ITVR20120045A1

ITVR20120045A1 - Metodo per la realizzazione di un impianto osseo biocompatibile comprendente elementi granulari ed un gel biopolimerico bioriassorbibile e impianto oseeo biocompatibile ottenuto con tale metodo.

Info

Publication number: ITVR20120045A1
Application number: IT000045A
Authority: IT
Inventors: Francesco Bucciotti; Marzio Piccinini; Susanna Prosperi
Original assignee: Eurocoating S P A
Priority date: 2012-03-14
Filing date: 2012-03-14
Publication date: 2013-09-15
Also published as: US20150050326A1; WO2013136292A1; EP2825215A1

Description

“METODO PER LA REALIZZAZIONE DI UN IMPIANTO OSSEO BIOCOMPATIBILE COMPRENDENTE ELEMENTI GRANULARI ED UN GEL BIOPOLIMERICO BIORIASSORBIBILE E IMPIANTO OSSEO BIOCOMPATIBILE OTTENUTO CON TALE METODO”

CAMPO TECNICO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione riguarda un metodo per la realizzazione di un impianto osseo biocompatibile comprendente elementi granulari ed un materiale biopolimerico riassorbibile in gel.

La presente invenzione riguarda inoltre un impianto osseo biocompatibile ottenuto secondo tale metodo.

STATO DELLA TECNICA ANTERIORE

Nel settore dei biomateriali, in particolare dei biomateriali riassorbibili utilizzabili in ambito biomedicale, in special modo nel settore ortopedico e chirurgico, sono attualmente impiegati, per la maggior parte, biomateriali ceramici e/o polimerici utilizzati sostanzialmente per fissare protesi o come sostituti ossei, per riempire cavità o lacune di varia origine e tipologia.

L’uso dei materiali ceramici a base di calcio fosfato nella rigenerazione ossea, sotto forma di microparticelle iniettabili, ha avuto un notevole sviluppo negli ultimi anni grazie alle buone risposte biologiche ottenute da tali materiali e alle loro adeguate proprietà meccaniche.

I composti a base di calcio fosfato, inoltre, sono noti ed utilizzati nelle applicazioni biomedicali grazie alla loro composizione chimica simile alla frazione inorganica minerale del tessuto osseo, caratteristica che li rende biocompatibili, bioattivi ed osteoconduttvi, nel senso che stimolano la rigenerazione ossea e lo scambio ionico molecolare con il tessuto stesso.

La domanda di brevetto US 2005/0209704 descrive un impianto biocompatibile e biodegradabile adattabile alle cavità ossee composto da granuli comprendenti biopolimeri, bioceramici, biovetri, eccetera, e comprendenti almeno uno strato di rivestimento realizzato in un polimero biodegradabile e biocompatibile tramite immersione o rivestimento spray. Per ottenere rimpianto, tali granuli rivestiti vengono “fusi” insieme attraverso una connessione polimerica del rivestimento polimerico di granuli vicini; i metodi attraverso cui avviene tale fusione sostanzialmente sono il trattamento termico e l’uso di C02pressurizzata che funge da solvente per il rivestimento polimerico.

Sono presenti anche altre tipologie di impianto osseo comprendenti granuli. In una di queste sono presenti granuli rivestiti da acido polilattico e un attivatore che determina la formazione di una matrice adesiva che unisce i vari elementi granulari. Una volta effettuato rimpianto, tuttavia, tale matrice adesiva solidifica a contatto con il sangue.

SCOPI DELL’INVENZIONE

II compito tecnico della presente invenzione è quindi quello di migliorare lo stato della tecnica.

Nell’ambito di tale compito tecnico, costituisce uno scopo della presente invenzione mettere a punto un metodo per la realizzazione di un impianto osseo biocompatibile adatto a riempire cavità o lacune ossee e a fungere da sostituto osseo interfacciandosi con i tessuti organici senza creare reazioni avverse nel tessuto stesso o a livello sistemico.

