JP4723188B2 - 多孔性の生体適合性移植材料およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は骨欠陥または抜き取り傷のような、生きている生物の空洞に移植および／または挿入するための生体適合性であり、生分解可能な移植材料およびその製造方法に関する。

骨欠陥は治療位置に自家移植片、同種移植片または異種移植片を移植することにより処理することができる。しかしこれらの生物移植片はこれらの中に多くの欠点、例えば提供組織の不足、細菌およびウィルスの汚染等を伴う。生体適合性合成移植材料は一般に生物移植材料より骨伝導性および骨誘導性作用が低い。しかしこれらは一般に保存され、再現可能なやり方で製造できる。

歯の処理において例えば抜歯は開いた傷を残し、これが細菌により汚染されることがある。更に歯の不在により歯槽の骨が自然に再形成され、萎縮することが公知の問題である。この萎縮は引き続く再形成の多くの問題を生じる。この過程を避けるために、技術水準で（米国特許第６１３２２１４号）抜き取られた位置に移植するために抜き取られた歯の正確なコピーである生分解可能な移植材料が提案された。この移植材料は期待できる結果を生じるが、特に初期段階の治療工程で歯槽の位置の骨の成長がかなり遅い。例えばポリグリコリド、ポリラクチドのようなポリ（α−ヒドロキシ酸）またはそのコポリマーの使用は分解中に移植材料の周囲で酸生成物の大量の放出を生じる。この周囲の酸性化は組織の壊死を引き起こす。

技術水準の問題が歯の問題に関係して記載されているが他の骨格部分の処理として移植材料が使用されていることが当業者に認識されている。例えば骨格の一部が腫瘍により打撃を受ける場合は腫瘍により打撃された部分を除去し移植材料と交換することができる。その場合に技術水準から公知の移植材料に関して歯の処理に関する前記と同様の問題が生じることがある。

他の公知の装置および方法は例えば米国特許第５７１４２３９号に含まれる。この文献では生分解可能な移植材料の周辺のｐＨ値の変化を調節することが提案される。移植材料の分解中に塩基塩、有利に炭酸カルシウムまたは重炭酸カルシウムをポリマーマトリックス、有利にラクチドとグリコリドのモル比５０／５０のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）に導入することによりｐＨ値を有効に６〜８に維持する。ポリマーに約５％〜約３０％の量のセラミック粒子が分散される。得られた多孔質移植材料は相互接続が少なく機械的安定性に乏しい。

ドイツ特許第３１０６４４５号では骨伝導性の生分解可能な移植材料を製造するために骨伝導性バイオセラミックと生分解可能なポリマーの組み合わせが提案される。多孔質燐酸三カルシウムセラミックに治療に有効な物質を含浸させ、セラミック体の細孔に分散する。治療に有効な物質の放出を調節するために焼結バイオセラミックを薄いポリマー皮膜（例えばポリデキストラン）で被覆する。米国特許第４６１０６９２号では多孔質焼結燐酸三カルシウム体に抗生物質（例えばゲンタマイシン）のような治療に有効な物質および／または殺菌物質（例えばポリビニルピロリドンヨード）を含浸させることが提案される。焼結バイオセラミック多孔質体をポリマー皮膜（例えばポリメタクリレート、ポリラクチド、ポリデキストラン）で被覆することによりこれらの物質の放出を調節する。

顆粒の凝結物から製造した開放気泡移植材料は技術水準からすでに知られている。米国特許第５６２６号には有利に微粒子のハイドロキシアパタイトで補強されたポリラクチド／ポリグリコリド５０／５０コポリマーからなるポリマーマトリックスが記載されている。この材料の組み合わせは分解が進行する際に移植材料の無傷の維持を可能にすることを支持する。骨伝導性がおそらく増加する。移植材料の製造中に平均粒度約１０〜１００μｍを有する微粒子のハイドロキシアパタイトおよび不活性浸出粒子（例えば約１００〜２５０μｍの粒度のＮａＣｌ）をＰＬＧＡ溶剤溶液に懸濁する。ポリマー溶剤溶液を乳化させ、適当な任意の型に注入する。塩、セラミックおよびポリマー混合物から溶剤が蒸発し、乾燥した材料が型の形を維持する。移植材料内部の塩粒子を水に浸漬することにより浸出する。この方法により約１００〜２５０μｍの直径を有する孔が移植材料に残る。この方法の大きな欠点は有機溶剤の完全な除去が必要なことであり、これが時間を要し骨の欠陥を処理するために患者に移植材料を適用する前に高価な分析を必要とする。

米国特許第５８６６１５５号では骨移植用の三次元マクロポアーポリマーマトリックスの製造方法が提案される。この目的のために燐酸カルシウムベースの材料をポリマーの微小球に添加し、骨代用物または組織技術用の柔軟な材料を製造する。１つの実施態様において焼結微小球マトリックスを製造する。分解可能なポリマーの微小球、燐酸カルシウムベース材料および細孔粒子（ＮａＣｌ）を有する混合物を型に注入し、圧縮し、ガラス転移温度より高く加熱した後で注入混合物の微小球が互いに結合するように焼結する。型から除去し、冷却した後で細孔を浸出し、骨代用物に使用するマトリックスを製造する。第２の実施態様において微小球が有機溶剤の使用により互いに結合することが記載される。溶剤を除去し、細孔材料を浸出後、骨代用物のための三次元構造が得られる。他の１つの選択的方法は粘着表面を有するゲル状ポリマー微小球の製造にある。燐酸カルシウム粒子を粘着性微小球に添加する。混合物を攪拌し、型に注入し、乾燥し、所望の開放気孔構造を得る。

Ｌｕ ｅｔ.ａｌ、３−Ｄ Ｐｏｒｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｇｌａｓｓ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ Ｃｅｌｌｓ，Ｓｉｘｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，Ｈａｗａｉｉ（２００１）９７２頁にはバイオガラス（Ｂｉｏｇｌａｓｓ）（登録商標）４５Ｓ５およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）から製造される３−Ｄ構造の製造方法が記載されている。この方法は塩化メチレンにポリマーを溶解し４０μｍ未満の大きさを有するバイオガラス顆粒を溶液に添加することにある。混合物を１％ポリビニルアルコール溶液に注ぎ、球を硬化する。微小球を型内で７０℃で２０時間加熱することにより３−Ｄ構造を製造する。この方法はバイオガラス顆粒表面のポリマー沈積の程度の調節がきわめて困難である欠点を有する。顆粒の凝結を避けることも困難である。特にきわめて揮発性でありおよび／または熱に弱い生物活性物質、例えば成長因子を顆粒に添加する場合に顆粒の熱処理は一般に問題を生じる。

