FR2697753A1

FR2697753A1 - Aq. eye drops contg. chondroitin A and C - are useful to treat ocular dryness and as a contact lens wetting soln.

Info

Publication number: FR2697753A1
Application number: FR9213728A
Authority: FR
Inventors: Andermann Guy
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1992-11-10
Filing date: 1992-11-10
Publication date: 1994-05-13
Anticipated expiration: 1998-11-10
Also published as: FR2697753B3

Abstract

Aq. eye drops contg., as active ingredient, a mixt. of A and C disodium chondroitin sulphate (I), are new. The mixt. of A and C chondroitin sulphate is a high viscosity mucopolysaccharide, which may be of animal (bovine) origin or of marine origin (whales, crustacean cartilage). It is a white hygroscopic powder having a mol. wt. between 10000 and 40000. The amt. of (I) present in the eye drops is pref. 5-100 g/litre, esp. 20-40 g/litre. Other materials that may be present include preservatives, buffers, isotonic agents, antibacterials and antiseptics. USE - Treatment of ocular dryness of whatever cause, and as contact lens wetting solns.

Description

La présente intervention a trait au domaine des compositions pour collyres destinés au traitement des maladiesaq de l'oeil. Elle concerne tout particulièrement un nouveau collyre apte à se substituer à une sécrétion lacrymale anormale ou insuffisante. The present intervention relates to the field of compositions for eye drops intended for the treatment of diseases of the eye. It relates more particularly to a new eye drops capable of replacing an abnormal or insufficient lacrimal secretion.

Il est admis que le liquide lacrymal, qui baigne en permanence la cornée, la conjonctive et les culs-de-sac conjonctivaux, joue un important rôle de défense contre les infections et participe à la physiologie de la cornée par le mouvement d'eau et le transport d'oxygène. La sécrétion lacrymale normale, composée d'une sécrétion de base produite par les glandes appropriée et d'une sécrétion réflexe causée par stimulation sensorielle, doit transmettre parfaitement les rayons lumineux du spectre visible et joue un rôle majeur dans la perfection du dioptre air-cornée. It is recognized that the tear fluid, which permanently bathes the cornea, conjunctiva and conjunctival fornices, plays an important defense role against infections and participates in the physiology of the cornea by the movement of water and oxygen transport. Normal lacrimal secretion, consisting of a basic secretion produced by the appropriate glands and a reflex secretion caused by sensory stimulation, must perfectly transmit the light rays of the visible spectrum and plays a major role in the perfection of the air-corneal diopter .

Les affections de sècheresse oculaire, caractérisées par une absence ou une inefficacité des larmes - comme par exemple les syndromes de Gougerot-Sjôgren et de Stevens
Johnson- peuvent fréquemment conduire à de graves complications cornéennes avec ulcères à répétitions et/ou des cicatrices et adhérences entre les paupières et le globe de l'oeil, lesquelles aboutissent parfois à la cécité.Dry eye conditions, characterized by the absence or ineffectiveness of tears - such as Gougerot-Sjôgren and Stevens syndromes
Johnson- can frequently lead to serious corneal complications with repeated ulcers and / or scarring and adhesions between the eyelids and the eyeball, which sometimes lead to blindness.

On a déjà préconisé, pour le traitement de telles affections oculaires, l'utilisation de médicaments pouvant contenir divers principes actifs tels que par exemple l'alcool polyvinylique sous forme de collyre, les inserts ophthalmiques à base de dérivés de la cellulose (Lacrisert), l'acétylcystéine,le sulfate de chondroïtine A pur sous forme de collyre (brevet européen N" 0067084), ou encore le carbopol sous forme de gel ophtalmique (Lacrigel). It has already been recommended, for the treatment of such ocular affections, the use of medicaments which may contain various active principles such as for example polyvinyl alcohol in the form of eye drops, ophthalmic inserts based on cellulose derivatives (Lacrisert), acetylcysteine, pure chondroitin sulfate A in the form of eye drops (European patent N "0067084), or carbopol in the form of ophthalmic gel (Lacrigel).

Toutefois, ces médicaments n'ont pas donné satisfaction, soit en raison de leur médiocre tolérance oculaire (inserts), soit en raison de leur mauvaise stabilité physico-chimique (acétylcystéine), soit parce que les conservateurs utilisés étaient toxiques pour l'oeil, comme les ammoniums quaternaires par exemple. However, these drugs were not satisfactory, either because of their poor ocular tolerance (inserts), or because of their poor physicochemical stability (acetylcysteine), or because the preservatives used were toxic to the eye, like quaternary ammoniums for example.