Altro scopo della presente invenzione è mettere a punto un metodo per la realizzazione di un impianto osseo biocompatibile con una buona stabilità meccanica nel primo periodo d’innesto data dal gel biopolimerico bioriassorbibile, necessaria alla rigenerazione ossea poiché evita i micro-movimenti degli elementi granulari.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è di mettere a punto un metodo per la realizzazione di un impianto osseo biocompatibile con il tessuto con cui viene ad interfacciarsi ed utilizzabile nel settore della rigenerazione ossea, come riempitivo osseo e per il rilascio di farmaci o altre sostanze, eccetera.

Uno scopo ancora ulteriore della presente invenzione è di mettere a punto un metodo che sia semplice da realizzare, con la possibilità di utilizzare i materiali al momento in commercio.

Uno scopo ancora ulteriore della presente invenzione è di mettere a punto un metodo che sia economico.

Questi ed altri scopi sono tutti raggiunti da un metodo per la realizzazione di un impianto osseo biocompatibile secondo una o più delle rivendicazioni allegate 1-13.

Nell’ambito di tale compito tecnico, costituisce uno scopo della presente invenzione mettere a punto un impianto osseo biocompatibile adatto ad interfacciarsi con i tessuti organici senza creare reazioni avverse nel tessuto stesso o a livello sistemico.

Altro scopo della presente invenzione è mettere a punto un impianto osseo biocompatibile con una buona stabilità meccanica nel primo periodo d’innesto data dal gel biopolimerico bioriassorbibile, necessaria alla rigenerazione ossea perchè evita i micro-movimenti degli elementi granulari.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è di mettere a punto un impianto osseo biocompatibile con il tessuto con cui viene ad interfacciarsi ed utilizzabile nel settore della rigenerazione ossea, come riempitivo osseo e per il rilascio di farmaci o altre sostanze, eccetera.

Uno scopo ancora ulteriore della presente invenzione è di mettere a punto un impianto osseo biocompatibile che sia semplice da realizzare, con la possibilità di utilizzare i materiali al momento in commercio.

Questi ed altri scopi sono tutti raggiunti da un impianto osseo biocompatibile secondo una o più delle rivendicazioni allegate 14-21.

FORME DI ATTUAZIONE DELL’INVENZIONE

Nella presente trattazione, per biomateriale si intende un materiale biocompatibile in grado di interfacciarsi con un sistema biologico allo scopo di aumentare, trattare o sostituire un qualunque tessuto, organo o funzione del sistema stesso.

La presente invenzione si riferisce ad un metodo per realizzare un impianto osseo biocompatibile da utilizzare come sostituto osseo per riempire una cavità o lacuna ossea. L’impianto osseo comprende elementi granulari sotto forma di granuli e/o aggregati di granuli ed un materiale polimerico in gel.

Inoltre, la presente invenzione si riferisce all’impianto osseo biocompatibile ottenuto tramite la suddetta metodologia.

Gli elementi granulari presenti nell’impianto osseo biocompatibile comprendono materiali bioceramici, o biopolimeri, o biovetri, o metalli e/o una miscela degli stessi.

I materiali bioceramici comprendono calcio solfati, calcio carbonati, calcio fosfati con rapporto Ca/P compreso tra 1.0 e 2.0, come ad esempio idrossiapatite (HA), e/o beta-tricalciofosfato (BTCP) e/o tetracalcio fosfato (TTCP) e/o alfa tricalciofosfato e/o miscele degli stessi. Tali materiali bioceramici sono riassorbibili.

I metalli possono comprendere titanio, leghe di titanio, altri metalli atti allo scopo e/o miscele degli stessi.

Gli elementi granulari sono densi e porosi con porosità aperta, chiusa e/o interconnessa.

Gli elementi granulari della presente invenzione presentano una forma regolare che fornisce un’ampia area di contatto tra un granulo e l’altro, come ad esempio la forma sferica.

Gli elementi granulari tuttavia possono presentare anche altre forme senza per questo uscire dall’ambito di protezione della presente invenzione.

