KR20220102267A - 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 기억 및 인지 기능 개선용 조성물 및 알츠하이머 예방 또는 개선용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 기억 및 인지 기능 개선용 조성물 및 알츠하이머 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 본 발명자들이 개발한 특정 조성과 중량비의 폴리코사놀은 알츠하이머병 동물 모델의 전후 관계상 기억을 개선하는 바 기억 및 인지 장애 개선용 건강기능식품 조성물로 제공될 수 있어 유용하며, 또한 본 발명 폴리코사놀은 아밀로이드 베타 42 펩타이드 형성을 억제하고, 아밀로이드 플라그의 뇌내 침착을 감소시키며, 혈청과 뇌 조직내 염증산물인 IL-6의 함량을 감소시키는 바, 알츠하이머병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 제공될 수 있어 유용하다.

Description

폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 기억 및 인지 기능 개선용 조성물 및 알츠하이머 예방 또는 개선용 조성물{Composition for improving Memory and cognitive function and composition for preventing or improving Alzheimer's disease containing policosanol as an active ingredient}
본 발명은 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 기억 및 인지 기능 개선용 조성물 및 알츠하이머 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
치매는 일반적으로 인간의 인지 기능, 지적능력, 감정 및 행동 변화 등에서 뚜렷한 손상을 나타내는 복합 임상 증후군으로서, 기억력, 주의력, 언어기능, 시공간 능력 등의 기능장애가 발생하여 일상, 사회생활을 영위하는데 큰 어려움을 겪게 되는 상태이다. 치매라고 정의할 때는 기억력을 포함하여 다른 인지 기능 중 한 가지 이상의 장애가 있는 경우를 말하며, 단순히 기억력만 떨어진 경우는 치매라고 하지 않는다.
치매의 원인으로는 퇴행성 뇌 질환인 알츠하이머병(Alzheimer's Disease)이나 파킨슨병(Parkinson's Disease)에서부터 뇌출혈, 대사성질환인 간성 뇌병증, 윌슨병(Wilson's Disease), 감염성 질환인 신경매독, 후천성면역결핍증, 알코올과 같은 약물중독, 뇌외상 등 다양한 병인이 있으며, 어떤 형태로는 중추신경계에 구조적, 기능적 이상을 초래할 수 있는 질환은 치매를 유발할 수가 있다. 그중에서도 알츠하이머병에 의한 치매가 50-60%로 가장 많다.
기억 및 인지 장애는 알츠하이머 질환자들이 처음으로 겪는 증상이며, 또한 가장 흔한 증상이다. 알츠하이머병의 초기에 환자들은 최근의 대화나 일의 내용을 자세하게 기억하지 못하는 최근 기억(recent memory) 장애를 겪게 되는데, 이는 해마의 신경세포가 손상되어 최근 기억을 저장하는 기능이 떨어진 데에서 기인한다. 하지만 이 시기에는 먼 과거에 있었던 사건들에 대한 과거 기억(remote long-term memory)은 상대적으로 잘 유지된다. 그러나 병이 점차 진행됨에 따라 장기기억의 저장과 관련된 대뇌피질이 손상되면서 이러한 과거의 기억도 점차 장애를 보이게 된다.
기억 및 인지 장애와 같은 알츠하이머병의 증상은 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 침착에 의한 세포독성이 주요한 원인으로 지적되고 있고, 이러한 세포독성으로부터 해마 조직 대뇌피질의 손상 등 손상 부위에 따라 증상이 나타나는 방식과 현상이 다르다.
특히, 기억과 관련된 중요한 부위로 해마(hippocampus)가 언급되며, 대뇌변연계의 일부로 좌우 측두엽 아래에 있는 해마는 단기기억으로도 불리는 작업기억(working memory)을 장기기억(long term memory)으로 전환하는 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.
작업기억(Working memory)은 다른 감각 기관으로부터 들어오는 정보를 머릿속에 잠시 잡아 뒀다가 기억하는 것으로서, 알츠하이머병 환자들은 해마에서의 손상으로부터 작업기억을 장기기억으로 전환하는데 장애를 나타내고, 이로부터 기억력, 주의력, 언어기능, 시공간 능력 등의 다양한 기억 인지 기능장애가 야기되는 것으로 여겨진다.
해마 외에 뇌 손상 부위에 따라 각각의 다른 기억 인지 기능과 연결되는데, 예를 들어, 시공간 능력과 관련한 공간 기억(spatial memory)은 해마와 함께 두정엽 후위의 손상과 관계되어 있는 것으로 알려져 있고, 감각자극 등의 주변 사실과 정보의 관계를 기억하는 전후 관계상 기억(Contextual memory)은 해마와 전두엽 손상과 관계되어 있음이 알려져 있다.
또한, 공간 기억과 전후 관계상 기억을 평가하는 방법 역시 구분되고, 먼저 공간 기억(spatial memory)은 Y-미로 또는 모리스 수중미로 시험을 통하여 확인하는데, Y-미로는 시공간과 관련한 정보의 단기기억인 작업기억에 대한 평가법으로 활용되며, 모리스 수중미로 시험은 해마 의존적 공간학습 및 장기 기억력 개선에 대한 시험으로 활용된다. 한편, 전후 관계상 기억(Contextual memory)은 수동 회피 시험(Passive avoidance test)을 통해 평가되고, 해마의 조건화된 기억과 변연계와 관련 있는 기억에 관한 영향 및 작업기억 능력을 평가하는데 활용된다.
현재까지 알츠하이머병 개선과 치료 및 기억 및 인지 기능의 개선을 위하여 다양한 약물이 제시되고 있고, 특히 알츠하이머병에 주요 가설로 논의되는 표적 치료 전략에는 '콜린성 가설(cholinergic hypothesis, 이하 AChE)'을 비롯한 '아밀로이드 가설(Amyloid Cascade Hypothesis)', '타우단백질 가설(tau protein hypothesis)' 등을 기초로, 다양한 약물이 제시되어 왔으며 일부 약물들이 환자에게 처방되고 있지만, 기존의 약물들은 알츠하이머병 증상을 늦추거나 완화하는 것 이상의 치료 효과를 기대하기 어렵다는 등의 문제점이 있다. 또한,
최근의 지견으로는 기억과 인지 능력의 세분화와 이들의 뇌의 다양한 부위와의 각기 다른 연관성이 연구되고 있는 바, 알츠하이머병에서도 각각의 증상과 기억과 인지 능력의 구분되는 약물 제시가 필요한 실정이다.
