ES2287708T3 - Metodo para la produccion de derivados de acido pirrolidin-1,2-dicarboxilico-ii-(fenil(-amida)-2-(fenil-amida)y derivados del acido 1-(fenilcarbamoil)-pirrolidina-2-carboxilico como productos intermediarios. - Google Patents

Metodo para la produccion de derivados de acido pirrolidin-1,2-dicarboxilico-ii-(fenil(-amida)-2-(fenil-amida)y derivados del acido 1-(fenilcarbamoil)-pirrolidina-2-carboxilico como productos intermediarios. Download PDF

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ES2287708T3 ES04718646T ES04718646T ES2287708T3 ES 2287708 T3 ES2287708 T3 ES 2287708T3 ES 04718646 T ES04718646 T ES 04718646T ES 04718646 T ES04718646 T ES 04718646T ES 2287708 T3 ES2287708 T3 ES 2287708T3
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Abstract

Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I en el cual R denota Hal o C=CH, R1 denota H, =O, Hal, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N3, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2, O-alilo, O-propargilo, O-bencilo, =N-OH o =N-OA, R2 denota H, Hal o A,

Description

Método para la producción de derivados de ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico-1-(fenil(-amida)-2-(fenil-amida) y derivados del ácido 1-(fenilcarbamoil)-pirrolidina-2-carboxílico como productos intermediarios.
La invención se relaciona con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I
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En la que
R es Hal o C\equivCH
R^{1} es H, =O, Hal, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N_{3}, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, COOA, CONHA, CONH_{2}, CON(A)_{2}, O-alilo, O-propargilo, O-bencilo, =N-OH o =N-OA,
R^{2} es H, Hal o A,
R^{3} es 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2-iminopiperidin-1-ilo, 2-imino-pirrolidin-1-ilo, 3-iminomorfolin-4-ilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 2-imino-1H-pirazin-1-ilo, 2,6-dioxopiperidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1'-ilo, 2,6-dioxopiperazin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-il (=2-oxoazepan-1-il), 2-azabiciclo[2.2.2)octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimidin-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazinan-3-il o 4H-1,4-oxazin-4-ilo,
En donde los radicales también pueden ser mono o disustituidos por A u OA,
Alquilo es no ramificado, ramificado o cíclico que tiene 1-10 átomos de carbono, en el cual, además, 1-7 h átomos se pueden reemplazar por F,
Hal es F, Cl, Br o I, y derivados farmacéuticamente útiles, solvatos y estéreoisomeros de éstos, incluyendo mezclas de éstos en todas las proporciones, caracterizados porque a) un compuesto de la fórmula II
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En el cual
R^{1} es como se definió anteriormente, reacciona con un compuesto de fórmula III
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En el cual
R es como se definió anteriormente, para dar un compuesto de fórmula IV
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En el cual
R y R^{1} son como se definió anteriormente, b) un compuesto de la fórmula IV reacciona luego con un compuesto de fórmula V
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En el cual R^{2} y R^{3} son como se definió anteriormente, para dar un compuesto de fórmula I, y c) éste es, si se desea, convertido a derivados farmacéuticamente útiles y/o solvatos de éstos al convertir una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.
La invención tenía el objeto de encontrar procesos mejorados novedosos para la preparación de inhibidores del factor Xa.
Comparado con los procesos conocidos de la técnica anterior, el proceso de cuerdo con la invención es más corto y más eficiente. En la US 4.217.130 otro procedimiento para la producción de derivados de amida de ácido N,N'-Difenil-pirrolidin-1,2-dicarbónico se describen.
Los inhibidores del factor Xa se pueden emplear para combatir y evitar las enfermedades tromboembólicas, tales como la trombosis, infarto del miocardio, arteriosclerosis, inflamación, apoplejía, angina de pecho, reestenosis después de angioplástia y claudicatio intermittens.