Gli elementi granulari possono presentare forme irregolari.

II metodo per la realizzazione di un impianto osseo biocompatibile secondo la presente invenzione comprende la fase di predisporre elementi granulari sotto forma di granuli e/o aggregati di granuli.

Gli elementi granulari dell’impianto osseo biocompatibile presentano una granulometria di diametro compreso tra 10 e 5000 micron. La granulometria e la tipologia degli elementi granulari sono variabili in base alla macroporosità interconnessa tra granulo e granulo che si vuole ottenere nell’impianto stesso. Infatti, maggiore è la dimensione degli elementi granulari, maggiore risulterà la macroporosità interconnessa.

In una versione dell’invenzione, gli elementi granulari dell’impianto osseo biocompatibile presentano tutti la medesima granulometria.

In una versione ulteriore, la granulometria degli elementi granulari che compongono 1’impianto osseo biocompatibile differisce da granulo a granulo. In tal modo è possibile, scegliendo elementi granulari di granulometrie differenti, variare la macroporosità dell’impianto.

In una versione del metodo della presente invenzione, due o più differenti granulometrie possono essere usate per ottenere una porosità interconnessa più varia e con una distribuzione dei pori più ampia.

In una forma esemplificativa ma non limitativa dell’invenzione, un impianto osseo biocompatibile può comprendere granuli di 5000 micron di diametro, i quali formano un determinata macroporosità. Tale macroporosità, presente tra i granuli di 5000 micron di diametro, può essere sostanzialmente riempita da granuli di dimensioni pari a 300 micron, contenuti nello stesso impianto. In tal modo, la macroporosità interconnessa complessiva diminuisce poiché si riduce il diametro medio dei pori interconnessi che formano la macroporosità stessa.

Il diametro medio della macroporosità interconnessa è compreso tra 5 e 500 micron; la macroporosità interconnessa comprende ed è data anche dalla presenza del biopolimero gelificato tra i granuli.

La macroporosità tra i granuli si forma dopo la dissoluzione del biopolimero. Inoltre, anche la porosità dei granuli stessi si rende disponibile in seguito alla dissoluzione del biopolimero.

Tale dissoluzione del biopolimero consiste nella rottura dei punti di reticolazione ed è seguita dalla degradazione che consiste nella rottura delle catene libere del biopolimero.

La dissoluzione del biopolimero avviene in modo rapido. In particolare, la dissoluzione del biopolimero è molto più rapida del riassorbimento osseo dell’elemento granulare, quando questi ultimi sono realizzati in materiale riassorbibile e se non si tratta di elementi non riassorbibili come il titanio.

II metodo secondo la presente invenzione permette di individuare e selezionare una tipologia di elementi granulari, in temini di composizione chimico-fisica, granulometria, forma, e selezionando granuli e/o aggregati di granuli, per ottenere differenti velocità e possibilità di riassorbimento dell’impianto;

Il materiale polimerico comprende un biopolimero biocompatibile e bioriassorbibile, naturale o sintetico. Il biopolimero è selezionato tra i polisaccaridi, l’alginato, il chitosano, la pectina, la chitina, eccetera.

In particolare, l’alginato e il chitosano presentano proprietà anti-infiammatorie. Il metodo secondo la presente invenzione comprende la fase di predisporre almeno una soluzione polimerica primaria comprendente una componente acquosa ed un biopolimero, in cui il materiale polimerico viene disciolto per formare una soluzione acquosa polimerica. L’ almeno una soluzione polimerica primaria presenta una concentrazione di biopolimero compresa tra 0.01% e 20%. Il metodo secondo la presente invenzione comprende la fase di rivestire gli elementi granulari con un rivestimento realizzato con almeno una soluzione polimerica primaria e di ottenere elementi granulari rivestiti comprendenti un rivestimento biopolimerico.

