituintes da solução.However in some cases considerable difficulties have been experienced in the preparation of such solutions in sterile form. These difficulties appear to be due to the thermal instability of certain components and / or to the viscosity of the solution which makes the sterilization of the solution by autoclaving a difficulty and prolongs the process causing some degradation of one or more of the constituents of the solution.

Com vista a ultrapassar estas dificuldades desenvolveu-se um processo que facilita grandemente a preparação das soluções viscosas estéreis contendo um carbomero e um agente de neutralização. Este processo para a preparação de uma solução aquosa contendo um carbomero e um agente de neutralização inclui as fases de: a) preparação e esterilização, a quente de uma primeira solução contendo o carbomero, b) preparação e esterificação de uma segunda solução contendo o agente de neutralização, e c) mistura asséptica da primeira e segunda soluções . 0 processo anterior é vantajoso pois permite a preparação de soluções viscosas estéreis contendo um carbomero e um agente neutralizante sem qualquer degradação essencial de qualquer dos componentes da solução. 5In order to overcome these difficulties a process has been developed which greatly facilitates the preparation of the sterile viscous solutions containing a carbomer and a neutralizing agent. This process for the preparation of an aqueous solution containing a carbomer and a neutralizing agent comprises the steps of: a) preparing and sterilizing a carbomer containing first solution, b) preparing and esterifying a second solution containing the agent neutralization, and c) aseptic mixing of the first and second solutions. The foregoing process is advantageous in that it enables the preparation of sterile viscous solutions containing a carbomer and a neutralizing agent without any essential degradation of any of the solution components. 5

A segunda solução pode esterili-zar-se por filtração estéril ou desde que o agente neutra-zante seja estável a quente, por exemplo quando o agente de neutralização é hidróxido de sódio, por esterilização a quente. o ingrediente activo, e quando a solução final os contêm, um agente de regulação da tonicidade, um agente de quelação ou sequestrante, e/ou um conservante, podem incorporar-se na segunda ou, mais preferencialmente, na primeira solução antes da esterilização e mistura asséptica.The second solution may be sterilized by sterile filtration or provided the neutralizing agent is heat stable, for example when the neutralizing agent is sodium hydroxide, by heat sterilization. the active ingredient, and when the final solution contains them, a tonicity regulating agent, a chelating or sequestering agent, and / or a preservative may be incorporated into the second or, more preferably, the first solution prior to sterilization and aseptic mixture.

Quando o conservante utilizado é cloreto de benzalcónio, pode ocorrer a formação de alguns complexos quando se adiciona o cloreto de benzalcónio à solução. Pode assim ser necessário utilizar uma concentração mais elevada de conservante do que a necessária no produto final. A proporção entre o volume da primeira solução e o volume da segunda solução está de preferência na gama de 20:1 a 1:1, mais preferencialmente de aproxi-madamente 10:1. A solução farmacêutica de acordo com esta invenção é, quando contém um conservante, uma formulação multi-dose convenientemente embalada em, por exemplo,um frasco conta-gotas. Para utilização oftálmica é conveniente um frasco que possua um volume de 5 a 20ml. Tendo em vista evitar a perda de humidade durante a armazenagem de longa duração, pode ser desejável encerrar o frasco (ou outro recipiente) num invólucro impermeável à água.When the preservative used is benzalkonium chloride, some complexes may form when the benzalkonium chloride is added to the solution. It may thus be necessary to use a higher concentration of preservative than is necessary in the final product. The ratio of the volume of the first solution to the volume of the second solution is preferably in the range of 20: 1 to 1: 1, more preferably of approximately 10: 1. The pharmaceutical solution according to this invention is, when it contains a preservative, a multi-dose formulation conveniently packaged in, for example, a dropper bottle. For ophthalmic use, a vial having a volume of 5 to 20 ml is suitable. In order to avoid loss of moisture during long-term storage, it may be desirable to enclose the vial (or other container) in a water-impermeable housing.