한편, 폴리코사놀은 사탕수수 등 식물 왁스에서 추출한 천연지방알코올 추출물을 총칭하는 것으로서, 혈중 콜레스테롤 수치를 개선시키는 것으로 알려져 있으나, 식품의약품안전처로부터 “혈중 콜레스테롤 수치 개선에 도움을 줄 수 있음”과 “높은 혈압 감소에 도움을 줄수 있음”으로 인정 된 폴리코사놀은 쿠바산 폴리코사놀 뿐이며, 폴리코사놀은 원산지와 추출 식물에 따라 효능이 완전히 상이하여, 쿠바산 폴리코사놀 외에 기능성을 인정 받은 폴리코사놀은 없다. 실제, 2006년 미국 국립생물공학정보센터(NCBI)에 실린 한 연구에선 성인 39명을 둘로 나눠 한 그룹(19명)은 미국산 폴리코사놀을, 다른 한 그룹(20명)은 위약을 8주간 섭취하게 하여 미국 폴리코사놀의 콜레스테롤 개선 효과를 연구한 결과, 오히려 몸에 좋은 HDL 콜레스테롤 수치가 각 그룹에서 3.3%, 3.9%씩 오히려 감소하였고, 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤에서도 유의미한 변화가 없는 것을 확인하였다.
또한 쿠바산 폴리코사놀 (사탕수수왁스알코올) 을 경계성고혈압이 있는 한국인을 대상으로 12주간 이중맹검하에서 인체적용 시험 해본 결과 HDL-콜레스테롤의 개선 효과와 함께, 고혈압 개선효과가 대조군 대비 유의적으로 확인되었다(Park, H. J.; Yadav, D.; Jeong, D. J.; Kim, S. J.; Bae, M. A.; Kim, J. R.; Cho, K. H., Short-Term Consumption of Cuban Policosanol Lowers Aortic and Peripheral Blood Pressure and Ameliorates Serum Lipid Parameters in Healthy Korean Participants: Randomized, Double-Blinded, and Placebo-Controlled Study. International journal of environmental research and public health 2019, 16, (5).809. doi: 10.3390/ijerph16050809.).
이처럼 혈중 콜레스테롤 수치 개선과 고혈압 개선에 관한 쿠바산 폴리코사놀의 효능은 알려져 있으나, 아직까지 알츠하이머병이나 기억 및 인지 장애에서 효능을 입증한 보고는 한번도 없었다.
상기한 배경하에, 본 발명자들은 알츠하이머병 동물 모델에 대하여 본 발명자들이 개발한 특정 조성과 중량비의 폴리코사놀을 각각 공간 기억과 전후 관계상 기억에 대한 효능을 평가한 결과, 본 발명 폴리코사놀은 공간 기억에 대한 개선 효과를 나타내지 않았지만, 전후 관계상 기억에 대해서는 분명한 개선 효과를 나타내는 바, 본 발명의 폴리코사놀이 전후 관계상 기억과 관련한 기억 및 인지 장애 개선에 유용함을 확인하였고, 또한 본 발명 폴리코사놀로부터 아밀로이드 베타 42 펩타이드 형성이 억제되고, 아밀로이드 플라그의 뇌내 침착이 감소되며, 혈청과 뇌 조직내 염증산물인 IL-6의 함량이 감소되는 바, 본 발명의 폴리코사놀이 알츠하이머병의 개선에 유용함을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 알츠하이머병 개선과 기억 및 인지 기능 개선에 유용한 천연물 유래 성분을 제공하는 것으로서, 특히 전후 관계상 기억(Contextual memory) 개선에 유용한 성분을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 하기의 성분과 중량비를 갖는 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
전체 조성물 100 중량부에 대하여,
1-테트라코사놀 0.01-5.0 중량부
1-헥사코사놀 3.0-15.0 중량부
1-헵타코사놀 0.1-5.0 중량부
1-옥타코사놀 50.0-80.0 중량부
1-노나코사놀 0.1-3.0 중량부
1-트리아콘타놀 6.0-20.0 중량부
1-도트리아콘타놀 1.0-10.0 중량부 및
1-테트라트리아콘타놀 0.0-2.5 중량부.
또한, 본 발명은 상기의 성분과 중량비를 갖는 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 기억 및 인지 기능의 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명자들이 개발한 특정 조성과 중량비의 폴리코사놀은 알츠하이머병 동물 모델의 전후 관계상 기억을 개선하는 바 기억 및 인지 장애 개선용 건강기능식품 조성물로 제공될 수 있어 유용하며, 또한 본 발명 폴리코사놀은 아밀로이드 베타 42 펩타이드 형성을 억제하고, 아밀로이드 플라그의 뇌내 침착을 감소시키며, 혈청과 뇌 조직내 염증산물인 IL-6의 함량을 감소시키는 바, 알츠하이머병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 제공될 수 있어 유용하다.
도 1은 본 발명에서 알츠하이머병 마우스 모델을 이용한 실험 진행 일정을 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명 폴리코사놀에 의한 알츠하이머병 마우스 모델의 공간 기억 회복 여부를 확인하기 위한 Y-미로 시험의 결과를 나타낸 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 자발적 행동 변화율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명 폴리코사놀에 의한 알츠하이머병 마우스 모델의 공간 기억 회복 여부를 확인하기 위한 모리스 수중미로 시험의 기간별 학습(training) 진행 정도를 나타낸 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 모리스 수중미로에 대한 시간 경과에 따른 학습 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명 폴리코사놀에 의한 알츠하이머병 마우스 모델의 공간 기억 회복 여부를 확인하기 위한 모리스 수중미로 시험의 프로브 시험 결과를 나타낸 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 플랫폼(platform)에 머무른 시간을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명 폴리코사놀에 의한 알츠하이머병 마우스 모델의 전후 관계상 기억 회복 여부를 확인하기 위한 수동 회피 시험 결과를 나타낸 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 밝은 방에서 어두운 방으로 이동하는데 걸리는 시간(Step-through latency)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 알츠하이머병 마우스 모델의 대뇌피질 조직에서 본 발명 폴리코사놀에 의한 아밀로이드 플라그 침착 억제 여부를 확인한 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 피질(Cortex) 조직 절편에서 염색 된 아밀로이드 플라그를 확인한 사진과, 이를 계수하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 알츠하이머병 마우스 모델의 해마 조직에서 본 발명 폴리코사놀에 의한 아밀로이드 플라그 침착 억제 여부를 확인한 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 해마 조직 절편에서 염색 된 아밀로이드 플라그를 확인한 사진과, 이를 계수하여 나타낸 그래프이다.
도 8은 알츠하이머병 마우스 모델의 대뇌피질 조직에서 본 발명 폴리코사놀에 의한 아밀로이드 베타 42 펩타이드 형성 억제를 확인한 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 피질(Cortex) 조직의 용해물에서 검출 된 아밀로이드 베타 42 펩타이드 함량을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명 폴리코사놀에 의한 알츠하이머병 마우스 모델의 혈청 내 염증산물인 IL-6의 함량 감소 여부를 확인한 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 혈청 내 IL-6의 함량을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 10는 본 발명 폴리코사놀에 의한 알츠하이머병 마우스 모델의 대뇌피질 조직 내 염증산물인 IL-6의 함량 감소 여부를 확인한 도면으로서, 각각의 정상마우스(WT), 정상마우스 폴리코사놀 처리군(WT+PCO 5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스(5xFAD Tg), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 저용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 0.5mg/ml), 알츠하이머병 모델 마우스 폴리코사놀 고용량 처리군(5xFAD Tg+PCO 5mg/ml)의 대뇌피질 조직 내 IL-6의 함량을 측정하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기의 성분과 중량비를 갖는 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다:
전체 조성물 100 중량부에 대하여,
1-테트라코사놀 0.01-5.0 중량부
1-헥사코사놀 3.0-15.0 중량부
1-헵타코사놀 0.1-5.0 중량부
1-옥타코사놀 50.0-80.0 중량부
1-노나코사놀 0.1-3.0 중량부
1-트리아콘타놀 6.0-20.0 중량부
1-도트리아콘타놀 1.0-10.0 중량부 및
1-테트라트리아콘타놀 0.0-2.5 중량부.
