JP4675903B2 - 脳機能改善効果を有するトリテルペン化合物 - Google Patents
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Description
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、脳機能を改善できるトリテルペン（triterpene）化合物に関し、更に詳しくは、減退した記憶力改善のため化学式（１）で表されるトリテルペン化合物の新しい使用
と、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含有する脳機能改善のための薬剤組成物に関する。
（発明の分野）
本発明は、脳機能を改善できるトリテルペン（triterpene）化合物に関し、更に詳しくは、減退した記憶力改善のため化学式（１）で表されるトリテルペン化合物の新しい使用
と、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含有する脳機能改善のための薬剤組成物に関する。
（関連技術の記述）
世界中で人口における老人の割合が増加するにつれ、種々の老人退行性疾患及び障害が、社会及び経済の両観点から大きな損失を引き起こすことにより、社会の注目を大いに集めてきた。アメリカ痴呆協会(American Dementia Assocciation)及び国立老化研究所(National Aging Research Institute)の統計調査の最近の結果によると、４００万人のアメリカ人が痴呆を患っており、それは一般的に６０歳を過ぎて発病するが、ときには５０代でも発病する。６５歳以上のアメリカ人の１０．３％が痴呆であるとの診断を受け、米国における年間の痴呆の治療費用は９５０億USドルに達する。
世界中で人口における老人の割合が増加するにつれ、種々の老人退行性疾患及び障害が、社会及び経済の両観点から大きな損失を引き起こすことにより、社会の注目を大いに集めてきた。アメリカ痴呆協会(American Dementia Assocciation)及び国立老化研究所(National Aging Research Institute)の統計調査の最近の結果によると、４００万人のアメリカ人が痴呆を患っており、それは一般的に６０歳を過ぎて発病するが、ときには５０代でも発病する。６５歳以上のアメリカ人の１０．３％が痴呆であるとの診断を受け、米国における年間の痴呆の治療費用は９５０億USドルに達する。
韓国健康及び社会問題研究所(Korea Institute for Health and Social Affairs)の最近の報告書によると、韓国で老人人口により痴呆である人の数が急増している。例えば、１９９５年において痴呆の発生は６５歳以上の人に対して８．３％であったが、２０２０年には９％に達すると推定されている。さらに、韓国国立統計庁(Korea National Statistical Office)によいり報告された将来推定されている人口に痴呆の発生を適用すると、痴呆の老人の数は２０００年に２７万７０４８人（６５歳以上の人の８．３％に対応）であったが、２０１５年には５２万７０６８人（９％）に、２０２０年には６１万９１３２人（９％）に達すると推定されている。痴呆は非常に治癒しにくいと知られている病気であり、その患者の生活を荒廃させ、同様に彼／彼女の家族の生活を崩壊させ、それによって深刻な社会及び経済の問題を引き起こす。
さらに、痴呆の前段階である軽度の認知障害(MCI,mild cognitive impairment)は正常な老人よりも低い記憶、理解及び学習などの認知機能で特徴付けられ、痴呆の臨床的基準とは一致していない。最近の臨床研究は、軽度の認知障害の患者は大変痴呆を発病しやすいことを示した。軽度の認知障害と診断された患者は、１〜２％の率である正常な対照群と比較して、１０〜１５％の率でしばしば痴呆の発病に関連付けされる。従って、痴呆の予防及び治療のためには、痴呆になりやすい群と考えられる軽度の認知障害の患者は、その早期での治療が大変重要である。
痴呆の原因が多様であり、その主要因はアルツハイマー病として知られ、その特徴は脳細胞中のベータ・アミロイド（beta-amyloid）タンパク質の蓄積と、顕著な学習及び『記憶の能力の減退を含む。
アルツハイマー病の治療剤として、１９９３年以降購入可能となったＦＤＡ認可薬のタクリン（tacrine）は、初期及び中期にアルツハイマー病患者の脳で生成されるアセチルコリンの分解を抑制し、約３０％の患者の認知機能の消失を遅らせる。しかし、この薬剤は肝臓に関連した副作用を誘発するので、投与はほとんどされていない。１９９６年に米国ＦＤＡで認可されたアリセプト（Aricept）は、アセチルコリンの利用度を高めることでその効果をもたらし、引退(retirement)前に一日一度投与することが可能であり、吐き気、下痢、疲労感などの副作用を示すが、それらは深刻ではなく、まもなくなくなるであろう。しかし、タクリンとアリセプトはともにアルツハイマー病を完全に治療することはできず、投与期間と効果の期間は明確ではない。