Os estados dos olhos em cujo tratamento se pode utilizar a solução desta invenção incluem cataratas primaveris (conjuntivites cerato primaveris) e úlceras ou infiltração marginais da cõrnea. Outros estados que podem ser tratados pelo método desta invenção incluem os efeitos oculares da febre dos fenos, "olhos alérgicos" em que o agente alérgico é conhecido ou desconhecido e conjuntivites • da primavera/verão. Este último termo utiliza-se para signi-. ficar doenças alérgicas dos olhos que ocorrem na primavera e 6The states of the eyes in which treatment of the solution of this invention can be used include spring cataracts (ceratoperveris conjunctivitis) and marginal ulceration or infiltration of the cornea. Other conditions which may be treated by the method of this invention include the ocular effects of hay fever, " allergic eyes " in which the allergic agent is known or unknown and conjuntivites of spring / summer. The latter term is used for meaning. allergic eye diseases that occur in the spring and 6

verão quando um agente alérgico externo é responsável, em parte, pela doença. Podem mencionar-se estados adicionais que são "olhos irritados" ou "conjuntivites não específicas" Ceratites e Conjuntivites Herpes Simplex, Ceratites e Conjuntivites Herpes Zoster, infecções adenovírus, conjuntivites fictonular, rejeição homoplãstica da córnea, Tracoma, uveites anterior e sensibilidade à droga.when an external allergic agent is partly responsible for the disease. Additional states that are " angry eyes " or " nonspecific conjunctivitis " Ceratites and Conjunctivitis Herpes Simplex, Ceratites and Conjunctivitis Herpes Zoster, Adenovirus Infections, Fictonular Conjunctivitis, Homoplastic Corneal Rejection, Trachoma, Anterior Uveitis and Drug Sensitivity.

De acordo com esta invenção, pro-porciona-se também um método de tratamento de estados dos o-lhos em que as alergias desempenham uma contribuição em parte, método esse que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma solução, como aqui anterior-mente descrito, nos olhos de um doente que sofra de um tal estado. A dosagem a ser administrada varia, naturalmente, com o estado a ser tratado e com a sua gravidade. No entanto verificou-se ser geralmente satisfatório a utilização nos olhos de uma dosagem de aproximadamente 1 a 2 gotas (por exemplo de aproximadamente 1,0 a 4,0 mg do ingrediente activo, dependendo da concentração da solução) no olho afectado de 2 a 4 vezes ao dia. Podem utilizar-se, se desejado, dosagens mais frequentes.According to this invention, there is also provided a method of treating conditions of the eye in which allergies play a part contribution, which method comprises administering a therapeutically effective amount of a solution as hereinbefore provided in the eyes of a patient suffering from such a state. The dosage to be administered varies, of course, with the condition being treated and with its severity. However, it has been found generally satisfactory to use in the eyes a dosage of approximately 1 to 2 drops (for example about 1.0 to 4.0 mg of the active ingredient, depending on the concentration of the solution) in the affected eye of 2 to 4 times a day. More frequent dosages may be used if desired.

Esta invenção é ilustrada mas não limitada pelos exemplos seguintes.This invention is illustrated but not limited by the following examples.

Exemnlo 1 Inqrediente$ Cromoglicato de sódio 4,0% p/p Edetato di-sódio BP 0,1 Cloreto de Benzalcónio USNF o o H-1 Glicerol 1,545 Carbopol 934P 0,8 Hidroxido de sódio BP 0,276 água purificada BP até 100 Método 1) Dissolveram-se cromoglicato de sódio (88g) e edetato di -sódio BP (2,2g) em aproximadamente lKg de água purifica- 7 2)EXAMPLE 1 Sodium cromoglycate 4.0% w / w Edetate di sodium BP 0.1 Benzalkonium chloride USNF oo H-1 Glycerol 1.545 Carbopol 934P 0.8 Sodium hydroxide BP 0.276 purified water BP to 100 Method 1) Sodium cromoglycate (88 g) and disodium edetate BP (2.2 g) were dissolved in approximately 1 kg of purified water,

