JP4712709B2 - 人工的免疫臓器 - Google Patents
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Description
(1)1つもしくはそれ以上の培養スペースに固定化した細胞を培養するステップを含んで成る細胞および/または組織を培養するための方法であって、
(a)少なくとも1つの無細胞供給液体または規定された気体混合物、および
(b)前記固定化した細胞のものとは異なる細胞型の細胞を含有する少なくとも1つの移動相、を接触させる、方法と、
(2)異なる液体および/または流体流、すなわち少なくとも1つの無細胞供給液体およびまたは供給気体、および少なくとも1つの移動細胞相が連続的に供給されうる細胞および/または組織を安定させるための少なくとも1つの培養スペースまたはマトリクスを含んで成る細胞および/または組織を培養するためのデバイスと、
(3)上記(1)の方法によって得られる細胞および組織に関する。
1.膜表面の材料および微構造的外観、
2.膜表面の相互幾何学的配置、
3.培養スペース内の限定拡散長さ、および
4.優れた水力学性および拡散の形でのマトリクスの十分な輸送特性。
5.マトリクス充填量内での溶解物質の十分なバイオアベイラビリティ
によって制御される。
−バイオマス用の多重免疫付与、並行配置、および大きさの長期の操作、
−例えば、形成された特異的抗体、またはサイトカイン混合物を回収することによるプロセスのモニタリング、
−ヒト型の特異的に再配置され、過剰変異されたBリンパ球/形質細胞の回収および個別細胞RNA/DNAの回収、
−モノクローナル抗体を生成する抗体遺伝子による細胞系のトランスフェクション、および/または
−細胞置換自家療法用の抗原特異的Tサプレッサー/キラー細胞の回収。
図1および2は、異なる液体流4、6が、好ましくは連続的に、すなわち、少なくとも1つの無細胞供給液体4および少なくとも1つの移動細胞相6が供給される細胞および/または組織を安定化するための培養スペース2を有する細胞および/または組織を培養するためのデバイスの別の実施形態を示している。
化学薬品、消耗品、および実験室装置:
一次細胞の調製用の血液サンプル(実施例1、2)(ヘマホールディング(Haema Holding)株式会社(AG)、ドイツ(Germany))、
MNCの調製用の血液サンプル(実施例3、4)(IKIT、ライプチヒ大学(University of Leipzig)、ドイツ(Germany))、
骨髄サンプル(実施例4)(ライプチヒ大学(University of Leipzig)、ドイツ(Germany))、
T−フラスコ75cm2(ヌンクロン イージーフラスコ(Nunclon EasyFlask)、ヌンク(Nunc))、
T−フラスコ25cm2(ヌンクロン イージーフラスコ(Nunclon EasyFlask)、ヌンク(Nunc))、
24ウェル、多ウェルプレート(ヌンクロン(Nunclon)、ヌンク(Nunc))、
テクノマウス(Techno Mouse)(インテグラ バイオサイエンシス(Integra Biosciences)、ドイツ(Germany))、
細胞インキュベーター(Cell Incubator)(セルセーフ(CellSafe)、ヘレウス(Heraeus)、ドイツ(Germany))
5%二酸化炭素を補充した空気、温度37℃、相体湿度90%、
フローサイトメーター(Flowcytometer)FACScalibur(BDバイオサイエンシス(Biosciences)、ドイツ(Germany))、
ELISA用のサイトカイン検出(クアンチカイン−イムノアッセイ(Quantikine−Immunoassay)、アールアンドディ(R&D)−システムズ(Systems)ビアマン(Bierman)、ドイツ(Germany))、
フローサイトメトリービーズアッセイ用のサイトカイン検出(CBA、BDバイオサイエンシス(Biosciences)、ドイツ(Germany))
倒立顕微鏡(オリンパス(Olympus)IX−50、オリンパスドイチュラント(Olympus Deutschland)、ドイツ(Germany))、