La fase di rivestire avviene attraverso le fasi di imbibire gli elementi granulari con Γ almeno una soluzione polimerica primaria per immersione o spruzzatura o spalmatura o qualsiasi altra metodica atta allo scopo e di essiccare gli elementi granulari rivestiti imbibiti, ottenendo elementi granulari rivestiti con un rivestimento di biopolimero. Nella fase di essiccare avviene Γ eliminazione della componente acquosa dell’ almeno una soluzione polimerica primaria e la deposizione del biopolimero dell’ almeno una soluzione polimerica primaria sull’elemento granulare stesso, ottenendo un elemento granulare essiccato rivestito di biopolimero.

Lo spessore del rivestimento di biopolimero è compreso tra 5 e 100 micron. Si realizza pertanto un rivestimento sottile, simile ad una pellicola che ricopre gli elementi granulari e permette, durante Γ impianto, di non lasciare vuoti e pertanto di non far collassare 1’impianto stesso.

La fase di essiccare gli elementi granulari avviene per un tempo compreso tra 30 minuti e 12 ore; la fase di essiccare avviene ad una temperatura di essiccazione inferiore ai 100°C, in modo da eliminare tutta la componente acquosa e da non degradare il biopolimero. In una versione dell’invenzione, la temperatura di essiccazione è 37°C. La percentuale di componente acquosa che viene eliminata è compresa tra 85% e 100%; la fase di essiccare avviene in stufa o in altro dispositivo atto allo scopo.

Durante la fase di essiccare, il rivestimento di biopolimero che ricopre l’elemento granulare determina l’aggregazione degli elementi granulari. Alla fase di essiccare seguono pertanto le fasi di separare e setacciare gli elementi granulari rivestiti aggregati. La fase di separare avviene per frantumazione manuale o meccanica; la fase di setacciare avviene per vagliatura manuale o meccanica al fine di ottenere una determinata granulometria degli elementi granulari rivestiti essiccati e di selezionare sostanzialmente la medesima granulometria degli elementi granulari predisposti originariamente.

Dopo la fase di setacciare, il rivestimento di biopolimero presenta uno spessore compreso tra 1 e 200 micron per mantenere una buona coesione tra gli elementi granulari sufficiente per la messa in situ dell’impianto osseo biocompatibile e per stabilizzare gli elementi granulari stessi; il rapporto inorganico/organico degli elementi granulari rivestiti è inferiore ad 1. Nel primo periodo d’innesto dell’impianto osseo secondo la presente invenzione, infatti, il gel biopolimerico riassorbibile determina una buona stabilità meccanica all’impianto stesso, necessaria alla rigenerazione ossea poiché evita i micro-movimenti degli elementi granulari.

Il metodo secondo la presente invenzione comprende ulteriormente una fase di predisporre una soluzione di reticolazione e una fase di immergere gli elementi granulari rivestiti nella soluzione di reticolazione.

La soluzione di reticolazione è scelta tra una soluzione comprendente un sale, come ad esempio cloruro di calcio o un altro sale, o una soluzione contenente ioni bivalenti come Ca, Zn, Sr o una soluzione contenente un polimero naturale bioriassorbibile come ad esempio il chitosano o la chitina o un altro polimero atto allo scopo, o una soluzione fisiologica o una soluzione tampone o ematica o contenente cellule o miscele degli stessi.

La soluzione di reticolazione, in una versione dell’ invenzione, comprende farmaci, fattori di crescita cellulare, cellule o miscele degli stessi. Queste sostanze vengono rese disponibili durante la dissoluzione del gel che, in tal modo, funge da carrier o veicolo per le stesse.

Lo zinco, ad esempio, è utile per la sua natura anti-batterica; lo stronzio è selezionato per la sua utilità anti-osteoporotica.

Le suddette soluzioni saline presentano una concentrazione molare compresa tra 0,01 e 3 M e preferibilmente compresa tra 0,01 e 0,5 M; le sudette soluzioni polimeriche presentano una concentrazione di polimero compresa tra 0,001% e 5%.