Par ailleurs, un certain nombre de compositions administrées par voie locale, ne présentent pas la tension superficielle souhaitée aux doses où elles sont utilisées en thérapeutique. Furthermore, a certain number of compositions administered by the local route do not have the desired surface tension at the doses in which they are used in therapy.

I1 a maintenant été trouvé que l'on pouvait pallier aux inconvénients susvisés et mettre à la disposition des malades un nouveau collyre de grande efficacité, bien toléré et non toxique, capable de traiter divers syndromes de sécheresse oculaire. I1 has now been found that we could overcome the above drawbacks and make available to patients a new eye drops of high efficiency, well tolerated and non-toxic, capable of treating various syndromes of dry eyes.

Cette composition est également parfaitement adaptée à l'instillation directe dans l'oeil de porteurs de lentilles de contact, pour servir de produit nettoyant des lentilles in situ. This composition is also perfectly suited for direct instillation into the eye of contact lens wearers, to serve as a lens cleaning product in situ.

De plus, la composition décrite peut servir d'excipient pour libération retardée de la plupart des agents thérapeutiques utilisés en ophtalmologie (antiinflammatoires stéroidiens ou non, antibiotiques, vasoconstricteurs, miotiques forts, mydriatiques,betabloqueurs, etc...) ont montré une très bonne compatibilté de ces agents avec la composition de l'invention. In addition, the composition described can serve as an excipient for delayed release of most of the therapeutic agents used in ophthalmology (anti-inflammatory drugs, whether steroidal or not, antibiotics, vasoconstrictors, strong miotics, mydriatics, betablockers, etc.) have shown very good compatibility of these agents with the composition of the invention.

Des essais in vivo chez le lapin utilisant un des agents actifs (betabloquant) ont montré que l'intensité et la durée de l'activité pharmacologique était plus impoetante avec le collyre formulé avec du sulfate de chondroitine A + C. Ces résultats suggèrent que la composition de l'invention peut être utilisée comme produit induisant la libération retardée de principes actifs dans les collyres. In vivo tests in rabbits using one of the active agents (beta-blocker) have shown that the intensity and the duration of the pharmacological activity was more significant with the eye drops formulated with chondroitin sulfate A + C. These results suggest that the Composition of the invention can be used as a product inducing the delayed release of active principles in the eye drops.

Conformément à l'invention, la nouvelle composition pour collyre renferme comme constituant actif un mélange de sel disodique du sulfate de chondroïtine A + C. According to the invention, the new composition for eye drops contains as active ingredient a mixture of disodium salt of chondroitin sulfate A + C.

On sait que le mélange A + C de sulfate de chondroïtine est un mucopolysaccharide de haute viscosité existant sous forme endogène dans lsorganisme des mammifères. It is known that the A + C mixture of chondroitin sulfate is a high viscosity mucopolysaccharide existing in endogenous form in the mammalian organism.

En pratique, il existe plusieurs formes pures de sulfate de chondroitine, en particulier le type A, le type B et le type C ainsi que leurs mélanges respectifs (Merck Index 9ème édition, 1976). In practice, there are several pure forms of chondroitin sulfate, in particular type A, type B and type C and their respective mixtures (Merck Index 9th edition, 1976).

Contrairement à 1 ' art antérieur (Brevet européen N 0067084), l'invention fait appel au mélange de type A + C de sulfate de chondroïtine (sel disodique). Le produit peut être d'origine animale (bovine), ou de préférence d'origine marine (baleine, cartilages de crustacés) pour éviter les risques d'encéphalopathies spongiformes bovines. I1 se présente sous la forme d'une poudre blanche hygroscopique, sans saveur ni odeur, soluble dans l'eau et insoluble dans les solvants organiques chlorés. Pour assurer la fabrication de produits pharmaceutiques stériles, comme comme dans le cas de préparations ophtalmiques, son poids moléculaire moyen devra obligatoirement être compris entre 10.000 et 40.000. Unlike the prior art (European patent N 0067084), the invention uses a mixture of type A + C of chondroitin sulfate (disodium salt). The product can be of animal origin (bovine), or preferably of marine origin (whale, crustacean cartilage) to avoid the risks of bovine spongiform encephalopathies. It is in the form of a hygroscopic white powder, without flavor or odor, soluble in water and insoluble in chlorinated organic solvents. To ensure the manufacture of sterile pharmaceutical products, as in the case of ophthalmic preparations, its average molecular weight must necessarily be between 10,000 and 40,000.

