JP4624675B2 - Dna副溝結合化合物 - Google Patents
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Description
Sondhi et al.(Curr.Med.Chem.4、313頁(1997年)) Reddy et al.(Pharmacology & Therapeutics 84、1頁(1999年)) Wemmer(Biopolymers 52、197頁(2001年)) Dervan(Bioorg.Med.Chem.9、2215頁(2001年) Anti-Cancer Drug Design 5、3頁(1990年) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89、7586頁(1992年) Biochemistry 32、4237頁(1993年) Science 266、647頁(1994年) Anti-Cancer Drug Design 10、155頁(1995年) Bioorg.Med.Chem.8、985頁(2000年) Mol.Biol.34、357頁(2000年) J.Am.Chem.Soc.114(15)、5911頁(1992年) Biochemistry 31、8349頁(1992年) Bioconjugate Chem.5、475頁(1994年) Biochem.Biophys.Res.Commun.222、764頁(1996年) J.Med.Chem.43、3257頁(2000年);Tetrahedron 56、5225頁(2000年) Molecular Pharmacology 54、280頁(1998年) Bioorg.Med.Chem.Lett.6頁(18)、2169(1996年) J.Med.Chem.45、805頁(2002年) Bioorg.Med.Chem.Lett.12、2007頁(2002年) Bioorg.Med.Chem.Lett.11、769頁(2001年)
(a)オリゴペプチドの少なくとも一方の端に結合している少なくとも1個の窒素含有塩基性基;および
(b)2個以上の複素環式モノマーであって、そのうちの少なくとも1個が複素環部分で分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル基で置換されているモノマー
を含有するオリゴペプチド化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
シクロプロピル以外;
シクロプロピルメチル、シクロペンチル、イソペンチルまたはイソプロピル(例えば、イソペンチルおよび特に、イソプロピル)などの分枝鎖C3〜C5アルキル基
であるものが含まれる。
R1は、Het1、R1aC(O)-またはD-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表し;
R1aは、
H、
アリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)、
芳香族又または部分芳香族C13〜C14三環式炭素環(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、およびこの後者の基は、部分芳香族である場合、非芳香族部分で1個または2個のオキソ基で場合によって置換されている)または
C1〜C12アルキル(この後者の基は、ハロおよびアリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換および/または終了されている)を表し;
Aは、ここで使用される場合には出現するごとに、C2〜C6アルキレンまたはA1-C(O)N(H)-A2(ここで、A2は、基Dに結合している)を表し;
A1は、C1〜C4アルキレンを表し;
A2は、C2〜C5アルキレンを表し;
Dは、ここで使用される場合には出現するごとに、-N(R2a)R2b、-C(=NR2c)N(R2d)R2eまたは-N(R2f)C(=NR2g)N(H)R2hを表し;
R2aおよびR2bは独立に、H、C1〜C6アルキル、Het2を表すか、またはR2aおよびR2bは一緒になって、(CH2)3−6を表し、このアルキレン基は、NR4で場合によって中断されているか、および/または1個または複数のC1〜C4アルキル基で場合によって置換されており;
R4は、H、C1〜C6アルキルまたはHet3を表し;
R2cからR2hは独立に、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
Eは、-E1-Het4-、E2a、-(CH2)0−3N(H)C(O)-E2b-C(O)N(H)(CH2)0−3-または式:
E3は、(CH2)1−2、CH=CH、CH=N、CH2-N(Ra)、(CH2)0−1C(O)、(CH2)0−1Oまたは(CH2)0−1Sを表し、
Raは、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
E1は、(CH2)0−2またはCH=CHを表し;
E2aおよびE2bは独立に、C2〜C4アルケニレン、C3〜C6シクロアルキレン、フェニレンまたはナフチレンを表す)の構造フラグメントを表し;
Het1からHet4は独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含有する4員から12員の複素環基を表し、この複素環基は、=O、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基により場合によって置換されており;
R3aおよびR3bは独立に、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、HまたはC1〜C4アルキルを表すか、R3aは、-C(O)R5を表し;
R5は、HまたはC1〜C4アルキルを表し;
nは、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、2、3、4または5を表し;
個々のQはそれぞれ独立に、式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し:
R6は、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
R7は、C1〜C12アルキルを表し;
R8、R9、R10およびR11は独立に、HまたはC1〜C12アルキルを表し;
Gは、CHまたはNを表し;
Lは、OまたはSを表し;
P、qおよびrは独立に、0、1、2または3を表す);
ただし、前記の化合物は、R6またはR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有する]。
R1aが、HまたはC1〜C12アルキルを表し、この後者の基が、ハロおよびアリール(この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)から選択される1個または複数の置換基で場合によって置換および/または終了されており;
その化合物が、式中のR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有するものが含まれる。
R1aが、
H、
フェニル、アントラセニル(この後者2つの基は、OH、ハロ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個から3個までの置換基で場合によって置換されている)、
9,10-ジヒドロアントラセニル(この後者の基は、1個または2個のオキソ基および/またはOH、ハロ、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個から3個までの置換基で場合によって置換されている)または
場合によって不飽和のC1〜C8アルキル(この後者の基は、1個または複数のハロ基で置換されているか、および/またはフェニルで終了されていて、この後者の基は場合によって、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている)を表し;
Aが、場合によって不飽和のC2〜C5アルキレンまたはA1-C(O)N(H)-A2を表し;
A1が、飽和C1〜C3アルキレンを表し;
A2が、飽和C2〜C4アルキレンを表し;
R2aおよびR2bが独立に、H、C1〜C4アルキル、Het2を表すか、またはR2aおよびR2bが一緒になって、(CH2)3−6を表し、このアルキレン基が、NR4で場合によって中断されているか、および/または1個のC1〜C2アルキル基で場合によって置換されており;
R4が、C1〜C4アルキルまたはHet3を表し;
R2cからR2hが独立に、Hを表し;
Eが、-E1-Het4-、シス-またはトランス-エテニレン、シクロプロピレン、1,3-または1-4-フェニレン、-(CH2)1−2N(H)C(O)-フェニレン-C(O)N(H)(CH2)1−2-または式:
E3が、(CH2)2、CH=CH、C(O)またはSを表す)の構造フラグメントを表し;
Het1からHet3が独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含有する6員から10員の複素環基を表し、この複素環基は、=O、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R3a)R3b、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシから選択される1個または複数の置換基により場合によって置換されており;
Het4が、1個または2個のN原子を含有する未置換の9員または10員の芳香族複素環基(例えば、2,5-または2,6-インドリルなどのインドリル)を表し;
R3aおよびR3bが独立に、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、HまたはC1〜C2アルキルを表すか、R3aが、-C(O)R5を表し;
R5が、HまたはC1〜C2アルキルを表し;
R6が、HまたはC1〜C2アルキルを表すか、GがNを表す場合には、R6が、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表してもよく;
R7が、C1〜C8アルキルを表し;
R8、R9、R10およびR11が独立に、HまたはC1〜C8アルキルを表し;
P、qおよびrが独立に、0、1または2を表し;
nが、3、4または5を表すか、R1がメチル、Het1またはD-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表す場合には、nが、2を表してもよく;
その化合物が、式中のR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、分枝鎖C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有するものが含まれる。
R1aが、
H、
フェニル(この後者の基は、C1〜C2アルコキシで場合によって置換されている)、
9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセニル(この後者の基は、C1〜C2アルコキシで場合によって置換されている)、
飽和の、場合によって分枝鎖のC1〜C6アルキルまたは
飽和のC1〜C3n-アルキル(この後者の基は、フェニルで終了されていて、この後者の基は、C1〜C2アルコキシで場合によって置換されている)を表し;
Aが、飽和のC2〜C4アルキレンまたはA1-C(O)N(H)-A2を表し;
A1が、(CH2)1−3を表し;
A2が、(CH2)2−4を表し;
Dが、-N(R2a)R2bを表し;
R2aおよびR2bが独立に、C1〜C3アルキルまたはHet2を表すか、またはR2aおよびR2bが一緒になって、(CH2)3−5を表し、このアルキレン基が、NR4で場合によって中断されており;
R4が、C1〜C3アルキルまたはHet3を表し;
Eが、-(2,5-インドリル)-、-(CH2)0−2-(2,6-インドリル)-、-CH=CH-(2,6-インドリル)-、トランス-エテニレン、トランス-シクロプロピレン、1,3-または1-4-フェニレン、-(CH2)N(H)C(O)-(1,3-または1,4-フェニレン)-C(O)N(H)CH2-または次の構造フラグメント:
Het1、Het2および/またはHet3が独立に、N、OおよびSから選択される1個から3個のへテロ原子を含有する9員から10員の芳香族複素環を表し;
R6が、Hを表すか、GがNを表す場合には、R6が、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表してもよく;
R7、R8、R9、R10およびR11が独立に、飽和の、場合によって分枝鎖のC1〜C6アルキルを表すか、R8が、Hを表し;
p、qおよびrが独立に、0または1を表し;
nが、3または4を表すか、R1がメチルまたはD-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表す場合には、nが、2を表してもよく;
その化合物が、式中のR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、イソ-またはs-ブチル、イソペンチルまたは、特にイソプロピルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有し;
その化合物が、R7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、エチルまたは、特にメチルを表す少なくとも1個の式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有するものが含まれる。
R1aが、
H、
メトキシフェニル(例えば、p-または特に、m-メトキシフェニル)、
9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセニル、
飽和C1〜C3アルキル(例えば、メチル)または
メトキシフェニルアセチル(例えば、m-または特に、p-メトキシフェニル)を表し;
Het1が、N、OおよびSから選択される2個のヘテロ原子を含有する9員の芳香族複素環(例えば、1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)を表し;
Aが、飽和C2〜C4n-アルキレン(例えば、n-プロピレン)またはA1-C(O)N(H)-A2を表し;
A1が、(CH2)2を表し;
A2が、(CH2)3を表し;
R2aおよびR2bが両方ともメチルを表し;
Eが、-CH2N(H)C(O)-(1,3-フェニレン)-C(O)N(H)CH2-を表し;
式Iaの構造フラグメント中の-NH-基が、クマリン環系の6位に結合しており;
R7が、飽和の、場合によって分枝鎖のC1〜C3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル)を表し;
R8が、イソプロピルまたは特に、Hを表し;
R8が、メチルを表し;
式Icの構造フラグメント中の-NH-および-C(O)-基がそれぞれ、フランまたはチオフェン環の2位および5位に結合しており;
R9、R10およびR11が独立に、飽和の、場合によって分枝鎖のC1〜C3アルキル(例えば、イソプロピル)を表し;
pが、1を表し;
qおよびrが、0を表し;
式Idの構造フラグメント中の-C(O)-基が、オキサゾール環の4位に結合しており;
nが、3を表すか、R1がメチルを表す場合には、nが、2または3を表すか、R1がD-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表す場合には、nが、2を表し;
その化合物が、式中のR7、R8、R9、R10またはR11がそれぞれ、イソプロピルを表す少なくとも1個の式Ib、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有するものが含まれる。
各Qが独立に、式Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメント(式IbまたはIeの構造フラグメントなど)を表し;
Gが、CHを表し;
R7が、メチルまたはイソプロピルを表すものが含まれる。
R1は、Het1、R1aC(O)-またはD-A-N(H)-Q3-Q2-Q1-C(O)-E-C(O)-を表し;
Q1は、存在しないか、式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し、
Q2は、式Ib、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
