JP4649181B2 - 喘息の遺伝的素因検査方法 - Google Patents
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(i)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第-1993部位の塩基
(ii)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の塩基
〔2〕さらに、被験者由来の核酸から特定された遺伝子多型部位の塩基形態と配列番号1に記載の配列における遺伝子多型部位の塩基形態とを比較する工程を含む、上記〔1〕に記載の遺伝的素因検査方法。
〔3〕下記(i)および(ii)のいずれかと連鎖不平衡関係にある遺伝子多型部位を検出する工程を含む、上記〔1〕または〔2〕に記載の喘息の遺伝的素因検査方法。
(i)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第-1993部位の塩基
(ii)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の塩基
〔4〕下記(a)および(b)の工程を含む喘息の罹患性検査方法。
(a)被験者から採取された核酸における、下記(i)および/または(ii)に対応する遺伝子多型部位の塩基形態を検出する工程
(i)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第-1993部位の塩基
(ii)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の塩基
(b)被験者由来の核酸から特定された遺伝子多型部位の塩基形態から喘息に罹る遺伝的危険性を判定する工程
〔5〕前記(b)において、被験者由来の核酸から特定された遺伝子多型部位の塩基形態と配列番号1に記載の配列における遺伝子多型部位の塩基形態とを比較する、上記〔4〕に記載の気管支喘息の罹患性検査方法。
〔6〕前記(b)において、
(i)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがCのホモ接合体またはCとTのヘテロ接合体である場合、および
(ii)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがGのホモ接合体またはGとAのヘテロ接合体である場合、
のうち少なくとも一方に該当する場合は、喘息に罹る遺伝的危険性が相対的に高いと判定する、上記〔4〕に記載の罹患性検査方法。
〔7〕前記(b)において、
(i)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがTのホモ接合体である場合、および
(ii)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがAのホモ接合体である場合、
のうち少なくとも一方に該当する場合は、喘息に罹る遺伝的危険性が相対的に低いと判定する、上記〔4〕に記載の罹患性検査方法。
〔8〕下記(i)および(ii)のいずれかと連鎖不平衡関係にある遺伝子多型部位を検出する工程を含む、上記〔4〕から〔7〕のいずれか一項に記載の罹患性検査方法。
(i)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第-1993部位の塩基
(ii)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の塩基
〔9〕アスピリン喘息の罹患性を検査する、請求項4から8のいずれか一項に記載の罹患性検査方法。
〔10〕鼻ポリプを伴う喘息の罹患性を検査する、上記〔4〕から〔8〕のいずれか一項に記載の罹患性検査方法。
〔11〕下記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基形態を検出し、前記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基がCである場合に、T-bet遺伝子の発現量が相対的に高いと推定し、前記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基がTである場合に、T-bet遺伝子の発現量が相対的に低いと推定する、T-bet遺伝子の発現状態分析方法。
(i)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第-1993部位の塩基
〔12〕下記(I)、(II)および(III)からなる群より選ばれる核酸である遺伝的素因マーカー。
(I)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第-1993部位の遺伝子多型部位を含む核酸
(II)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の遺伝子多型部位を含む核酸
(III)上記(I)および(II)のいずれかの核酸に対して相補的な配列を有する核酸
〔13〕下記(I)、(II)および(III)からなる群より選ばれる核酸の少なくとも1種と特異的にハイブリダイズする、塩基長が10以上の核酸。
(I)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第-1993部位の遺伝子多型部位を含む核酸
(II)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の遺伝子多型部位を含む核酸
(III)上記(I)および(II)のいずれかの核酸に対して相補的な配列を有する核酸
〔14〕喘息の遺伝的素因マーカーを検出するプライマーおよび/またはプローブである、上記〔13〕に記載の核酸。