大韓民国特許登録第１０１４８０号
大韓民国特許出願第１９９６−００５４５９８号
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従って、当該技術において軽度の認知障害及び痴呆を予防及び治療する新しい脳機能改善剤を開発する緊急な必要がある。
本発明者らは、軽度の認知障害及び痴呆の予防及び治療など、脳機能を改善して、記憶力の改善に効果があり、副作用(adverse effect)がほとんどない薬剤組成物を開発するために広範囲な研究を行た。その結果、既存のトリテルペン化合物が記憶力の減退(failure)の改善に効果的であることを発見した。
従って、本発明の目的は、有効成分として化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含む、脳機能改善用薬剤組成物を提供することである。
また、本発明のもう一つの目的は、有効成分として化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含む、脳機能改善剤を提供することである。
また、本発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含む、軽度の認知障害及び痴呆の予防及び治療剤を提供することである。
また、本発明のさらなる目的は、有効成分として化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含む、痴呆の予防及び治療剤を提供することである。
また、本発明のまたさらなる目的は、有効成分として化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含む、脳機能改善用健康食品を提供することである。
本発明による化学式（１）で表されるトリテルペン化合物は、軽度認知機能障害または認知症の予防剤及び治療剤、または脳機能改善剤として使用することができる。
本発明のある局面において、有効成分として下記化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を有効成分を含む、脳機能改善用薬剤組成物が提供される。
前記化学式（１）において、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々ＣＨ３基であり、Ｒ３はＨである；または
Ｒ１及びＲ２は各々ＣＨ３基、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨである；または
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は各々ＣＨ３基であり、Ｒ２はＨである。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々ＣＨ３基であり、Ｒ３はＨである；または
Ｒ１及びＲ２は各々ＣＨ３基、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＨ２ＯＨである；または
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は各々ＣＨ３基であり、Ｒ２はＨである。
以下、本発明を更に詳しく説明する。
本発明は、減退した記憶力の改善のため化学式（１）で表されるトリテルペン化合物の新しい使用と、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含む脳機能改善用薬剤組成物に関する。前記化学式（１）のトリテルペン化合物の特定例は、下記化学式（１ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）でそれぞれ示されるオレアノール酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヘデラゲニン（ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ）及びウルソール酸（ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）を含む。
本発明は、減退した記憶力の改善のため化学式（１）で表されるトリテルペン化合物の新しい使用と、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含む脳機能改善用薬剤組成物に関する。前記化学式（１）のトリテルペン化合物の特定例は、下記化学式（１ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）でそれぞれ示されるオレアノール酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヘデラゲニン（ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ）及びウルソール酸（ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）を含む。