Q3は、式Ib、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
Het1、R1a、D、A、E、R2a、R2b、Aおよび式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントは前記と同様に定義され;
ただし、
(a)Q1、Q2およびQ3の少なくとも1個は、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;および
(b)R6またはR7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1個(存在する場合)は、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す]である式Iの化合物が提供される。
Q1が、式Icの構造フラグメント、または特に、Ib、IeまたはIfの構造フラグメントを表すか、またはR1がメチルまたはD-A-N(H)-Q3-Q2-Q1-C(O)-E-C(O)-を表す場合には、Q1が、存在しなくてもよく;
Q2が、式中のGがCHを表す式Ibの構造フラグメントまたは式中のqが0を表す式Ieの構造フラグメントを表し;
Q3が、式Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し;
R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1個(存在する場合)が、分枝鎖C3〜C5アルキルを表すものが含まれる。
Q1が、式Ieの構造フラグメント、または特に、式中のGがCHを表す式Ibの構造フラグメントを表すか、またはR1がメチルを表す場合には、Q1が、存在しなくてもよいか、またはR1がD-A-N(H)-Q3-Q2-Q1-C(O)-E-C(O)-を表す場合には、Q1は、存在せず;
Q3が、式Ieの構造フラグメントを表し;
R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1個(存在する場合)が、イソプロピルまたはイソペンチルを表し;
R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1個(存在する場合)が、エチルまたは、特に、メチルを表すものが含まれる。
Q1およびQ3が、式中のR6がHを表し、R7がメチルを表す式Ibの構造フラグメントを表し;
Q2が、式中のR6がHを表し、R7が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル(例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたは、特に、イソペンチルまたはイソプロピル)を表す式Ibの構造フラグメントを表すものが含まれる。
(a)式中のGがNを表し、R6が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル(例えば、シクロプロピルメチル、イソペンチル、シクロペンチルまたは、特に、イソプロピル)を表す少なくとも1個の式Ibの構造フラグメント;
(b)式中のpが0を表し、R9が、分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル(例えば、シクロプロピルメチル、イソペンチル、シクロペンチルまたは、特に、イソプロピル)を表す少なくとも1個の式Idの構造フラグメント、および/または、特に
(c)式中のqが0を表し、R10が分枝鎖、環式または部分環式C3〜C5アルキル(例えば、シクロプロピルメチル、イソペンチル、シクロペンチルまたは、特に、イソプロピル)を表す少なくとも1個の式Ieの構造フラグメント
を含むものであってよい。
(a)副溝内での塩基配列の位置;
(b)結合部位に関連する塩基配列の一端または両端に位置する塩基対の塩基配列;
(c)副溝内の塩基対のピッチ角;
(d)副溝の幅
に関して異なる副溝に対する言及が含まれる。
(i)前記で定義したような、ただし、少なくとも1個の式Id、IeまたはIfの構造フラグメントを含有する化合物;
(ii)前記で定義したような式IIの化合物
が含まれる。
本発明の化合物は、市販されているか、文献で知られているか、後記のプロセスと同様に、または慣用の合成手順により標準的な技術で得ることができる出発物質および適切な試薬および反応条件を使用して、当技術分野の専門家に知られている技術(例えば、ペプチド合成)を使用して調製することができる。
(a)式IIIの化合物
(b)式中のR1がD-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表す式Iの化合物では、2当量の式Vの化合物
L2-C(O)-E-C(O)-L2 VI
[上式中、L2は、適切な脱離基(例えば、ハロまたは、特に、ヒドロキシ)を表し、2個のL2基は、同じか、異なり、Eは、前記と同様に定義される]とを、例えば、当技術分野の専門家に知られている条件下に(例えば、前記のプロセス(a)に関して記載されているような)反応させることを含む、式Iの化合物を調製する方法も提供される。
薬理学的活性を有するので、本発明の化合物は、有用である。したがってこれらは、医薬品として適応される。
(a)次を含むアルキル化剤:
(i)メクロレタミン(HN2)、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン(L-サルコリシン)およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;
(ii)ヘキサメチルメラミン、チオテパなどのエチレンイミンおよびメチルメラミン;
(iii)ブスルファン、メチルメタンスルホネート(MMS)およびメチルメタンチオスルホネートなどのアルキルスルホネートおよびチオスルホネート;
(iv)カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(メチル-CCNU)、ストレプトゾシン(ストレプトゾトシン)およびN-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(MNNG)などのニトロソウレアおよびニトロソグアニジン;および
(v)ダカルバジン(DTIC;ジメチルトリアゼノイミダゾール-カルボキサミド)などのトリアゼン(triazene)、
(b)次を含む代謝拮抗物質:
(i)メトトレキセート(アメトプテリン)などの葉酸類似体;
(ii)フルオロウラシル(5-フルオロウラシル;5-FU)、フロクスウリジン(フルオロデオキシウリジン;FUdR)およびシタラビン(シトシンアラビノシド)などのピリミジン類似体;
(iii)メルカプトプリン(6-メルカプトプリン;6-MP)、チオグアニン(6-チオグアニン;TG)およびペントスタチン(pentostatin)(2'-デオキシコホルマイシン(deoxycoformycin))などのプリン類似体および関連阻害剤、
(c)次を含む天然産物:
(i)ビンブラスチン(VLB)およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド;
(ii)エトポシドおよびテニポシド(teniposide)などのエピポドフィロトキシン;
(iii)ダクチノマイシン(アクチノマイシンA、C、DまたはF)、ダウノルビシン(ダウノマイシン;ルビドマイシン(rubidomycin))、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシン(マイトマイシンA、BまたはC)などの抗生物質;
(iv)L-アスパラギナーゼなどの酵素;および
(v)インターフェロンアルフェノーム(alphenome)などの生体応答調節剤、
(d)次を含む多方面にわたる薬剤:
(i)シスプラチン(cis-DDP)およびカルボプラチンなどの白金錯体;
(ii)ミトキサントロンおよびアントラサイクリンなどのアントラセンジオン;
(iii)ヒドロキシウレアなどの置換ウレア;
(iv)プロカルバジン(N-メチルヒドラジン、MIH)などのメチルヒドラジン誘導体;
(v)ミトーテン(o,p'-DDD)およびアミノグルテチミドなどの副腎皮質抑制剤;
(vi)タキソールおよび類似体/誘導体;
(vii)フルタミド(flutamide)およびタモキシフェンなどのホルモンアゴニスト/アンタゴニスト;
(viii)光活性化可能な化合物(例えば、ソラレン);
(ix)DNAトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、m-アムサクリン(amsacrine)およびカンプトテシン);
(x)抗血管形成剤(例えば、SU6668、SU5416、コンブレタスタチン(combretastatin)A4、アンギオスタチン(angiostatin)およびエンドスタチン(endostatin);および
(xi)免疫療法剤(例えば、Bexxar(商標)およびTheragyn(商標)(Pemtumomab(登録商標))などの放射線標識抗体が含まれる。
ブトール、エチオナミド、ピラジナミドなどが含まれる。
(A)本発明の化合物を含む製剤;および
(B)その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤を含有する製剤
を含有する組合せ製品が提供される。
図1から6
キャピラリー電気泳動を使用して、リガンド-DNA結合を調査した((i)Hamdan,I.I.;Skellern,G.G.;and Waigh,R.D."Separation of pd(GC)12 from pd(AT)12 by free solution capillary electrophoresis"、J.Cromatogr.A.806、165-168頁(1998年);(ii)Hamdan,I.I.;Skellern,G.G.;and Waigh,R.D."Use of capillary electrophoresis in the study of ligand-DNA interactions"、Nucleic Acids Research 26、3053-3058頁(1998年);(iii)Hamdan,I.I.;Skellern,G.G.;and Waigh,R.D."Ligand binding to oligonucleotides" methods in Molecular Biology、Vol.163、"Capillary Electrophoresis of Nucleic acids"、Vol 2、379-391頁、K.R.Mitchelson and J.Cheng Eds.、Humana Press、New Jersey、(2000年)参照)。
(a)DNA塩基配列を含む、実験条件;
(b)リガンドの連続付加の結果;および
(c)調査されるリガンドの構造。
r0=薬物の不在下での電気泳動図
rX=(Xが、0.5、1、2、3または4である場合)薬物の存在下での電気泳動図、ここで、薬物:DNA比(濃度において)は、X:1である。
1本の鎖の上に、ヌクレオチド配列AAATTATATTAT(ピーク1)およびGGGCCGCGCCGC(ピーク2)を有する二本鎖DNAオリゴヌクレオチドを、ネトロプシン、十分に証明されているAT選択結合剤の存在下にインキュベーションする。r0では、2本の鎖が、薬物を伴うことなく存在する。r1では、ネトロプシンの存在(20μM)により、痕跡量で生じる新たなピーク(ネトロプシンおよびATドデカマーの複合体)が惹起される。混合物中のネトロプシンの量が40μM(r2)まで高まると、ネトロプシンとのその複合体への遊離ATドデカマーの完全な変換が惹起される。
(i)ネトロプシンは、AT選択的であり;
(ii)AAATTATATTATとの2:1(薬物:DNA)の結合比を有する(可能な結合部位それぞれに対して、薬物分子1個)
と、決定することができる。
化合物12/41は、AAATTATATTATと、ネトロプシンと同じ2:1結合比を示す(さらに、同様のAT-選択性)。
図3は、1本の鎖の上に、ヌクレオチド配列CGACTAGTCGを有し、その中心部分が、フットプリント研究から高親和性結合部位であることが判明している二本鎖DNAデカマーの存在下での13/20の結合電気泳動図を示している(図7参照)。ここで、結合比は、4:1(薬物:DNA)であることが分かる。この結果は、13/20が、所定の塩基配列に対して強い親和性を有すること、さらに、DNAデカマーにより生じる副溝は、1つの結合部位で4個の薬物-結合分子を収容することを証明している。
図4は、1本の鎖の上に、ヌクレオチド配列CGACTAGTCGを有する二本鎖DNAデカマーの存在下での、よく知られた化合物ジスタマイシンの結合電気泳動図を示している。ジスタマイシンは、4:1の薬物対DNA比でも(痕跡標識r4)、CGACTAGTCG塩基配列に対して親和性を有さないことがはっきりと分かる。
図5は、一方は、1本の鎖の上に、ドデカマーのヌクレオチド配列AAATTATATTAT(ピーク1)を有し、他方は、1本の鎖の上に、デカマーのヌクレオチド配列GGACTAGTCG(ピーク2)を有する二重鎖DNAオリゴヌクレオチドの混合物の存在下での、13/20の結合電気泳動図を示している。この結果から、13/20は、デカマーACTA塩基配列に対してより高い親和性を有することが分かる(非複合化ACTA塩基配列に対応するピークのより早期での消失により示される)。
図6は、1本の鎖の上に、デカマーのヌクレオチド配列CCACTAGTGGを有する二重鎖DNAオリゴヌクレオチドに対するインキュベーションされた13/20の結合電気泳動図を示している。この結合に関して得られた結果は、図3での配列で達成された結果と同一であり、このことは、フットプリント法により示されるように、これが、結合を支配する中心塩基配列であることを示している。
DNAフットプリント法は、十分に確立された技術であり、この際、放射線標識されたDNAの断片を、化学的または生物学的分解剤と共に、推測される結合リガンドの存在および不在下にインキュベーションする。リガンド結合の領域は、「はしご」中の空白部分として示される。DNA配列が分かれば、次いで、結合部位を、これらの空白部分の位置から推測することができる。
ネズミマクロファージ(後記では「参考文献1」と称し、その開示を参照して本願明細書に援用するCell.Signal.11(7)、491頁(1999年)の記載と同様に得て、培養した)を、ビヒクル(参考文献1)またはリポ多糖類1μg/mL(LPS;グラム陰性内毒素の活性成分および核因子カッパB(NFκB)経路の強力な活性化物質;特定のLPSは、Salmonella minnesotaから得られる)に1時間暴露し、標準的な手順により、核抽出物を調製した(後記では「参考文献2」と称し、その開示を参照して本願明細書に援用するBrit.J.Pharmacol.134、393(2001年)。
微生物(例えば、S.Aureus、E.coli、S.Faecalis、P.vulgaris、MRSA、Aspergillus niger、Candida albicans、Klebs.aerogenes、Ent.cloacae、Mycobacterium fortuitumまたはAspergillus nidulans)に対する本発明の化合物の最小阻止濃度(MIC)を、A.J.Drummond and R.D.Waigh "The development of microbiological methods for phytochemical screening"Recent Res.Devel.Phytochem.4、143-152頁(2000年)に記載の手順などの手順を使用して測定することができる。
Fisons(登録商標)VG Platform Benchtop LC-MSで、エレクトロスプレースペクトル(ES-MS)を得た。Jeol(登録商標)JMS-AX505HA質量分析計で、電子衝撃(EI-MS)および高速原子衝撃(FAB-MS)質量スペクトルを得た。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1-H-ピロール-3-イル]-4-[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル
標準的な文献手順により、副題の化合物を調製した(Ref.1:W.J.Hale and W.V.Hoyr、J.Amer.Chem.Soc.37、2538-2552頁(1915年);およびRef.2:K.J.Morgan and D.P.Morrey、Tetrahedron 22、57-62頁(1966年)参照)。