Outre le constituant susvisé, la composition pour collyres selon l'invention renferment divers agents jouant essentiellement les rôles de conservateurs, d'agents tampons, d'isotonisants. Parmi les produits, on peut signaler notamment les tampons phosphate (tels que les phosphates diacides ou monoacides) , acétate, ou borate, tel que le mélange acide borique/borate de sodium ou l'un de ces deux utilisé seul. In addition to the aforementioned constituent, the composition for eye drops according to the invention contain various agents essentially playing the roles of preservatives, buffering agents, isotonizers. Among the products, mention may in particular be made of phosphate buffers (such as diacid or monoacid phosphates), acetate, or borate, such as the boric acid / sodium borate mixture or one of these two used alone.

Pour la présentation multidose de la composition, il y a lieu d'utiliser des agents antibactériens comme conservateurs, parmi lesquels on trouve les antiseptiques classiquement utilisés dans la formulation de collyres, comme par exemple les dérivés phénylmercuriques, le polihexanide, les sels de chlorhexidine, le chlorure de benzalkonium. For the multidose presentation of the composition, antibacterial agents should be used as preservatives, among which are the antiseptics conventionally used in the formulation of eye drops, such as, for example, phenylmercuric derivatives, polihexanide, chlorhexidine salts, benzalkonium chloride.

Ces substances sont inhibées par le sulfate de chondroitine, et ne pouvent de ce fait, être utilisées. These substances are inhibited by chondroitin sulfate, and therefore cannot be used.

L'agent conservateur de choix, non toxique et chimiquement stable pouvant être utilisé dans une composition pour collyre à base de sulfate de chondroitine, est le thiomersal (thimerosal ou mercurothiolate sodique).The preservative of choice, non-toxic and chemically stable which can be used in a composition for eye drops based on chondroitin sulfate, is thiomersal (thimerosal or mercurothiolate sodium).

Comme dans le cas d'autres compositions liquides destinées à l'administration oculaire, les composants sont dissous dans de l'eau purifiée. As in the case of other liquid compositions intended for ocular administration, the components are dissolved in purified water.

Une forme de présentation plus adaptée encore que la présentation multi-dose contenant un conservateur, est constituée par la présentation uni-dose de 0.3 ou 0.5 ml, pour laquelle l'utilisation d'agents conservateurs devient inutile. A form of presentation which is even more suitable than the multi-dose presentation containing a preservative, is constituted by the single-dose presentation of 0.3 or 0.5 ml, for which the use of preservatives becomes unnecessary.

Les quantités de sel disodique de sulfate de chondroïtine A + C mises en oeuvre dans les collyres selon l'invention peuvent varier entre de larges limites, généralement entre 5 et 100 g/litre de collyre. Elles sont toutefois avantageusement maintenues entre les fourchettes de 20 et 40 g/litre. Quant aux proportions des adjuvants annexes précités, elles ne sont évidemment pas critiques et sont fonction du type de produit utilisé. Un exemple de composition sera illustré au cours de la description suivante. The amounts of disodium salt of chondroitin sulfate A + C used in the eye drops according to the invention can vary between wide limits, generally between 5 and 100 g / liter of eye drops. They are however advantageously maintained between the ranges of 20 and 40 g / liter. As for the proportions of the abovementioned auxiliary additives, they are obviously not critical and depend on the type of product used. An example of composition will be illustrated during the following description.

Les études de conservation réalisées à diverses températures par la Demanderesse, ont démontré que la teneur en chondroitine sulfate sodique était inchangée après une durée de conservation de 36 mois. En outre, il n'y a pas d'interaction, ni avec les conditionnements primaires (flacons) en matière plastique dans lesquels est conditionnée la composition, ni avec le conservateur utilisé pour la conservation des collyres à base de sulfate sodique de chondroïtine A+ C. The conservation studies carried out at various temperatures by the Applicant have demonstrated that the content of sodium chondroitin sulfate was unchanged after a storage period of 36 months. In addition, there is no interaction, neither with the primary packaging (vials) in plastic material in which the composition is conditioned, nor with the preservative used for the preservation of the eye drops based on sodium sulphate of chondroitin A + C .

Llinvention sera mieux comprise par une description détaillée des essais et observations entrepris à partir d'un exemple, non limitatif, de réalisation d'une composition de collyre selon l'invention. The invention will be better understood by a detailed description of the tests and observations undertaken on the basis of a nonlimiting example of the production of an eye drops composition according to the invention.