본 발명에 있어서 "폴리코사놀"은 상기 열거된 성분과 중량비를 갖는 것으로서, 알츠하이머병 예방 또는 개선에 효과적이며, 기억 및 인지 기능 개선에 효과적인 성분이다.
단순한 폴리코사놀의 단어 의미는 사탕수수 등 식물 왁스에서 추출한 천연지방알코올 추출물을 총칭하는 것으로서, 폴리코사놀의 출처와 유래가 되는 식물 등의 자원과 그 자원이 서식하는 지역과 위치에 따라 성분이 다양하고, 함유되는 성분의 함량비 역시 다양한 것으로서, 나타내는 약리활성이나 생리학적 활성 역시 완전히 상이하다.
일 예로, 식품의약품안전처로부터 “혈중 콜레스테롤 수치 개선에 도움을 줄 수 있음” 과 “높은 혈압 감소에 도움을 줄수 있음”으로 두가지의 이중 기능성으로 인정 된 폴리코사놀은 쿠바산 폴리코사놀 뿐이며, 쿠바산 폴리코사놀과 같은 효능을 인정받은 폴리코사놀은 없다. 실제, 2006년 미국 국립생물공학정보센터(NCBI)에 실린 한 연구에선 성인 39명을 둘로 나눠 한 그룹(19명)은 미국산 폴리코사놀을, 다른 한 그룹(20명)은 위약을 8주간 섭취하게 하여 미국 폴리코사놀의 콜레스테롤 개선 효과를 연구한 결과, 오히려 몸에 좋은 HDL 콜레스테롤 수치가 각 그룹에서 3.3%, 3.9%씩 오히려 감소하였고, 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤에서도 유의미한 변화가 없는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 폴리코사놀은 상기한 성분과 중량비를 갖는 것을 기술적 특징으로 하며, 이로부터 알츠하이머병 예방 또는 개선의 효과와 기억 및 인지 기능 개선에 효과를 나타내는 것으로 이해할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 폴리코사놀은 하기의 성분과 중량비를 갖는 것이다:
전체 조성물 100 중량부에 대하여,
1-테트라코사놀 0.01-2.0 중량부
1-헥사코사놀 3.0-10.0 중량부
1-헵타코사놀 0.1-3.0 중량부
1-옥타코사놀 60.0-70.0 중량부
1-노나코사놀 0.1-2.0 중량부
1-트리아콘타놀 10.0-15.0 중량부
1-도트리아콘타놀 5.0-10.0 중량부 및
1-테트라트리아콘타놀 0.1-5.0 중량부.
또는 바람직하게, 본 발명의 폴리코사놀은 하기의 성분과 중량비를 갖는 것이다:
전체 조성물 100 중량부에 대하여,
1-테트라코사놀 0.7-0.9 중량부
1-헥사코사놀 6.4-7.0 중량부
1-헵타코사놀 2.7-3.3 중량부
1-옥타코사놀 62.2-69.0 중량부
1-노나코사놀 0.6-0.8 중량부
1-트리아콘타놀 11.9-13.1 중량부
1-도트리아콘타놀 4.6-5.4 중량부 및
1-테트라트리아콘타놀 0.7-0.9 중량부.
본 발명 폴리코사놀 이전에 알츠하이머병에 대한 폴리코사놀의 효능을 보고한 연구나 실험은 없었으며, 본 발명의 폴리코사놀은 상기한 특정 조성과 중량비를 갖음으로써, 알츠하이머병 동물 모델의 전후 관계상 기억을 개선하고, 뇌 조직에서 아밀로이드 베타 42 펩타이드 형성을 억제하고, 아밀로이드 플라그의 뇌내 침착을 감소시키며, 혈청과 뇌 조직 내 염증산물인 IL-6의 함량을 감소시키는 효과를 나타낸다.
본 발명의 구체예에서, 알츠하이머병 마우스 모델의 전후 관계상 기억 회복 효능을 평가하기 위하여 수동 회피 시험을 실시한 결과, 알츠하이머병 마우스 모델은 불쾌한 기억(전기 충격)으로부터 회피하는 시간이 현저히 짧았던 반면, 본 발명 폴리코사놀을 투여한 실험군에서는 용량 의존적으로 회피 시간이 길어졌으며, 특히 본 발명 폴리코사놀 고용량 투여군에서는 정상대조군 마우스와 동일한 수준으로 회피 시간이 길어지는 것을 확인하였으며, 이로부터 본 발명 폴리코사놀에 의해 알츠하이머병 마우스 모델의 전후 관계상 기억과 관련한 기억 및 인지 기능이 완전히 회복되었음을 확인하였다(도 5 참조).
본 발명의 구체예에서, 알츠하이머병 마우스 모델의 뇌 조직 내 아밀로이드 플라그 침착 변화를 평가한 결과, 알츠하이머병 마우스 모델은 피질과 해마 조직 모두에서 아밀로이드 플라그가 침착되었던 반면, 본 발명 폴리코사놀을 투여한 실험군에서는 용량 의존적으로 피질과 해마 조직 모두에서 아밀로이드 플라그 침착이 감소되었음을 확인하였다(도 6 및 도 7 참조).
본 발명의 구체예에서, 알츠하이머병 마우스 모델의 뇌 조직 내 아밀로이드 베타 42 펩타이드 생성 억제 효과를 평가한 결과, 알츠하이머병 마우스 모델은 정상마우스 대조군 대비 뇌 조직 내 아밀로이드 베타 42 펩타이드 함량이 높은 것으로 확인되었던 반면, 본 발명 폴리코사놀을 투여한 실험군에서는 용량 의존적으로 뇌 조직 내 아밀로이드 베타 42 펩타이드 함량이 감소되는 것을 확인하였다(도 8 참조).
본 발명의 구체예에서, IL-6는 알츠하이머병 환자에게서 나타나는 대표적인 염증산물(사이토카인)로서 베타-아밀로이드 응집, 과인산화된 타우 출현과 매우 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있는 바, 알츠하이머병 마우스 모델의 혈청과 뇌 조직에서의 IL-6 함량 변화를 평가한 결과, 알츠하이머병 마우스 모델은 정상마우스 대조군 대비 혈청과 뇌 조직 모두에서 IL-6 함량이 높은 것으로 확인되었던 반면, 본 발명 폴리코사놀을 투여한 실험군에서는 용량 의존적으로 혈청과 뇌 조직 모두에서 IL-6 함량이 감소되는 것을 확인하였다(도 9 및 도 10 참조).