4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.039g、5.645mmol;前記のステップ(i)参照)を、DMF(40mL、無水)に溶かし、これに、カリウム金属(384mg、9.831mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、攪拌しながら、この温度で1時間放置した。反応混合物を50〜60℃に冷却し、次いで、臭化イソプロピル(1.224g、9.953mmol)およびヨウ化カリウム(1.714g、10.327mmol)を加え、反応混合物を再び、攪拌しながら100℃に5時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌し続けた。減圧下に溶媒を除去し、残留物をDCMで希釈し、次いで、水で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製生成物を、1/2の石油エーテル/DCMで溶離してシリカゲルでクロマトグラフィ処理した。物質(RF=0.26)を集め、減圧下に溶媒を除去すると、白色の結晶性固体(686mg、収率54%)、融点60〜63℃が得られた。
元素分析:
実測値:%C=53.19;%H=6.31;%N=12.30;
C10H14N2O4についての計算値:%C=53.10;%H=6.24;%N=12.38。
NMR(DMSO-d6):7.80(1H,d);7.45(1H,d);5.55〜5.44(1H,qt);4.36〜4.27(2H,q);1.51(6H,d);1.40〜1.34(3H,t)。
IR νmax[KBr]:1714、1536、1504、1440、1325、1287、1223、1178、1063cm-1。
1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(656mg、2.900mmol;前記のステップ(ii)参照)をエタノール(4ml)に溶かし、これに、NaOHの溶液(490mg、水(10ml)中12.250mmol)を加えた。反応混合物を還流下に1.5時間加熱し、次いで、エタノールを減圧下に40℃で除去した。反応混合物をDCM(10mL)で抽出し、水層を集め、氷水で0℃に冷却し、次いで、攪拌しながら濃HClで酸性化した。沈殿した白色の固体物質を濾別し、水で洗浄し、減圧下に50℃で乾燥させると、必要な生成物(548g、収率95%)、融点194〜195℃が得られた。
元素分析:
実測値:%C=48.40;%H=4.85;%N=14.03;
C8H10N2O4についての計算値:%C=48.48;%H=5.09;%N=14.13。
NMR(DMSO-d6):8.37(1H,d);7.27(1H,d);5.47〜5.36(1H,q);1.44(6H,d)。
IR νmax[KBr]:1676、1541、1517、1483、1411、1370、1250、1188、1077cm-1。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(816mg、3.209mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、エタノール(30mL)およびHCl(7mL、希釈)からなる混合物に懸濁させ、これに、室温で、Pd/C(517mg、10%)を加えた。反応混合物を室温および大気圧で3.5時間水素化した。珪藻土で濾過して、触媒を除去し、次いで、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、淡黄色の固体としてアミンが得られた。こうして生じた生成物を水(10mL)に溶かし、これに、NaHCO3(2g)を加えた。1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(548mg、2.631mmol;前記のステップ(iii)参照)を、DME(6mL、無水)および塩化チオニル(3mL)に溶かし、次いで、還流下に2時間加熱した。溶媒を室温で除去すると、酸塩化物が得られ、これを、ベンゼン(10mL)に溶かし、室温で攪拌しながら反応混合物に滴加した。酸塩化物溶液の添加を終えた後に、反応混合物を還流下に30分間加熱し、次いで、連続して攪拌しながら一晩放置して、室温まで冷却した。反応混合物をDCM(300mL)で抽出し、乾燥させ、減圧下に溶媒を除去すると、黄色の固体物質が得られた。この物質を、少量のメタノールで砕き、濾過すると、淡黄色の固体(318mg)が得られた。濾液を濃縮し、酢酸エチル/メタノール/アンモニア(49/49/2)を使用してシリカゲルでクロマトグラフィ処理した。0.3のRf値を有するフラクションを集めた。生成物が、黄色の固体(640mg、全部で収率49%)、融点205〜207℃として得られた。
実測値:C,56.25;H,6.78;N,20.59 C19H28N6O4 Cについての計算値56.42;H,6.98;N,20.78%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42〜1.57(6H,d);1.60〜1.65(2H,m);2.12(6H,s);2.20〜2.25(2H,t);3.17〜3.22(2H,q);3.81(3H,s);5.40〜5.51(1H,m);6.83(1H,s);7.22(1H,s);7.48(1H,s);8.11〜8.15(1H,t,CONH);8.34(1H,s);10.29(1H,s)。
IR νmax[KBr]:1640、1555、1506、1480、1322、1279、1240、1203cm-1。
ESMS:実測値:405.2 計算値405.5。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(272mg、0.672mmol;前記のステップ(iv)参照)およびPd/C(325mg、10%)をイソプロパノール(30mL)に懸濁させ、室温および大気圧で5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去すると、淡黄色の固体としてアミンが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。このアミンを、THF(5mL、無水)に溶かし、次いで、室温で攪拌しながら、THF(5mL、無水)に溶かした2,2,2-トリクロロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)エタノン(183mg、0.674mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を滴加した。攪拌を、室温で一晩続けた。室温で減圧下に溶媒を除去すると、粗製の生成物が得られ、これを、酢酸エチル/メタノール/アンモニア(49/49/2)でシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。0.3のRf値で生成物を含有するフラクションを集めた。生成物が、明確な融点を示さない黄色の固体物質(221mg、収率63%)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36〜1.38(6H,d);1.64〜1.71(2H,m);2.31(6H,s);3.16〜3.22(2H,q);3.81(3H,s);3.96(3H,s);5.40〜5.50(1H,m);6.85(1H,d J 1.6Hz);6.93(1H,d J 1.6Hz);7.18(1H,d J 1.6Hz);7.43(1H,d J 1.6Hz);7.58(1H,d J 1.6Hz);8.07〜8.10(1H,t,CONH);8.18(1H,d J 1.6Hz);9.96(1H,s);10.29(1H,s)。
IR νmax[KBr]:1643、1579、1534、1507、1464、1407、1310、1247cm-1。
HRFABMS:実測値:527.27341 C25H35N8O5についての計算値527.27304。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソプロピル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボキサミド(100mg、0.189mmol;前記のステップ(v)参照)を、メタノール(20mL)に溶かし、これに、Pd/C(114mg、10%)を加えた。室温および大気圧で反応混合物を6.5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして得られたアミンを、DCM(10mL、無水)に溶かし、これに、DCM(5mL、無水)に溶かした塩化3,3-ジメチルブタノイル(35μL、0.260mmol)の溶液を加えた。室温で攪拌しながら、添加を滴加により行った。ついで、ジ-イソプロピルアミンを、反応混合物に1回で加えた。室温で一晩、攪拌を続けた。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗製生成物を、シリカゲルおよび酢酸エチル/メタノール/アンモニア(49/49/2)を使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。減圧下に溶媒を除去し、固体物質を、クロロホルム(100mL)に溶かし、NaHCO3(5%、50mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると、必要な生成物(84mg、収率75%)が顕著な融点を示さない黄色のガラス様物質として得られた。
1H-NMR(CDCl3)):δ1.03(9H,s);1.29〜1.32(6H,d);1.68〜1.83(2H,m);2.15(2H,s);2.19(6H,s);2.26〜2.39(2H,t);3.39〜3.46(2H,q);3.83(3H,s);3.84(3H,s);5.42〜5.51(1H,m);6.47(1H,d J 1.4Hz);6.58(1H,d J 1.4Hz);6.67(1H,d J 1.4Hz);7.05(1H,d J 1.4Hz);7.22(1H,d J 1.4Hz);7.37(1H,d J 1.4Hz);7.78(1H,t CONH);7.82(1H,s);8.18(1H,s);8.32(1H,s)。
IR νmax[KBr]:3298、2960、1644、1582、1538、1405、1250cm-1。
ES-MS:実測値:M+ 595.1 C31H46N8O4 M+についての計算値595.4。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソプロピル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボキサミド(102mg、0.194mmol;前記の実施例1、ステップ(v)参照)を、メタノール(20mL)に溶かし、これに、Pd/C(106mg、10%)を加えた。この反応混合物を、室温および大気圧で5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、ギ酸エチル(10mL)を濾液に加えた。次いで、反応混合物を還流まで72時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗製生成物をHPLCにより精製した。凍結乾燥の後に、生成物が、白色の固体物質(64mg、TFA塩として収率51%)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35〜1.37(6H,d);1.81〜1.85(2H,m);2.78〜2.79(6H,d);3.05(2H,m);3.23〜3.25(2H,q);3.81(3H,s);3.84(3H,s);5.40〜5.46(1H,m);6.92(1H,s);6.94(1H,s);6.96(1H,s);7.17(1H,s);7.19(1H,s);7.38(1H,s);8.12(1H,s);8.15(1H,t,CONH);9.3(1H,broad,TFA);9.85(1H,s);9.91(1H,s);10.05(1H,s)。
IR νmax[KBr]:1673、1644、1582、1540、1470、1441、1402、1204、1139cm-1。
ES-MS:実測値:M+ 524.9 計算値525.6。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(i)2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル
副題の化合物を、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.I 159頁(1982年)に記載の手順に従い収率41%で調製した。融点151〜152℃(Lit.150〜151℃)。
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(520mg、3.057mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、塩化チオニル(10mL)に溶かした。反応混合物を還流下に一晩加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去すると、酸塩化物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。酸塩化物を、DCM(20mL、無水)に溶かし、これに、NMM(1.214g、12.000mmol)を。反応混合物を、0℃に冷却し、N2下に保持した。次いで、2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(0.612g、3.057mmol、前記のステップ(i)参照)のDCM(20mL、無水)溶液を、攪拌しながら10分間にわたって滴加した。放置して、温度を一晩室温まで上昇させた。DCM(10mL)を、反応混合物に加え、次いで、HCl(50mL、希釈)を加え、反応混合物を抽出した。ブライン(50mL)で有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物が得られた。フラッシュシリカゲル[1/1の酢酸エチル/石油エーテル]でのカラムクロマトグラフィにより、必要な生成物が白色の結晶性固体(460mg、収率43%)、融点118〜120℃(軟化)が得られた。
NMR(CDCl3):1.33〜1.35(6H,CH-(CH3)2,d,J=6.4Hz);3.89(3H,s,CO2Me);4.09(3H,s,NMe);4.11〜4.18(1H,m);7.24(1H,ピロール,d,J=1.4Hz);7.67(1H,ピロール,d,J=1.4Hz);9.85(1H,broad,CONE,exch.)。
IR νmax[KBr]:3557、3119、2975、1712、1646、1574、1509、1319、1208cm-1。
HREIMS:実測値:352.08579 C14H16N4O5Sについての計算値352.08414。
5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(480mg、1.363mmol;前記のステップ(ii)参照)を、KOHエタノール溶液(0.5M、25mL)に懸濁させた。反応混合物を、還流下に4時間加熱し、次いで、0℃に冷却した。攪拌しながらpH2になるまで、HCl(濃)を滴加した。得られた淡黄色の固体を濾別し、脱イオン水で洗浄し、減圧下に45℃で一晩乾燥させると、必要な物質(440mg、収率96%)、融点315〜319℃(分解)が得られた。
NMR(DMSO-d6)1.23〜1.25(6H,CH-(CH3)2,d,J=6.4Hz);3.98(3H,s,NMe);4.01〜4.08(1H,m);7.99(1H,ピロール,d,J=1.4Hz);8.29(1H,ピロール,d,J=1.4Hz);12.5〜13.2(1H,broad,CO2H,exch.)。
IR νmax[KBr]:3189、3132、2972、1668、1566、1537、1512、1497、1319、1231cm-1。
HRFABMS:実測値:337.06396 C13H13O5N4Sについての計算値337.06067