El factor Xa es una de las proteasas involucradas en el proceso complejo de coagulación de la sangre. El factor Xa cataliza la conversión de protrombina en trombina. La trombina divide el fibrinógeno en monómeros de fibrina, los cuales, después de reticulación, hacen una contribución elemental a la formación de trombos. La activación de trombina puede resultar en la ocurrencia de enfermedades tromboembólicas. Sin embargo, la inhibición de trombina puede inhibir la formación de fibrina involucrada en la formación de trombos.
La inhibición de trombina se puede medir, por ejemplo mediante el método G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
La inhibición del factor Xa puede así evitar la formación de trombina.
La inhibición del factor Xa y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica se pueden determinar mediante métodos in-vitro o in-vivo convencionales. Un método adecuado se describe, por ejemplo, en J. Hauptmann et al. en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
La inhibición del factor Xa se puede medir, por ejemplo mediante el método de T. Hara et al. en Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia la parte extrínseca de la cascada de coagulación después de unirse al factor de tejido y contribuye a la activación del factor X para dar el factor Xa. La inhibición del factor VIIa evita así la formación del factor Xa y así la formación de trombina subsecuente.
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La inhibición del factor VIIa y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica se pueden determinar mediante métodos in-vitro o in-vivo convencionales. Un método convencional para la medición de la inhibición del factor VIIa se describe, por ejemplo, por H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
El factor de coagulación IXa se genera en la cascada de coagulación intrínseca y está involucrado de manera similar en la activación del factor X para dar el factor Xa. La inhibición del factor IXa puede por lo tanto evitar la formación del factor Xa de una manera diferente.
La inhibición del factor IXa y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica se pueden determinar mediante métodos in-vitro o in-vivo convencionales. Un método adecuado se describe, por ejemplo, por J. Chang et al. en Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
Una correlación entre el factor de tejido TF/factor VIIa y el desarrollo de varios tipos de cáncer se ha indicado en T. Taniguchi y N. R. Lemoine en Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59. Las publicaciones listadas adelante describen la acción antitumoral del TF-VII y los inhibidores del factor Xa para varios tipos de tumor:
K. M. Donnell y et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79:1041-1047;
E. G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B. M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M. E. Bromberg et al. In Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.
La WO 03/045912 describe una ruta que es más larga por 2 etapas, que procede por vía de un derivado de pirrolidina N-protegido, por ejemplo BOC-Pro:
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Helv. Chim. Acta 1998, 81, 1254-1263 describe la reacción de las aminas primarias con 4-clorofenil isocianato (ruta A).
Como se muestra en la ruta B, los grupos de cadena lateral reactivos, tales como OH, NH o SH, también reaccionan allí para dar producto de bisadición.
7
El término derivados farmacéuticamente utilizables es tomado para significar, por ejemplo, las sales de los compuestos y los así llamados compuestos prodroga.
Antes y después, A denota alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. A preferiblemente denota metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, adicionalmente también peptilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-, o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1-, o 2-etilbutilo, 1-etil-lmetil-propilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2-trimetilpropilo, adicionalmente preferible, por ejemplo, trifluorometilo.
A es muy particularmente preferiblemente alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o trifluorometilo.
Hal es preferiblemente F, Cl o Br, pero también I.
La invención preferiblemente se relaciona con un proceso de acuerdo a la reivindicación 1 para la preparación de los compuestos de fórmula I en el cual R es F o Cl.
Se le da preferencia adicional a un proceso de acuerdo a la reivindicación 1 o 2 para la preparación de compuestos de la fórmula I en el cual
R^{1} es H, =O, OH, OA, A-COO-, N_{3}, NH_{2}, O-alilo u O-propargilo.
Se le da particular preferencia a un proceso de acuerdo a la reivindicación 1 o 2 para la preparación de compuestos de la fórmula I en la cual R^{1} es H u OH.
Se le da preferencia adicional a un proceso de acuerdo a las reivindicaciones 1-4 para la preparación de compuestos de la fórmula I en la cual
R^{3} es 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-11, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo o 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo.