따라서, 본 발명에 따른 특정 성분과 조성비의 폴리코사놀은 알츠하이머병 예방 또는 개선용 조성물로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기의 성분과 중량비를 갖는 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 기억 및 인지 기능의 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다:
전체 조성물 100 중량부에 대하여,
1-테트라코사놀 0.01-5.0 중량부
1-헥사코사놀 3.0-15.0 중량부
1-헵타코사놀 0.1-5.0 중량부
1-옥타코사놀 50.0-80.0 중량부
1-노나코사놀 0.1-3.0 중량부
1-트리아콘타놀 6.0-20.0 중량부
1-도트리아콘타놀 1.0-10.0 중량부 및
1-테트라트리아콘타놀 0.0-2.5 중량부.
바람직하게, 본 발명의 폴리코사놀은 하기의 성분과 중량비를 갖는 것이다:
전체 조성물 100 중량부에 대하여,
1-테트라코사놀 0.01-2.0 중량부
1-헥사코사놀 3.0-10.0 중량부
1-헵타코사놀 0.1-3.0 중량부
1-옥타코사놀 60.0-70.0 중량부
1-노나코사놀 0.1-2.0 중량부
1-트리아콘타놀 10.0-15.0 중량부
1-도트리아콘타놀 5.0-10.0 중량부 및
1-테트라트리아콘타놀 0.1-5.0 중량부.
또는 바람직하게, 본 발명의 폴리코사놀은 하기의 성분과 중량비를 갖는 것이다:
전체 조성물 100 중량부에 대하여,
1-테트라코사놀 0.7-0.9 중량부
1-헥사코사놀 6.4-7.0 중량부
1-헵타코사놀 2.7-3.3 중량부
1-옥타코사놀 62.2-69.0 중량부
1-노나코사놀 0.6-0.8 중량부
1-트리아콘타놀 11.9-13.1 중량부
1-도트리아콘타놀 4.6-5.4 중량부 및
1-테트라트리아콘타놀 0.7-0.9 중량부.
상기 기억 및 인지 기능의 개선은 전후 관계상 기억(Contextual memory)에 관한 기억 및 인지 기능을 개선하는 것이다.
전후 관계상 기억은 시간, 장소, 사람, 감동 또는 모든 종류의 기억과 관계가 있는 전후 관계상 정보를 포함하는 특정 기억의 실체 출저를 식별하고 암기하는 능력으로 정의된다. 전후 관계상 기억은 어떠한 사실 주변에 감정적인 상황, 사회 또는 공간 및 시간을 기억하기 위한 능력을 의미하는 하나의 장기 기억의 기본 프로세스이다. 전후 관계상 기억은 한 사건에 대한 학습과 동반한 다양한 자극과 상황을 기억할 수 있는 기능으로 이해될 수 있고, 예를 들어 한 곡의 음악을 들었을 때 그 음악을 통하여 과거의 사건이나 상황을 기억하거나 또는 그 사건에서 어떤 감정을 가졌었는지 기억할 수 있는 능력으로 이해될 수 있다. 전후 관계상 기억은 해마와 관련이 있고 또한 전두엽과 관련이 있다. 또한, 편도체에 대한 복부 해마 CA1 (vCA1) 투영은 상황 기억에 기여하는 것으로 알려져 있다.
반면, 공간 기억은 시공간 능력과 관련한 기억과 인지 기능으로서, 해마와 함께 두정엽 후위와 관계되며, 공간학습에서 작업기억에는 해마가, 참조기억의 습득과정에는 해마와 두정엽 후위가 모두 관여하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 특정 성분과 중량비의 폴리코사놀은 공간 기억 개선에는 효능을 나타내지 않았으나, 전후 관계상 기억에 있어서 현저한 개선 효과를 확인하였다.
본 발명의 구체예에서, 알츠하이머병 마우스 모델의 전후 관계상 기억 회복 효능을 평가하기 위하여 수동 회피 시험을 실시한 결과, 알츠하이머병 마우스 모델은 불쾌한 기억(전기 충격)으로부터 회피하는 시간이 현저히 짧았던 반면, 본 발명 폴리코사놀을 투여한 실험군에서는 용량 의존적으로 회피 시간이 길어졌으며, 특히 본 발명 폴리코사놀 고용량 투여군에서는 정상대조군 마우스와 동일한 수준으로 회피 시간이 길어지는 것을 확인하였으며, 이로부터 본 발명 폴리코사놀에 의해 알츠하이머병 마우스 모델의 전후 관계상 기억과 관련한 기억 및 인지 기능이 완전히 회복되었음을 확인하였다(도 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 특정 성분과 조성비의 폴리코사놀은 기억 및 인지 기능의 개선용 건강기능식품 조성물로 제공될 수 있으며, 특히 전후 관계상 기억과 관련한 기억 및 인지 기능의 개선용 건강기능식품 조성물로 제공될 수 있다.
본 명세서의 "건강기능식품"이란 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조한 식품으로, 인체의 건강을 유지하는 데 도움을 주는 식품을 의미하나 이에 한정되지 않으며 통상적인 의미의 건강식품을 모두 포함하는 의미로 사용한다.
건강기능식품의 형태 및 종류는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상 및 환의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 추가성분으로서 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연 또는 합성 감미제일 수 있고, 천연 감미제의 예로는 타우마틴, 스테비아 추출물 등이 있다. 한편, 합성 감미제의 예로는 사카린, 아스파르탐 등이 있다. 또한, 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 올리고당 및 당알코올 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 서술한 추가성분 외에, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙스탄 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 폴리코사놀의 제조 1
사탕 수수에서 추출한 정제 왁스 1,000g을 취하여 100 내지 110 ℃에서 녹이고, 물 150ml에 녹인 수산화칼륨 200g을 첨가한 후 5 시간 동안 교반한다. 폴리코사놀은 헵탄을 용매로 사용하는 고액 추출 시스템에서 12 시간 동안 공정을 통하여 추출된다. 수득 된 추출물을 실온에서 냉각시켜 폴리코사놀을 결정화 하고 메틸에틸케톤으로 재결정화 한다. 실시예 1 폴리코사놀 285g이 94.70 %에 달하는 순도로 얻어졌으며, 융점 범위는 80.5 내지 82.5 ℃이다.
실시예 1의 폴리코사놀 성분과 중량비를 아래 표 1에 나타내었다.
성분 중량비(전체 조성물 100중량부 기준)
1-테트라코사놀 0.81
1-헥사코사놀 7.00
1-헵타코사놀 2.81
1-옥타코사놀 65.09
1-노나코사놀 0.67
1-트리아콘타놀 12.43
1-도트리아콘타놀 5.05
1-테트라트리아콘타놀 0.84
<실시예 2> 폴리코사놀의 제조 2
사탕 수수 원료 왁스 2kg을 취하여 85 내지 100 ℃에서 녹이고, 물 200ml에 녹인 수산화나트륨 300g을 첨가한 후 4 시간 동안 교반한다. 폴리코사놀은 클로로포름을 용매로 사용하는 고액 추출 시스템에서 10 시간 동안 공정을 통하여 추출된다. 수득 된 추출물을 실온에서 냉각시켜 폴리코사놀을 메탄올에서 재결정화 하고, 최종 클로로포름/메틸에틸케톤으로 재결정화 한다. 실시예 2 폴리코사놀 405g이 92.52 %에 달하는 순도로 얻어졌으며, 융점 범위는 79.0 내지 80.5 ℃이다.