5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(440mg、1.301mmol;前記のステップ(iii)参照)を、塩化チオニル(6ml)に懸濁させ、還流まで3時間加熱した。減圧下に溶媒(過剰の塩化チオニル)を除去し、こうして生じた酸塩化物を、THF(20mL、無水)に溶かし、次いで、NMM(330μL)を加えた。3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(270mg、2.602mmol)のTHF(5mL、無水)溶液を、攪拌しながら室温で窒素下に滴加した。攪拌を、室温で一晩続けた。減圧下に溶媒を除去し、残留物を、(1%のTEAを含有する1:1のメタノール/酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物が、黄色のガラス様物質(159mg、収率29%)、融点85〜90℃(軟化)として得られた。
NMR(CDCl3):1.27〜1.29(6H,CH-(CH3)2,d,J=6.4Hz);1.79〜1.86(2H,CH2;qt,J=6.9Hz);2.31(6H,s,NMe2);2.45〜2.49(2H,CH2,t,J=6.9Hz);3.44〜3.50(2H,CH2,q,J=6.9Hz);4.10(3H,s,NMe);4.38〜4.45(1H,CH(CH3)2)、m);7.56(1H,ピロール,d,J=1.4Hz);7.62(1H,s,CONH,exch.);7.69(1H,ピロール,d,J=1.4Hz)。
IR νmax[KBr]:3131、2959、1668、1551、1500、1418、1310、1286cm-1。
HREIMS:実測値:422.17695 C18H26O4N6Sについての計算値422.17363。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(159mg、0.376mmol;前記のステップ(iv)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、氷で冷却し、次いで、Pd/C(158mg、10%)を窒素下に加えた。反応混合物を室温および大気圧で4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、減圧下に溶媒を除去すると、アミンが得られた。このアミンをTHF(25mL、無水)に溶かし、これに、THF(5mL、無水)に溶けた2,2,2-トリクロロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)エタノン(134mg、0.494mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を室温で攪拌しながら滴加した。攪拌を、室温で一晩継続した。減圧下に溶媒を除去し、残留物を、49/49/2のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用してクロマトグラフィ処理した。得られた生成物をDCMに溶かし、炭酸ナトリウム(10mL、5%)の溶液で抽出し、次いで、乾燥させ、減圧下に溶媒を除去した。生成物が、黄色の固体(90mg、収率44%)として得られた。融点138〜141℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26 & 1.28(6H,d,2xMe);1.65(2H,m,CH2);2.19(6H,s,NMe2);2.32(2H,t,CH2);3.26(2H,q,CH2);3.90(3H,s,NMe);3.97(3H,s,NMe);4.19(1H,m,CH);7.36(1H,d,PyrH);7.47(1H,d,pyrH);7.62(1H,d,PyrH);7.81(1H,t,CONH exch.);8.19(1H,d,PyrH);10.35(1H,s,CONH exch.);12.10(1H,broad exch.)。
IR νmax[KBr]:1651、1552、1506、1464、1421、1398、1311、1288、1202cm-1。
HRFABMS:実測値:545.22931 C24H33N8O5Sについての計算値545.22946。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(90mg、0.165mmol;前記のステップ(v)参照)を、エタノール(20mL)に懸濁させ、次いで、Pd/C(97mg、10%)を0℃で窒素下に加えた。室温および大気圧で、反応混合物を5時間水素化した。減圧下に触媒を除去し、次いで、ギ酸エチル(20mL)を、アミンのエタノール溶液に加えた。反応混合物を還流下に3日間加熱し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。粗製生成物を、0.1%のTFAを含有する水(2mL)に溶かし、次いで、HPLCで精製した。集めたフラクションを、凍結乾燥させると、所望の生成物が明確な融点を示さない淡黄色の固体(55mg、51%)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27〜1.29(6H,d,J=6.9Hz)、1.86(2H,m)、2.78〜2.79(6H,d,J=4.0Hz)、3.07(2H,m)、3.37(2H,m)、3.84(3H,s)、3.88(3H,s)、4.19(1H,m)、6.94(1H,d,J=1.6Hz)、7.19(1H,s)、7.38(1H,s)、7.40(1H,s)、7.96(1H,t)、8.13(1H,d,J=1.6Hz)、9.30(1H,broad,TFA)、9.99(1H,s)、10.04(1H,s)、12.02(1H,s)。
IR νmax[KBr]:1664、1555、1465、1399、1294、1209、1130cm-1。
HRFABMS:実測値:544.25962 C25H36N8O4Sについての計算値544.25802
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(312mg、1.574mmol;前記の実施例1、ステップ(iii)参照)を、塩化チオニル(5mL)に溶かし、還流下に4時間加熱した。減圧下に50℃で過剰の塩化チオニルを除去すると、白色の固体物質として塩化チオニルが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(250μL)をTHF(250ml、無水)に溶かし、これに、NMM(250μL)を攪拌しながら室温で加えた。この酸塩化物を、THF(5mL、無水)に溶かし、室温で攪拌しながら、アミン溶液に滴加した。次いで、反応混合物を、室温で一晩攪拌し続けた。この後、減圧下に50℃で溶媒を除去し、次いで、粗製生成物を、K2CO3(25mL、10%)およびDCM(2×50mL)で抽出した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗製生成物を、シリカゲルで、49.5:49.5:1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用してクロマトグラフィにより精製すると、淡黄色のオイルとして生成物が得られた、Rf=0.25、(400mg、収率90%)。
NMR(CDCl3):1.46&1.48(6H,d,J=6.7Hz)、1.71〜1.77(2H,qt,J=6.0Hz)、2.32(6H,s)、2.51(2H,t,J=5.7Hz)、3.49(2H,qt,J=5.0Hz)、5.62(1H,qt,J=6.7Hz)、6.92(1H,d,J=1.6Hz)、7.73(1H,d,J=1.6Hz)、8.58(1H,s)。
IR νmax[KBr]:3330、3136、2979、1650、1535、1430、1279、1258cm-1。
HREIMS:実測値:282.16908 C13H22N4O3についての計算値282.16919
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(400mg、1.417mmol;前記のステップ(i)参照)を、エタノール(20mL)に溶かし、次いで、0℃に冷却した。Pd/C-10%(343mg)を、攪拌しながらN2下に少量ずつ添加した。反応混合物を、室温および大気圧で4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、オイルが得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(281mg、1.417mmol;前記の実施例1ステップ(iii)参照)を、塩化チオニル(5mL)に懸濁させ、次いで、還流下に4時間加熱した。過剰の塩化チオニルを、減圧下に50℃で除去し、次いで、これを、THF(5ml、無水)に溶かした。アミンを、THF(20mL、無水)に溶かし、これに、NMM(250μL)を、続いて酸塩化物溶液を加えた。攪拌しながら室温で、添加を滴加により行った。反応混合物を室温で一晩攪拌し続けた。減圧下に溶媒を除去し、粗製生成物を、DCM(50mL)に溶かし、Na2CO3(5%、25mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗製生成物を、シリカゲルで、50:50:0.5のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用してクロマトグラフィ処理した。0.1のRf値を有するフラクションを集めた。50℃で減圧下に溶媒を除去すると、生成物が黄色のガラス様物質(471mg、収率77%)、融点86〜90℃(軟化)として得られた。
NMR(CDCl3):1.42(6H,d,6.7Hz)、1.75(6H,d,J=6.7Hz)、1.72〜1.77(2H,m)、2.31(6H,s)、2.46(2H,t,J=6.1Hz)、3.44〜3.49(2H,q,J=6.0Hz)、5.51〜5.64(2H,m)、6.45(1H,d,1.6Hz)、7.17(1H,d,J=1.6Hz)、7.40(1H,d,J=1.6Hz)、7.69(1H,s,broad,CONH)、7.79(1H,d,J=1.6Hz)。
IR νmax[KBr]:2974、2927、1636、1574、1531、1507、1407、1282、1237、1170cm-1。
HREIMS:実測値:432.24833 C21H32N6O4についての計算値432.24850
N-[5-({[3-ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(209mg、0.483mmol;前記のステップ(ii)参照)を、攪拌しながら0℃で、エタノール(20mL)に溶かした。0℃でN2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(180mg)をこの溶液に加えた。反応混合物を4時間水素化し、次いで、珪藻土での濾過により、触媒を除去し、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、アミンが得られた。1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(92mg、0.462mmol;前記の実施例1、ステップ(iii)参照)を塩化チオニル(3mL)に溶かし、還流下に3時間加熱した。減圧下に50℃で過剰の塩化チオニルを除去すると、酸塩化物が得られた。アミンを、THF(20mL、無水)に溶かし、これに、攪拌しながら室温で、酸塩化物[THF(20mL、無水)に溶かした]を滴加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し続けた。減圧下に溶媒を除去し、粗製生成物をDCM(2×50mL)に溶かし、この後、Na2CO3(50mL、5%)で抽出した。有機層を乾燥させ、次いで、溶媒を除去した。粗製生成物を、溶離剤として49.5:49.5:1の酢酸エチル/メタノール/TEAを使用してシリカゲルでクロマトグラフィ処理した。生成物が、黄色のガラス様物質Rf=0.15、(230mg、収率82%)、融点130〜133℃(軟化)として得られた。
NMR(CDCl3):1.43(6H,d,J=6.7Hz)、1.47(6H,d,J=6.7Hz)、1.52(6H,d,J=6.7Hz)、1.73〜1.79(2H,m)、2.32(6H,s)、2.47〜2.50(2H,t,6.1Hz)、3.46〜3.50(2H,q,6.0Hz)、5.53〜5.61(3H,m)、6.42(1H,d,J=1.6Hz)、6.60(1H,d,J=1.6Hz)、7.28(1H,d,J=1.6Hz)、7.40(1H,d,J=1.6Hz)、7.41(1H,s)、7.44(1H,s)、7.63(1H,s,broad,CONH)、7.81(1H,d,J=1.6Hz)、8.02(1H,s)。
IR νmax[KBr]:2979、2937、1645、1593、1525、1504、1410、1279、1237、1190cm-1。
HRFABMS:実測値:583.33440 C29H43N8O5についての計算値583.33564
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソプロピル-4-{[(1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボキサミド(105mg、0.180mmol;前記のステップ(iii)参照)をエタノール(20mL)に懸濁させ、これに、減圧下に0℃でPd/C-10%(80mg)を加えた。室温および大気圧で4時間、反応混合物を水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、このエタノール溶液を、実験の第2の部分で使用した。ギ酸エチル(20mL)を、アミンのエタノール溶液に加えた。反応混合物を還流下に4日間加熱した。減圧下に40℃で、溶媒を除去し、次いで、粗製生成物を逆相HPLCにより精製した。得られたフラクションを凍結乾燥させると、必要な物質が、明確な融点を示さないTFA塩としての白色の固体(71mg、収率57%)として得られた。
NMR(DMSO-d6):1.14〜1.36(18H,m)、1.82〜1.91(2H,m)、2.78(6H,d,J=4.62Hz)、3.04〜3.09(2H,m)、3.22〜3.26(2H,m)、5.42〜5.51(3H,m)、6.82(1H,d,J=1.6Hz)、5.89(1H,d,J=1.6Hz)、6.97(1H,d,J=1.6Hz)、7.35(1H,d,J=1.6Hz)、7.34(1H,s)、8.12〜8.14(2H,s&t)、9.25(1H,s,broad,TFA)、9.91(1H,s)、9.93(1H,s)、10.03(1H,s)。
IR νmax[KBr]:3285、2953、1650、1580、1525、1460、1402、1260cm-1。
HREIMS:実測値:580.35047 C30H44O4N8についての計算値580.34855。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル
4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(2.022g、10.983mmol;前記の実施例1、ステップ(i)参照)を、DMF(30mL、無水)に溶かし、これに、攪拌しながら窒素下でカリウム(0.569g、14.552mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で1時間加熱し、次いで、放置して、温度を50℃にした。次いで、臭化イソアミル(2.498g、16.538mmol)を、続いて、KI(2.197g、14.552mmol)を加えた。温度を、100℃に上昇させ、攪拌を5時間継続し、この後、放置して、温度を室温に戻した。次いで、反応混合物を一晩攪拌し、続いて、減圧下に50℃で溶媒を除去した。粗製生成物を、DCMに溶解させ、塩を水で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に30℃で溶媒を除去した。得られた粗製生成物を、シリカゲルで、溶離剤として1/2のn-ヘキサン/DCMを使用してクロマトグラフィ処理した。Rf=0.3を有する物質を集め、減圧下に溶媒を除去すると、白色の結晶物質(2.377g、収率85%)が得られた。融点46〜47℃(Lit.融点46〜47℃)。参考文献:Turchin,K.F.;Grokhovskii,S.L.;Zhuze,A.L.;Gottikh,B.P.、Soviet Journal of Bioorganic Chemistry(English Translation)1978年、4、780-790頁。
NMR(CDCl3):0.97(6H,d,J=6.45Hz)、1.38(3H,t,J=7.2Hz)、1.61〜1.73(3H,m)、4.30〜4.39(4H,m)、7.43(1H,d,J=1.6Hz)、7.63(1H,d,J=1.6Hz)。