デジタルカラーCCD−カメラ(DP−50、オリンパスドイチュラント(Olympus Deutschland)、ドイツ(Germany))、
オートクレーブ(テクノクラフ(Tecnoclav)120、フェデガリ(Fedegari)、インテグラ バイオサイエンシス(Integra Biosciences)、ドイツ(Germany))。
温度121℃の水蒸気飽和雰囲気、および大気(圧)を100kPa超える圧力で20分間の品目のインキュベーション。
培養培地RPMI 1640(ギブコ インビトロジェン(Gibco Invitrogen)、
ウシ胎仔血清(FCS、ハイクローン(HyClone)、米国(USA))、
サイトカイン(IL−4、GM−CSF、TNF−α)(AL−イムノツールズ(Immunotools)、ドイツ(Germany))。
フローサイトメトリー用抗体(BDバイオサイエンシス(Biosciences)、ドイツ(Germany))。
CD1a−CD86
臨床診断において証明された細胞表面上の分化規定マーカー群
FITC
イソチオシアン酸フルオレセイン、結合タンパク質、例えば、抗体の標識用蛍光色素
PerCP
結合タンパク質、例えば、抗体の標識用蛍光色素(蛍光の励起/発光波長がFITCとは異なる)
PE
フィコエチリン、結合タンパク質、例えば抗体の標識用蛍光色素(蛍光の励起/発光波長がFITCまたはPerCPと異なる)
T細胞
末梢血調製物のヒトT−リンパ球
B細胞
末梢血調製物のヒトBリンパ球
APC
抗原提示細胞は、その細胞表面、例えば、樹状細胞(DC)上に主要組織適合性複合体分子(MHC II)を用いて抗原分子の一部を曝露している
DC
樹状細胞
GC
胚中心はリンパ節および脾臓における組織学的構造であり、ヒトにおける体液性免疫応答において重要な役割を果たす
efGC
濾胞外胚中心は、リンパ節および脾臓における縮小された組織学的構造を有する胚中心の特殊な形態であり、非リンパ器官、例えば、四肢の滑膜継ぎ目でも確認されうる
IL−2〜IL−12
インターロイキン、細胞走化性および細胞活性化に関与する白血球間の連絡のための高特異的メッセンジャー物質
IFN−α、β、χ
インターフェロン、細胞走化性および細胞活性化に関与する白血球間の連絡のための高特異的メッセンジャー物質
GM−CSF
顆粒球およびマクロファージコロニー刺激因子、細胞活性化および分化の高特異的メッセンジャー物質
FCS
ウシ胎仔血清、胎仔のウシの血液からの生物学的調製品
DNA/RNA
核酸(デオキシリボ核酸、リボ核酸)細胞におけるゲノムおよびトランスクリプトームの特異的コード化情報分子
SFM/SFM2
無血清用途の細胞培養培地(ギブコ インビトロジェン(Gibco Invitrogen))
ELISA
酵素結合イムノソルベントアッセイ、ペプチドおよびタンパク質の特異的検出および定量化のための分析方法
MNC
単核細胞(末梢血液調製品からの白血球)
HbsAG
共通B型肝炎ウイルス抗原
HLA−DR
ヒト白血球抗原、免疫系の自己および非自己の認識用のDR型細胞および組織抗原因子
IgM/IgG
免疫グロブリン、MまたはG型の抗体分子
PWM
ヤマゴボウマイトジェン、高免疫原性およびマイトジェン潜在能力を有するヤマゴボウからの植物性レクチン(シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich))
LPS
リポ多糖、高免疫原性およびマイトジェン潜在能力を有する細菌細胞壁(大腸菌(E.coli))の部分(シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich))
CMV
サイトメガロウイルス、潜在的なヒト病原性ウイルス
インビトロで細胞免疫機能を調査するために、Bリンパ球(B細胞)、Tリンパ球(T細胞)、および樹状細胞を1人の患者のヒト血液サンプルから継代培養し、または生成し、異なる細胞集団から成るさらなる共培養の自己由来コンセプトを確実にした。
DCおよびT細胞の共培養による複合体細胞ネットワークの自発的形成