실시예 2의 폴리코사놀 성분과 중량비를 아래 표 2에 나타내었다.
성분 중량비(전체 조성물 100중량부 기준)
1-테트라코사놀 0.87
1-헥사코사놀 6.84
1-헵타코사놀 3.08
1-옥타코사놀 62.92
1-노나코사놀 0.80
1-트리아콘타놀 12.66
1-도트리아콘타놀 4.65
1-테트라트리아콘타놀 0.70
<실시예 3> 폴리코사놀의 제조 3
사탕 수수 원료 왁스 50kg을 취하여 100 내지 120 ℃에서 녹이고, 물 7L에 녹인 수산화나트륨 12kg을 첨가한 후 7.5 시간 동안 교반한다. 폴리코사놀은 에탄올을 용매로 사용하는 고액 추출 시스템에서 12 시간 동안 공정을 통하여 추출된다. 수득 된 추출물을 실온에서 냉각시켜 폴리코사놀을 클로로포름으로 재결정화 한다. 실시예 3 폴리코사놀 13.7kg이 93.77 %에 달하는 순도로 얻어졌으며, 융점 범위는 80.0 내지 82.0 ℃이다.
실시예 3의 폴리코사놀 성분과 중량비를 아래 표 3에 나타내었다.
성분 중량비(전체 조성물 100중량부 기준)
1-테트라코사놀 0.71
1-헥사코사놀 6.88
1-헵타코사놀 3.06
1-옥타코사놀 64.70
1-노나코사놀 0.62
1-트리아콘타놀 12.01
1-도트리아콘타놀 5.09
1-테트라트리아콘타놀 0.70
<실시예 4> 폴리코사놀의 제조 4
사탕 수수 원료 왁스 50kg을 취하여 100 내지 120 ℃에서 녹이고, 물 4.5L에 녹인 수산화나트륨 8.6kg을 첨가한 후 3 시간 동안 교반한다. 폴리코사놀은 디클로로메탄을 용매로 사용하는 고액 추출 시스템에서 12 시간 동안 공정을 통하여 추출된다. 수득 된 추출물을 실온에서 냉각시키고 폴리코사놀을 헥산:아세톤 1:1의 혼합물로 재결정화 한다. 실시예 4 폴리코사놀 6.8kg이 92.91 %에 달하는 순도로 얻어졌으며, 융점 범위는 78.5 내지 80.5 ℃이다.
실시예 4의 폴리코사놀 성분과 중량비를 아래 표 4에 나타내었다.
성분 중량비(전체 조성물 100중량부 기준)
1-테트라코사놀 0.75
1-헥사코사놀 7.00
1-헵타코사놀 3.14
1-옥타코사놀 63.60
1-노나코사놀 0.62
1-트리아콘타놀 12.03
1-도트리아콘타놀 4.99
1-테트라트리아콘타놀 0.78
<실시예 5> 폴리코사놀의 제조 5
사탕 수수 원료 왁스 20kg을 취하여 100 내지 110 ℃에서 녹이고, 물 3.0L에 녹인 수산화칼륨 3.7kg을 첨가한 후 5 시간 동안 교반한다. 폴리코사놀은 메틸에틸케톤을 용매로 사용하는 속시렛 추출 시스템에서 14 시간 동안 공정을 통하여 추출된다. 수득 된 추출물을 실온에서 냉각시키고 폴리코사놀을 헥산:클로로포름 1:1의 혼합물로 재결정화 한다. 실시예 5 폴리코사놀 3.8kg이 92.56 %에 달하는 순도로 얻어졌으며, 융점 범위는 78.5 내지 80.5 ℃이다.
실시예 5의 폴리코사놀 성분과 중량비를 아래 표 5에 나타내었다.
성분 중량비(전체 조성물 100중량부 기준)
1-테트라코사놀 0.85
1-헥사코사놀 6.56
1-헵타코사놀 3.10
1-옥타코사놀 63.10
1-노나코사놀 0.72
1-트리아콘타놀 12.18
1-도트리아콘타놀 5.31
1-테트라트리아콘타놀 0.74
<실시예 6> 폴리코사놀의 제조 6
사탕 수수 원료 왁스 1kg을 취하여 100 ℃에서 녹이고, 수산화칼슘 250g을 첨가한 후 2 시간 동안 교반한다. 폴리코사놀은 2-프로판올을 용매로 사용하는 고액 추출 시스템에서 12 시간 동안 공정을 통하여 추출된다. 수득 된 추출물을 실온에서 냉각시키고 폴리코사놀을 헵탄을 사용하여 재결정화 한다. 실시예 6 폴리코사놀 165g이 93.63 %에 달하는 순도로 얻어졌으며, 융점 범위는 80.0 내지 81.5 ℃이다.
실시예 6의 폴리코사놀 성분과 중량비를 아래 표 6에 나타내었다.
성분 중량비(전체 조성물 100중량부 기준)
1-테트라코사놀 0.84
1-헥사코사놀 6.52
1-헵타코사놀 3.18
1-옥타코사놀 64.13
1-노나코사놀 0.69
1-트리아콘타놀 12.54
1-도트리아콘타놀 4.93
1-테트라트리아콘타놀 0.80
<실시예 7> 폴리코사놀의 제조 7
사탕 수수 원료 왁스 2kg을 취하여 110 ℃에서 녹이고, 200ml 물에 녹인 수산화나트륨 400g을 첨가한 후 3 시간 동안 교반한다. 폴리코사놀은 톨루엔을 용매로 사용하는 고체 추출기로 6 시간 동안 공정을 통하여 추출된다. 수득 된 추출물을 실온에서 냉각시키고 폴리코사놀을 메탄올을 사용하여 재결정화 한다. 실시예 7 폴리코사놀 389g이 95.10 %에 달하는 순도로 얻어졌으며, 융점 범위는 81.0 내지 83.0 ℃이다.
실시예 7의 폴리코사놀 성분과 중량비를 아래 표 7에 나타내었다.
성분 중량비(전체 조성물 100중량부 기준)
1-테트라코사놀 0.80
1-헥사코사놀 7.00
1-헵타코사놀 2.82
1-옥타코사놀 64.54
1-노나코사놀 0.72
1-트리아콘타놀 13.02
1-도트리아콘타놀 5.31
1-테트라트리아콘타놀 0.89
<실시예 8> 폴리코사놀의 제조 8
사탕 수수 원료 왁스 5kg을 취하여 120 ℃에서 녹이고, 500ml 물에 녹인 수산화칼슘 1kg을 첨가한 후 4 시간 동안 교반한다. 폴리코사놀은 에탄올을 용매로 사용하는 고액 추출 시스템으로 5 시간 동안 공정을 통하여 추출된다. 수득 된 추출물을 실온에서 냉각시키고 폴리코사놀을 톨루엔을 사용하여 재결정화 한다. 실시예 8 폴리코사놀 1490g이 92.20 %에 달하는 순도로 얻어졌으며, 융점 범위는 79.5 내지 81.0 ℃이다.