IR νmax[KBr]:3138、2970、1707、1539、1510、1487、1426、1389、1321、1259、1204、1130、1097cm-1。
1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(2.377g、9.329mmol;前記のステップ(i)参照)をエタノール(5mL)に懸濁させ、次いで、NaOHの溶液(水20mLに溶かした955mg)を加えた。反応混合物を、減圧下に50℃で半分量まで減らし、次いで、冷却された溶液をエーテルで抽出した。水層を0℃に冷却し、次いで、激しく攪拌しながらpH2まで、濃HClを滴加した。白色の固体物質を濾別し、水で洗浄し、60℃で減圧下に2時間乾燥させ、室温で一晩放置した。生成物が、白色の固体(2.008g、収率95%)、融点154〜157℃[Lit.融点154〜156℃]が得られた。
参考文献:Turchin,K.F.;Grokhovskii,S.L.;Zhuze,A.L.;Gottikh,B.P.、Soviet Journal of Bioorganic Chemistry(English Translation)1978年、4、780-790頁。
NMR(CDCl3):0.98(6H,d,J=6.46Hz)、1.62〜1.75(3H,m)、4.38(2H,t,J=7.5Hz)、7.58(1H,d,J=1.98Hz)、7.69(1H,d,J=1.97Hz)。
IR νmax[KBr]:3120、1677、1540、1517、1480、1315、1250cm-1。
1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(315mg、1.388mmol;前記のステップ(ii)参照)を塩化チオニル(5mL)に溶かし、反応混合物を、還流下に4時間加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去し、こうして生じた酸塩化物をさらに精製することなく使用した。3-(ジメチルアミノ)プロピル-アミン(250μL、2.471mmol)をTHF(20mL、無水)に溶かし、これに、NMM(250μL、2.472mmol)を加えた。酸塩化物を、THF(5mL、無水)に溶かし、次いでこれを、室温で攪拌しながらアミン溶液に滴加し、攪拌を室温で一晩継続した。減圧下に溶媒を除去し、粗製生成物をDCM(50mL)に溶かし、次いで、炭酸ナトリウム水溶液(水25mL中、Na2CO3540mg)で抽出した。有機層を、シリカゲル上で、100:100:1の酢酸エチル/メタノール/TFAを使用して乾燥させると、必要な生成物が淡黄色の固体(Rf=0.15)、(410mg、収率95%)、融点72〜73℃として得られた。
NMR(CDCl3):0.95(6H,d,J=6.5Hz)、1.57〜1.76(5H,m)、2.32(6H,s)、2.51(2H.t,J=10.3Hz)、3.47〜3.51(2H,qt,J=4.8Hz)、4.40〜4.44(2H,q,J=7.5Hz)、6.92(1H,d,J=1.88Hz)、7.56(1H,d,J=1.90Hz)、8.61(1H,s,broad,CONH)。
IR νmax[KBr]:1656、1637、1565、1534、1498、1417、1333cm-1。
HREIMS:実測値:310.20031 C15H26O4N3についての計算値310.20049。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(151mg、0.486mmol;前記のステップ(iii)参照)を、エタノール(20mL)に溶かした。反応混合物を0℃に冷却し、次いで、Pd/C-10%(98mg)を、N2下に反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を室温および大気圧で4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、アミンが、淡黄色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(100mg、0.441mmol;前記のステップ(ii)参照)を、塩化チオニル(3mL)に溶かし、反応混合物を還流下に4時間加熱した。減圧下に50℃で過剰の塩化チオニルを除去し、こうして生じた酸塩化物をさらに精製することなく使用した。アミンを、THF(20mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながらNMM(200μL)を加えた。酸塩化物をTHF(15mL、無水)に溶かし、次いで、室温で攪拌しながら、アミン溶液に滴加した。攪拌を、室温で一晩継続した。減圧下に50℃で溶媒を除去し、次いで、粗製生成物をDCM(50mL)に溶かし、炭酸ナトリウム溶液(水20mL中、612mg)で抽出した。有機層を集め、乾燥させ、減圧下に溶媒を除去した。粗製生成物を、100:100:1比の酢酸エチル/メタノール/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。必要な物質を含有するフラクションを集め、次いで、減圧下に溶媒を除去し、n-ヘキサンと共に同時蒸発させると、純粋な生成物がガラス様の黄色の物質Rf=0.34、(223mg、収率94%)、融点57〜60℃(透明)として得られた。
NMR[CDCl3]:0.93(6H,d,J=4.5Hz)、0.95(6H,d,J=4.5Hz)、1.57〜1.83(4H,m)、2.35(6H,s)、2.52(2H,t,J=6.1Hz)、3.45〜3.49(2H,q,J=5.6Hz)、4.36(2H,t,J=7.4Hz)、4.43(2H,t,J=7.4Hz)、6.51(1H,d,J=1.9Hz)、7.20(1H,d,J=1.9Hz)、7.22(1H,d,J=1.9Hz)、7.64(1H,d,J=1.9Hz)、7.77(2H,s &t)。
IR νmax[KBr]:2953、1633、1592、1573、1539、1525、1503、1312cm-1。
HREIMS:実測値:488.31163 C25H40O4N6についての計算値488.31110。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-イソペンチル-4-{[(1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボキサミド(200mg、0.410mmol;前記のステップ(iv)参照)をエタノール(20mL)に0℃で溶かした。0℃でN2下に、Pd/C-10℃(164mg)を反応混合物に加えた。室温および大気圧で、反応混合物を4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去すると、アミンが得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(110mg、0.485mmol;前記のステップ(ii)参照)を、塩化チオニル(3mL)に溶かし、還流下に3時間加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去すると、酸塩化物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。この酸塩化物をTHF(20mL、無水)に溶かし、室温で、NMM(200μL)を含有するTHF(20mL、無水)に溶かされたアミンに滴加した。攪拌を室温で一晩継続し、次いで、減圧下に50℃で溶媒を除去した。残留物をDCM(50mL)に溶かし、K2CO3(水20mL中、270mg)で抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗製生成物を、メタノール/酢酸エチル/TEA(100:100:1)を使用するカラムクロマトグラフィにより精製すると、生成物が、黄色のガラス様物質(Rf=0.20)、223mg、収率82%として得られた。融点110〜115℃(透明)。
NMR[CDCl3]:0.93(6H,d,J=1.6Hz)、0.95(6H,d,J=5.6Hz)、0.98(6H,d,J=3.7Hz)、1.57〜1.78(5H,m)、2.47(6H,s)、2.70(2H,m)、3.49(2H,m)、4.31〜4.49(6H,m)、6.57(1H,s)、7.28(1H,s)、7.33(1H,s)、7.41(1H,s)、7.44(1H. s)、7.61(1H,s)、7.64(1H,d,J=1.8Hz)、7.75(1H,s)、8.22(1H,s)。
IR νmax[KBr]:2953、1646;1583、1534、1505、1464、1422、1311cm-1。
HRFABMS:実測値:667.42932 C35H55O5N8についての計算値667.42954。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(119mg、0.178mmol;前記のステップ(v)参照)をエタノール(20mL)に溶かし、0℃でN2下に、攪拌しながらPd/C-10%(104mg)を加えた。室温および大気圧で、反応混合物を3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、ギ酸エチル(15mL)を、アミンのエタノール溶液に加えた。還流下に、反応混合物を4日間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルで酢酸エチル/メタノール/TEA(100:100:1)を使用してクロマトグラフィ処理した。生成物が、明白な融点を示さない淡褐色の固体、Rf=0.15、(84mg、71%)として得られた。この物質の一部を、さらにHPLCにより精製した。
NMR[DMSO-d6]:0.87〜0.90(18H,m)、1.47〜1.53(9H,m)、1.75(2H,m)、2.78(6H,d,J=4.8Hz)、3.06(2H,m)、3.25(2H,m)、4.31(6H,qt,J=7.2Hz)、6.88(1H,d,J=1.8Hz)、6.92(1H,d,J=1.8Hz)、7.02(1H,d,J=1.8Hz)、7.19(1H,d,J=1.8Hz)、7.23(2H,s&d)、8.13(2H,s&t)、9.21(1H,s,broad,TFA)、9.88(1H,s)、9.89(1H,s)、10.05(1H,s)。
IR νmax[KBr]:2953、1650、1580、1525、1461、1402、1260、1221cm-1。
HRFABMS:実測値:665.44877 C36H57O4N8についての計算値665.45028。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(312mg、1.574mmol;前記の実施例1、ステップ(iii)参照)を塩化チオニル(5mL)に溶かし、還流まで4時間加熱した。減圧下に50℃で、過剰の塩化チオニルを除去すると、酸塩化物が白色の固体物質として得られ、これを、さらに精製することなく使用した。3-(ジメチルアミノ)プロピル-アミン(250μL)を、THF(20mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、NMM(250μL、無水)を加えた。酸塩化物を、THF(5mL、無水)に溶かし、室温で攪拌しながら、アミン溶液に滴加した。攪拌を室温で一晩継続し、次いで、減圧下に50℃で、溶媒を除去した。粗製生成物を、K2CO3(25mL、10%)およびDCM(2×50mL)で抽出した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。淡黄色のオイルとして得られた粗製生成物を、シリカゲルで49.5/49.5/1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用して精製すると、純粋な生成物が淡黄色のオイル、Rf=0.25、(400mg、収率90%)として得られた。
NMR[CDCl3]:8.59(1H,broad);7.74(1H,d);6.92(1H,d);5.65〜5.59(1H,qt);3.51〜3.46(2H,q);2.51(2H,t);2.32(6H,s);1.77〜1.71(2H,qt);1.48(6H,d)。
IR νmax[NaCl]:3330、3136、2979、1650、1535、1430、1341、1279cm-1。
HREIMS:実測値:282.16908 C13H22N4O3についての計算値282.16919。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(120mg、0.425mmol;前記のステップ(i)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で窒素下にPd/C-10%(52mg)を加えた。反応混合物を室温および大気圧下に水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、減圧下に40℃で溶媒を除去した。これにより、アミン(淡黄色のオイルとして)が得られ、次いで、これをDCM(25mL、無水)に溶かした。1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(90mg、0.529mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を塩化チオニル(4mL)に懸濁させ、次いで、還流まで4時間加熱した。減圧下に40℃で過剰の塩化チオニルを除去した。こうして得られた酸塩化物をDCM(25mL、無水)に溶かし、次いで、攪拌しながら室温でアミン溶液に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し続けた。K2CO3溶液(232mg、水10mL中)を加え、混合物をDCM(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗製生成物を、シリカゲル、メタノール/酢酸エチル/TEA[1%のTEAを含有する1/3]を使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物が、微結晶性黄色固体(165mg、96%)、融点161〜163℃として得られた。
NMR(CDCl3):1.43〜1.44(6H,d,J=6.4Hz,2xMe);1.72〜1.79(2H,quintet,J=6.2Hz,CH2);2.33(6H,s,NMe2);2.47〜2.50(2H,t,J=6.2Hz,CH2);3.45〜3.49(2H,q,J=5.7Hz,CH2);4.04(3H,s,NMe);5.57〜5.62(1H,m);6.46(1H,d,1.8J= Hz);7.22(1H,d,J=1.7Hz);7.39(1H,d,J=1.7Hz);7.60(1H,d,J=1.7Hz);7.73(1H,t,J=5.6Hz,CONH,exch.);7.77(1H,s,CONH,exch.)。
IR νmax[KBr]:3281、3110、2967、1640、1557、1532、1503、1468、1409、1310cm-1。
HRFABMS:実測値:405.22501 C19H29N6O4についての計算値405.22503。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(160mg、0.395mmol;前記のステップ(ii)参照)を、メタノール(25mL)に懸濁させ、これに、0℃で、窒素下に攪拌しながら、Pd/C-10%(112mg)を加えた。室温および大気圧で、反応混合物を4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に40℃で溶媒を除去すると、アミンが得られた。1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(94mg、0.552mmol;前記の実施例1、ステップ(「iii)参照)を、塩化チオニル(4mL)に懸濁させ、還流まで2時間加熱した。減圧下に40℃で過剰の塩化チオニルを除去し、こうして生じた酸塩化物をさらに精製することなく使用した。アミンをDCM(25mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、TEA(40μL、無水)を加えた。酸塩化物を、DCM(15mL、無水)に溶かし、この後、室温で攪拌しながら、アミン溶液に滴加した。攪拌を一晩続けた。Na2CO3溶液(280mg、水5ml中)を、反応混合物に加えた。この抽出から得られた有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。シリカゲルおよびメタノール/酢酸エチル/TEA[1%TEAを含有する1/3、Rf=0.1]を使用すると、生成物が黄色の固体(152mg、69%)、融点145〜148℃として得られた。