DCおよびT細胞の規定された共培養が確立できた。DCを特定の抗原(CMVラテックスビーズ、CMV診断キット、アボット ダイアグノスティックス(Abbott Diagnostics)を含む懸濁培養液で4時間、予備インキュベートした。次いで、105DC/mlを多ウェルプレート(24ウェル)上に播種し、ヤマゴボウマイトジェン(PWM、1μg/ml)によってバイスタンダーを刺激した。培養の24時間後、DCは培養皿の表面上に展開し、105T細胞を添加した(急性または不顕性CMV感染を有さない血液ドナーの選択によってCMV抗原に対して非誘導)。共培養を約14日間モニタリングした。6−10日後、DCは自己組織化の方法によって樹状突起の複合体ネットワークを形成した(図7)。以前に懸濁したT細胞は粘着性に変化し、樹状ネットワークに移動し、樹状突起と密接に接触するようになった。T細胞の増殖が開始し、培養物表面と緩く接触した浮遊増殖群が確認できた(図7)。
健康なヒトドナーからのMNCの同一調製物からの2つの異なる集団をテクノマウス(Tecnomouse)(登録商標)バイオリアクターで56日および34日間培養した(上記の説明参照)。約4.3mlの培養スペースを開始細胞数2.4×108(55.8×106細胞/ml)および1.54×108(35.8×106細胞/ml)接種した。バイオリアクターの灌流系(毛細管内スペース)を75ml/時の灌流速度で30分間、5l再循環ジャーからの培養培地IFMによる連続灌流によって予備インキュベートした。培養スペース(毛細管外スペース)を培養培地SFM1で30分間、予備インキュベートした。細胞をSFM2 6mlおよびHEVAC 0.5ml中に懸濁し、培養スペースに移した。培地ジャーを14日間隔で変更した。IFMの基準濃度に従い7日間隔でグルタミンを毛細管内スペースに添加した。SFM2 2mlおよびHEVAC 0.5mlを34日目に1回限り毛細管内スペースに添加した。バイオリアクターの供給のために、細胞培養インキュべーターからの気体混合物を使用した(空気/CO2混合物、5%CO2)。気体は1.8l/分で循環した。代謝状態、栄養供給、および感染の早期認識をモニタリングするために、MNC集団の細胞培養上清におけるグルコースおよび乳酸の濃度を毎日測定した。細胞計数を臭化エチジウム/アクリジンオレンジ法で行った。培養上清をELISAによってIgM、IgG、抗脂質A、抗LPSJ5、および抗HBsAg抗体について分析した。サイトカインIL−1b、IL−1ra、IL−2、IL−4、IL−6、IL−8、およびTNF−αをさらに分析した。培養の1日目および34日目の両方の集団の比較FACS分析により、培養中に発生する分化および増殖過程が見出されるはずであった。細胞表面マーカーCD45、CD2、CD3、CD20、BMA031、CD11a、CD25−F、CD45を検査し、MNC培養における34日の培養期間中の分化および増殖マーカーのパターンの変化を確認した。
注:ここで言及された亜集団への分類は、異なる物理的細胞特性によるFACSデバイスの前方および側方散乱における細胞偏向の差、および抗体混合物CD45−F/CD14−PEによる標識後の細胞の異なる蛍光により達成された。
B慢性リンパ球白血病(B−CLL)患者からの骨髄組織10mlを生検によって得た。有核骨髄細胞の91%超は、CD19/20陽性白血病性Bリンパ球であり、細胞表面上にその抗体を有していた。生検後の赤血球および残りとともに100%の生存率を示す合計2.57E9 BM細胞を8ml IFM培地に懸濁した。細胞をテクノマウス(Tecnomouse)(登録商標)培養カセットの培養スペースへ充填した。組織再組織化は、2つの薄いシリコーン膜による有効な酸素供給およびホローファイバーを経た基礎培地灌流により培養室で生じさせた。バイオリアクターは、50ml/時の灌流速度で145日にわたって操作された。収穫は2週間ごとに行った。毛細管外スペースの接種および収穫細胞および培養培地上清のアリコートを分析した。懸濁細胞をDC毛細管スペースについて特徴づけたものを分析した。懸濁細胞をフローサイトメトリーによってCDマーカーについて特徴づけた。上清を分泌免疫グロブリンについてクアンチカイン−イムノアッセイ(Quantikine−Immunoassay)、アールアンドディ(R&D)システムズ(Systems)、ビアマン(Bierman)を用いるELISAおよびサイトカインによって分析した。
Claims (40)