Se le da preferencia adicional a un proceso de acuerdo a las reivindicaciones 1-5 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los cuales
\newpage
A es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, los cuales, además, los átomos 1-3H se pueden reemplazar por F.
Se le da preferencia adicional a un proceso de acuerdo a una o más de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los cuales
R es Hal o C=CH
R^{1} es H, OH u OA,
R^{2} es H, Hal o A,
R^{3} es 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-11, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-il o 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo,
A es alquilo, no ramificado, ramificado o cíclico que tiene 1-10 átomos de carbono, en el cual, además, 1-7H átomos se pueden reemplazar por F,
Hal es F, Cl, Br o I,
y los derivados farmacéuticamente utilizables, solvatos y estereoisómeros de éstos, incluyendo mezclas de éstos en todas las proporciones.
Se le da preferencia adicional a un proceso de acuerdo a una o más de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los cuales
R es para Cl
R^{1} es H, =O, OH, OA, A-COO-, N_{3}, NH_{2}, O-alilo u O-propargilo,
R^{2} es H, para A,
R^{3} es 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-11, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo o 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo,
A es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, en el cual, además, 1-3H átomos se pueden reemplazar por F, y los derivados farmacéuticamente utilizables, solvatos y estereoisómeros de éstos, que incluyen mezclas de éstos en todas las proporciones.
Se le da preferencia particular a un proceso de acuerdo a una o más de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de compuestos de fórmula I en la cual
R es para C^{1},
R^{1} es H u OH,
R^{2} es H, para A.
R^{3} es 3-oxomorfolin-4-ilo,
A es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, en los cuales, además, 1-3H átomos se pueden reemplazar por F, y derivados farmacéuticamente utilizables, solvatos y estereoisómeros de éste, incluyendo mezclas de éstos en todas la proporciones.
Preferencia muy particular se le da a un proceso de acuerdo a una o más de las reivindicaciones 1-15 para la preparación de compuestos de la fórmula Ia
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En la cual
R es F o Cl,
R^{1} es H u OH,
R^{2} es H, F o A,
R^{3} es 3-oxomorfolin-4-ilo,
A es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, en los cuales, además, 1-3H átomos se puede reemplazar por F, y derivados farmacéuticamente utilizables, solvatos y estereoisómeros de éstos, que incluyen mezclas de éstos en todas las proporciones, caracterizado porque a) un compuesto de fórmula II
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En el cual
R^{1} es H u OH, reacciona con un compuesto de fórmula III
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En el cual
R es F o Cl, en metales alcalinos acuosos o carbonato de metal alcalino térreo o solución de bicarbonato, a una temperatura de entre 60º y 110ºC., para dar un compuesto de la fórmula IV
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En el cual
R es F o C^{1},
R^{1} es H u OH, b) un compuesto de la fórmula IV reacciona luego con un compuesto de fórmula V
11
En el cual
R^{2} es H, F o A,
R^{3} es 3-oxomorfolin-4-ilo,
A es alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, en los cuales, además, 1-3H átomos se pueden reemplazar por F, en la presencia de un reactivo auxiliar con formación de un anhídrido mezclado, a una temperatura entre 10º y 70ºC., para dar un compuesto de la fórmula Ia, y c) éste es, si se desea, convertido a derivados farmacéuticamente utilizables y/o solventes de éstos al convertir una base o ácido de la fórmula Ia en una de sus sales.
Los compuestos de la fórmula I o Ia se pueden obtener preferiblemente al hacer reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III en una primer etapa a).
La reacción es llevada a cabo de manera general en un solvente inerte, en la presencia de un agente de unión ácido, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino térreo, carbonato o bicarbonato u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio, tal como, por ejemplo, NaOH, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o NaHCO_{3}.
Se le da particular preferencia a NaHCO_{3}.
Puede ser también favorable agregar una base orgánica, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. El tiempo de reacción está entre unos pocos minutos y 14 días, preferiblemente entre una y diez horas, dependiendo de las condiciones utilizadas, y la temperatura de reacción está entre aproximadamente 0º y 150º, normalmente entre 20º y 130º, preferiblemente entre 60º y 110º, muy particularmente preferiblemente 70º y 90ºC.