米国特許第６２０３５７４号では生分解物質を使用することによりセラミック粒子を互いに結合することが提案される。提案された方法により相互接続する開口気泡構造が得られることが支持される。１００〜３００μｍの大きさのハイドロキシアパタイト粒子を２００℃に加熱し、一方２１０μｍ未満の粒度を有するポリラクチド粒子を１００℃に加熱する。ハイドロキシアパタイト粒子を引き続きポリラクチド粒子に添加する。混合物を緊密に振り均一な粒子の混合物を得る。この方法によりポリラクチドがハイドロキシアパタイト粒子の表面に付着する。その後２１０〜４２０μｍの大きさを有する微細なハイドロキシアパタイトおよびポリラクチド顆粒を有するポリラクチド粒子の混合物を被覆した大きいハイドロキシアパタイト粒子に添加する。得られた混合物を型に注入し１９５℃に加熱する。冷却後、成形した開放気泡性移植材料が得られる。しかしこの方法は多くの欠点を有する。粒子が加熱工程で一緒に結合し、熱に弱い骨誘導物質、例えば成長因子または他のプロテインの導入を排除する。抗生物質が必要な高い温度で老化し、破壊されることがある。ポリラクチド粒子がセラミック粒子の表面に付着することが維持されるが、互いに付着することがある。従ってポリラクチド粒子の凝結物が形成される。これは不均一な移植材料を形成する。提案された方法はセラミック粒子の皮膜の厚さおよび均一性を調節できない。従って提案された系は製薬活性物質の制御された放出に最適でない。更に提案された方法は移植材料を製造するためにできるだけ小さいポリラクチドを使用する要求と両立しない。

本発明の課題は骨の空洞または抜き取られた傷に移植および／または挿入する材料および方法に関係した前記の問題を克服する生体適合性であり、生分解可能な移植材料を提供することである。挿入／移植の際に骨容積の損失の低下を促進する生体適合性であり、生分解可能な移植材料が提供されるべきである。本発明のもう１つの課題は移植材料と空洞の側壁の空白の空間を避けるために欠陥に類似の移植材料に所望のやり方で簡単に集めて成形できる移植材料を提供することである。組織の成長を可能にする開放した相互に接続されるマクロ多孔性を有する移植材料が提供されるべきである。生体適合性移植材料の特性は骨の傷での細菌の成長および感染等を減少するために使用できるべきである。本発明のもう１つの課題は本発明による生体適合性であり生分解可能の移植材料を速く比較的簡単に費用に有利に製造する方法を提供することである。

本発明により生きている生物の、例えば骨の欠陥の空洞を充填するための生体適合性であり生分解可能な移植材料が提案され、前記組織はバイオポリマー、バイオガラス、バイオセラミック、有利に硫酸カルシウム、燐酸一カルシウム一水和物、燐酸一カルシウム無水物、燐酸二カルシウム二水和物、燐酸二カルシウム無水物、燐酸四カルシウム、オルト燐酸カルシウム燐酸塩、燐酸α−三カルシウム、燐酸β−三カルシウムのような燐酸カルシウム、ハイドロキシアパタイトのようなアパタイトまたはこれらの混合物からなる群から選択される材料から製造される生体適合性であり、生分解可能な顆粒から形成される。生体適合性であり生分解可能な顆粒は生体適合性であり生分解可能なポリマーの少なくとも１つの層からなる皮膜を備えている。生体適合性であり生分解可能なポリマー皮膜はポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、生体活性物質のコポリマーからなる群から選択される。生体適合性および生分解可能な移植材料は隣接する顆粒のポリマー皮膜のポリマー結合によりポリマー被覆顆粒を一緒に溶融することにより得られる。

顆粒およびその皮膜のための生体適合性であり、生分解可能な材料の特別な選択により骨芽細胞類似細胞の成長および増殖が移植材料の分解中に維持され、最終的に新たに形成された骨組織と交換する。移植材料は若干の場合に治療される骨欠陥を包囲する骨組織の腐食を防ぐことができる。

溶融工程は約１００μｍ〜約５００μｍ、有利に約２００μｍ〜約３００μｍの平均直径を有するマクロポアーを有する開放した相互に接続される多孔性を有する移植材料が達成されるように実施する。

生体適合性であり、生分解可能な移植材料へのポリマー被覆顆粒の溶融は０より大きく約１０μｍまでの平均直径を有するミクロポアーを有する生体適合性であり生分解可能な顆粒により行われる。使用される方法は移植材料にミクロ多孔性が維持されおよび／または約１０μｍより大きく約５００μｍまで、有利に約１００μｍより大きく約３００μｍまでの平均直径を有するマクロポアーが形成されるように選択する。

被覆されない生体適合性であり生分解可能な顆粒のみが請求項に記載の多孔性を有することが記載されるべきである。顆粒が被覆されると多孔性は外部からもはや認識できない。きわめて緻密に焼結したバイオセラミックから製造される顆粒は多くの微孔性を有しない。顆粒材料および／または移植材料の多孔性は均一な大きい表面積を提供する。更に細孔は例えば抗生物質、成長因子および類似の生物活性物質が充填されていてもよい、従って生体適合性であり、生分解可能な移植材料は空洞または抜き取り位置に移植する場合に空洞を充填するだけでなく、生物活性物質の制御された放出を可能にする。例えば細孔内部の物質は細菌の成長、菌類の成長等が妨げられるように選択できる。

有利に約３５０μｍ〜約２０００μｍ、有利に５００μｍ〜１０００μｍの同じ直径を有する顆粒が選択される。選択される同じ直径の顆粒は取り扱いが容易であり、容易に更に処理できる。