È poi presente una fase di individuare un rapporto adatto tra il volume degli elementi granulari (materiale inorganico) rivestiti e il volume della soluzione di reticolazione. Tale rapporto è maggiore di 1 per garantire che gli elementi granulari rivestiti vengano completamente bagnati dalla soluzione di reticolazione.

Il metodo comprende ulteriormente una fase di attendere un periodo di tempo definito “tempo di gelificazione” compreso tra 30 secondi ed 1 ora, durante il quale gli elementi granulari rivestiti ed essiccati rimangono immersi nella soluzione di reticolazione.

Durante il tempo di gelificazione avvengono la reticolazione del rivestimento di biopolimero degli elementi granulari con la soluzione di reticolazione e la gelificazione del rivestimento stesso, in modo da ottenere un impianto osseo biocompatibile coeso comprendente elementi granulari ed un gel biopolimerico bioriassorbibile. Infatti, il biopolimero del rivestimento degli elementi granulari viene idratato dalla soluzione di reticolazione con conseguente reticolazione dello stesso. Si forma in tal modo un gel continuo che mantiene gli elementi granulari coesi e vincolati tra loro. L’idratazione del biopolimero avviene istantaneamente, al contatto della soluzione di reticolazione con gli elementi granulari rivestiti ed essiccati.

In una versione dell’ invenzione, il procedimento avviene a temperatura ambiente. Dopo alcuni minuti, il metodo comprende una fase di eliminare la soluzione reticolante in eccesso, vale a dire quella che non ha reagito con il biopolimero reticolandolo.

In una versione dell’ invenzione, il metodo comprende una fase di inserire gli elementi granulari rivestiti essiccati in un dispositivo di iniezione. Tale dispositivo di iniezione, in una forma esemplificativa ma non limitativa della presente invenzione, comprende una siringa con un’apertura più larga del diametro medio dei singoli elementi granulari.

II metodo comprende una fase di impaccare gli elementi granulari inseriti nel dispositivo di iniezione tramite pressione manuale o qualsiasi altra tipologia di impaccamento atta allo scopo.

È presente una fase di immergere gli elementi granulari nella soluzione di reticolazione che avviene tramite una fase di inserire la soluzione di reticolazione nel dispositivo di iniezione. Dopo alcuni minuti, avvenuta la gelificazione, avviene la fase di estrudere il composto comprendente elementi granulari e un gel biopolimerico riassorbibile. Tale estrudere avviene in una cavità ossea, realizzando un impianto osseo biocompatibile.

L’impianto osseo riassorbibile comprendente elementi granulari e il gel biopolimerico riassorbibile estruso si adatta alla e mantiene la forma della cavità ossea nella quale viene estruso.

Il gel biopolimerico, nella versione in cui lo stesso comprende un polisaccaride naturale, presenta intrinseche proprietà anti-infiammatorie e può accelerare la guarigione del sito di impianto dopo l’intervento. Inoltre, tale impianto osseo può essere dopato con zinco, che funge da agente anti-batterico, e con stronzio, che funge da agente osteoporotico, acquisendo pertanto le proprietà di tali componenti.

Il gel, inoltre, limita la perdita/migrazione dei granuli al di fuori dalla cavità ossea durante le fasi di impianto.

II gel biopolimerico offre, inoltre, una buona stabilità iniziale all’impianto evitando l’uso di membrane che complicano l’intervento, possono essere causa di ulteriori processi infiammatori e “sporcano” il sito chirurgico.

L’impianto osseo comprendente elementi granulari e il gel biopolimerico riassorbibile estruso può essere modellato per riempire direttamente la cavità ossea, mantenendo al contempo la coesione degli elementi granulari in acqua ed in soluzione fisiologica alla temperatura di 37°C.

Il volume totale occupato dall’impianto secondo la presente invenzione è composto dal volume degli elementi granulari e dal volume del gel biopolimerico tra gli elementi granulari. La percentuale del volume occupato dagli elementi granulari è compresa tra 1% e 99%. Gli elementi granulari sono tenuti insieme fisicamente e coesi dal gel di biopolimero.