Ejemplos de solventes inertes adecuados son agua; hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorinados, tales como tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, o terc-butanol; éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol éteres, tal como etileno glicol monometil o monoetil éter o etileno glicol dimetil éter (diglima); cetonas, tales como acetona, isobutil metil cetona (IBMK) o butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilacetamida o dimetilfonnamida (DMF); nitrilos, tal como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, tal como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tal como etil acetato, o mezclas de dichos solventes.
Se le da preferencia particular al agua.
En una segunda etapa, los compuestos de la fórmula IV reaccionan con compuestos de la fórmula V.
La reacción es llevada a cabo preferiblemente en la presencia de un reactivo auxiliar que forma un derivado intermedio con el grupo OH del ácido carboxílico, tal como, por ejemplo, un anhídrido mezclado, un éster activado, una imidazolida o se convierte en un grupo alquilsulfoniloxi que tiene 1-6 átomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tiene 6-10 átomos de carbono (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
Los radicales de este tipo para la activación del grupo carboxilo en reacciones de acilación típicas se describen en la literatura (por ejemplo en trabajos estándar, tal como Hounben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
El acoplamiento se puede llevar a cabo utilizando varios reactivos de condensación, tal como cabodiimidas, carbodiimidazol, aquellos del tipo uronio, tal como TBTU, y haluro ácido o métodos de éster activado. Los ésteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo mediante la adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida.
Se le da preferencia a la formación de anhídrido mezclado.
Se le da particular preferencia aquí al uso de etil-2-etoxi-1,2-dihidorquinolina-1-carboxilato (EEDQ).
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La reacción es generalmente llevada a cabo en un solvente inerte.
El tiempo de reacción está entre unos pocos minutos y 14 días, preferiblemente entre una y veinte horas, dependiendo de las condiciones utilizadas, y la temperatura de reacción está entre aproximadamente 0º y 150º, normalmente entre 0º y 90º, preferiblemente entre 10º y 70º, particularmente de manera preferible entre 15º y 30ºC.
Ejemplos de solventes inertes adecuados son los hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorinados, tal como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tal como metanol, etanol, iso-propanol, n-propanol, n-butanol, o terc-butanol; éteres, tal como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol éteres, tales como etileno glicol monometil o monoetil éter o etileno glicol dimetil éter (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tal como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, tal como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tal como etil acetato, o mezclas de dichos solventes, particularmente de manera preferible tetra hidrofurano.
Una base de la fórmula I, Ia o de la fórmula IV se pueden convertir en la sal de adición ácida asociada utilizando un ácido, por ejemplo mediante la reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un solvente inerte, tal como etanol, seguido por la evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, aquellos que dan sales fisiológicamente aceptables. Así, es posible utilizar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como ácido ortofosfórico, o ácido sulfámico, ácidos orgánicos adicionales, en particular alifático, alicíclico, aralifático, aromático, o heterocíclico monobásico o carboxílico polibásico, ácido sulfónico o sulfúrico, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietil-acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidrxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, acidos naftalenomono y disulfónico, o ácido laurilsulfúrico. Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, se pueden utilizar para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de fórmula I.
De otra parte, los compuestos de fórmula I, Ia o IV se pueden convertir en las sales de metal correspondientes, en particular sales de metal alcalino o alcalino terreo, o en las sales de amonio correspondientes utilizando bases (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio).
También es posible utilizar bases orgánicas fisiológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, etanolamina.
El término solvato de los compuestos se toma para significar aductos de moléculas solventes inertes en los compuestos que forman debido a su fuerza atractiva mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos.
Para todos los radicales que ocurren más de una vez, su significado es independiente del otro.