同じ直径の語は、生体適合性であり、生分解可能な顆粒が不規則な形状を有してもよいことを示すが、規則的な形状を備えている場合が有利である。有利には一般的な球の形を有する。顆粒材料の球の形は均一な構造により取り扱いを良好にし、空洞の公知の容積を充填するために必要な量の顆粒材料の評価を容易にする。

生体適合性であり、生分解可能な顆粒は有利に粉末状基材から形成され前記粉末状基材は約０.１μｍ〜約１０μｍの同じ直径を有し、顆粒は造粒機での混合物の造粒により形成される。顆粒を形成するこの方法は十分に是認され、逸脱した部分がきわめて少ない所望の同じ直径を有する顆粒材料の再現可能な形成を可能にする。

本発明の１つの選択的構成において生体適合性であり生分解可能な顆粒は中実顆粒である代りに中空であってもよい。中空顆粒の使用は移植した材料の量を減少し、良好なその場での結合を可能にする。ほかの１つの有利な構成において顆粒は内部の中空空間を包囲する壁に少なくとも１個の開口を有してもよく、壁の開口は壁の微孔より大きく、有利に巨視的な大きさを有する。顆粒の壁に開口を有する中空の生体適合性であり生分解可能な顆粒を用意することにより生体適合性であり生分解可能な移植材料への組織の成長の可能性が増加する。顆粒壁に開口を有するホールは生体適合性材料、水および接着剤からなるスラリーから製造できる（Ｗｉｎｔｅｒｍａｎｔｅｌ ｅｔ ａｌ.１９９６）。スラリーの水滴を加熱した板に供給する。スラリー液滴中の水が沸騰し、液滴から瞬間的に蒸発し、水滴の壁に蒸発の穴を残す。水滴を冷却する場合は顆粒壁に開口を有する中空の顆粒が形成される。

生体適合性であり、生分解可能な皮膜は２μｍ〜３００μｍ、有利に約５μｍ〜約２０μｍの厚さを有する。被覆された顆粒から形成される移植材料の機械的安定性は皮膜の厚さおよび均一性に依存する。不十分な皮膜厚さにより顆粒は必要な範囲で一緒に粘着しない。他方で多くの量の皮膜材料は分解中に移植材料の周囲でｐＨ７.４未満のｐＨ値の低下を生じることがある。従って生体適合性皮膜の最適な厚さは移植材料の安定性と分解する材料の量の妥協の結果である。顆粒の有利な皮膜厚さは移植材料の全質量の約４％〜約１５％の皮膜材料の質量割合として表現される。従って特定され、規定された時間の後に被覆された顆粒材料が分解するかまたは再び吸収するかまたは残留物なしに空洞内で溶解することが保証される。

生体適合性であり、生分解可能な顆粒の皮膜は平均厚さが変化する１個以上の層を有することができる。少なくとも最も外側の皮膜層は生分解可能な材料から製造される。本発明のこの実施態様は特定の目的のために生体適合性であり、生分解可能な顆粒に複数の皮膜を備えることを可能にする。最も外側の生分解可能な皮膜は分解の所望の遅れにより選択することができる。従って底面の皮膜層は所定の時間が終了した後にのみ露出する。これは例えば生物活性物質の遅れた放出を可能にする。従って生体適合性であり、生分解可能な顆粒はそれぞれ生分解可能であり、特定の作用を示す種々の皮膜で被覆することができる。

本発明の１つの他の実施態様において生物活性物質を生体適合性であり、生分解可能な顆粒および／または皮膜に集中するおよび／または皮膜層自体を形成する。従って生物活性物質の制御された放出が可能になる。生物活性物質の量は例えば被覆工程を調節することにより容易に決定することができる。生物活性物質を浸漬した皮膜層にまたは顆粒材料自体に集中することにより生物活性物質の調節された遅れた放出が達成される。

生体適合性であり、生分解可能な移植材料は生体適合性であり、生分解可能な顆粒から容易に形成される。この移植材料は多くの被覆された生体適合性であり、生分解可能な顆粒を有し、必要なやり方で成形することができる。従って生体適合性であり、生分解可能な顆粒は、きわめて容易に成形して新たに作成した空洞または抜き取り傷の正確な適合物を形成する一時的な移植材料の前提条件を形成する。移植材料の多孔性は顆粒を溶融するために適用される方法により良好に調節できる。被覆された顆粒は固体の顆粒、多孔性顆粒、中空顆粒、顆粒壁に少なくとも１個の開口を有する中空の顆粒またはこれらの混合物から選択される。

更にバイオポリマー、バイオガラス、バイオセラミック、有利に硫酸カルシウム、燐酸一カルシウム一水和物、燐酸一カルシウム無水物、燐酸二カルシウム二水和物、燐酸二カルシウム無水物、燐酸四カルシウム、オルト燐酸カルシウム燐酸塩、燐酸α−三カルシウム、燐酸β−三カルシウムのような燐酸カルシウム、ハイドロキシアパタイトのようなアパタイトまたはこれらの混合物の１つからなる群から選択される生体適合性であり、生分解可能な材料から製造される被覆されない生体適合性顆粒からなる生体適合性であり、生分解可能な移植材料を提供することが有利であり、前記顆粒は皮膜を有せず、固体の顆粒、多孔性顆粒、中空顆粒、顆粒壁に少なくとも１個の開口を有する中空の顆粒またはこれらの混合物から選択される。被覆されたおよび被覆されていない顆粒を、有利な製造方法により安全に一緒に溶融し、なお必要な安定性を有するように完全に混合する。生体適合性であり、生分解可能な移植材料を製造するための被覆されたおよび被覆されていない顆粒の混合物を提供することにより分解しなければならない被覆材料の量を更に減少することができる。

生体適合性であり、生分解可能な移植材料は１種の生体適合性であり、生分解可能な顆粒のみからなっていてもよい。本発明の有利な実施態様において生体適合性であり、生分解可能な移植材料は２種類以上の被覆された顆粒から形成される。異なるという語は生体適合性であり、生分解可能な顆粒が異なる大きさを有することを含む。被覆された顆粒は互いに異なり、異なる生体適合性材料からなるかおよび／または互いに異なるポリマー皮膜を有してもよい。従って移植材料は骨の空洞または抜き取り傷の理想的な適合物としてだけでなく、例えば安定性、再吸収性および／または移植材料の溶解性のような他の特定の要求により形成される。