Una volta effettuato Γ impianto, il gel non forma un corpo solido a contatto con il sangue o i fluidi biologici ma rimane in forma gelificata e viene man mano riassorbito.

Ulteriori vantaggi conferito dalla presente invenzione sono che la fase di gelificazione avviene principalmente fuori dal sito chirurgico e quindi si evitano possibili reazioni allergiche a prodotti di reazione, differentemente da quanto avviene quando Γ innesco della gelificazione è affidato ai fluidi biologici o ematici, caso in cui tali situazioni allergiche o avverse potrebbero avvenire.

Inoltre, in tale situazione, l’innesco potrebbe non avvenire per motivi genetici o per mancanza di determinati elementi chimici.

La fase di gelificazione secondo la presente invenzione conferisce sicurezza all’impianto stesso, migliorandone la stabilità e garantendo l’avvenuta gelificazione, non coinvolgendo la stessa direttamente i fluidi del paziente.

La consistenza del gel polimerico secondo la presente invenzione è sostanzialmente viscosa in una fase iniziale; con il tempo tende ad indurire sempre di più, in particolar modo se bagnato da ioni bivalenti, come il calcio, presenti nelle soluzioni fisiologiche. La consistenza viscosa iniziale, tuttavia, conferisce al gel una sufficiente rigidità, prima dell’innesto, non compromettendo perciò la stabilità dell’impianto.

Il rivestimento di biopolimero è presente nella porosità presente negli elementi granulari.

Il metodo secondo la presente invenzione comprende ulteriormente una fase di sterilizzare i componenti utilizzati nelle varie fasi di metodo o gli elementi granulari o materiali ottenuti.

Gli elementi granulari sono in forma pura o dopata con ioni quali zinco, stronzio e magnesio e/o una miscela degli stessi; la fase di predisporre gli elementi granulari avviene utilizzando granuli e/o aggregati di granuli in forma pura o dopata con ioni quali zinco, stronzio e magnesio e/o una miscela degli stessi. Le sostanze dopanti conferiscono proprietà biologiche migliorate agli elementi granulari. Il ruolo dei dopanti è molto importante per migliorare l’osteointegrazione del sostituto osseo e la rigenerazione dell’osso stesso. Per esempio lo zinco ha proprietà antibattericche; invece lo stronzio ha caratteristiche anti-osteoporotiche. E’ importante controllare la composizione chimica dell’elemento granulare dopato per evitare che ci siano concentrazioni eccessive di dopanti, le quali potrebbero risultare tossiche per l’organismo (ad esempio, una percentuale di ZnO maggiore di 1.5 % in peso). Si è così visto come l’invenzione raggiunge gli scopi proposti.

La presente invenzione è stata descritta secondo forme preferite di realizzazione ma varianti equivalenti possono essere concepite senza uscire dall’ambito di protezione offerto dalle rivendicazioni che seguono.