Exemple de réalisation
La composition retenue pour les séries d'essais à la fois de stabilité physico-chimique, de tolérance locale et de compatibilité physiologique en présence de lentilles de contact, a la composition pondérale suivante
Sel disodique du sulfate de chondroïtine A+C....... 3 g
Phosphate dipotassique anhydre ................ 0,25 g
Phosphate monopotassique anhydre............... 0,113 g
Acide borique ................................. 1,2 g
Thiomersal..................................... < 0,010 g
Eau purifiée, quantité suffisante pour 100 ml
Etudes pré-cliniaues
Des séries d'expériences et observations faites à partir de compositions de collyres selon l'invention dans les domaines pré-cliniques et cliniques, ont donné des résultats extrêmement intéressants.Example of realization
The composition retained for the series of tests at the same time of physicochemical stability, of local tolerance and of physiological compatibility in the presence of contact lenses, has the following composition by weight
Disodium salt of chondroitin sulfate A + C ....... 3 g
Anhydrous dipotassium phosphate ................ 0.25 g
Anhydrous monopotassium phosphate ............... 0.113 g
Boric acid ................................. 1.2 g
Thiomersal ..................................... <0.010 g
Purified water, sufficient quantity for 100 ml
Pre-clinical studies
A series of experiments and observations made from eye drops compositions according to the invention in the preclinical and clinical fields have given extremely interesting results.

Au plan de la toxicité, les essais de sécurité après administration de sulfate de chondroitine A + C par voie locale, orale ou systémique à diveres espèces animales ont montré une absence totale de toxicité. In terms of toxicity, safety tests after administration of chondroitin sulfate A + C by the local, oral or systemic route to various animal species have shown a total absence of toxicity.

Ces résultats ont du reste été confirmés par des essais de tolérance et de confort chez l'homme. These results have been confirmed by tolerance and comfort tests in humans.

Dans le domaine pharmacologique, les résultats d'expérimentations chez le lapin ont été hautement significatifs et ont montré, après simulation des yeux secs et traitement au collyre que l'on obtenait une excellente humidification de l'oeil sec. In the pharmacological field, the results of experiments in rabbits were highly significant and showed, after simulation of dry eyes and treatment with eye drops, that excellent humidification of the dry eye was obtained.

Des expériences in vitro, ont montré que des compositons ophtalmiques à base de 10 g % de sel sodique de chondroitine sulfate A + C, étaient non toxiques pour la cornée, même après 6 heures d'exposition d'une cornée in vitro à la composition testée.Malgré des conditions particulièrement favorables pour un éventuel passage de la chondroïtine sulfate
A+C à travers la cornée, il a été impossible de détecter ce produit dans le perfusat.In vitro experiments have shown that ophthalmic compositions based on 10 g% sodium salt of chondroitin sulfate A + C, were non-toxic for the cornea, even after 6 hours of exposure of a cornea in vitro to the composition. Despite particularly favorable conditions for a possible passage of chondroitin sulfate
A + C through the cornea, it was impossible to detect this product in the perfusate.

Cela a permis de conclure que le collyre conforme à l'invention pouvait être administré de manière chronique chez l'homme sans lésion des structures épithéliales de la cornée, à la fois sous forme de médicament actif dans la sécheresse oculaire, et comme excipient standard pour collyres aqueux. This made it possible to conclude that the eye drops according to the invention could be administered chronically to humans without damage to the epithelial structures of the cornea, both as a drug active in dry eye, and as a standard excipient for aqueous eye drops.

* Etude pharmacodynamique du produit comme médicament
Cette étude a été envisagée pour permettre de simuler les "yeux secs" chez le lapin, après installation d'une hypolacrymie expérimentale par instillation d'un collyre à base de bétoxyzaïne. L'étude de l'efficacité du collyre selon l'invention à l'égard du déssèchement expérimental a permis de montrer une humidification évidente de l'oeil sec par le collyre de l'invention, ainsi qu'une récupération d'au moins 80 % de l'humidité normale de l'oeil traité. * Pharmacodynamic study of the product as a drug
This study was envisaged to allow the simulation of "dry eyes" in rabbits, after installation of an experimental hypolacrymia by instillation of an eye drops based on betoxyzaïne. The study of the effectiveness of the eye drops according to the invention with regard to experimental drying allowed to show an obvious humidification of the dry eye by the eye drops of the invention, as well as a recovery of at least 80 % of the normal humidity of the treated eye.