１つの有利な実施態様において圧縮したＣＯ_２雰囲気中で型内部で一緒に溶融された生体適合性であり、生分解可能な顆粒から生体適合性であり、生分解可能な移植材料が得られる。ＣＯ_２雰囲気はポリマー被覆された顆粒に関して弱い溶剤として作用し、顆粒の結合を互いに強化する。製造される生体適合性であり、生分解可能な移植材料は互いに溶融した顆粒の間に有利にマクロポアーを有する、マクロポアーは相互に接続されていてもよく、約１００μｍ〜約５００μｍ、有利に約２００μｍ〜約３００μｍの平均的大きさを有する。マクロポアーは移植材料への組織の成長を促進するために用いられ、従って治療位置の速い再生を可能にする。

本発明による生体適合性であり、生分解可能な移植材料の有利な使用分野は抜き取られた歯根または類似物の一時的代用品としての使用である。適合した移植材料への個々のポリマー被覆顆粒の溶融は予め製造した生体適合性であり、生分解可能な顆粒からその場できわめて容易に、きわめて速く実施することができる。

生体適合性であり、生分解可能な顆粒は有利に流動床装置で吹き付け塗装するかまたは所望の生体適合性ポリマーで浸漬塗装することができる。２つの方法は必要な特性を有する生体適合性であり、生分解可能な顆粒を生じる。それにもかかわらず流動床装置での吹き付け被覆法が有利であり、それというのもきわめて速く、経済的な方法で多くの数のほとんど同じポリマー被覆された生体適合性であり、生分解可能な顆粒の製造を可能にするからである。この技術は十分に確認され、皮膜層の厚さの容易な調節および互いに異なる複数の被覆層を有する生体適合性であり、生分解可能な顆粒の製造を可能にする。流動床装置での被覆は均一で連続的な皮膜を生じ、この皮膜はこれから製造される顆粒または移植材料の細菌の汚染に対するバリアを提供する。被覆工程中に顆粒が互いに付着せず、きわめて不均一な粒径分布および皮膜厚さを生じる好ましくない凝結物の形成を回避する。被覆された粒子は場合による引き続く処理に必要なそのすぐれた自由流動特性を維持する。皮膜の均一性により更なる移植材料の凝結に少量の皮膜物質、特にＰＬＧＡのみが必要である。従って分解中の移植材料の周囲の酸性生成物の大量の放出による炎症または組織の壊死の危険がかなり低下する。流動床装置での被覆により被覆皮膜への生物活性物質の集中を良好に調節することができる。従ってそれぞれの顆粒に同じ量の生物活性物質を負荷する。皮膜の厚さは前記工程により良好に調節される。従って集中した生物活性物質の放出が予測可能であり、良好に調節される。

生体適合性であり、生分解可能な材料の被覆された顆粒から生体適合性であり、生分解可能な移植材料が製造される。この移植材料は被覆されない顆粒も有する。顆粒は有利に必要な形状に相当するキャビティを有する型内で一緒に溶融する。型から除去後、移植材料は仕上げが必要でなく、骨の空洞または抜き取り傷に直接挿入することができる。しかし移植材料のかなり高い安定性により移植材料は例えば必要が生じた場合に移植材料の部分を切除することにより更に仕上げすることができる。

生体適合性であり、生分解可能な顆粒の一緒の溶融は熱処理または溶剤にさらすことにより実施できる。選択された方法は皮膜の種類に依存し、異なる種類の機械的方法、物理的方法および化学的方法の組み合わせを使用することができる。第１の方法において生体適合性であり、生分解可能な顆粒を所望の型のキャビティを有する型の内部で少なくとも約３秒、典型的に約３秒〜約１８０秒の時間圧縮したＣＯ_２雰囲気で処理することにより一緒に溶融する。ＣＯ_２雰囲気がポリマー被覆顆粒に関して弱い溶剤として作用し、顆粒の結合を互いに強化する。ＣＯ_２雰囲気の圧力は約２０バール〜約２００バール、有利に約５０バールの範囲である。この圧力で顆粒の互いに信頼できる結合が達成され、同時に個々の生体適合性であり、生分解可能な顆粒の損傷が回避される。ＣＯ_２雰囲気での顆粒の結合は製造される生体適合性であり、生分解可能な移植材料が移植の前の精製工程を必要としない利点を有する。

１つの選択的方法において生体適合性であり、生分解可能な顆粒の一緒の溶融を熱処理により行う。被覆された顆粒の溶融は約７０℃〜約２２０℃、有利に約７５℃〜約９０℃の高温で実施する。熱処理は少なくとも約１０秒、典型的に約１０秒〜約５分の時間継続する。

生体適合性であり、生分解可能な移植材料への成長因子の導入は負荷された微小球を生体適合性であり、生分解可能な被覆された顆粒と混合することによりきわめて簡単に行うことができる。これは非無菌条件下の被覆した顆粒の製造および引き続く滅菌を可能にするが、成長因子を有する微小球は無菌条件下で製造する。被覆した顆粒および微小球の混合は生体適合性であり、生分解可能な移植材料の製造の直前に行う。気体のＣＯ_２雰囲気で約２０℃〜約３７℃の低い温度で約２０バール〜約２００バール、有利に約３０バール〜約４０バールの圧力で結合を行う。この条件下および低い温度で成長因子を分解または変化の危険なしに容易に処理することができる。

本発明の他の利点は実施例の説明から明らかにされる。

図１は本発明による移植材料を製造するために使用される生体適合性であり、生分解可能な被覆された顆粒の電子顕微鏡写真である。

図２は微孔性顆粒の均一な薄い皮膜を示す図１による生体適合性であり、生分解可能な被覆された顆粒の細部の横断面図である。

図３は顆粒の壁に巨視的な開口を有する中空顆粒の電子顕微鏡写真である。

図４は顆粒の間に相互接続された開放気泡性を示す多くの被覆された中実の生体適合性であり、生分解可能な顆粒から製造される生体適合性であり、生分解可能な移植材料の横断面図の光顕微鏡写真である。