Inoltre, alcune caratteristiche descritte per una variante della presente invenzione possono essere combinate con caratteristiche descritte per una diversa variante, senza per questo uscire dall’ ambito protettivo della presente invenzione.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la realizzazione di un impianto osseo biocompatibile atto a riempire una cavità o lacuna ossea comprendente le seguenti fasi: predisporre elementi granulari sotto forma di granuli e/o aggregati di granuli, predisporre almeno una soluzione polimerica primaria comprendente un biopolimero, rivestire detti elementi granulari con detta soluzione polimerica primaria, ottenere elementi granulari rivestiti comprendenti un rivestimento biopolimerico, predisporre una soluzione di reticolazione, immergere detti elementi granulari rivestiti in detta soluzione di reticolazione, attendere un periodo di tempo definito “tempo di gelific azione” compreso tra 30 secondi e 1 ora, caratterizzato dal fatto che durante detta fase di attendere avviene la reticolazione di detto rivestimento biopolimerico di detti elementi granulari con detta soluzione di reticolazione e la gelificazione di detto rivestimento, al fine di ottenere un impianto biocompatibile coeso comprendente detti elementi granulari ed un gel biopolimerico bioriassorbibile.
2. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase di predisporre elementi granulari avviene selezionando granuli e/o aggregati di granuli comprendenti almeno uno tra un materiale bioceramico, comprendente calcio solfato, calcio carbonato, calcio fosfato con rapporto Ca/P compreso tra 1.0 e 2.0, idrossiapatite (HA), beta-tricalciofosfato (BTCP) e/o tetracalcio fosfato (TTCP) e/o alfa tricalciofosfato e/o miscele degli stessi, un biopolimero, un biovetro, un metallo, titanio, leghe di titanio e/o una miscela degli stessi.
3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta fase di predisporre elementi granulari avviene selezionando granuli e/o aggregati di granuli in forma dopata con ioni zinco, stronzio, magnesio e/o una miscela degli stessi.
4. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta fase di predisporre elementi granulari avviene selezionando granuli e/o aggregati di granuli con granulometria compresa tra 10 e 5000 micron. 5. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente una fase di individuare un rapporto maggiore di 1 tra volume di detti elementi granulari rivestiti e volume di detta soluzione di reticolazione per garantire che detti elementi granulari rivestiti vengano completamente imbibiti da detta soluzione di reticolazione. 6. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente una fase di sterilizzare detti elementi granulari e/o detta soluzione polimerica primaria e/o detta soluzione di reticolazione e/o detti elementi granulari rivestiti. 7. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase di predisporre almeno una soluzione polimerica primaria avviene selezionando detto biopolimero tra i biopolimeri biocompatibili e bioriassorbibili naturali o sintetici, i polisaccaridi, l’alginato, il chitosano, la pectina, la chitina ad una concentrazione di biopolimero compresa tra 0.01% e 20%. 8. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase di rivestire detti elementi granulari con detta soluzione polimerica primaria comprende le seguenti fasi: imbibire detti elementi granulari con detta soluzione polimerica primaria per immersione o spruzzatura o spalmatura o qualsiasi altra metodica atta allo scopo, essiccare detti elementi granulari imbibiti, ottenendo elementi granulari rivestiti comprendenti un rivestimento biopolimerico. 9. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase di essiccare detti elementi granulari rivestiti avviene ad una temperatura di essiccazione inferiore a 100°C per un tempo compreso tra 30 minuti a 12 ore. 10. Metodo secondo la rivendicazione 1, comprendente una fase di separare e setacciare detti elementi granulari rivestiti, in cui detta fase di separare detti elementi granulari rivestiti avviene per frantumazione manuale o meccanica e in cui detta fase di setacciare detti elementi granulari rivestiti avviene per vagliatura manuale o meccanica al fine di ottenere una determinata granulometria. 11. Metodo secondo la rivendicazioni 1, in cui detto rivestimento biopolimerico ha uno spessore compreso tra 1 e 200 micron e detti elementi granulari rivestiti presentano un rapporto inorganico/organico inferiore ad 1. 12. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase di predisporre una soluzione di reticolazione avviene scegliendo una soluzione comprendente cloruro di calcio o un altro sale atto allo scopo, una soluzione contenente ioni bivalenti come Ca, Zn, Sr o una soluzione contenente chitosano o chitina o un polimero naturale bioriassorbibile o soluzioni fisiologiche, o soluzioni tampone, o ematiche o soluzioni contenenti cellule, farmaci, fattori di crescita cellulare, o miscele delle stesse ad una concentrazione molare dei sali compresa tra 0.01 e 3 M e/o ad una concentrazione dei polimeri compresa tra 0,001% 5%. 13. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase di predisporre una soluzione di reticolazione avviene scegliendo una soluzione comprendente cloruro di calcio o un altro sale atto allo scopo, una soluzione contenente ioni bivalenti come Ca, Zn, Sr o una soluzione contenente chitosano o chitina o un polimero naturale bioriassorbibile o soluzioni fisiologiche, o soluzioni tampone, o ematiche o soluzioni contenenti cellule, farmaci, fattori di crescita cellulare o miscele delle stesse ad una concentrazione molare dei sali compresa tra 0.01 e 0.5 M. 14. Metodo secondo la rivendicazione 1, comprendente una fase di eliminare la soluzione di reticolazione in eccesso. 15. Impianto osseo biocompatibile atto a riempire una cavità o lacuna ossea ottenibile secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-14, comprendente elementi granulari in forma di granuli e/o aggregati di granuli ed un gel biopolimerico bioriassorbibile, in cui detti elementi granulari sono coesi in detto gel biopolimerico bioriassorbibile che rimane tale a contatto con i fluidi biologici eventualmente presenti in detta cavità o lacuna ossea . 16. Impianto osseo biocompatibile secondo la rivendicazione 15, in cui detti elementi granulari comprendono almeno uno tra un materiale bioceramico comprendente calcio solfato, calcio carbonato, calcio fosfato con rapporto Ca/P compreso tra 1.0 e 2.0, idrossiapatite (HA), beta-tricalciofosfato (BTCP) e/o tetracalcio fosfato (TTCP) e/o alfa tricalciofosfato e/o miscele degli stessi, un biopolimero, un biovetro, un metallo, titanio, leghe di titanio e/o una miscela degli stessi. 17. Impianto osseo biocompatibile secondo la rivendicazione 15 o 16, in cui detti elementi granulari sono in forma dopata con ioni zinco, stronzio, magnesio e/o una miscela degli stessi. 18. Impianto osseo biocompatibile secondo una qualsiasi delle rivendicazione 15-17, in cui detti elementi granulari presentano una granulometria compresa tra 10 e 5000 micron. 19. Impianto osseo biocompatibile ottenibile secondo una qualsiasi delle rivendicazione 15-18, in cui detto gel biopolimerico bioriassorbibile è realizzato dalla gelificazione di un rivestimento biopolimerico di detti elementi granulari, comprendente un biopolimero selezionato tra i biopolimeri biocompatibili e bioriassorbibili naturali o sintetici, i polisaccaridi, l’alginato, il chitosano, la pectina, la chitina ad una concentrazione di biopolimero compresa tra 0.01% e 20%, con una soluzione di reticolazione comprendente una soluzione comprendente cloruro di calcio o un altro sale, o ioni bivalenti come Ca, Zn, Sr o chitosano o chitina o un polimero naturale bioriassorbibile, o una soluzione fisiologica, o una soluzione tampone, o una soluzione ematica o una soluzione contenenti cellule, farmaci, fattori di crescita cellulare o miscele delle stesse ad una concentrazione molare dei sali compresa tra 0.01 e 3 M o ad una concentrazione dei polimeri compresa tra 0,001% e 5%. 20. Impianto osseo biocompatibile ottenibile secondo una qualsiasi delle rivendicazione 15-19, in cui detto gel biopolimerico bioriassorbibile è realizzato dalla gelificazione di un rivestimento di biopolimerico di detti elementi granulari, comprendente un biopolimero selezionato tra i biopolimeri biocompatibili e bioriassorbibili naturali o sintetici, i polisaccaridi, l’alginato, il chitosano, la pectina, la chitina ad una concentrazione di biopolimero compresa tra 0.01% e 20%, con una soluzione di reticolazione comprendente una soluzione comprendente cloruro di calcio o un altro sale, o ioni bivalenti come Ca, Zn, Sr o chitosano o chitina o un polimero naturale bioriassorbibile, o una soluzione fisiologica, o una soluzione tampone, o una soluzione ematica o una soluzione contenenti cellule, farmaci, fattori di crescita cellulare o miscele delle stesse ad una concentrazione molare dei sali compresa concentrazione compresa tra 0.01 e 0.
5 M. 21. Impianto osseo biocompatibile ottenibile secondo una qualsiasi delle rivendicazione 15-20, in cui detto rivestimento biopolimerico ha uno spessore compreso tra 1 e 200 micron.