Los compuestos de la fórmula IV de acuerdo con la invención pueden ser quirales que pertenecen a su estructura molecular y pueden ocurrir de acuerdo con esto en varias formas enantioméricas. Ellas pueden estar por lo tanto en forma racémica u óptimamente activa.
En razón a la eficacia farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los productos finales que resultan de los compuestos intermedios pueden ser diferentes, puede ser deseable utilizar enantiómeros de los compuestos de acuerdo con la invención. En estos casos, el producto final o aún los intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por mediciones físicas y químicas conocidas por la persona experta en la técnica o ya empleadas tal como en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos tal como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adecuadamente (por ejemplo N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina) o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica de los enatiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato inmovilizados en gel de sílice). Los eluentes adecuados para este propósito son mezclas de solvente alcohólico o acuoso, tal como, por ejemplo, hexano/iso-propanol/acetonitrilo, por ejemplo en la proporción 82:15:3.
Todas las temperaturas se indican en grados C. En los siguientes ejemplos "trabajo convencional" significa que el agua se agrega si es necesario, el pH se ajusta, si es necesario, dependiendo de la constitución del producto final, a valores entre 2 y 10, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, y el producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por cristalización. Los valores Rf sobre gel de sílice; eluente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masa (MS): El (ionización de impacto de electrones) M^{+}; ESI (ionización de electroaspersión) (M+H)^{+}; FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)^{+}.
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Ejemplo 1
Se prepara 1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenil]}-(2R,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida análogamente al siguiente esquema:
12
Se disuelven 1.1 13.1 g (0.1 mol) de cis-hidroxi-D-prolina en 800 ml de solución de NaHCO_{3} (c=0.5 mol/l), 30.7 g (0.2 mol) de iso-cianato de 4-clorofenilo se agregan posteriormente, y la mezcla se agita a 80 grados C durante horas. La mezcla de reacción se enfría a TA, la urea 1,3-bis(4-clorofenil)uretano simétrica precipitada se filtra con succión y se lava con agua, y la fase acuosa se ajusta a pH=1 utilizando aproximadamente 40 ml de HCl concentrado. El producto precipitado se separa, la fase acuosa se post-extrae con EA y las partes orgánicas se secan. El residuo luego se recristaliza de MTB éter, dando 23.3 g (81.8%) de ácido (2R,4R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico 3; p.f. 132-134.grados; MS (FAB): m/e=285 (M+H^{+}).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12.00 (sbr, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.41-4.24 (m, 2H), 3.66 (dd, J=5.7 y 5.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=4.0 y 4.1 Hz, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H).
Rotación óptica: [alfa]^{20}_{D}=+43.7 grados; MeOH, c=0.0198 g/2 ml
C,H,N: Teórico C, 50.63; H, 4.60; N, 9.84 Encontrado C, 51.1; H, 4.6; N, 9.0.
1.2 14.24 g (0.05 mol) de 3, 9.61 g (0.05 mol) de aminofenil-morfolinona 4 y 12.37 g (0.05 mol) de etil 2-etoxi-1,2-dihidroquinolino-1-carboxilato se disuelven en 400 m1 de tetrahidrofurano a TA y se agita durante 20 horas, durante el cual se forma una suspensión. El precipitado se filtra con succión, se enjuaga tres veces con THF y se evapora hasta secado bajo presión reducida, dando 15.9 g (69%) de 1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]}-(2R,4-R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida 5; p.f. 208-210 grados; MS (FAB): m/e=459 (M+H^{+}).
Se obtiene lo siguiente de forma análoga al Ejemplo 1.1: ácido (2R)-1-(4-clorofenilcarbamoil)pirrolidino-2-carboxílico, p.f. 173-175 grados,
13
MS (FAB): m/e=269 (M+H^{+});
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12.37 (sbr, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.32 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.27-2.07 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H).
Rotación óptica: [alfa]^{20}_{D}=+60.9 grados; MeOH, c=0.0189 g/2 ml
C,H,N: Teórico C, 53.64; H, 4.88; N, 10.43 Encontrado C, 53.6; H, 5.1; N, 10.4.