図１および図２に示される被覆した顆粒１は一般に球の形を有する。一般に比較的多孔質の構造にもかかわらず顆粒は生体適合性であり、生分解可能なポリマー３で被覆することによりきわめて滑らかな外部表面を有する。図面に示された実施例のベース材料２は燐酸三カルシウム（ＴＣＰ）である。図２から顆粒１が有利に０μｍより大きく約１０μｍまで、有利に約０.１μｍ〜約６μｍの平均直径を有する微細孔を有する多孔質構造を有することが明らかである。きわめて緻密な焼結顆粒が全く微孔性を有しないことを記載すべきである。皮膜３はポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）であり、シェルのように完全にベース材料２を包囲する。皮膜は約２μｍ〜約３００μｍ、有利に約５μｍ〜約２０μｍの厚さを有する。

図３は中空の一般に球の顆粒１１を示す。顆粒１１の壁１３は開口１４を有し、開口は顆粒の空洞１２と結合している。顆粒壁１３に開口１４を有する中空の球の顆粒１１は生体適合性材料、水および接着剤からなるスラリーから製造できる。スラリーの液滴が加熱した板に導入される。スラリー液滴中の水が沸騰し、液滴からすぐに蒸発し、液滴の壁に蒸発の穴を残す。液滴を冷却する場合に顆粒壁１３に巨視的開口１４を有する中空の顆粒１１が形成される。この顆粒を引き続き被覆することができる。

図４は図１および図２に示される多くの顆粒１から製造されるＴＣＰ−ＰＬＧＡ移植材料４の横断面の光顕微鏡画像を示す。移植材料は中空の顆粒または図３に示されるような顆粒壁１３に開口を有する中空の顆粒１１から形成されてもよい。顆粒は全部被覆されるかまたは部分的にのみ被覆される。図示された拡大図ではポリマー皮膜は観察できない。しかし相互に接続された巨視的多孔性は明らかに観察できる。画像値をデジタル化し、ノイズを減少し、結果の限界をつけた後に図４の二元画像が達成される。顆粒１を互いに溶融し、圧縮したＣＯ_２雰囲気で型の内部で溶融を達成していた。個々の顆粒１を顆粒のポリマー皮膜の結合によってのみ互いに溶融する。個々の顆粒１の形は基本的に球形である。示された移植材料４は約５００μｍ〜約８００μｍの範囲の異なる大きさの生体適合性であり、生分解可能な顆粒１から形成され、この顆粒は例えば圧力のような機械的負荷に良好な耐性を有する開放した相互に接続された構造を生じる。

顆粒ベース材料
有利な生体適合性または生体再吸収可能な材料には燐酸カルシウムおよび硫酸カルシウムのようなバイオセラミック、バイオガラスおよびこれらの混合物が含まれる。カルシウムベースセラミックには燐酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ、Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２・Ｈ_２Ｏ）、燐酸一カルシウム無水物（ＭＣＰＡ、Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２）、燐酸四カルシウム（ＴｅｔＣＰ、Ｃａ_４（ＰＯ_４）_２Ｏ）、オルト燐酸カルシウム燐酸塩（ＯＣＰ、Ｃａ_８Ｈ_２（ＰＯ_４）_６・５Ｈ_２Ｏ）、ピロ燐酸カルシウム（ＣａＰ、Ｃａ_２Ｐ_２Ｏ_７）、燐酸二カルシウム無水物（ＤＣＰ、ＣａＨＰＯ_４）、燐酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ、ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）、燐酸β−三カルシウム（β−ＴＣＰ、Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）、燐酸α−三カルシウム（α−ＴＣＰ、Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２）およびハイドロキシアパタイト（ＨＡ、Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２）のようなアパタイトが含まれる。燐酸カルシウムセラミックはその優れた生体適合性が知られており、従って種々のバイオメディカル用途に使用され、この中でＨＡおよびＴＣＰが整形外科およびあご表面の適用および骨欠陥の処理に最もよく使用されるバイオセラミックである。骨の無機成分とのその近いイオン類似性、特定の治療の要求に適合した再吸収動力学およびその生体活性特性は技術水準で以前に記載された。ＨＡは一般に生分解可能でないと考えられているが、一部の再吸収特性は生体内研究で報告されている（オオニシ等、１９９９）。β−ＴＣＰは一般に生分解可能であると考えられ、ＨＡより分解が速いことが知られている。生体内のＴＣＰの再吸収後に新しい骨組織を再吸収された材料と交換することが報告されている。

β−ＴＣＰ顆粒の製造
β−ＴＣＰ粉末顆粒から例えば球状化法により製造する。β−ＴＣＰ粉末（ｐｕｒｕｍｐ.ａ.＞９６％、Ｆｌｕｋａ、ＣＨ）７０ｇを粉砕機でデキストリン（Ｒｅｌａｔｉｎ、Ｄｅｘｔｒｉｎ Ｋ５１）１ｇと混合する。脱イオン水２０ｍｌを粉末状混合物に連続して撹拌しながら徐々に添加する。得られたペーストをマルチホールノズル（φ８００μｍ）（Ｃｙｃｌｏ、タイプＸＹＣＧ、Ｐｒｏｂｓｔ Ｔｅｃｈｎｉｋ、ＣＨ）を通して押出、ペレットラウンダー（Ｐｒｏｂｓｔ Ｔｅｃｈｎｉｋ、ＣＨ）内で約３分間球状化し、平均直径約３５０μｍ〜約１０００μｍを有する顆粒を得る。５００〜１０００μｍの直径を有する得られたβ−ＴＣＰ顆粒をか焼し、炉（Ｎａｂｅｒｔｈｅｒｍ、ＣＨ）内で１１５０℃の温度で４時間焼結する。円形の顆粒を製造するために、高速せん断混合機および流動床造粒のような他の方法を使用することができる。