NMR(DMSO-d6):1.32〜1.34(6H,d,J=6.4Hz,2xMe);1.45〜1.46(6H,d,J=6.4Hz,2xMe);1.69〜1.73(2H,quintet,J=6.2Hz,CH2);2.38(6H,s,NMe2);2.47〜2.50(2H,t,J=6.2Hz,CH2);3.19〜3.24(2H,m,CH2);3.86(3H,s,NMe);5.42〜5.50(1H,m);6.80(1H,s);7.05(1H,d,3=1.6Hz);7.26(1H,d,J=1.6Hz);7.36(1H,d,=1.6Hz);7.50(1H,d,J=1.6Hz);8.08〜8.11(1H,t,J=5.6Hz,CONH,exch.);8.33(1H,d,J=1.6Hz);9.92(1H,s,CONH,exch.);10.33(1H,s,CONH,exch.)。
IR νmax[KBr]:2943、2860、1638、1593、1524、1456、1403、1316、1251、1187、1170cm-1。
HRFABMS:実測値:555.30593 C27H39N8O5についての計算値555.30434。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(150mg、0.291mmol;前記のステップ(iii)参照)を、エタノール(15mL)に溶かした。溶液をN2下に0℃に冷却し、次いで、Pd/C-10%(120mg)を加えた。室温および大気圧で、反応混合物を4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、ギ酸エチル(20mL)をエタノール溶液に加えた。反応混合物を還流下に一晩加熱し、次いで、減圧下に40℃で溶媒を除去した。生成物を、HPLCにより精製すると、生成物が、明白な融点を示さない白色の固体物質(71mg、収率40%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.0564(1H,s);9.96(1H,s);9.90(1H,s);9.24(1H,s,broad,TFA);8.16〜8.14(2H,m);7.34(2H,s);7.22(1H,s);7.06(1H,s);6.89(1H,s);6.68(1H,s);5.49〜5.42(1H,m);3.84(3H,s);3.25(2H,m);3.06(2H,m);2.79(6H,d,J=4.76Hz);1.84(2H,m);1.36〜1.33(12H,m)。
IR νmax[KBr]:3425、3285、2972、1676、1639、1579、1533、1465、1439、1404、1257、1200、1180cm-1。
HRFABMS:実測値 554.33484 C28H42N8O4についての計算値554.33290
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-2-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(i)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-に-カルボキサミド(270mg、1.062mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で、N2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(236mg)を加えた。室温および大気圧下に反応混合物を4時間水素化し、このあと、珪藻土で触媒を除去し、次いで、減圧下に溶媒を除去すると、アミンが得られた。5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(359mg、1.062mmol;前記の実施例3、ステップ(iii)参照)を、DMF(4mL、無水)に溶かし、これに、NMM(0.5mL、無水)を、続いてHBTU(721mg、1.901mmol)を加えた。アミンをDMF(2mL、無水)に溶かし、次いで、室温で攪拌しながら、反応混合物に加えた。攪拌を室温で一晩継続した。減圧下にNMMを除去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、攪拌しながら、飽和NaHCO3を加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製生成物をシリカゲルで、1:1:0.2のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用してクロマトグラフィ処理した。生成物が、明確な融点を示さない黄色のガラス様物質(415mg、収率72%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:9.60(1H,s);8.23(1H,s);8.09〜8.036(1H,t);7.83(1H,s);7.25(1H,d);6.91(1H,d);4.22〜4.16(1H,qt);4.00(3H,s);3.82(3H,s);3.25〜3.18(2H,q);2.38〜2.34(2H,t);2.23(6H,s);1.68〜1.61(2H,qt);1.30〜1.28(6H,d)。
IR νmax[KBr]:1644、1551、1500、1465、1402、1309、1283、1194、1100cm-1。
HRFABMS:実測値:545.22962 C24H33N8O5Sについての計算値545.22946。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(137mg、0.252mmol;前記のステップ(i)参照)を、エタノール(15mL)に溶かし、これに、Pd/C-10%(121mg)をN2下に0℃で加えた。室温および大気圧で反応混合物を2.5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、ギ酸エチル(25mL)を、このエタノール溶液に加えた。反応混合物を、還流下に一晩加熱し、続いて、減圧下に溶媒を除去し、次いで、生成物をHPLCにより精製した。凍結乾燥により、生成物が、明確な融点を示さない白色の固体物質(41mg、収率25%)[TFA塩]として得られた。
NMR[DMSO-d6]:12.0971(1H,s);10.1404(1H,s);9.5957(1H,s);9.2310(1H,broad,TFA);8.3533〜8.3249(1H,dおよび1H,t);7.3982(1H,s);7.2894(1H,d);7.2046(1H,d);7.0146(1H,d);4.1717〜4.1200(1H,m);3.8841(3H,s);3.8274(3H,s);3.2577(2H,m);3.0646(2H,m);2.7987(6H,d,NMe2);1.8612〜1.8231(2H,m);1.3135(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3428、1662、1545、1467、1401、1284、1201、1134cm-1。
HRFABMS:実測値:543.24988 C25H35N8O4Sについての計算値543.25020。
4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-イソプロピル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)1-イソプロピル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(214mg、0.805mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、メタノール(25mL)に溶かした。N2下に、溶液を0℃に冷却し、次いで、Pd/C-10%(192mg)を加えた。室温および大気圧で、反応混合物を3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に50℃で溶媒を除去した。こうして生じたアミンを、DMF(2mL、無水)に溶かし、これに、1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(160mg、0.805mmol;前記の実施例1ステップ(iii)参照)を、続いて、HBTU(610mg、1.608mmol)およびNMM(100μL、無水)を加えた。室温で攪拌しながら、さらなる量のDMF(2mL、無水)を加え、72時間継続した。攪拌しながら、反応混合物を酢酸エチルおよびNaHCO3溶液で希釈した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。粗製生成物を、フラッシュシリカゲルで、1/3のメタノール/酢酸エチルを使用してクロマトグラフィ処理した。生成物[RF=0.30]を含有するフラクションを集め、減圧下に50℃で溶媒を除去した。生成物が、明確な融点を示さないガラス様の黄色の物質[吸湿性](260mg、収率73%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.28(1H,s);8.33(1H,d);8.08〜8.05(1H,t);7.48(1H,d);7.20(1H,d);6.85(1H,d);5.89〜5.42(1H,qt);3.80(3H,s);3.58〜3.56(4H,t);3.22〜3.17(2H,q);2.32〜2.28(6H,m);1.67〜1.62(2H,qt);1.45〜1.43(6H,d)。
IR νmax[KBr]:1661、1582、1540、1441、1389、2326、1284、1242、1116、850、755cm-1。
HREIMS:実測値 446.22568 C21H30N6O5についての計算値446.22777。
1-イソプロピル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(250mg、0.560mmol;前記のステップ(i)参照)を、N2下に0℃で溶かした。Pd/C-10%(220mg)を加え、反応混合物を3.5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして生じたアミンを、DMF(2mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、NMM(100μL、無水)を、続いてHBTU(425mg、1.069mmol)および1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(95mg、0.560mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を加えた。攪拌を一晩継続した。反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。減圧下に溶媒を除去し、粗製生成物を、フラッシュシリカゲルおよび1:3:0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用してクロマトグラフィ処理した。純粋な物質を含有するフラクションを集め[RF=0.3]、減圧下に40℃で溶媒を除去すると、明確な融点を示さない半固体ガラス様物質(170mg、53%)が得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.31(1H,s);9.98(1H,s);8.20(1H,s);8.04〜8.01(1H,t);7.59(1H,s);7.44(1H,s);7.18(1H,s);6.92(1H,s);6.86(1H,s);5.49〜5.42(1H,qt);3.97(3H,s);3.80(3H,s);3.58〜3.57(4H,t);3.22〜3.17(2H,q);2.33〜2.29(2H,d);1.68〜1.61(2H,qt);1.38〜1.36(6H,d);1.05〜1.01(2H,m)。
IR νmax[KBr]:3425、2927、1662、1653、1582、1543、1502、1410、1307、1251、1203、1115、848cm-1。
HRFABMS:実測値 569.28147 C27H37N8O6についての計算値569.28361。
1-イソプロピル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボキサミド(160mg、0.282mmol;前記のステップ(ii)参照)を、エタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で窒素下に攪拌しながら、Pd/C-10%(150mg)を加えた。室温および大気圧で、反応混合物を2時間水素化した。珪藻土で触媒を除去した。ギ酸エチル(25mL)を、このエタノール溶液に加え、次いで、反応混合物を還流下に一晩加熱した。エタノールおよび過剰のギ酸エチルを減圧下に除去し、粗製生成物をHPLCにより精製すると、必要な物質が、明確な融点を示さない白色の固体(40.1mg、収率21%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.05(1H,s);9.93(1H,s);9.92(1H,s);9.58(1H,broad,TFA);8.17(1H,t);8.13(1H,s);7.39(1H,s);7.19(1H,s);7.17(1H,s);6.97(1H,s);6.95(1H,s);6.92(1H,s);3.84(3H,s);3.81(3H,s);3.56〜3.60(4H,t);3.49〜3.43(4H,t);3.26〜3.24(2H,q);3.12〜3.06(4H,m);1.87(2H,qt);1.37〜1.36(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3423、1672、1644、1581、1536、1462、1440、1407、1254、1200、1134cm-1。
HRFABMS:実測値:567.30312 C28H39N8O5についての計算値567.30434。
4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソプロピル-5-({[1-メチル-5-({[3-(1-ピロリジニル)-プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)1-メチル-4-ニトロ-N-[3-(1-ピロリジニル)-プロピル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド
3-(1-ピロリジノ)プロピルアミン(236mg、1.842mmol(Lancaster Synthesis Ltd.))を、THF(25mL、無水)に溶かして、これに、室温で攪拌しながら、2,2,2-トリクロロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)エタノン(508mg、1.842mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)のTHF(2ml、無水)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し続けた。減圧下に溶媒を除去し、粗製生成物を、49.5:49.5:1の酢酸エチル/メタノール/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物が、ガラス様の黄色の固体、Rf=0.1(503mg、収率98%)、融点113〜115℃として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70〜1.79(6H,m)、2.48〜2.51(6H,m)、3.28〜3.51(2H,q,J=6.85Hz)、3.89(3H,s)、7.45(1H,d,J=1.6Hz)、8.18(1H,d,J=1.6Hz)、8.51(1H,t,J=5.37Hz)。
IR νmax[KBr]:3131、2966、2794、1654、1545、1525、1492、1305cm-1。
HRFABMS:実測値:281.16249 C13H21N4O3についての計算値281.16137。