〔15〕上記〔14〕のプライマーおよび/またはプローブを備える喘息の遺伝的素因検出キット。
〔16〕喘息の予防および/または治療薬のスクリーニング方法であって、ヒトT-bet遺伝子の発現調節領域と、前記発現調節領域により発現が制御される検出可能な発現産物をコードする塩基配列とを備えた組換え核酸を含む発現細胞系に候補薬剤を投与し、前記発現産物の発現を直接または間接的に検出することを特徴とするスクリーニング方法。
〔17〕前記発現調節領域にはプロモーター領域が含まれており、プロモーター領域内の遺伝子多型部位の塩基形態が(iv)または(v)のいずれかである、上記〔16〕に記載のスクリーニング方法。
(iv)T
(v)C
本明細書において使用する、「ポリヌクレオチド」とは、2個以上のヌクレオチドがホスホジエステル結合で結合されてなる物質を意味する。「ポリヌクレオチド」には、「リボヌクレオチド(RNA)」と、「デオキシリボヌクレオチド(DNA)」がある。ここでDNAはcDNAおよびゲノムDNAを含む。また、「ポリヌクレオチド」は、これらに限定されず、ペプチド核酸、モルホリノ核酸、メチルフォスフォネート核酸、S−オリゴ核酸などの人工合成核酸をも包含する。本明細書で使用する「核酸」という用語は、前記「ポリヌクレオチド」と、同義的若しくは、交換的に使用し、DNAまたはRNAを意味する。さらに、「核酸」および「ポリヌクレオチド」という用語は、特に断らない限り単離された核酸およびポリヌクレオチドを指し、これは組換えDNA技術などにより調製された場合は細胞物質、培養培地を実質的に含有せず、化学合成された場合には前駆体化学物質またはその他の化学物質を実質的に含まない、核酸またはポリヌクレオチドを指す。
喘息患者(例えば、アレルギー性喘息患者)群からの検体を用いて、遺伝子多型を決定し、その中から、1次候補多型を選抜する(1次スクリーニング)。さらに、検体数を増やして候補多型を絞り込む(2次スクリーニング)。一方、健常者の対照群からの検体も同様に候補多型部位の遺伝子多型を決定する。これら遺伝子多型の高密度遺伝子多型マップの作成、患者対照研究等の関連解析による疾患関連遺伝子多型探索結果から、喘息と関連する遺伝子多型を特定する。すなわち、これらの解析により疾患と関連がある遺伝子多型は、喘息患者群と対照群の間のアレル出現頻度に有意差が生じる。
(i)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第-1993部位の塩基
(ii)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の塩基
(ii)配列番号1に記載の配列の第390番目の塩基
上記(i)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがTのホモ接合体である場合、これは健常者に多く見られる。これに対して、(i)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがCのホモ接合体またはCとTのヘテロ接合体である場合、これは喘息に罹る遺伝的危険性が相対的に高いと判定できる。
被験者から核酸試料(例えば、組織、細胞、血液など)を採取し、常法に従いDNAまたはゲノムDNAを抽出する。得られたDNAサンプルをPCR法により増幅し(遺伝的素因マーカーを含む領域)、各種の一塩基多型の検出方法を用いて、T-bet遺伝子領域の各多型部位(i)および(ii)のうち、1箇所以上における遺伝子多型の塩基の種類を決定する。上記のようにして、関連解析から得られたSNPsと気管支喘息の病態(重症度を含む)との相関関係から、決定したT-bet遺伝子多型を参照してその個体の状態を判定する。
(II)配列番号1に記載のT-bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の遺伝子多型部位を含む核酸
(III)上記(I)および(II)のいずれかの核酸に対して相補的な配列を有する核酸
本発明のT-bet遺伝子発現状態分析方法は、上記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基形態を検出し、前記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基がCである場合に、T-bet遺伝子の発現量が相対的に高いと推定し、前記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基がTである場合に、T-bet遺伝子の発現量が相対的に低いと推定するものである。本発明の分析方法は、T-bet遺伝子が関連する様々な生物化学的な反応、疾患などについての分析に役立てるすることができる。
(iv)T
(v)C
1.被験者
喘息の診断はNational Institutes of Health, with minor modifications (National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, 1997)によった。アトピー性喘息の診断はアレルゲン特異的IgEのイムノアッセイ試験において1項目以上陽性であるか、または総IgE値が400kU/Lの場合とした。非アトピー性喘息の診断は、総IgE値が400kU/L以下でアレルゲン特異的IgEが陰性(0.35kU/L以下)とした。アスピリン喘息患者は、2種類以上の異なるNSAIDsにより喘息発作の履歴があるか、またはアスピリンチャレンジ試験で陽性反応となった者である。鼻ポリプの診断は、鼻、臨床試験、内視鏡検査、コンピューター断層撮影等をもとに判断した。被験者は376名の小児のアトピー性喘息患者(Child patients with atopic asthma、平均年齢9.3歳、年齢範囲1-15歳、総IgE値の平均1084U/mL)、313名の成人のアトピー性喘息患者(平均年齢49歳、年齢範囲20-81歳、総IgE値の平均775.7U/mL)、88名の成人の非アトピー性喘息患者(平均年齢59歳、年齢範囲42-75歳、総IgE値の平均174.8U/mL)、アスピリン喘息患者(平均年齢53歳)、42名の鼻ポリプが発生した喘息患者(平均年齢54歳、年齢範囲23-75歳、総IgE値の平均1084U/mL)を被験者とした。