生体適合性であり、生分解可能なポリマー皮膜
技術水準から多数の生体適合性であり、生分解可能なまたは生体再吸収可能なポリマーが知られている。ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、これらのコポリマーおよび前記ポリマーの混合物。例としてのみ本発明を生体適合性および生分解可能性が知られている、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）に関して説明する。この目的のためにジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）中のラクチドとグリコリドのモル比５０／５０のＰＬＧＡの溶液（ＰＬＧＡ５０：５０、ＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０３、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｄ）をまず製造する。ポリマーの濃度はＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍｌ中ＰＬＧＡ５０：５０約０.１ｇ〜０.２ｇであった。β−ＴＣＰ顆粒をＰＬＧＡ５０：５０溶液に浸漬する。得られた混合物を絶えず撹拌しながらポリマーの薄い皮膜がβ−ＴＣＰ顆粒の表面に配置するまで溶剤を蒸発する。凝結した顆粒を引き続き実験混合機を使用して分離し、濾過することができる。溶剤の抽出を最後に真空下（１００ミリバール）で３６時間実施する。

β−ＴＣＰ顆粒のきわめて均一な皮膜を生じるはるかに経済的な被覆法は流動床装置（ＧＰＣＧ１、Ｇｌａｔｔ、Ｄ）での噴霧塗装法である。この目的のために純粋β−ＴＣＰ顆粒（５００〜７１０μｍ）３１０ｇを穿孔プレートに配置する。プレートに空気を流動させながら顆粒を流動する。穿孔プレートの上の中心に配置されたシリンダーが流動した顆粒をプレートの中心と周辺の間に存在する流れの勾配により流動する。この場合に噴霧ノズルがシリンダーの中心のシリンダーの底面に配置される。顆粒を流動し、シリンダーに流動する際に顆粒はＣＨ_２Ｃｌ_２溶液中の７.５％ｗ／ｗＰＬＧＡ５０：５０（ＲｅｓｏｍｅｒＲＧ５０３、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｄ）で被覆される。流動化された顆粒の連続的循環によりきわめて均一な皮膜が得られる。ＰＬＧＡ５０：５０溶液５７０ｇを噴霧速度約１０ｇ／分で噴霧した後で被覆工程を停止する。これらの被覆パラメータにより顆粒の全質量の約６％に相当する被覆層を有する顆粒が得られる。被覆された顆粒を流動床装置から取り出し、真空下（１００ミリバール）で少なくとも２４時間乾燥する。

同じ流動床装置を使用してＰＬＧＡ８５：１５（ＲｅｓｏｍｅｒＲＧ８５８、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｄ）を有するβ−ＴＣＰ顆粒を被覆することもできる。１つの実施例においてβ−ＴＣＰ顆粒（５００〜７００μｍ）４９３ｇをＣＨ_２Ｃｌ_２溶液中のＰＬＧＡ８５：１５約１３００ｇで被覆する。被覆の終了時に約１３％ｗ／ｗＰＬＧＡ８５：１５を有する被覆した顆粒が得られた。

種々の被覆溶液の選択および被覆時間の変動により、種々の厚さを有する皮膜の種々の層をβ−ＴＣＰ顆粒に適用できることは当業者に明らかである。これには個々の皮膜としてまたはポリマー皮膜に混合したまたは溶解した生物活性物質での被覆が含まれる。

生体適合性であり、生分解可能な移植材料の製造
少なくとも１種のＰＬＧＡの層で被覆されたβ−ＴＣＰ顆粒からβ−ＴＣＰ−ＰＬＧＡ生体適合性であり、生分解可能な移植材料を製造する。ポリマー被覆顆粒を一緒に溶融するために、移植材料を製造する種々の方法を使用することができ、これには熱処理、溶剤の適用、圧縮したＣＯ_２の使用、化学結合、圧力を適用することによる機械的溶融、およびこれらの方法の混合が含まれる。

温和な温度で熱処理を適用する溶融法により生体適合性であり、生分解可能な移植材料が以下のように製造できる。

ＰＬＧＡ５０：５０被覆β−ＴＣＰ顆粒７００ｍｇを所望の形状を有するポリシロキサン型に注入し、約７５℃〜約９０℃の温度に加熱する。顆粒を型内でわずかに圧縮し、７５℃〜約９０℃で少なくとも約１０秒保持する。典型的に処理時間は約１０秒〜約５分、有利に約１分〜約２分である。その後溶融した顆粒を有する型を周囲温度に冷却する。冷却後、ポリマー被膜を硬化し、移植材料が型から取り出して移植できるほど十分に安定になる。

圧縮したＣＯ_２を使用する方法を適用する被覆した顆粒の溶融は以下のように行うことができる。

所望の形状を有するポリシロキサン型にＰＬＧＡ５０：５０被覆したβ−ＴＣＰ顆粒を充填した後で型を室温で高圧容器に入れる。容器を閉鎖した後でＣＯ_２を容器に約５０バールの圧力に達するまで導入する。圧力を毎秒約２バールの傾斜で高める。最大圧力に達した場合に少なくとも約３秒保持する。典型的に圧力を約３秒〜約１８０秒、有利に３０秒未満保持する。その後ＣＯ_２圧力を毎秒約０.５バールの速度で低下する。容器中のＣＯ_２圧力は外部の大気圧と平衡であるので容器を開放し、型を取り出す。溶融した被覆顆粒から製造した移植材料を引き続き型から取り出す。全工程を有利に室温でまたは約２４℃〜約３７℃のわずかに高い温度で実施する。この移植材料は約５５％の気孔率を有し、約２８０μｍの平均孔径を有する。

β−ＴＣＰ顆粒はＰＬＧＡで均一に被覆されるので、この顆粒はＣＯ_２処理中に一緒に溶融することができる。ＣＯ_２が皮膜の溶剤として作用する。これは処理温度より低いポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）の低下を生じる。ガス圧力とＴｇの低下の組み合わせによりポリマー結合によってのみ顆粒を溶融することができる。従って粒状のベース材料の均一な被覆が被覆された顆粒を溶融するための不可欠な前提であることが明らかである。移植材料は溶融した顆粒の間に格子間空間を有する。格子間空間の大きさは皮膜の厚さ、移植材料の圧縮、および被覆した顆粒の大きさに依存する。従って顆粒の溶融中の型キャビティでの温和な付加的圧力の適用が格子間空間を減少し、その調節を可能にする。新たに形成された組織の成長のための空間を提供するために、より大きい格子間空間を有する移植材料が好ましい。

