JP4634369B2 - １−ｎ−（フェニル）−２−ｎ−（フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体の製造方法および中間体としての１−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸誘導体 - Google Patents

１−ｎ−（フェニル）−２−ｎ−（フェニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体の製造方法および中間体としての１−（フェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒは、ＨａｌまたはＣ≡ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルであり、
ここで、当該基はまた、ＡまたはＯＡにより単または二置換されていてもよく、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒは、上記で定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式ＩＶ
Figure 0004634369
 式中、
ＲおよびＲ１は、上記で定義した通りである、
で表される化合物を得、
ｂ）次に、式ＩＶで表される化合物を、式Ｖ
Figure 0004634369
 式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、式Ｉで表される化合物を得、
ｃ）これを、所望により、
式Ｉで表される塩基または酸をこの塩の１種に変換することにより、この薬学的に使用可能な誘導体および／または溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
本発明は、第Ｘａ因子阻害剤の製造のための新規な改善された方法を見出す目的を有していた。
従来技術からの既知の方法と比較して、本発明の方法は、短く、効率的である。
第Ｘａ因子阻害剤を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定することができる。
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因性部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
第ＶＩＩａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
第ＩＸａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍についてのＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K.M. Donnelly et al.、Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047；
E.G. Fischer et al.、J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)；
B.M. Mueller et al.、J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)；
M.E. Bromberg et al.、Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
WO 03/045912には、Ｎ−保護ピロリジン誘導体、例えばＢＯＣ−Ｐｒｏにより進行する、２段階長い経路が記載されている：
Figure 0004634369
Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1254-1263には、第一アミンのイソシアン酸４−クロロフェニルとの反応が記載されている（経路Ａ］）。
経路Ｂ］に示されているように、反応性側鎖基、例えばＯＨ、ＮＨまたはＳＨはまた、この中で反応して、ビス付加生成物を生成する。
Figure 0004634369
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。本明細書中、Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩである。
本発明は、好ましくは、Ｒが、ＦまたはＣｌである、式Ｉで表される化合物の製造のための請求項１に記載の方法に関する。
好ましいのは、さらに、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ−アリルまたはＯ−プロパルギルである、
式Ｉで表される化合物の製造のための請求項１または２に記載の方法である。
特に好ましいのは、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨである、
式Ｉで表される化合物の製造のための請求項１または２に記載の方法である。
好ましいのは、さらに、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルである、
式Ｉで表される化合物の製造のための請求項１〜４に記載の方法である。
好ましいのは、さらに、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
式Ｉで表される化合物の製造のための請求項１〜５に記載の方法である。
好ましいのは、さらに、
Ｒが、ＨａｌまたはＣ≡ＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨまたはＯＡであり、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
式Ｉで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の方法である。
好ましいのは、さらに、
Ｒが、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ−アリルまたはＯ−プロパルギルであり、
Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
式Ｉで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の方法である。
特に好ましいのは、
Ｒが、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ３が、３−オキソモルホリン−４−イルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
式Ｉで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の方法である。
極めて特に好ましいのは、式Ｉａ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒは、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ３は、３−オキソモルホリン−４−イルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒは、ＦまたはＣｌである、
で表される化合物と、水性アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩溶液中で、６０℃〜１１０℃の温度において反応させて、
式ＩＶ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒは、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨである、
で表される化合物を得、
ｂ）次に、式ＩＶで表される化合物を、式Ｖ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＡであり、
Ｒ３は、３−オキソモルホリン−４−イルであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
で表される化合物と、混合無水物を生成する補助試薬の存在下で、１０℃〜７０℃の温度において反応させて、式Ｉａで表される化合物を得、
ｃ）これを、所望により、
式Ｉａで表される塩基または酸をこの塩の１種に変換することにより、この薬学的に使用可能な誘導体および／または溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法である。
式ＩまたはＩａで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と、第１の段階ａ）において反応させることにより、得ることができる。
反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩、例えばＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはＮａＨＣＯ３の存在下で、行う。
特に好ましいのは、ＮａＨＣＯ３である。
有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンを加えることもまた、好ましい場合がある。反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜１４日間の間、好ましくは１〜１０時間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃、好ましくは６０℃〜１１０℃、極めて特に好ましくは７０℃〜９０℃である。
好適な不活性溶媒の例は、水；炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトン、イソブチルメチルケトン（ＩＢＭＫ）もしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、あるいは前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、水である。
第２の段階において、式ＩＶで表される化合物を、式Ｖで表される化合物と反応させる。