1-メチル-4-ニトロ-N-[3-(1-ピロリジニル)-プロピル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド(227mg、0.811mmol;前記のステップ(i)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で窒素下に攪拌しながら、Pd/C-10%(160mg)を加えた。室温および大気圧下に、反応混合物を2時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に40℃で溶媒を除去すると、アミンが得られた。1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(161mg、0.811mmol;実施例1、ステップ(iii)参照)を、DMF(1mL、無水)に溶かし、これに、HBTU(615mg、1.622mmol)およびNMM(100μL、無水)を加えた。アミンをDMF(2mL、無水)に溶かし、室温で攪拌しながら、反応混合物に加えた。攪拌を、室温で一晩続けた。反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。生成物を、1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物が、明確な融点を示さない黄色の物質(300mg、収率86%)として得られた。この物質の一部を、HPLCによりさらに精製した。
NMR[DMSO-d6]:10.31(1H,s);9.48(1H,broad,TFA);8.34(1H,d);8.21〜8.18(1H,t);7.48(1H,d);7.28(1H,d);6.92(1H,d);5.48〜5.42(1H,qt);3.82(3H,s);3.56〜3.55(2H,m);3.27〜3.23(2H,q);3.17〜3.12(2H,m);2.99〜2.97(2H,m);2.01(2H,m);1.86〜1.83(4H,m);1.45〜1.44(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3433、1672、1650、1535、1462、1426、1371、1321、1283、1237、1200、1178、1131cm-1。
HRFABMS:実測値:430.23179 C21H30N6O4についての計算値430.23285。
1-イソプロピル-N-[1-メチル-5-({[3-(1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(300mg、0.697mmol;前記のステップ(ii)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で窒素下に攪拌しながら、Pd/C-10%(235mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に40℃で溶媒を除去すると、アミンが得られた。1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(119mg、0.699mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)をDMF(2mL、無水)に溶かし、これに、HBTU(529mg、1.394mmol)およびNMM(100μL、無水)を加えた。アミンを、DMF(2mL、無水)に溶かし、室温で攪拌しながら反応混合物に加えた。攪拌を室温で一晩続けた。反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。生成物を、1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物が、明確な融点を示さない黄色の物質(239mg、収率62%)として得られた。この物質の一部を、HPLCによりさらに精製した。
NMR[DMSO-d6]:10.28(1H,s);9.98(1H,s);9.46(1H,broad,TFA);8.19(1H,s);8.14(1H,t);7.58(1H,s);7.43(1H,s);7.18(1H,s);6.94(2H,s);5.46〜5.43(1H,m);3.97(3H,s);3.82(3H,s);3.55(2H,m);3.27(2H,m);3.14(2H,m);3.00(2H,m);2.02(2H,m);1.86(4H,m);1.38〜1.37(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3419、3136、1673、1645、1586、1531、1463、1409、1311、1247、1199、1130cm-1。
HRFABMS:実測値:553.29109 C27H37N8O5についての計算値553.28869。
N-[1-イソプロピル-5-({[1-メチル-5-({[3-(1-ピロリジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(224mg、0.406mmol;前記のステップ(iii)参照)を、エタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で窒素下に攪拌しながら、Pd/C-10%(224mg)を加えた。室温および大気圧で、反応混合物を2.5時間水素化した。触媒を珪藻土で除去した。ギ酸エチル(15mL)を、エタノール溶液に加え、ついで、反応混合物を還流下に一晩加熱した。減圧下にエタノールおよび過剰のギ酸エチルを除去し、粗製生成物をHPLCにより精製すると、必要な物質が、明確な融点を示さない白色の固体(42.7mg、収率16%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.07(1H,s);9.94(1H,s);9.92(1H,s);9.42(1H,broad,TFA);8.17〜8.13(1H,2H,m);7.39(1H,d);7.19(1H,d);7.17(1H,d);6.97(1H,d);6.95(1H,d);6.92(1H,d);3.84(3H,s);3.61(3H,s);3.55(2H,m);3.26〜3.24(2H,m);3.17〜3.12(2H,m);3.00(2H,m);2.01(2H,m);1.86(4H,m);1.37〜1.36(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3429、1675、1645、1582、1534、1462、1440、1407、1252、1200、1132cm-1。
HRFABMS:実測値:551.31199 C28H39N8O4についての計算値551.30943。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(253mg、0.995mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で窒素下に、Pd/C-10%(162mg)を加えた。反応混合物を、4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、アミンが得られた。1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(228mg、1.005mmol;Soviet Journal of Bioorganic Chemistry(English Translation)4、780〜790頁(1978年)に記載の手順により調製)を、塩化チオニル(4mL)に溶かし、反応混合物を還流下に4時間加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去し、こうして生じた酸塩化物を、DCM(10mL、無水)に溶かした。アミンをDCM(10mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、NMM(200μL、無水)を加えた。酸塩化物溶液を、室温で攪拌しながら、アミン溶液に滴加した。攪拌を室温で一晩継続した。反応混合物を、DCM(25mL)および炭酸水素ナトリウム飽和溶液(25mL)で希釈した。抽出の後に、有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。生成物を、1/3/0.030のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物(Rf=0.20)を含有するフラクションを集め、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、生成物が黄色の粉末(347mg、収率81%)、融点148〜151℃として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.23(1H,s);8.23(1H,d);8.14〜8.11(1H,t);7.55(1H,d);7.19(1H,d);6.82(1H,d);4.45〜4.41(2H,t);3.81(3H,s);3.22〜3.17(2H,q);2.35〜2.31(2H,t);2.20(6H,s);1.67〜1.58(4H,m);1.56〜1.46(1H,m);0.89〜0.87(6H,d)。
IR νmax[KBr]:1665、1642、1599、1528、1499、1425、1312cm-1。
HRFABMS:実測値 433.25630 C21H33N6O4についての計算値433.25633。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(335mg、0.775mmol;前記のステップ(i)参照)をメタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で窒素下にPd/C-10%(213mg)を加えた。反応混合物を5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、アミンが得られた。1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(210mg、1.234mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を塩化チオニル(3mL)に溶かし、反応混合物を還流下に5時間加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去し、こうして生じた酸塩化物をDCM(10mL、無水)に溶かした。アミンをDCM(10mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、NMM(200μL、無水)を加えた。酸塩化物溶液を、室温で攪拌しながら、アミン溶液に滴加した。攪拌を室温で一晩継続した。反応混合物をDCM(25mL)および炭酸水素ナトリウム飽和溶液(25mL)で希釈した。抽出の後に、有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。生成物を、1/3/0.030のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物(Rf=0.20)を含有するフラクションを集め、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、生成物が黄色の固体物質(335mg、収率78%)、融点110〜115℃[透明]として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.28(1H,s);9.92(1H,s);8.18(1H,d);8.10〜8.07(1H,t);7.59(1H,d);7.32(1H,d);7.18(1H,d);6.98(1H,d);6.91(1H,d);6.83(1H,d);4.35〜4.32(2H,t);3.97(3H,s);3.80(3H,s);3.22〜3.17(2H,q);2.36〜2.32(2H,t);2.21(6H,s);1.68〜1.62(2H,q);1.61〜1.45(3H,m);1.05〜0.99(2H,m);0.90〜0.88(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3401、3289、1643、1582、1533、1594、1463、1400、1309、1253cm-1。
HRFABMS:実測値 555.30169 C27H39N8O5についての計算値555.30434。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(89mg、0.160mmol;前記のステップ(ii)参照)をエタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃で窒素下に攪拌しながら、Pd/C-10%(95mg)を加えた。室温および大気圧で、反応混合物を2時間水素化した。珪藻土で触媒を除去した。ギ酸エチル(25mL)を、このエタノール溶液に加え、次いで、反応混合物を還流下に一晩加熱した。エタノールおよび過剰のギ酸エチルを減圧下に除去し、粗製生成物をHPLCにより精製すると、必要な物質が、明確な融点を示さない淡黄色の固体(37.4mg、収率35%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.04(1H,s);9.90(1H,s);9.88(1H,s);9.63(1H,broad,TFA);8.15〜8.13(2H,s&t);7.26(1H,s);7.18(1H,s);7.16(1H,s);7.01(1H,s);6.92(1H,s);6.92(1H,s);4.31〜4.30(2H,t);3.84(3H,s);3.82(3H,s);3.25〜3.24(2H,m);3.07(2H,m);2.79(6H,d);1.84〜1.82(2H,m);1.57〜1.48(3H,m);0.90(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3428、3315、1676、1644、1582、1538、1464、1438、1403、1262、1201、1132cm-1。
HRFABMS:実測値 553.32520 C28H41N8O4についての計算値553.32508。
2-(アセチルアミノ)-N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(i)2-(アセチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル
2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(500mg、2.497mmol;前記の実施例3、ステップ(i)参照)を、DCM(10mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、NMM(300μL、無水)を加えた。塩化アセチル(300μL、330mg、4.204mmol)を攪拌しながら反応混合物に滴加した。攪拌を室温で一晩続けた。ブライン(25mL)を反応混合物に加え、続いて、生成物をDCM(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルで、1/1の酢酸エチル/n-ヘキサン[RF=0.22]を使用してカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物が、白色の微細な針状物(432mg、収率72%)、融点170〜172℃として得られた。
NMR(DMSO-d6):12.31(1H,s);4.01〜3.94(1H,quintet);3.78(3H,s);2.11(3H,s);1.27(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3277、2971、1752、1694、1543、1202cm-1。
HRFABMS:実測値 243.08074 C10H15N2O3Sについての計算値243.08034。
2-(アセチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(242mg、1.00mmol;前記のステップ(i)参照)をエタノール(10mL)に溶かし、これに、水酸化ナトリウムのエタノール溶液[0.5M、10mL]を加えた。反応混合物を還流下に30分間加熱し、この後、0℃に冷却し、次いで、攪拌しながらpH2まで、希HClを加えた。水(50mL)を加え、白色の沈殿物を濾別し、真空下に45℃で一晩乾燥させた。生成物が、白色の微結晶性固体(166mg、収率73%)、融点>230℃として得られた。
NMR(DMSO-d6):12.65(1H,br);12.23(1H,s);4.04〜3.97(1H,quintet);2.11(3H,s);1.26(6H,d)。