オレアノール酸（１ａ）は、オレアナン（oleanane）系トリテルペンに属する化合物であり、抗癌及び抗炎症の効果（非特許文献１）、ニューロン保護（非特許文献２）、抗ウイルス活性（非特許文献３）、及び抗新脈管形成活性（antiangiogenesis activity）（特許文献１）を示す。
ヘデラゲニン（１ｂ）は、オレアナン系トリテルペンに属する化合物であり、その効能はまだ知られていない。
ウルソール酸（１ｃ）は、ウルサン（ursane）系トリテルペンに属する化合物であり、抗炎症の効果（非特許文献４）、抗ウイルス活性（非特許文献５）、脳ニューロン保護（非特許文献６）、及び癌移転の抑制（特許文献１）を呈すると知られている。
しかし、上述の本発明の化合物は、軽度の認知障害及び痴呆の予防及び治療などの脳機能の改善効果を及ぼすことは報告されていない。
スコポラミン（scopolamine）及び薬物を投与しない対照（control）を１００％とし、神経伝達物質の伝達妨害を通した記憶力の減退という結果で知られている、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）を投与したグループを０％とする動物実験では、スコポラミンを投与した１時間後にオレアノール酸、ヘデラゲニン、ウルソール酸あるいはタクリンを投与したグループが測定され、それぞれ４３．３％、４１．１％及び３７．０％という明らかな記憶力改善を呈した。
従って、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物は、軽度認知障害及び痴呆の予防予防及び治療剤、及び脳機能改善剤として、有効であると認めることができる。
薬剤組成物を製剤する場合、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物は、経口または非経口での投与が可能であり、一般的な薬剤の形態での製剤が可能である。
臨床投与に対して、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物は、経口または非経口投与の様々な形態で投与できる。製剤に対して、従来の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、希釈剤及び担体が使用できる。
経口用の固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤を含み、それらは、リグナン、ラクトン化合物及びその誘導体を、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースラクトース及びゼラチンなどの少なくとも１つの担体と製剤して製造される。また、従来の担体と同様にステアリン酸マグネシウム及びタルク(talc)などの潤滑剤が用いられる。経口用の溶液製剤は、懸濁剤、腸溶性液剤、乳剤及びシロップ剤を含み、それらは、希釈剤としての水、水性パラフィン及び湿潤剤、香料(flavor)、芳香剤(aromatic agent)及び保存料などの種々の担体を製剤して製造される。
非経口用の製剤は、滅菌した水溶液、非水溶液、懸濁剤、凍結乾燥剤及び座剤を含む。非水溶液及び懸濁剤に対して、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルが使用できる。座剤の基剤としては、ウイテプゾール（Weetepsol）、マクロゴール（Macrogol）、ツイン（Tween）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセリンゼラチン（glycerinated gelatin）が採用できる。
製剤における本発明の有効成分の量は、吸収率、不活性化率、排泄率、年齢、性別及び患者の状態に依存して選択できる。化学式（１）で表されるトリテルペン化合物は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇの投薬で、一日１回、２回または３回投与できる。
本発明の他の局面では、有効成分として化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を含む脳機能改善用健康食品を提供する。
健康食品という用語は、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を一般食品に添加して、あるいは前記化合物をカプセル剤、散剤、懸濁剤に製剤して製造され、摂取されたときに特定の効果を呈する食品を意味する。健康食品は、一般に長期の薬剤服用と関連する副作用が全くあるいはほとんどない。