- 細胞および/または組織を安定させるために適切なマトリクス(8)を含有する少なくとも1つの培養スペース(2)、および異なる流体を前記スペース(2)またはマトリクス(8)に送達する少なくとも2つの流体送達手段(14、16;27、38)を含んで成り、それによって少なくとも1つの無細胞供給流体または供給気体(4)、および少なくとも1つの移動細胞相(6)が供給され、
(i)少なくとも1つの移動細胞相(6)が、前記マトリクス(8)において横断流で流れ、および
(ii)好ましくは水平であるマトリクス(8)が、ホローチャンバーを通じて前記少なくとも1つの移動細胞相(6)が横断流で流れるホローチャンバー(20a、20b)中に維持されている、細胞および/または組織を培養するためのデバイス。 - 前記液体流(4、6)を、浸透ライン(14、16)を通じて前記培養スペース(2)または前記マトリクス(8)に供給することができ、前記ラインの少なくとも1つが前記移動相に浸透性である、請求項1に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの供給液体(4)が、前記培養スペース(2)または前記マトリクス(8)を通じてまたはこれに沿って、浸透ライン(14、16)、好ましくは毛細管等を通じて、供給されうる、請求項1または2に記載のデバイス。
- 無細胞供給液体または気体(4)の投与および除去が、微多孔質膜を介して提供される、請求項1に記載のデバイス。
- 前記培養スペースのマトリクスが、前記移動相、前記マトリクス内の細胞の移動、および局所流勾配(微環境)の形成によって十分な流入を可能にする多孔性を有し、好ましくは、30μmより大きい多孔性を有する、請求項1から4のいずれかに記載のデバイス。
- 前記マトリクス(8)のホロースペースが、前記移動相の細胞の細胞径の少なくとも2倍の直径を有する、請求項1から5のいずれかに記載のデバイス。
- 前記マトリクス(8)が、ゲル、オープンポア発泡体類等などの多孔質材、織布もしくは不織布から選択されるマトリクスを含んで成る、請求項1から5のいずれかに記載のデバイス。
- 前記マトリクス(8)がシートである、請求項7に記載のデバイス。
- 前記シートが、約1〜15mmの厚さを有する、請求項8に記載のデバイス。
- 前記シートが、約2〜10mmの厚さを有する、請求項8に記載のデバイス。
- 液体流(4、6)が、前記マトリクス(8)を通じて拡散もしくは流れる、請求項1から10のいずれかに記載のデバイス。
- 前記マトリクス(8)が、細胞浸透性の支持手段(18a、18b)、特に、スクリーンによってその1つもしくは2つの側面上で支持されており、前記支持手段(18a、18b)の孔サイズが、好ましくは、約30〜100μmである、請求項1から11のいずれかに記載のデバイス。
- 前記移動相の流れが、外部灌流型流体工学(ポンピング)または重力流動(周期的回転)によって確立される、請求項1〜12のいずれかに記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの供給液体または供給気体(4)が、いくつかの多孔質ライン(14)、特に、毛細管を通じて前記マトリクス(8)に供給されうる、請求項1〜13のいずれかに記載のデバイス。
- 前記多孔質ライン(14)(毛細管)が、前記マトリクス(8)の内部で平行に走っている、請求項14に記載のデバイス。
- 前記ライン(14)(毛細管)の直径が、50〜150μm、または約80〜120μmである、請求項14または15に記載のデバイス。
- 前記ライン(14)(毛細管)の多孔性が、約30〜500kDaである、請求項14〜16のいずれかに記載のデバイス。
- 前記ライン(14)(毛細管)の相互距離が、毛細管径の2〜10倍、または3〜5倍である、請求項14〜17のいずれかに記載のデバイス。
- 組織状培養に適切な微環境が、濃度勾配の形成およびこの相の最適な供給を、すなわち、前記マトリクス(8)に存在する固定細胞相を通じて少なくとも1つの細胞および組織集団の連続的または非連続的に方向づけられた制御可能な流れによって確保する前記マトリクス(8)内で形成されている、請求項1〜18のいずれかに記載のデバイス。
- 前記移動細胞相を再循環し、または残りの回路中で沈降なしに直接通過させることができる、請求項1〜19のいずれかに記載のデバイス。