24名の喘息患者(12名の小児と12名の成人)について、T-bet遺伝子上の遺伝子多型の探索を行った結果、24個に一塩基多型を同定しアレル頻度を出した。この中から、アレル頻度、連鎖不平衡関係、SNPsの位置等から4箇所の一塩基多型(-1993T/C、99C/G、298T/C、7725T/C)を選定した。さらに、被験者数を増やして遺伝子型判定(ゲノタイピング:genotyping)を行い、アレル頻度を対照と比較して、カイ二乗検定などにより統計学的に関連性研究を行った(表1)。なお、ゲノタイピングは、TaqMan system(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用い、具体的な手法は添付のマニュアルに従った。また、遺伝子多型の特定にはSEQENCHER program(Gene Code Corporation)を用いた。
1.実験方法
T-bet遺伝子上の一塩基多型-1993T(下記、配列番号2)または-1993C(下記、配列番号3)のオリゴヌクレオチドおよびその相補鎖からなる2本鎖DNA断片をそれぞれ作製した。
配列番号2の配列において、5'末端から16番目の塩基Tが第-1993部位に該当する。また、配列番号3の配列において、5'末端から16番目の塩基Cが第-1993部位に該当する。なお、下記配列番号2および3の配列において示す下線部は制限酵素認識部位(XheI site)を付加した部位を示す。
(2)5'-CTAGCGGAGAAATGGCGGGTAAGGTT-3'(配列番号3)
図1に示すように、2種類の細胞(HEK293、HeLa)のいずれにおいても、-1993Cのベクターを導入した細胞は、高いルシフェラーゼ活性を示した。すなわち喘息に関連を示したT-bet遺伝子における、このプロモーターの第-1993部位の遺伝子多型は、T-betの転写活性に影響を与えていることがわかった。
実験方法
HEK293細胞の核抽出物のSNPsを含むプロモーター部位-1993T(下記配列番号4)または-1993C(下記、配列番号5)のオリゴヌクレオチドおよびその相補鎖からなる2本鎖DNAに結合するかを検討した。配列番号4および5のそれぞれにおいて、5'末端側から8番目の部位が第-1993部位に該当する。配列番号4の配列ではT、配列番号5の配列ではCである。
(4)5'-GAAATGGCGGGTAAG-3’(配列番号5)
図2に結果を示す。レーン2およびレーン5には2種の複合体が検出された。レーン2およびレーン5に現れているように、-1993Cアレルに対応するオリゴヌクレオチドは-1993Tアレルに対応するオリゴヌクレオチドよりも現れるバンドが強い(-1993Tアレルの約1.2倍)。これは、核抽出物中に存在する未知の物質が-1993Cアレルに対応するオリゴヌクレオチドに対してより強固に結合したことを示す。この結果はこのオリゴヌクレオチド領域に結合することによりT-bet遺伝子の転写活性を制御する1またはそれ以上の核抽出物中の未同定の物質が存在し、これが喘息に関連している可能性を示す。また、このヌクレオチドと未同定物質との結合の測定は、T-betの転写を制御することによる喘息の標的物質探索の指標となる可能性があると考えられる。
Claims (10)
- 下記(a)および(b)の工程を含む、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息の罹患性検査方法であって、
(a)被験者から採取された核酸における、下記(i)および/または(ii)に対応する遺伝子多型部位の塩基形態を検出する工程
(i)配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第−1993部位の塩基
(ii)配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の塩基
(b)被験者由来の核酸から特定された遺伝子多型部位の塩基形態から、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息に罹る遺伝的危険性を判定する工程であって、
前記(b)において、
(i)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがCのホモ接合体またはCとTのヘテロ接合体である場合、および
(ii)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがGのホモ接合体またはGとAのヘテロ接合体である場合、
のうち少なくとも一方に該当する場合は、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息に罹る遺伝的危険性が相対的に高いと判定する、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息の罹患性検査方法。 - 下記(a)および(b)の工程を含む、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息の罹患性検査方法であって、
(a)被験者から採取された核酸における、下記(i)および/または(ii)に対応する遺伝子多型部位の塩基形態を検出する工程