以下の特定的な実施例は本発明の実例として意図されたものであり、添付の請求項で定義される発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。
実施例１：受動的回避実験（Passive avoidance test）
オレアノール酸、ヘデラゲニン及びウルソール酸が、軽度の認知障害及び痴呆に関連する記憶力の減退を生体内で(in vivo)改善するか調べるため、受動的回避実験を行った。
オレアノール酸、ヘデラゲニン及びウルソール酸が、軽度の認知障害及び痴呆に関連する記憶力の減退を生体内で(in vivo)改善するか調べるため、受動的回避実験を行った。
実験装置として５０×１５×４０ｃｍのシャトル箱（Shuttle box）を用いた。箱は仕切りドア（guillotine door）で二つの部屋に分けられており、一方は照明で明るくし、他方は黒い布で暗くし、２つの異なる照明効果を生じさせた。
まず、明るい部屋にマウスを入れ、明るい部屋の照明をつけ続け、仕切りドアを開けたままにした。マウスは負の走行性により２０秒で暗い部屋に入り、入り口の仕切りドアは閉めたままにした。このようにマウスが明るい部屋から暗い部屋へ入るまでの反応時間（latency period）を測定した。実験初日に、全てのマウスに２０秒の反応時間に対して訓練する試練(training trial)が与えられた。
翌日、訓練する試練が与えられたマウスを再び明るい部屋に入れて、暗い部屋に入っていくように照明をつけ続けた。この時、マウスの足の裏に電気ショックを課すように、暗い部屋の床に設置した電気網（electronic grid）により３秒間０．８ｍＡの電気ショックが課された。
そのような習得試練（acquisition trial）の２４時間後に、再びマウスを明るい部屋に入れ、マウスが暗い部屋に入るように誘導するために、明るい部屋の照明をつけ続けた。この時、正常なマウスは前日のショックに関する記憶のために暗い部屋に入るのを躊躇した。最大値で３００秒として反応時間を測定した。
スコポラミン（scopolamine）及び薬物を投与しない対照（control）を１００％とし、神経伝達物質の伝達妨害を通した記憶力の減退という結果で知られている、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）を投与したグループを０％とした。スコポラミンを投与した１時間後にオレアノール酸、ヘデラゲニン、ウルソール酸あるいはタクリンを投与したグループが記憶力の改善を測定する実験がなされた。
その結果、陽性対照薬物であるタクリン（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与したグループは３５％の記憶力減退を防ぐ効果を見せ、本発明のオレアノール酸、ヘデラゲニン及びウルソール酸もまた、各々４３．３％、４１．４％、及び３７．０％の防止活性を見せた（図１参照）。
上述の結果から、オレアノール酸、ヘデラゲニン及びウルソール酸は、軽度の認知障害及び痴呆に関連する記憶力の減退を改善させる能力を有することが分かった。
実施例２：毒性実験
オレアノール酸、ヘデラゲニンとウルソール酸が、ＩＣＲマウス（体重：２５〜３０ｇ、単位投薬当りオス５匹、ＢＧＩ、Ｋｏｒｅａ）に、各々２．０ｇ／ｋｇ、６８０ｍｇ／ｋｇ、２３０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ単位投薬で、１週間、７回経口投与され、その日に、投薬されたマウスを３０分毎に肉眼で観察した。また、投与後２週間、マウスの死亡率、一般状態(general conditions)及び体重を調べ、検死で臓器の異常を観察した。
オレアノール酸、ヘデラゲニンとウルソール酸が、ＩＣＲマウス（体重：２５〜３０ｇ、単位投薬当りオス５匹、ＢＧＩ、Ｋｏｒｅａ）に、各々２．０ｇ／ｋｇ、６８０ｍｇ／ｋｇ、２３０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ単位投薬で、１週間、７回経口投与され、その日に、投薬されたマウスを３０分毎に肉眼で観察した。また、投与後２週間、マウスの死亡率、一般状態(general conditions)及び体重を調べ、検死で臓器の異常を観察した。
オレアノール酸、ヘデラゲニン及びウルソール酸のＬＤ５０は５．０ｇ／ｋｇ以上（ＬＤ１０＝７５０ｍｇ／ｋｇ）であり、全ての投薬で異常は生じず、検死の結果は対照群と異ならなかったことが分かった。
製造例１：粉末及びカプセル剤の製剤
化学式（１）で表されるトリテルペン化合物１０ｍｇをラクトース１４．８ｍｇ、結晶セルロース３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇと混合した。混合物を適当な装置を使用してＮｏ．５ゼラチンカプセルに詰めた。
化学式（１）で表されるトリテルペン化合物１０ｍｇをラクトース１４．８ｍｇ、結晶セルロース３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇと混合した。混合物を適当な装置を使用してＮｏ．５ゼラチンカプセルに詰めた。