실시예 8의 폴리코사놀 성분과 중량비를 아래 표 8에 나타내었다.
성분 중량비(전체 조성물 100중량부 기준)
1-테트라코사놀 0.76
1-헥사코사놀 6.58
1-헵타코사놀 2.84
1-옥타코사놀 62.43
1-노나코사놀 0.71
1-트리아콘타놀 13.08
1-도트리아콘타놀 5.05
1-테트라트리아콘타놀 0.75
<실험예 1> 공간 기억 회복 평가
알츠하이머병 마우스 모델에서의 본 발명 폴리코사놀의 공간 기억(Spatial memory) 회복 효능을 평가하기 위하여 아래와 같이 Y-미로 시험과 모리스 수중미로 시험을 실시하였다.
<1-1> 알츠하이머병 마우스 모델 제작 및 약물 투여 방법
5xFAD 마우스는 알츠하이머 연구에서 가장 흔하게 사용되는 모델동물로서, 인간 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein, APP) 과 프리세넬린 (Presenilin-1, PSEN-1)을 동시에 발현하는 동물 모델이다. 생후 2개월부터 대뇌피질과 뉴우런에 아밀로이드 플라크 축적이 시작되고 알츠하이머 질병이 빠르게 진행되는 것이 특징이다.
실험에 사용된 마우스는 수컷 5xFAD(Tg6799)와 암컷(B6SJL/F1)마우스의 교배를 통해 같은 시기에 태어난 수컷을 사용하였다. 4주령이 되었을 때 모체로부터 분리 후, 귀 조직을 통해 genotyping을 진행하여 야생형(Wild type)과 알츠하이머 마우스 (5xFAD; Tg6799)를 선별 및 그룹화 하였다. 이후 마우스가 2개월령이 되었을 때부터 투여를 진행하였다.
마우스의 사육은 12시간 간격으로 명/암을 조절하고, 실내온도와 습도는 각각 상온(22±2℃), 50±10% 수준으로 유지하였으며, 물과 사료는 자유롭게 먹게 하였다(ad libitum). 모든 동물실험은 가천대학교 이길여 암 당뇨 연구원의 International Animal Care and Use Committee의 승인 하에 이루어졌다.
본 발명 2% Tween-20에 실시예 1 폴리코사놀을 0.5 또는 5 mg/kg의 2가지 용량으로 제작하여 알츠하이머병 동물 모델에 주 5일 4개월 동안 구강 투여하였다. 각 약물 처리군과 대조군은 아래 표 9와 같다.
정상마우스
(Wild type; WT)		 무처리 (2% Tween20)
5 mg/kg 폴리코사놀
알츠하이머병 마우스 모델
(5xFAD transgenic; Tg)		 무처리 (2% Tween20)
0.5 mg/kg 폴리코사놀
5 mg/kg 폴리코사놀
<1-2> Y-미로 시험
Y-미로 시험은 Y자 모양의 미로에 마우스를 출발시킨 후, 8분간 Y자 모양의 미로를 자유롭게 돌아다니도록 하고, 마우스가 각 미로에 들어갈 때마다 미로 번호를 순서대로 기록하였다. 총 행동변화(Total alteration)는 마우스가 순서와 관계없이 서로 다른 미로를 순서대로 연속적으로 들어갔을 때를 행동변화(alteration) 1회로 계산한 후, 이를 합하였다. 각 대조군과 실험군의 전체 미로에 들어간 횟수(Total of entries)를 측정하여 운동성을 확인하였으며, 자발적 행동변화율은 아래 식에 따라 계산하고, 이를 도 2에 나타내었다.
Spontaneous alterations (%) = Total number of alterations / (Total number of arm entered - 2)
도 2에 나타난 바와 같이, 알츠하이머병 마우스 모델의 자발적 행동변화율은 정상마우스 대비 감소하는 것으로 확인되었으나, 폴리코사놀을 투약한 알츠하이머병 마우스 모델에서 공간 기억이 회복되는 효능은 관찰되지 않았다. 이러한 결과로부터 본 발명 폴리코사놀이 공간 기억 회복에 대한 효능은 갖지 않는 것으로 확인되었다.
<1-3> 모리스 수중미로 시험
모리스 수중미로 시험을 위해 지름 90cm의 수조와 지름 10cm의 플랫폼을 사용하였다. 수조를 4가지 영역(zone)으로 구분하여 각 영역에 해 당하는 큐를 설치하였다. 영역 중 한 곳에 플랫폼을 설치하였고, 동물행동 측정기(Ethovision)로 구역설정, 실험 결과값 측정, 촬영하였다. 플랫폼이 1cm 정도 잠길 만큼 물을 넣고 우유를 부어 플랫폼이 보이지 않게 설정하였다. 실험에 사용된 물과 우유는 2일 간격으로 교체하였다. 모리스 수중미로 시험은 총 6일이 소요되었다. 첫 4일은 플랫폼 위치를 학습시키는 학습(training) 기간으로, 플랫폼이 위치한 영역(zone 4)을 제외하고 나머지 영역에 순차적으로 마우스를 입장시켜 플랫폼의 위치를 학습시켰다. 또한 학습에 걸리는 시간을 최대 1분간으로 하여, 만약 마우스가 1분 안에 플랫폼을 찾지 못하면 시간은 1분으로 기록하고 플랫폼 위에서 20초간 위치하도록 하였다. 학습 순서는 아래 표 10과 같다. 필요시 학습 기간을 연장하였으며, 학습 기간에 따라 마우스가 플랫폼을 찾는데까지 걸리는 시간을 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
1차 진입 2차 진입 3차 진입
학습 1일차 Zone 1 Zone 2 Zone 3
학습 2일차 Zone 2 Zone 3 Zone 1
학습 3일차 Zone 3 Zone 1 Zone 2
학습 4일차 Zone 1 Zone 2 Zone 3
시험 5일차에는 실험을 진행하지 않았고, 6일차에 프로브 시험을 진행하였다. 플랫폼을 제거한 후 마우스를 Zone 2 영역에 입장시켜 1분 중 플랫폼 위치에 머무르는 시간을 측정하여 공간 기억 능력을 평가하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, 정상마우스의 경우 학습 3일차부터 공간 기억에 대한 학습이 시작되어 플랫폼을 찾는데 걸리는 시간이 학습 4일차부터는 현저히 감소됨이 확인된다. 알츠하이머병 마우스 모델의 경우 공간 기억에 대한 학습이 매우 더디게 진행되는 것이 확인되며, 폴리코사놀을 투여한 알츠하이머병 마우스 모델의 경우와 비교하여 유의미한 공간 기억 개선 효과는 확인되지 않았다.
도 4에서 확인되는 바와 같이, 프로브 테스트의 결과 정상마우스의 경우 플랫폼 위치에 머무르는 시간이 상당히 긴 반면, 알츠하이머병 마우스 모델의 경우 절반 이하의 시간으로 플랫폼 위치에 머무르며, 폴리코사놀을 투여한 알츠하이머병 마우스 모델의 경우와 비교하여 유의미한 공간 기억 개선 효과는 확인되지 않았다. 이러한 결과로부터 본 발명 폴리코사놀이 공간 기억 회복에 대한 효능은 갖지 않는 것으로 확인되었다.