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Ejemplo 2
Se obtienen los siguientes compuestos de forma análoga al Ejemplo 1:
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-metil-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2- dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-metil-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2S,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[2-fluoro-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4S)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-fluoro-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-trifluorometil-4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenil-]}-(2R)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[2-fluoro-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-hidroxipnrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4S)-4-azidopirrolidina-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorphoiin-4-il)fenil]}-(2R,4 S)-4-aminopirrolidina-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-metoxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-acetoxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-4-oxopirrolidina-1,2- dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-metil-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2 S)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-fluoro-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2S,4S)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-alilo-xipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-(prop-2-iniloxi)pirrolidino-1,2-dicarboxamida.
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Ejemplo 3
La reacción de L-hidroxiprolina con isocianato de 4-clorofenilo se puede llevar a cabo de forma análoga al Ejemplo 1.1, preferiblemente también con un equivalente de clorofenil isocianato, preferiblemente en isobutil metilo cetona (IBMK).
Se disuelve 9.4 g (71.685 mmol) de L-hidroxiprolina en 71.68 ml de solución de NaOH (c=1 mol/l) de -2 a 0 grados C., una solución de 11.008 g (71.685 mmol) de 4-clorofenil isocianato en 70 ml de IBMK se agrega posteriormente, y la mezcla se agita a -1 grados C. durante 1 hora. El trabajo convencional da 18.52 g de ácido (2S,4R)-1-(4-clorofenil-carbamoil)-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico;
Rendimiento: 91%.

Claims (16)

1. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I
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14 
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en el cual
R denota Hal o C=CH,
R^{1} denota H, =O, Hal, A, OH, OA, A-COO-, A-CONH-, A-CONA-, N_{3}, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, COOA, CONH_{2}, CONHA, CON(A)_{2}, O-alilo, O-propargilo, O-bencilo, =N-OH o =N-OA,
R^{2} denota H, Hal o A,
R^{3} denota 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2-iminopiperidin-1-ilo, 2-iminopirrolidin-1-ilo, 3-iminomorfolin-4-ilo, 2-iminoimidazolidin-1-ilo, 2-imino-1H-pirazin-1-ilo, 2,6-dioxopiperidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo, 2,6-dioxopiperazin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (=2-oxoazepan-1-ilo), 2-azabiciclo [2.2.2]octan-3-on-2-ilo, 5,6-dihidro-1H-pirimidin-2-oxo-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazinan-3-ilo o 4H-1,4-oxazin-4-ilo,
donde los radicales también pueden ser mono- o disustituidos por A o OA, A denota alquilo no ramificado, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de C, en el que, en adición, 1 a 7 átomos de H se pueden reemplazar por F,
Hal denota F, Cl, Br o I, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones,
caracterizados en que
a) un compuesto de la fórmula II
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15
en el cual
R^{1} tiene los anteriores significados, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III
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16 
\newpage
en el cual R tiene los anteriores significados, para dar un compuesto de la fórmula IV
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17 
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en el cual R y R^{1} tienen los mismos significados mencionados anteriormente,
b) un compuesto de la fórmula IV se hace reaccionar luego con un compuesto de la fórmula V
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18 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados mencionados anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula I, y
c) este opcionalmente se convierte en sales útiles farmacéuticamente y/o solvatos de estos al convertir una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales,
en donde la reacción en la etapa b) se lleva a cabo en la presencia de etilo 2-etoxi-1,2-dihidroquinolino-1 carboxilato (EEDQ).
2. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que
R denota F o Cl, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
3. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que
R^{1} denota H, =O, OH, OA, A-COO-, N_{3}, NH_{2}, O-alilo o O-propargilo, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
4. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, 2 o 3 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que R^{1} denota H o OH, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
5. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-4 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que R^{3} denota 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo o 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
6. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-5 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de C, en el que, en adición, 1-3 átomos de H se pueden reemplazar por F, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
7. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-6 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que
R denota Hal o C=CH,
R^{1} denota H, OH o OA,
R^{2} denota H, Hal o A,
R^{3} denota 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo o 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo,
A denota alquilo no ramificado, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de C, en el que, en adición, 1 a 7 átomos de H se pueden reemplazar por F,
Hal denota F, Cl, Br o I, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
8. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-7 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que
R denota F o Cl,
R^{1} denota H, =O, OH, OA, A-COO-, N_{3}, NH_{2}, O-alilo o O-propargilo,
R^{2} denota H, F o A,
R^{3} denota 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2-oxo-1H-pirazin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 2-oxopiperazin-1-ilo o 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo,
A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de C, en el que, en adición, 1-3 átomos de 1-1 se pueden reemplazar por F, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
9. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-8 para la preparación de compuestos de la fórmula I en los que
R denota F o Cl,
R^{1} denota H o OH,
R^{2} denota H, F o A,
R^{3} denota 3-oxomorfolin-4-ilo,
A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de C, en el que, en adición, 1-3 átomos de H se pueden reemplazar por F, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
10. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-9, en e que la reacción en la etapa a) se lleva a cabo en un solvente inerte o mezcla de solvente, en la presencia de un hidróxido de metal alcalino d tierra alcalina, carbonato o bicarbonato.
11. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-10, en el que la reacción en la etapa a) se lleva a cabo en NaOH acuoso, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o solución de NaHCO_{3}.
12. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-11, en el que la reacción en la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura entre 0º y 150º.
13. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-12, en el que la reacción en la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura entre 10º y 70ºC.
14. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-13, en el que la reacción en la etapa b) se lleva a cabo en tetrahidrofurano.
15. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-14 para la preparación de compuestos de la fórmula Ia
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual
R denota F o Cl,
R^{1} denota H o OH,
R^{2} denota H, F o A,
R^{3} denota 3-oxomorfolin-4-ilo,
A denota alquilo no ramificado o- ramificado que tiene 1 a 6 átomos de C, en el que, en adición, 1-3 átomos de H se pueden reemplazar por F, y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de estos, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones,
a) un compuesto de la fórmula II
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual
R^{1} denota H o OH, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III
21
en el cual
R denota F o Cl,
en una solución de carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de tierra alcalina acuosa, a una temperatura entre 60º y 110ºC, para dar un compuesto de la fórmula IV
22
en el cual
R denota F o Cl,
R^{1} denota H o OH,
b) un compuesto de la fórmula IV se hace reaccionar luego con un compuesto de la fórmula V
23
en el cual
R^{2} denota H, F o A,
R^{3} denota 3-oxomorfolin-4-ilo,
A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de C, en el que, en adición, 1-3 átomos de H se pueden reemplazar por F, en la presencia de un reactivo auxiliar con formación de una mezcla anhidra, a una temperatura entre 10º y 70ºC, para dar un compuesto de la fórmula Ia, y
c) éste opcionalmente se convierte en sales útiles farmacéuticamente y/o solvatos de éstas al convertir una base o ácido de la fórmula Ia en una de sus sales.
16. El proceso de acuerdo con una o más de las Reivindicaciones 1-15 para la preparación de compuestos seleccionados del grupo
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-metil-4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-metil-4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenil]}-(2R,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2 S,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[2-fluoro-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4 S)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-fluoro-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2- dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-trifluorometil-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[2-fluoro-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4S)-4-azidopirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4S)-4-aminopirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-metoxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-acetoxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R)-4-oxopirrolidino-1,2- dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-metil-4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenil]}-(2S)-pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[3-fluoro-4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2 S,4 S)-4-hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-aliloxipirrolidino-1,2-dicarboxamida,
1-[(4-clorofenil)]-2-{[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]}-(2R,4R)-4-(prop-2-iniloxi)pirrolidino-1,2-dicarboxamida,
y sales útiles farmacéuticamente, solvatos y estereoisómeros de éstas, que incluyen mezclas de estos en todas sus proporciones.
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