粉末及びカプセル剤の構成成分は下記の通りである。
有効成分 ---- １０ｍｇ
ラクトース ---- １４．８ｍｇ
結晶セルロース ---- ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ---- ０．２ｍｇ
有効成分 ---- １０ｍｇ
ラクトース ---- １４．８ｍｇ
結晶セルロース ---- ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ---- ０．２ｍｇ
製造例２：注射液剤の製剤
化学式（１）で表されるトリテルペン化合物１０ｍｇ、マンニトール（mannitol）１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ及び蒸留水２９７４ｍｇを混合して注射液剤を製剤した。液剤を瓶に入れ、２０℃で３０分間加熱して滅菌処理をした。
化学式（１）で表されるトリテルペン化合物１０ｍｇ、マンニトール（mannitol）１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ及び蒸留水２９７４ｍｇを混合して注射液剤を製剤した。液剤を瓶に入れ、２０℃で３０分間加熱して滅菌処理をした。
有効成分 ---- １０ｍｇ
マンニトール ---- １８０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ---- ２６ｍｇ
蒸留水 ---- ２９７４ｍｇ
マンニトール ---- １８０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ---- ２６ｍｇ
蒸留水 ---- ２９７４ｍｇ
製造例３：健康食品の製造
１日の投薬に対して、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物０．２ｇ、粉末ビタミンＥ、乳酸鉄、酸化亜鉛、ニコチンアミド(nicotinic amide)、ビタミンＡ，Ｂ１及びビタミンＢ２を混合して健康食品を製造した。
１日の投薬に対して、化学式（１）で表されるトリテルペン化合物０．２ｇ、粉末ビタミンＥ、乳酸鉄、酸化亜鉛、ニコチンアミド(nicotinic amide)、ビタミンＡ，Ｂ１及びビタミンＢ２を混合して健康食品を製造した。
健康食品の構成成分は下記の通りである（ヒトの１日の投薬に対する）。
有効成分 ---- ３００ｍｇ
高麗人参抽出物 ---- １００ｍｇ
緑茶抽出物 ---- １００ｍｇ
ビタミンＣ ---- １００ｍｇ
粉末ビタミンＥ ---- １２０ｍｇ
乳酸鉄 ---- ２ｍｇ
酸化亜鉛 ---- ２ｍｇ
ニコチンアミド ---- ２０ｍｇ
ビタミンＡ ---- ５ｍｇ
ビタミンＢ１ ---- ２ｍｇ
ビタミンＢ２ ---- ２ｍｇ
コーンスターチ ---- ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ---- ２０ｍｇ
有効成分 ---- ３００ｍｇ
高麗人参抽出物 ---- １００ｍｇ
緑茶抽出物 ---- １００ｍｇ
ビタミンＣ ---- １００ｍｇ
粉末ビタミンＥ ---- １２０ｍｇ
乳酸鉄 ---- ２ｍｇ
酸化亜鉛 ---- ２ｍｇ
ニコチンアミド ---- ２０ｍｇ
ビタミンＡ ---- ５ｍｇ
ビタミンＢ１ ---- ２ｍｇ
ビタミンＢ２ ---- ２ｍｇ
コーンスターチ ---- ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ---- ２０ｍｇ
前述した通り、化学式（１）で表される本発明のトリテルペン化合物は、記憶力の改善効果を示し、軽度認知障害及び痴呆を予防及び治療する脳機能改善用の薬剤または食品添加物として非常に有用である。
Claims (4)
- 下記化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を有効成分として含有することを特徴とする脳機能改善用薬剤組成物；
Ｒ４はＣＨ３基またはＣＨ２ＯＨである。 - 下記化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を有効成分として含有することを特徴とする脳機能改善剤；
Ｒ４はＣＨ３基またはＣＨ２ＯＨである。 - 下記化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を有効成分として含有することを特徴とする軽度の認知障害及び痴呆の予防及び治療剤；
Ｒ４はＣＨ３基またはＣＨ２ＯＨである。 - 下記化学式（１）で表されるトリテルペン化合物を有効成分として含有することを特徴とする痴呆の予防及び治療剤；
Ｒ４はＣＨ３基またはＣＨ２ＯＨである。
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