生物活性物質を負荷した生体適合性であり、生分解可能な移植材料の製造
顆粒を溶融するために圧縮したＣＯ_２を使用する処理が有利であり、それは例えばインシュリン類似成長因子−１（ＩＧＦ−１）のような生物活性物質で負荷されたＰＬＧＡ微小球を含む生体適合性であり、生分解可能な移植材料の製造を可能にするからである。

ＩＧＦ−１で負荷された生体適合性であり、生分解可能な移植材料の製造
ＩＧＦ−１で負荷されたＰＬＧＡ５０：５０微小球（Ｒｅｓｏｍｅｒ ＲＧ５０２Ｈ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｄ）２５ｍｇを小さいスパチュラを使用してポリシロキサン型内で被覆した顆粒９５０ｍｇと混合した。この試験に使用された顆粒は、顆粒と微小球の間に材料に適合した界面を達成するために、ＰＬＧＡ５０：５０（Ｒｅｓｏｍｅｒ ＲＧ５０２Ｈ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｄ）で被覆された。台による均一な微小球の分布のために、生物活性物質を充填したポリシロキサン型をボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）装置（レベル３，Ｖｏｒｔｅｘ Ｇｅｎｉｅ２、Ｂｅｎｄｅｒ ａｎｄ Ｈｏｂｅｉｎ、ＣＨ）を使用して２０秒間振動させた。型の底部での微小球の分離を防ぐために、型をさかさまにして振動を繰り返した。圧縮したＣＯ_２雰囲気で３０バールで６０秒間処理して移植材料の団結が達成された。団結工程の後でＩＧＦ−１で負荷された生体適合性であり、生分解可能な移植材料を型から取り出し、分析した。

ＩＧＦの放出動力学をこの生物活性物質で負荷された微小球および前記の負荷された微小球を有し、圧縮したＣＯ_２技術を使用して団結した移植材料に関して調べた。１日後微小球からのＩＧＦ−１の放出した量が約４０％であり、生体適合性であり、生分解可能な移植材料からの放出した量が約１３％であることが示された。７日後微小球からのＩＧＦ−１の放出した量が約１００％であり、移植材料からの量が約８０％であった。約２０日後ＩＧＦ−１の量は生体適合性であり、生分解可能な移植材料から全部放出した。これはこれらの移植材料を骨欠陥を治療するためのドラッグデリバリーシステムとして使用できることを示す。

本発明によりバイオポリマー、バイオガラス、バイオセラミック、有利に硫酸カルシウム、燐酸一カルシウム一水和物、燐酸一カルシウム無水物、燐酸二カルシウム二水和物、燐酸二カルシウム無水物、燐酸四カルシウム、オルト燐酸カルシウム燐酸塩、燐酸α−三カルシウム、燐酸β−三カルシウムのような燐酸カルシウム、ハイドロキシアパタイトのようなアパタイトまたはこれらの混合物からなる群から選択される生体適合性であり、生分解可能な顆粒から形成される、生きている生物の骨内の空洞のための生体適合性であり生分解可能な移植材料が記載されている。生体適合性であり、生分解可能な顆粒は、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、生体活性物質のコポリマーからなる群から選択される生体適合性であり、生分解可能なポリマーの少なくとも１つの層からなる皮膜を備えている。生体適合性であり、生分解可能な移植材料は隣接する顆粒のポリマー皮膜のポリマー結合によりポリマー被覆顆粒を一緒に溶融することにより得られる。

本発明による移植材料を製造するために使用される生体適合性であり、生分解可能な被覆された顆粒の電子顕微鏡写真である。 微孔性顆粒の均一な薄い皮膜を示す図１による生体適合性であり、生分解可能な被覆された顆粒の細部の横断面図である。 顆粒の壁に巨視的な開口を有する中空顆粒の電子顕微鏡写真である。 顆粒の間に相互接続された開放気泡性を示す多くの被覆された中実の生体適合性であり、生分解可能な顆粒から製造される生体適合性であり、生分解可能な移植材料の横断面図の光顕微鏡写真である。

Claims (23)