<실험예 2> 전후 관계상 기억 회복 평가
알츠하이머병 마우스 모델에서의 본 발명 폴리코사놀의 전후 관계상 기억(Contextual memory) 회복 효능을 평가하기 위하여 아래와 같이 수동 회피 시험을 실시하였다.
<2-1> 알츠하이머병 마우스 모델 제작 및 약물 투여 방법
알츠하이머병 마우스 모델 제작과 약물 투여 방법은 상기 실험예 <1-1>과 동일하게 하였다.
<2-2> 수동 회피 시험
수동 회피 시험은 Gemini avoidance system을 사용하였다. 실험은 3일 동안 진행되었으며 실험이 끝나고 나서는 하루 동안의 휴식을 주었다. 실험 첫날은 마우스가 Gemini 내의 밝은 방에서 어두운 방으로 이동하도록 학습(training) 시켰다. 실험이 시작되면 마우스를 Gemini의 밝은 방에 넣어주었고 5분 간 행동을 관찰하였다. 입장이후 20초 안에 어두운 방으로 입장할때 까지 반복하여 학습시켰다. 만약 입장 후 5분이 넘었음에도 어두운 방으로 입장하지 않을 경우 실험자에 의해 마우스가 어두운 방으로 이동할 수 있도록 유도하여 학습을 진행하였다. 실험 둘째 날에는 마우스가 어두운 방으로 이동하였을 때 전기 충격을 주었다. 전기 충격은 2초간 0.3 mA로 주었으며 쥐가 내는 소리를 통해 자극이 전 달되었는지 확인하였다. 실험 마지막 날에는 쥐를 밝은 방에 입장시키고 5분 동안 어두운 방으로 넘어가는데 걸리는 시간(Step-through latency)을 측정하여 도 5에 나타내엇다.
도 5에서 확인되는 바와 같이, 정상마우스의 경우 어두운 방에 불쾌한 자극을 기억하여 밝은 방에 머무르는 시간이 길고 어두운 방으로 넘어가기까지 약 250초 이상이 걸렸던 반면, 알츠하이머병 마우스 모델의 경우 전후 관계상 기억이 현저히 떨어지는 바 약 50초 미만의 시간안에 밝은 방에서 어두운 방으로 넘어가는 것으로 확이되었다. 반면, 알츠하이머병 마우스 모델에 본 발명의 폴리코사놀을 투여한 경우, 저용량의 0.5mg/kg 투여군에서부터 시간이 약 3배 이상으로 분명한 전후 관계상 기억이 회복되었음이 확인되고, 고용량의 5mg/kg 투여군에서는 정상마우스와 동일한 시간으로 나타나 전후 관계상 기억과 관련한 기억과 인지 기능이 완전히 회복되는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 폴리코사놀은 공간 기억 개선에는 유효한 효과가 없었으나, 전후 관계상 기억에 있어서는 현저한 기억과 인지 기능 개선 효과를 갖는 성분으로서, 알츠하이머병 예방과 개선을 위한 조성물과 기억 및 인지 기능 개선을 위한 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 뇌 조직 내 아밀로이드 플라그 침착 변화 평가
본 발명 폴리코사놀에 의한 뇌 조직 내 아밀로이드 플라그 침착 변화를 확인하기 위하여, 아래와 같이 실험하였다.
<3-1> 피질 조직에서의 플라그 침착 변화 평가
동물 행동실험이 마무리된 후, 각 대조군과 실험군 마우스의 뇌 피질(cortex) 조직을 절편화 하였다. 얻어진 뇌 조직 절편은 뉴런(NeuN)과 아밀로이드 플라그(Thioflavin S)를 염색하여, 피질(cortex) 조직에서 염색된 아밀로이드 플라그를 관찰한 사진과, 이를 계측한 그래프를 도 6에 나타내었다.
도 6에서 확인되는 바와 같이, 정상마우스의 피질 조직에서는 아밀로이드 플라그가 발견되지 않았던 반면, 알츠하이머병 마우스 모델의 경우 확연한 아밀로이드 플라그의 침착이 나타났으며, 본 발명 폴리코사놀 처리에 따라 용량 의존적으로 아밀로이드 플라그 수가 현저히 감소되는 것을 확인하였다.
<3-2> 해마 조직에서의 플라그 침착 변화 평가
동물 행동실험이 마무리된 후, 각 대조군과 실험군 마우스의 뇌 해마(hippocampus) 조직을 절편화 하였다. 얻어진 뇌 조직 절편은 뉴런(NeuN)과 아밀로이드 플라그(Thioflavin S)를 염색하여, 해마(hippocampus) 조직에서 염색된 아밀로이드 플라그를 관찰한 사진과, 이를 계측한 그래프를 도 7에 나타내었다.
도 7에서 확인되는 바와 같이, 정상마우스의 피질 조직에서는 아밀로이드 플라그가 발견되지 않았던 반면, 알츠하이머병 마우스 모델의 경우 확연한 아밀로이드 플라그의 침착이 나타났으며, 본 발명 폴리코사놀 처리에 따라 용량 의존적으로 아밀로이드 플라그 수가 현저히 감소되는 것을 확인하였다.
따라서, 상기한 실험 결과로부터 본 발명 폴리코사놀에 의해 뇌 피질과 해마 조직으로의 아밀로이드 플라그 형성과 침착이 억제됨을 알 수 있다.
<실험예 4> 아밀로이드 베타 42 펩타이드 생성 억제 평가
아밀로이드 플라그는 아밀로이드 베타 42 펩타이드의 생성으로부터 기인하는 것으로 알려져 있는 바, 알츠하이머병 마우스 모델의 피질(cortex) 내 아밀로이드 베타 42 펩타이드의 함량 변화를 측정하여, 본 발명 폴리코사놀에 의한 아밀로이드 베타 42 펩타이드 생성 억제 효과를 평가하였다.
구체적으로, 동물 행동실험이 마무리된 후, 각 대조군과 실험군 마우스의 뇌 피질(cortex) 조직을 취하여 이를 용해물(lysate)로 제작하였고, ELISA를 진행하여 아밀로이드 베타 42 펩타이드 함량을 측정하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 확인되는 바와 같이, 정상마우스의 뇌 피질 조직에서는 아밀로이드 베타 42 펩타이드가 극미량으로 검출되었고, 알츠하이머병 마우스 모델의 경우 상대적으로 높은 함량의 아밀로이드 베타 42 펩타이드가 검출되었는데, 본 발명 폴리코사놀을 투여한 실험군에서는 용량 의존적으로 아밀로이드 베타 42 펩타이드 함량이 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명 폴리코사놀의 투여는 뇌 조직 내에서 아밀로이드 베타 42 펩타이드의 생성을 억제하며, 이로부터 아밀로이드 플라그의 형성과 침착 감소의 효과가 나타나는 것임을 알 수 있다.