- 抗原を必要に応じて前記培養スペース(2)に適用することができる、請求項1〜20のいずれかに記載のデバイス。
- 細胞または産物の収穫が、好ましくは、機械的、動的、および/または酵素的機序によって実行されうる手段が提供される、請求項1〜21のいずれかに記載のデバイス。
- 細胞構造物および免疫学的に活性な組織の免疫学的機能を模倣する哺乳動物細胞および/または組織を培養する方法の実施に適切なデバイスであって、
前記方法が、少なくとも1つの無細胞供給液体または規定された気体混合物、および、前記固定化した哺乳動物細胞のものとは異なる細胞型の細胞を含有する少なくとも1つの移動相であって、前記細胞が調節特性を有するかまたは後に抗体を形成し得る前記移動相が接触する、1つもしくはそれ以上の培養スペースに固定化した哺乳動物細胞を培養するステップを含んで成る、請求項1〜22のいずれかに記載のデバイス。 - 哺乳動物細胞および/または組織を培養する方法であって、
少なくとも1つの無細胞供給液体または規定された気体混合物、および、前記固定化した哺乳動物細胞のものとは異なる細胞型の細胞を含有する少なくとも1つの移動相であって、前記細胞が調節特性を有するかまたは後に抗体を形成し得る前記移動相が接触する、請求項1〜22のいずれかに記載のデバイスの細胞および/または組織を安定させるのに適切であるマトリクスを含む、1つもしくはそれ以上の培養スペースに固定化した哺乳動物細胞を培養するステップを含んで成る、方法。 - 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項24に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が、造血幹細胞、樹状細胞、単球、マクロファージもしくは他の一次または形質転換細胞である、請求項24または25に記載の方法。
- 前記無細胞供給液体が、細胞および/または組織に適合した栄養溶液である、請求項24〜26のいずれかに記載の方法。
- 前記規定された気体混合物が、標準の空気飽和と比べて37℃で80−100%の培養液量の酸化を確実にするように適合されている、請求項24〜27のいずれかに記載の方法。
- 前記規定された気体混合物が20−95%O2(v/v)を含有する、請求項28に記載の方法。
- 前記移動相の細胞が、調節特性を有するかまたは後に抗体を形成する特性を有し、単球(TおよびBリンパ球)である、請求項24〜29のいずれかに記載の方法。
- 前記無細胞供給液体および前記移動相が連続的に変更している、請求項24〜30のいずれかに記載の方法。
- 前記無細胞供給液体がさらに前記組織および/または細胞によって形成される代謝産物/細胞産物を除去するために役立つ、請求項24〜31のいずれかに記載の方法。
- 前記無細胞供給液体および前記移動相が異なる流量を有する、請求項24〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記培養スペースにおいて培養された細胞が、自己組織化および濃度勾配の形成が可能である1つもしくはそれ以上の細胞集団から成る、請求項24〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記移動相が、培養系における全細胞と組織集団との間(Tリンパ球と樹状細胞およびBリンパ球との間)の臓器典型的相互作用が確保されるようなやり方で前記培養スペースを流れる、請求項24〜34のいずれかに記載の方法。
- 前記移動相の亜集団が、相互作用のために一時的に固定化される、請求項24〜35のいずれかに記載の方法。
- 前記移動相の亜集団が、抗原特異的リンパ球である、請求項36に記載の方法。
- 前記亜集団の相互作用のための一時的な固定が、抗原誘発される胚中心の形成とともに生じる、請求項36または37に記載の方法。
- 細胞の移動が、流れの方向に対し横断する、または反対方向に可能である、請求項24〜38のいずれかに記載の方法。
- 選択抗原(標的抗原)に対するヒト抗体およびヒト免疫担当細胞の選択的回収に適切である、請求項24〜39のいずれかに記載の方法。
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