1. 高温での熱処理による、または圧縮したＣＯ _２ 雰囲気中での、ポリマー被覆された生体適合性であり、生分解可能な顆粒のポリマー結合により一緒に溶融することにより得られる、生きている生物の空洞を充填するための生体適合性で生分解可能な移植材料であり、前記顆粒がバイオポリマー、バイオガラス、バイオセラミックまたはこれらの混合物からなる群から選択される生体適合性であり、生分解可能な材料から製造され、前記顆粒が３５０μｍ〜２０００μｍの同じ直径を有し、前記顆粒の大部分が、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、これらのコポリマーおよびこれらのポリマーのブレンドからなる群から選択されるポリマーの少なくとも１種の生体適合性であり、生分解可能な層で被覆され、前記ポリマー層が２μｍ〜３００μｍの厚さを有し、前記移植材料の質量の４％〜１５％の質量割合に相当し、前記移植材料は前記空洞に類似の形状を有し、かつ切断可能であるか、機械的負荷に耐性である安定性を有している、生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
2. 前記の生きている生物の空洞が、抜き取り傷または骨組織欠陥である、請求項１記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
3. 前記バイオセラミックが、硫酸カルシウムおよび燐酸カルシウムからなる群から選択されている、請求項１または２記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
4. 前記燐酸カルシウムが、燐酸一カルシウム一水和物、燐酸一カルシウム無水物、燐酸二カルシウム二水和物、燐酸二カルシウム無水物、燐酸四カルシウム、オルト燐酸カルシウム燐酸塩、ピロ燐酸カルシウム、燐酸α−三カルシウム、燐酸β−三カルシウムおよびアパタイトからなる群から選択されている、請求項３記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
5. 前記顆粒が規則的な形を有している、請求項１から４までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
6. 顆粒を一緒に溶融後に１００μｍ〜５００μｍの平均直径を有するマクロポアーを有する開放した相互に接続された多孔性が達成されるようにポリマー結合を行うことにより得られる請求項１から５までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
7. ポリマー被覆された生体適合性であり、生分解可能な顆粒が中実顆粒、多孔質顆粒、中空顆粒、内部中空空間を包囲する顆粒壁に少なくとも１個の開口を有する中空顆粒およびこれらの混合物から選択され、壁内の前記開口がミクロポアーより大きい請求項１から６までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
8. 前記多孔質顆粒が、０μｍより大きく１０μｍまでの平均直径および／または１０μｍより大きく５００μｍまでの平均直径を有する、請求項７記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
9. 更に少なくとも１種の生物活性物質を有し、この物質が前記顆粒におよび／または前記生体適合性であり、生分解可能な皮膜に集成されるおよび／または皮膜層自体を形成する請求項１から８までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
10. 被覆されないおよびポリマー被覆された顆粒の混合物を一緒に溶融することにより得られる請求項１から９までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
11. 生体適合性であり、生分解可能な移植材料が２種以上の顆粒から形成され、前記の異なる種類の顆粒が異なる生体適合性材料から形成されるおよび／または互いに異なるポリマー皮膜を有するおよび／または種々の同じ直径を有するおよび／または中実顆粒、多孔質顆粒、中空顆粒、顆粒壁に少なくとも１個の開口を有する中空顆粒およびこれらの混合物からなり、前記移植材料が必要な方法で成形される請求項１から１０までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
12. 前記顆粒を生体適合性であり、生分解可能な材料から形成される微小球と混合し、少なくとも１種の生物活性物質を負荷することにより得られる請求項１から１１までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
13. 生体適合性であり、生分解可能な顆粒を所望の生体適合性であり、生分解可能なポリマーで吹き付け塗装し、前記ポリマー皮膜が２μｍ〜３００μｍの均一な厚さを有し、前記移植材料の質量の４％〜１５％の質量割合に相当する請求項１から１２までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
14. 前記顆粒を型内で圧縮したＣＯ_２雰囲気で２０バール〜２００バールの圧力下に少なくとも３秒間、一緒に溶融することにより得られる請求項１から１３までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
15. 前記顆粒を型内で７０℃〜２２０℃の高い温度で少なくとも１０秒間熱処理することにより一緒に溶融することにより得られる請求項１から１３までのいずれか１項記載の生体適合性であり、生分解可能な移植材料。
16. ポリマー被覆された生体適合性であり、生分解可能な顆粒のポリマー結合により一緒に溶融することにより、生きている生物の空洞を充填するための生体適合性であり、生分解可能な移植材料を形成する方法であり、前記顆粒がバイオポリマー、バイオガラス、バイオセラミックまたはこれらの混合物からなる群から選択される生体適合性であり、生分解可能な材料からなり、前記顆粒が中実顆粒、多孔質顆粒、中空顆粒、顆粒壁に少なくとも１個の開口を有する中空顆粒およびこれらの混合物から選択され、前記顆粒が３５０μｍ〜２０００μｍの同じ直径を有し、前記顆粒が、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、これらのコポリマーおよびこれらのポリマーのブレンドからなる群から選択されるポリマーの少なくとも１種の生体適合性であり、生分解可能な層で被覆され、前記ポリマー層が２μｍ〜３００μｍの厚さを有し、前記移植材料の質量の４％〜１５％の質量割合に相当し、前記顆粒を少なくとも３秒間、圧縮したＣＯ_２雰囲気で処理することにより型内で一緒に溶融し、前記ＣＯ_２雰囲気が２０℃〜３７℃の温度で２０バール〜２００バールの圧力を有する、生体適合性であり、生分解可能な移植材料を形成する方法。
17. 前記の生きている生物の空洞が、抜き取り傷または骨組織欠陥である、請求項１６記載の方法。
18. 前記バイオセラミックが、硫酸カルシウムおよび燐酸カルシウムからなる群から選択されている、請求項１６または１７記載の方法。
19. 前記燐酸カルシウムが、燐酸一カルシウム一水和物、燐酸一カルシウム無水物、燐酸二カルシウム二水和物、燐酸二カルシウム無水物、燐酸四カルシウム、オルト燐酸カルシウム燐酸塩、ピロ燐酸カルシウム、燐酸α−三カルシウム、燐酸β−三カルシウムおよびアパタイトからなる群から選択されている、請求項１６から１８までのいずれか１項記載の方法。
20. ポリマー被覆されたおよび被覆されていない中実顆粒、多孔質顆粒、中空顆粒、顆粒壁に少なくとも１個の開口を有する中空顆粒およびこれらの混合物から生体適合性であり、生分解可能な材料からの顆粒を選択し、少なくとも１０秒間、顆粒を７０℃〜２２０℃の高い温度で熱処理することにより型内で一緒に溶融することにより、生きている生物の空洞を充填するための生体適合性であり、生分解可能な移植材料を形成する方法であり、前記顆粒がバイオポリマー、バイオガラス、バイオセラミックまたはこれらの混合物からなる群から選択される生体適合性であり、生分解可能な材料からなり、前記顆粒が３５０μｍ〜２０００μｍの同じ直径を有し、前記顆粒が、ポリ（α−ヒドロキシエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（エチレンフマレート）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリジオキサノン、これらのコポリマーおよびこれらのポリマーのブレンドからなる群から選択されるポリマーの生体適合性であり、生分解可能な層で被覆され、前記ポリマー層が２μｍ〜３００μｍの厚さを有し、前記移植材料の質量の４％〜１５％の質量割合に相当する、生体適合性であり、生分解可能な移植材料を形成する方法。
21. 前記の生きている生物の空洞が、抜き取り傷または骨組織欠陥である、請求項２０記載の方法。
22. 前記バイオセラミックが、硫酸カルシウムおよび燐酸カルシウムからなる群から選択されている、請求項２０または２１記載の方法。
23. 前記燐酸カルシウムが、燐酸一カルシウム一水和物、燐酸一カルシウム無水物、燐酸二カルシウム二水和物、燐酸二カルシウム無水物、燐酸四カルシウム、オルト燐酸カルシウム燐酸塩、ピロ燐酸カルシウム、燐酸α−三カルシウム、燐酸β−三カルシウムおよびアパタイトからなる群から選択されている、請求項２０から２２までのいずれか１項記載の方法。

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