<실험예 5> 혈청 및 뇌 조직 내 IL-6 함량 변화 평가
IL-6는 알츠하이머병 환자에게서 나타나는 대표적인 염증산물(사이토카인)로서 베타-아밀로이드 응집, 과인산화된 타우 출현과 매우 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 발명 폴리코사놀에 의한 혈청 및 뇌 조직 내 IL-6 함량 변화를 평가하였다.
<5-1> 혈청 내 IL-6 함량 평가
동물 행동실험이 마무리된 후, 각 대조군과 실험군 마우스로부터 혈청 샘플을 확보하였다. 얻어진 혈청 샘플을 ELISA 키트를 활용해 IL-6 농도를 측정하였으며, 이를 도 9에 나타내었다.
도 9에서 확인되는 바와 같이, 정상마우스 대비 알츠하이머병 마우스 모델에서 혈청 IL-6 함량이 높은 것으로 확인되며, 본 발명 폴리코사놀 투여로부터 용량 의존적으로 IL-6 함량이 감소되는 것을 확인할 수 있다.
<5-2> 뇌 조직 내 IL-6 함량 평가
동물 행동실험이 마무리된 후, 각 대조군과 실험군 마우스로부터 뇌 피질(cortex) 조직을 취하여 이를 용해물(lysate)로 제작하였고, ELISA 키트를 활용해 IL-6 농도를 측정하였으며, 이를 도 10에 나타내었다.
도 10에서 확인되는 바와 같이, 정상마우스 대비 알츠하이머병 마우스 모델에서 혈청 IL-6 함량이 높은 것으로 확인되며, 본 발명 폴리코사놀 투여로부터 용량 의존적으로 IL-6 함량이 감소되는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 상기한 실험 결과로부터 본 발명 폴리코사놀에 의해 알츠하이머병에서 IL-6를 감소시켜 베타-아밀로이드 응집 억제와 과인산화된 타우 출현 억제와 같은 효과가 나타날 수 있음을 알 수 있고, 이로부터 본 발명 폴리코사놀이 알츠하이머병 예방과 개선을 위한 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기의 성분과 중량비를 갖는 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    전체 조성물 100 중량부에 대하여,
    1-테트라코사놀 0.01-5.0 중량부
    1-헥사코사놀 3.0-15.0 중량부
    1-헵타코사놀 0.1-5.0 중량부
    1-옥타코사놀 50.0-80.0 중량부
    1-노나코사놀 0.1-3.0 중량부
    1-트리아콘타놀 6.0-20.0 중량부
    1-도트리아콘타놀 1.0-10.0 중량부 및
    1-테트라트리아콘타놀 0.0-2.5 중량부.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리코사놀은 하기의 성분과 중량비를 갖는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    전체 조성물 100 중량부에 대하여,
    1-테트라코사놀 0.01-2.0 중량부
    1-헥사코사놀 3.0-10.0 중량부
    1-헵타코사놀 0.1-3.0 중량부
    1-옥타코사놀 60.0-70.0 중량부
    1-노나코사놀 0.1-2.0 중량부
    1-트리아콘타놀 10.0-15.0 중량부
    1-도트리아콘타놀 5.0-10.0 중량부 및
    1-테트라트리아콘타놀 0.1-5.0 중량부.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 폴리코사놀은 하기의 성분과 중량비를 갖는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    전체 조성물 100 중량부에 대하여,
    1-테트라코사놀 0.7-0.9 중량부
    1-헥사코사놀 6.4-7.0 중량부
    1-헵타코사놀 2.7-3.3 중량부
    1-옥타코사놀 62.2-69.0 중량부
    1-노나코사놀 0.6-0.8 중량부
    1-트리아콘타놀 11.9-13.1 중량부
    1-도트리아콘타놀 4.6-5.4 중량부 및
    1-테트라트리아콘타놀 0.7-0.9 중량부.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 알츠하이머병의 예방 또는 개선은 뇌 조직에서 아밀로이드 베타 42 펩타이드 형성을 억제하는 것, 뇌 조직에서 아밀로이드 플라그 침착을 감소시키는 것 및 혈청과 뇌 조직에서 IL-6의 함량을 감소시키는 것 중 하나 이상의 효과로부터 알츠하이머병을 예방 또는 개선하는 것인, 건강기능식품 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 알츠하이머병의 개선은 전후 관계상 기억(Contextual memory)에 관한 기억 및 인지 기능을 개선하는 것인, 건강기능식품 조성물.
  6. 하기의 성분과 중량비를 갖는 폴리코사놀을 유효성분으로 함유하는 기억 및 인지 기능의 개선용 건강기능식품 조성물:
    전체 조성물 100 중량부에 대하여,
    1-테트라코사놀 0.01-5.0 중량부
    1-헥사코사놀 3.0-15.0 중량부
    1-헵타코사놀 0.1-5.0 중량부
    1-옥타코사놀 50.0-80.0 중량부
    1-노나코사놀 0.1-3.0 중량부
    1-트리아콘타놀 6.0-20.0 중량부
    1-도트리아콘타놀 1.0-10.0 중량부 및
    1-테트라트리아콘타놀 0.0-2.5 중량부.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폴리코사놀은 하기의 성분과 중량비를 갖는 것을 특징으로 하는, 기억 및 인지 기능의 개선용 건강기능식품 조성물:
    전체 조성물 100 중량부에 대하여,
    1-테트라코사놀 0.01-2.0 중량부
    1-헥사코사놀 3.0-10.0 중량부
    1-헵타코사놀 0.1-3.0 중량부
    1-옥타코사놀 60.0-70.0 중량부
    1-노나코사놀 0.1-2.0 중량부
    1-트리아콘타놀 10.0-15.0 중량부
    1-도트리아콘타놀 5.0-10.0 중량부 및
    1-테트라트리아콘타놀 0.1-5.0 중량부.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 폴리코사놀은 하기의 성분과 중량비를 갖는 것을 특징으로 하는, 기억 및 인지 기능의 개선용 건강기능식품 조성물:
    전체 조성물 100 중량부에 대하여,
    1-테트라코사놀 0.7-0.9 중량부
    1-헥사코사놀 6.4-7.0 중량부
    1-헵타코사놀 2.7-3.3 중량부
    1-옥타코사놀 62.2-69.0 중량부
    1-노나코사놀 0.6-0.8 중량부
    1-트리아콘타놀 11.9-13.1 중량부
    1-도트리아콘타놀 4.6-5.4 중량부 및
    1-테트라트리아콘타놀 0.7-0.9 중량부.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 기억 및 인지 기능의 개선은 전후 관계상 기억(Contectual memory)에 관한 기억 및 인지 기능을 개선하는 것인, 건강기능식품 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 기억 및 인지 기능의 개선은 뇌 조직에서 아밀로이드 베타 42 펩타이드 형성을 억제하는 것, 뇌 조직에서 아밀로이드 플라그 침착을 감소시키는 것 및 혈청과 뇌 조직에서 IL-6의 함량을 감소시키는 것 중 하나 이상의 효과로부터 기억 및 인지 기능을 개선하는 것인, 건강기능식품 조성물.
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