反応を、好ましくは、カルボン酸のＯＨ基を有する中間体誘導体、例えば混合無水物、活性化されたエステル、イミダゾリドを形成する補助試薬の存在下で行うか、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）に変換する。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）中に記載されている。
カップリングを、種々の縮合試薬、例えばカルボジイミド類、カルボジイミダゾール、ウロニウム(uronium)タイプのもの、例えばＴＢＴＵおよび酸ハロゲン化物または活性化されたエステル方法を用いて行うことができる。活性化されたエステルは、有利には、インサイチュ(in situ)で、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加により生成する。
好ましいのは、混合無水物の生成である。
特に好ましいのは、ここでは、２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチル（ＥＥＤＱ）を用いることである。
反応を、一般的には、不活性溶媒中で行う。
反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜１４日間の間、好ましくは１〜２０時間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常０℃〜９０℃、好ましくは１０℃〜７０℃、特に好ましくは１５℃〜３０℃である。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、あるいは前述の溶媒の混合物、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
式Ｉ、Ｉａまたは式ＩＶで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸類、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸類、例えばオルトリン酸またはスルファミン酸、さらに有機酸類、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸類、スルホン酸類または硫酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸類またはラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩類を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
他方、式Ｉ、ＩａまたはＩＶで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
本発明は、さらに、式ＩＶ
Figure 0004634369
 式中、
Ｒは、ＨａｌまたはＣ≡ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
本発明はまた、本発明の化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物に関する。
化合物の溶媒和物の用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加物を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
本発明はまた、本発明の式ＩＶで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
特に、式ＩＶで表される化合物を、式Ｉで表される化合物の製造のための方法において用いることができる。
他のエチニル誘導体は、第Ｘａ因子阻害剤として、WO 02/079145に記載されている。
他の芳香族アミド類は、WO 99/00121およびWO 00/39118に記載されている。抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジン類は、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミド類は、WO 96/40679に記載されている。
１回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルを示す。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩを示す。
Ｒは、好ましくはＦまたはＣｌを示す。
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ−アリルまたはＯ−プロパルギル、特に好ましくはＨまたはＯＨを示す。
特に好ましいのは、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸
からなる群から選択された、式ＩＶで表される化合物である。
本発明の式ＩＶで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであり得、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態であってもよい。
中間体化合物から得られる最終生成物のラセミ体または立体異性体の薬学的効能が、異なり得るため、本発明の化合物の鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、すでにそれ自体で合成において用いることができる。
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤は、例えば、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助による鏡像体のクロマトグラフィー分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋；ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
Figure 0004634369
１．１ １３．１ｇ（０．１ｍｏｌ）のシス−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを、８００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液（ｃ＝０．５ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、その後３０．７ｇ（０．２ｍｏｌ）のイソシアン酸４−クロロフェニルを加え、混合物を、８０℃で５時間撹拌する。反応混合物を、ＲＴに冷却し、沈殿した対称尿素１，３−ビス（４−クロロフェニル）ウレタンを、吸引しながら濾別し、水で洗浄し、水性相を、約４０ｍｌの濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝１に調整する。沈殿した生成物を、分離して除去し、水性相を、ＥＡで後抽出し、両方の有機部分を乾燥する。次に、残留物を、ＭＴＢエーテルから再結晶し、２３．３ｇ（８１．８％）の（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸３が得られる；融点１３２〜１３４℃；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0004634369
１．２ １４．２４ｇ（０．０５ｍｏｌ）の３、９．６１ｇ（０．０５ｍｏｌ）のアミノフェニルモルホリノン４および１２．３７ｇ（０．０５ｍｏｌ）の２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルを、４００ｍｌのテトラヒドロフランに、ＲＴで溶解し、２０時間撹拌し、この間、懸濁液が生成する。沈殿物を、吸引しながら濾別し、ＴＨＦで３回洗浄し、減圧下で蒸発乾固し、１５．９ｇ（６９％）の１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド５が得られる；融点２０８〜２１０℃；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下のものが、例１．１と同様にして得られる：
（２Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸、融点１７３〜１７５℃、
Figure 0004634369
 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝２６９（Ｍ＋Ｈ＋）；
Figure 0004634369
例２
以下の化合物が、例１と同様にして得られる：
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
例３
Ｌ−ヒドロキシプロリンのイソシアン酸４−クロロフェニルとの反応を、好ましくはまた１当量のイソシアン酸クロロフェニルを用いて、好ましくはイソブチルメチルケトン（ＩＢＭＫ）中で、例１．１と同様にして行うことができる。
９．４ｇ（７１．６８５ｍｍｏｌ）のＬ−ヒドロキシプロリンを、７１．６８ｍｌのＮａＯＨ溶液（ｃ＝１ｍｏｌ／ｌ）に、−２〜０℃で溶解し、その後１１．００８ｇ（７１．６８５ｍｍｏｌ）のイソシアン酸４−クロロフェニルを７０ｍｌのＩＢＭＫに溶解した溶液を加え、混合物を、−１℃で１時間撹拌する。慣用の精製操作により、１８．５２ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸が得られる；
収率：９１％。

Claims (20)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒは、ＨａｌまたはＣ≡ＣＨであり、
    Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＡであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
    Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルであり、ここで、これらの基はまた、ＡまたはＯＡにより単または二置換されていてもよく、
    Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
    で表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒ１は、上記で定義した通りである、
    で表される化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒは、上記で定義した通りである、
    で表される化合物と反応させて、
    式ＩＶ
    Figure 0004634369
    式中、
    ＲおよびＲ１は、上記で定義した通りである、
    で表される化合物を得、
    ｂ）次に、式ＩＶで表される化合物を、式Ｖ
    Figure 0004634369
    式中、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義した通りである、
    で表される化合物と反応させて、式Ｉで表される化合物を得、
    ｃ）これを、場合により、
    式Ｉで表される塩基または酸をこの塩の１種に変換することにより、この薬学的に使用可能な塩および／または溶媒和物に変換する
    ことを含む、前記方法。
  2. Ｒが、ＦまたはＣｌである、
    請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法。
  3. Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ−アリルまたはＯ−プロパルギルである、
    請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法。
  4. Ｒ１が、ＨまたはＯＨである、
    請求項１、２または３に記載の式Ｉで表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法。
  5. Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルである、
    請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法。
  6. Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
    請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法。
  7. Ｒが、ＨａｌまたはＣ≡ＣＨであり、
    Ｒ１が、Ｈ、ＯＨまたはＯＡであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
    Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
    Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
    請求項１、３または５に記載の式Ｉで表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法。
  8. Ｒが、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ−アリルまたはＯ−プロパルギルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＡであり、
    Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり、
    Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
    請求項１、２、３、５または６に記載の式Ｉで表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法。
  9. Ｒが、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ１が、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ２が、Ｈ、ＦまたはＡであり、
    Ｒ３が、３−オキソモルホリン−４−イルであり、
    Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
    請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法。
  10. 段階ａ）における反応を、不活性溶媒または溶媒混合物中で、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で行う、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 段階ａ）における反応を、水性ＮａＨＣＯ３溶液中で行う、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  12. 段階ａ）における反応を、６０℃〜１１０℃の温度において行う、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
  13. 段階ｂ）における反応を、２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチル（ＥＥＤＱ）の存在下で行う、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
  14. 段階ｂ）における反応を、１０℃〜７０℃の温度において行う、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
  15. 段階ｂ）における反応を、テトラヒドロフラン中で行う、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
  16. 式Ｉａ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒは、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＡであり、
    Ｒ３は、３−オキソモルホリン−４−イルであり、
    Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
    で表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造方法であって、
    ａ）式ＩＩ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒ１は、ＨまたはＯＨである、
    で表される化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒは、ＦまたはＣｌである、
    で表される化合物と、水性アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩溶液中で、６０℃〜１１０℃の温度において反応させて、
    式ＩＶ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒは、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ１は、ＨまたはＯＨである、
    で表される化合物を得、
    ｂ）次に、式ＩＶで表される化合物を、式Ｖ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＡであり、
    Ｒ３は、３−オキソモルホリン−４−イルであり、
    Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、１〜３個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよい、
    で表される化合物と、混合無水物を生成する補助試薬の存在下で、１０℃〜７０℃の温度において反応させて、式Ｉａで表される化合物を得、
    ｃ）これを、場合により、
    式Ｉａで表される塩基または酸をこの塩の１種に変換することにより、この薬学的に使用可能な塩および／または溶媒和物に変換する
    ことを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
    １−［（４−クロロフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
    からなる群から選択された化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
  18. 式ＩＶ
    Figure 0004634369
    式中、
    Ｒは、ＨａｌまたはＣ≡ＣＨであり、
    Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨまたは＝Ｎ−ＯＡであり、
    Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
    で表される化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
  19. Ｒが、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ−アリルまたはＯ−プロパルギルである、
    請求項１８に記載の化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
  20. Ｒが、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ１が、ＨまたはＯＨである、
    請求項１８または１９に記載の化合物、または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
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