(i)配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第−1993部位の塩基
(ii)配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の塩基
(b)被験者由来の核酸から特定された遺伝子多型部位の塩基形態から、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息に罹る遺伝的危険性を判定する工程であって、
前記(b)において、
(i)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがTのホモ接合体である場合、および
(ii)に対応する遺伝子多型部位における対立遺伝子同士の塩基形態の組み合わせがAのホモ接合体である場合、
のうち少なくとも一方に該当する場合は、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息に罹る遺伝的危険性が相対的に低いと判定する、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息の罹患性検査方法。 - 前記(b)において、被験者由来の核酸から特定された遺伝子多型部位の塩基形態と配列番号1に記載の配列における遺伝子多型部位の塩基形態とを比較する、請求項1または2に記載の罹患性検査方法。
- アスピリン喘息の罹患性を検査する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の罹患性検査方法。
- 鼻ポリプを伴う喘息の罹患性を検査する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の罹患性検査方法。
- 下記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基形態を検出し、前記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基がCである場合に、T−bet遺伝子の発現量が相対的に高いと推定し、前記(i)に対応する遺伝子多型部位の塩基がTである場合に、T−bet遺伝子の発現量が相対的に低いと推定する、T−bet遺伝子の発現状態分析方法。
(i)配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第−1993部位の塩基 - 下記(I)、(II)および(III)からなる群より選ばれる核酸の、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息の遺伝的素因マーカーとしての使用。
(I)配列番号1の塩基配列の断片からなる核酸であり、かつ配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第−1993部位の遺伝子多型部位を含む核酸において、当該多型部位がC又はTである、塩基長が15ヌクレオチド以上の核酸
(II)配列番号1の塩基配列の断片からなる核酸であり、かつ配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の遺伝子多型部位を含む核酸において、当該多型部位がG又はAである、塩基長が15ヌクレオチド以上の核酸
(III)上記(I)および(II)のいずれかの核酸に対して相補的な配列からなる核酸 - 下記(I)、(II)および(III)からなる群より選ばれる核酸の断片からなり、PCR産物の塩基配列中に遺伝子多型を含むように設計した、塩基長が15ヌクレオチド以上の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の罹患性検査方法に用いるプライマー対。
(I)配列番号1の塩基配列の断片からなる核酸であり、かつ配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第−1993部位の遺伝子多型部位を含む核酸において、当該多型部位がC又はTである核酸
(II)配列番号1の塩基配列の断片からなる核酸であり、かつ配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の遺伝子多型部位を含む核酸において、当該多型部位がG又はAである核酸
(III)上記(I)および(II)のいずれかの核酸に対して相補的な配列からなる核酸 - 下記(I)、(II)および(III)からなる群より選ばれる核酸の断片からなり、下記(I)又は(II)に記載された多型部位を含み、塩基長が15ヌクレオチド以上の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の罹患性検査方法に用いるプローブ。
(I)配列番号1の塩基配列の断片からなる核酸であり、かつ配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のプロモーター領域に含まれる第−1993部位の遺伝子多型部位を含む核酸において、当該多型部位がC又はTである核酸
(II)配列番号1の塩基配列の断片からなる核酸であり、かつ配列番号1に記載のT−bet遺伝子上のエキソン1に含まれる第390部位の遺伝子多型部位を含む核酸において、当該多型部位がG又はAである核酸
(III)上記(I)および(II)のいずれかの核酸に対して相補的な配列からなる核酸 - 請求項8に記載のプライマー対および/または請求項9に記載のプローブを備える、アスピリン喘息又は鼻ポリプを伴う喘息の遺伝的素因検出キット。
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