Dispersou-se 0,72g da solução de cloreto de benzalcónio NSNF a 50% em aproximadamente 500g de água Purificada BP. 3) Adicionou-se a solução de 2) à solução de 1) com agitação. 4) Dissolveu-se 34,Og de glicerol em aproximadamente 200g de água Purificada BP e adicionou-se ao produto de 3). 5) Diluiu-se a solução de 4) a 2,0kg e agitou-se durante 10 minutos. 6) Armazenou-se a solução durante a noite a 4sc. 7) Filtrou-se a solução através duma fibra de vidro e uma membrana Millipore RA de 1,2 micra, rejeitando-se os primeiros 50 ml do filtrado. 8) Adicionou-se 16,0 g de Carbopol 934 P a aproximadamente lKg da solução de 7) e dispersou-se. 9) Ajustou-se o peso da solução de 8) a 1834,2g com a solução 7) e colocou-se a solução numa autoclave. 10) Dissolveu-se 6,66g de hidróxido de sódio BP em 200g de água purificada e esterelizou-se por filtração. 11) Misturou-se 165,8g da solução de 10) assepticamente com a solução de 9). 4,0% p/p 0,1 0,01 1,60 0,8 0,2 até 1000.72 g of the 50% NSNF benzalkonium chloride solution was dispersed in approximately 500 g of Purified Water BP. 3) The solution of 2) was added to the solution of 1) with stirring. 4) 34.0 g of glycerol was dissolved in approximately 200 g of Purified Water BP and added to the product of 3). 5) The solution of 4) was diluted to 2.0kg and stirred for 10 minutes. 6) The solution was stored overnight at 4 ° C. 7) The solution was filtered through a glass fiber and a 1.2 micron Millipore RA membrane, discarding the first 50 ml of the filtrate. 8) Carbopol 934 P (16.0 g) was added to approximately 1 kg of the solution of 7) and dispersed. 9) The weight of the solution from 8) to 1834.2g was adjusted with solution 7) and the solution was placed in an autoclave. 10) 6.66 g of sodium hydroxide BP was dissolved in 200 g of purified water and sterilized by filtration. 11) 165.8 g of the solution of 10) was mixed aseptically with the solution of 9). 4.0% w / w 0.1 0.01 1.60 0.8 0.2 to 100

Exemplo 2 Ingredientes Cromoglicato de sódio Edetato di-sódio BP Cloreto de benzalcónio USNF Glicerol Carbopol 934P Hidróxido de sódio BP Água purificada BP MétodoExample 2 Ingredients Sodium cromoglycate Edetate di-sodium BP Benzalkonium chloride USNF Glycerol Carbopol 934P Sodium hydroxide BP Purified water BP Method

Preparado como o método do Exemplo 1 4,0% p/p 0,1 0,01Prepared as the method of Example 1 4.0% w / w 0.1 0.01

Exemplo 3 Ingredientes Cromoglicato de sódio Edetato di-sódio BP Cloreto de benzalcónio USNF 8Example 3 Ingredients Sodium cromoglycate Edetate di-sodium BP Benzalkonium chloride USNF 8

., _____(I.e.

Manitol 3,oMannitol 3, o

Carbopol 934P 0,8Carbopol 934P 0.8

Hidróxido de sódio BP 0,276 Água purificada BP até 100 MétodoSodium hydroxide BP 0.276 Purified water BP up to 100 Method

Preparação como o método do exemplo 1.Preparation as the method of example 1.

Exemplo 4 IngredientesExample 4 Ingredients

Cromoglicato de sódio 2,0% p/pSodium cromoglycate 2.0% w / w

Edetato di-sódio BP 0,1Edetate di-sodium BP 0.1

Cloreto de benzalcónio USNF 0,01Benzalkonium chloride USNF 0.01

Glicerol 1,68Glycerol 1.68

Carbopol 934P 0,63Carbopol 934P 0.63

Hidróxido de sódio BP 0,217 Água purificada BP até 100 MétodoSodium hydroxide BP 0.217 Purified water BP up to 100 Method

Preparação como o método do Exemplo 1. 9Preparation as the method of Example 1. 9

Claims

1. A process for the preparation of a pharmaceutical solution consisting of 0.1 to 6.0 w / w% of sodium cromogate, 0.1 to 2.0 w / w% of carboxy- polymethylene (carbomer), and a sufficient amount of an inorganic base to give the solution a pH between 5.0 and 6.8 not containing the amino acid solution, characterized in that the ingredients are mixed. - 2â. A process according to claim 1, characterized in that the solution contains from 0.6% to 1.5% w / w of carbomer. A process according to claim 1 or 2, characterized in that the solution contains from 3.0% to 5.0% sodium cromoglycate. 4. A process according to any one of the preceding claims, characterized in that the inorganic base is sodium hydroxide at a concentration of from 0.15 to 0.30% w / w. 5. A process according to any of the preceding claims, characterized in that the solution is isotonic by incorporation of a nonionic tonicity adjusting agent. 6. A method according to any of the preceding claims, characterized in that the solution has a pH between 5.5 and 6.5. A process for the preparation of an aqueous solution containing a carbomer and a neutralizing agent comprising: a) preparing and sterilizing by heating a first solution containing the carbomer, b) preparing and sterilizing a second solution containing the agent of neutralization, and c) the first and second solutions are aseptically mixed. 8. A process according to claim 7, wherein the ratio of the volumes of the first and second solutions is between 20: 1 and 1: 1. The applicant claims the priorities of the British applications lodged on 29 April 1989, under Nos. 89/09924 and 89/09925. Lisbon, April 27, 1990).

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