Etudes cliniques sur suets malades
Les études cliniques, entreprises sur de nombreux malades en des séries de centres de soins différents, ont été faites en comparant l'action d'un collyre selon l'exemple précité de l'invention avec un collyre placébo (sérum physiologique à 90/oxo de chlorure de sodium) dans diverses formes de sécheresse oculaire, avec une posologie d'emploi de 1 à 2 gouttes dans chaque oeil 4 à 5 fois par jour pendant 6 mois.Clinical studies on sick patients
The clinical studies, undertaken on numerous patients in series of different care centers, were made by comparing the action of an eye drop according to the aforementioned example of the invention with a placebo eye drop (physiological saline at 90 / oxo sodium chloride) in various forms of dry eye, with a dosage of 1 to 2 drops in each eye 4 to 5 times a day for 6 months.

A chaque consultation des malades, on effectuait des séries de tests connus pour déterminer la quantité des larmes, la qualité des larmes, la stabilité du film lacrymal et la tolérance oculaire. At each patient consultation, a series of known tests was carried out to determine the quantity of tears, the quality of the tears, the stability of the tear film and the ocular tolerance.

Les résultats obtenus mettent en évidence la nette supériorité du collyre selon l'invention dans les deux séries de traitements comparés, puisque la proportion de très bons et bons résultats avec ce collyre est significativement plus élevée qu'avec le collyre placébo. The results obtained highlight the clear superiority of the eye drops according to the invention in the two series of treatments compared, since the proportion of very good and good results with this eye drops is significantly higher than with placebo eye drops.

Etude d'efficacité chez les porteurs de lentilles
Un essai clinique destiné à évaluer l'action de la composition de l'invention chez des porteurs de lentilles de contact pour tester l'amélioration du confort oculaire ainsi que le pouvoir nettoyant de la composition chez des porteurs de lentilles de contact.Efficacy study in lens wearers
A clinical trial intended to evaluate the action of the composition of the invention in contact lens wearers in order to test the improvement of ocular comfort as well as the cleaning power of the composition in wearers of contact lenses.

L'évaluation a porté à la fois sur les yeux des porteurs et sur l'état de surface (taux d'encrassement) de divers types de lentilles de contact. The assessment covered both the eyes of wearers and the surface condition (fouling rate) of various types of contact lenses.

Les résultats sur 20 malades traités quotidiennement pendant 6 mois par la composition de l'invention, ont montré que le temps de port quotidien a augmenté significativement, que les lentilles souples, flexibles et dures n'ont présenté aucune altération ni coloration, ni dépots protéiques. The results on 20 patients treated daily for 6 months with the composition of the invention, showed that the daily wearing time increased significantly, that the soft, flexible and hard lenses showed no alteration, coloration or protein deposits. .

L'ensemble de ces essais a permis de conclure à la possibilité d'utiliser la composition décrite en médecine humaine, soit comme médicament actif en tant que tel, soit comme produit d'entretien pour lentilles de contact, soit comme excipient à libération retardée pour collyres aqueux. All of these tests made it possible to conclude that it is possible to use the composition described in human medicine, either as an active drug as such, or as a maintenance product for contact lenses, or as a delayed-release excipient for aqueous eye drops.

Claims

1. Pharmaceutical composition in the form of aqueous eye drops, characterized in that it comprises, as active principle, the disodium salt of chondroin sulfate in the form of a mixture A + C.

2. Pharmaceutical composition in the form of aqueous eye drops according to claim 1, characterized in that it contains as excipient at least one buffering agent, a preservative, an osmolality agent, the whole being dissolved in purified water .

3. Pharmaceutical composition in the form of aqueous eye drops according to claim 2, characterized in that the buffering agent consists of a mixture of dipotassium phosphate and monopotassium phosphate.

4. Pharmaceutical composition in the form of aqueous eye drops according to any one of claims 2 or 3, characterized in that the preservative consists of thiomersal (sodium mercurothiolate).

5. Pharmaceutical composition in the form of aqueous eye drops according to any one of claims 2 to 4, characterized in that the osmolality agent is boric acid or a sodium salt of boric acid.

6. Pharmaceutical composition in the form of multidose aqueous eye drops according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it comprises

Disodium salt of chondroitin sulfate A + C ... 3 g

Anhydrous dipotassium phosphate, 0.25 g

Anhydrous monopotassium phosphate ............... 0.113 g

Boric acid .................................. 1.2 g

Thiomersal ...................................... <0.010 g

Purified water, sufficient quantity for 0. 100 ml

7. Pharmaceutical composition in the form of aqueous eye drops according to any one of claims 1,2,3 and 5 characterized in that the product is presented in single-dose packaging without preservative.

8. Pharmaceutical composition in the form of aqueous eye drops according to any one of claims 1 to 6 intended for the treatment of dry eye, as well as for use in situ as a maintenance product for contact lens, and as an excipient for delayed release for eye drops.