IR νmax[KBr]:3076、2971、2868、1699、1671、1568、1543、1301、1221cm-1。
HRFABMS:実測値 229.06408 C9H13N2O3Sについての計算値229.06469。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(105mg、0.279mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)をメタノール(25mL)に溶かした。この溶液を、N2下に0℃に冷却し、次いでPd/C-10%(82mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、ついで、減圧下に50℃で溶媒を除去した。こうして生じたアミンをDMF(2mL、無水)に溶かし、これに、2-(アセチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(96mg、0.418mmol;前記のステップ(ii)参照)、続いてHBTU(211mg、0.556mmol)およびNMM(300μL、無水)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し続け、その後、これを、攪拌しながら、酢酸エチルおよびNaHCO3溶液で希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。生成物を、HPLCにより精製すると、純粋な生成物が、明確な融点を示さない白色の固体(71.3mg、収率38%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:12.31(1H,s);8.87(1H,s);9.57(1H,s);9.24(1H,broad);8.14(1H,t);7.26(1H,d);7.17(1H,d);7.12(1H,d);6.94(1H,d);4.19〜4.12(1H,m);3.85(3H,s);3.81(3H,s);3.25(2H,m);3.07(2H,m);2.79(6H,d);2.16(3H,s);1.83(2H,qt);1.29(6H,d)。
IR νmax[KBr]:1676、1644、1550、1465、1435、1404、1202、1136cm-1。
HRFABMS:実測値 557.26442 C26H37N8O4Sについての計算値557.26585。
2-(アセチルアミノ)-N-[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.236mmol、前記の実施例3、ステップ(iv)参照)をメタノール(25mL)に溶かした。この溶液を、N2下に0℃に冷却し、次いでPd/C-10%(82mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、ついで、減圧下に50℃で溶媒を除去した。こうして生じたアミンをDMF(2mL、無水)に溶かし、これに、2-(アセチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(64mg、0.356mmol;前記の実施例11、ステップ(ii)参照)、続いてHBTU(135mg、0.356mmol)およびNMM(200μL、無水)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し続け、その後、これを、攪拌しながら酢酸エチルおよびNaHCO3溶液で希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。生成物を、HPLCにより精製すると、純粋な物質が、明確な融点を示さない白色の固体(78.8mg、収率47%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:12.11(1H,s);12.01(1H,s);9.64(1H,s);9.27(1H,broad);7.96(1H,t);7.51(1H,d);7.42(1H,d);4.22〜4.11(2H,m);3.90(3H,s);3.34(2H,m);3.08(2H,m);2.79(6H,d);2.16(3H,s);1.91〜1.85(2H,qt);1.30〜1.27(12H,2xd)。
IR νmax[KBr]:1666、1549、1508、1466、1398、1286、1201、1134cm-1。
HRFABMS:実測値 603.25162 C27H39N8O4S2についての計算値603.25357。
2-(アセチルアミノ)-N-(5-{[(3-{[(3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-3-オキソ-プロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
Boc-BALa-PAM樹脂の試料(100〜200メッシュ100mg(Novabiochem))を、10個の別々のバイアルに入れ、それぞれに、DCM(0.5mL、無水)を加えた。次いで、DCM(3mL、無水)中のTFA(80%)を各バイアルに加えた。反応を、窒素下に実施し、反応混合物を15分間攪拌した。この後、溶媒を排出させ、樹脂をDMF(2×2mL、無水)で洗浄し、次いでこれを、5分間攪拌し、次いで排出させた。4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(180mg、0.750mmol;J.Med.Chem.46(17)、3492-3497頁(1981年)参照)をDMF(15mL、無水)に溶かし、次いで、この溶液(1.5mL)を、各バイアルに加えた。HBTU(284mg、0.748mmol)をDMF(15mL、無水)に溶かし、ついで、この溶液(1.5mL)を各バイアルに加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、無水)を加えた。攪拌を30分間継続し、この後、溶媒および試薬を排出させた。DCM(3mL、無水)中のTFA(80%)を各バイアルに加えた。反応混合物をさらに15分間攪拌した。溶媒を排出させ、次いで、樹脂をDMF(2×2mL、無水)で洗浄し、5分間攪拌し、次いで、排出させた。2-(アセチルアミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(171mg、0.750mmol;前記の実施例11、ステップ(ii)参照)をDMF(15mL、無水)に溶かし、次いで、この溶液(1.5mL)を各バイアルに加えた。HBTU(284mg、0.748mmol)をDMF(15mL)に溶かし、次いで、この溶液1.5mLを、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、無水)を各バイアルに加えた。攪拌を30分間継続し、この後、溶媒および試薬を排出させた。各バイアル中の樹脂を順々に、攪拌しながらDMF(3mL、無水)で5分間洗浄し、排出させ、続いてDCM(3mL、無水)で洗浄し、再び排出させ、最後に、THF(3mL、無水)で洗浄し、再び排出させた。各バイアルにTHF(3mL、無水)を、続いて3-(ジメチルアミノ)-プロピルアミン(0.5mL、無水)を加えた。攪拌を55℃で一晩継続し、次いで、溶媒を濾過した。合わせた濾液を集め、減圧下に溶媒および試薬を除去すると、粗製生成物が褐色のオイルとして得られた。この物質をさらにHPLCにより精製し、必要な物質を含有するフラクションを凍結乾燥させた。純粋な生成物が、明確な融点を示さない白色の固体(92mg、収率20%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:12.07(1H,s);9.51(1H,s);9.24(1H,broad);8.03(2H,t);7.21(1H,d);6.91(1H,d);4.17〜4.11(1H,m);3.81(3H,s);3.41〜3.38(2H,m);3.13〜3.09(2H,m);3.01(2H,m);2.74(6H,t);2.35(2H,t);2.15(3H,s);1.77〜1.71(2H,qt);1.28(6H,d)。
IR νmax[KBr]:1673、1548、1465、1438、1404、1286、1201、1180、1131cm-1。
HRFABMS:実測値 506.25688 C23H36N7O4Sについての計算値506.25495。
N1,N3-ビス(2-{[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}-2-オキソエチル)イソフタルアミド
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.236mmol、前記の実施例3、ステップ(iv)参照)をメタノール(25mL)に溶かした。この溶液を、N2下に0℃に冷却し、次いでPd/C-10%(86mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、ついで、減圧下に50℃で溶媒を除去した。こうして生じたアミンをDMF(2mL、無水)に溶かし、これに、[(3-{[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル}ベンゾイル)アミノ]酢酸(33mg、0.118mmol;J.Med.Chem.43、3257-3266頁(2000年)参照)を、続いて、HBTU(270mg、0.710mmol)およびNMM(300μL、無水)を加えた。攪拌しながら室温で、さらなる量のDMF(2mL、無水)を加え、攪拌を72時間継続した。反応混合物を、攪拌しながら酢酸エチル/メタノール(40mL/10mL)およびブラインで希釈した。抽出した後に、有機層を集め、減圧下に溶媒を除去した。生成物を、HPLCにより精製し、所望の物質を含有するフラクションを凍結乾燥させた。生成物が、明確な融点を示さない白色の固体物質(25mg、収率16%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:12.03(2H,s);10.08(2H,s);9.24(2H,broad);8.93(2H,t);8.05(2H,d);7.94(2H,t);7.61(1H,t);7.39(2H,d);7.25(2H,d);4.21〜4.15(2H,m);4.06(2H,d);3.87(6H,s);3.30(4H,m);3.07(4H,m);2.79(6H,d);1.86(4H,qt);1.28(12H,d)。
IR νmax[KBr]:1655、1548、1467、1403、1288、1202、1132cm-1。
LRLCMS:実測値 1029.3 C48H65N14O8S2についての計算値1029.5。
前記の技術と同様の技術を使用して、次の化合物を調製した:
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;および
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド。
N2,N5-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(122mg、0.284mmol、前記の実施例3、ステップ(iv)参照)およびPd/C-10%(110mg)をメタノール(20mL)に懸濁させ、室温で2.5時間水素化した。N2下に珪藻土で触媒を濾過し、続いて、減圧下に溶媒を除去すると、オフホワイト色の固体としてアミンが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。インドール-2,5-ジカルボン酸(29mg、0.142mmol;標準的な文献手順(H.G.Lindwall and G.J.Mantell J.Org.Chem.18、345-356頁(1953年)参照)により調製)を、DMF(0.5mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、HBTU(107mg、0.284mmol)およびNMM(0.2mL、無水)からなるDMF(1mL、無水)溶液を加えた。攪拌を室温で30分間継続した。この混合物を、攪拌しながら室温でアミンに加え、攪拌を室温で一晩継続し、続いて、HPLCにより精製すると、所望の物質が、明確な融点を示さないビス-TFA塩(32mg、収率23%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:1.3(12H,s,イソプロピルMe2);2.08(1H,m,イソプロピルCH);1.85〜1.92(4H,m,2XCH2);2.80(6H,s,NMe2);2.81(6H,s,NMe2);3.07(4H,m,2xCH2);3.23(4H,m,2xCH2);3.93(6H,s,NMe);7.46(2H,m);7.54(2H,m);7.85(1H,m);7.99(2H,m);8.35(1H,s);9.37(2H,br,2xTFA,exch);10.32(1H,s);10.52(1H,s);11.95(1H,s);12.09(1H,s);12.15(1H,s)。
IR[KBr]:3415、2960、2362、1654、1549、1467、1398、1287、1200、1134cm-1。
HRFABMS:実測値 953.42;C46H59N13O6S2についての計算値953.42。
N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド
1-イソペンチル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(120mg、0.25mmol、後記の実施例30、ステップ(i)参照)およびPd/C-10%(110mg)をメタノール(20mL)に懸濁させ、室温で2.5時間水素化した。N2下に珪藻土で触媒を濾過し、続いて、減圧下に溶媒を除去すると、オフホワイト色の固体としてアミンが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。インドール-2,5-ジカルボン酸(26mg、0.125mmol;前記の実施例16参照)を、DMF(0.5mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、HBTU(137mg、0.36mmol)およびNMM(0.2mL、無水)からなるDMF(1mL、無水)溶液を加えた。攪拌を室温で30分間継続した。この混合物を、攪拌しながら室温でアミンに加え、攪拌を室温で一晩継続し、続いて、HPLCにより精製すると、所望の物質が、明確な融点を示さないビス-TFA塩(15mg、収率12%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:11.95(1H,s);10.47(1H,s);10.28(1H,s);10.02(1H,s);9.99(1H,s);9.66(2H,br,TFA);8.39(1H,s);8.24(2H,t,分解せず,2xCONH);7.88(1H,d,J=8.7Hz);7.49(1H,s);7.43(2H,s);7.23(2H,s);7.14(2H,s);7.02(2H,s);4.43(4H,m);4.06(4H,m);3.89(6H,s);3.71(4H,t,J=4.6Hz);3.49(4H,m);3.31(4H,m);3.19(8H,m);1.94(4H,m);1.66〜1.57(6H,m);0.98(12H,d,J=6.5Hz)。
IR[KBr]:1677、1646、1533、1443、1403、1198、1134cm-1。
LRESMS:実測値 1058.6;C56H76N13O8についての計算値1058.6
N2,N5-ビス[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(110mg、0.25mmol、前記の実施例10、ステップ(i)参照)およびPd/C-10%(110mg)をメタノール(20mL)に懸濁させ、室温で2.5時間水素化した。N2下に珪藻土で触媒を濾過し、続いて、減圧下に溶媒を除去すると、オフホワイト色の固体としてアミンが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。インドール-2,5-ジカルボン酸(26mg、0.125mmol)を、DMF(0.5mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、HBTU(137mg、0.36mmol)およびNMM(0.2mL、無水)からなるDMF(1mL、無水)溶液を加えた。攪拌を室温で30分間継続した。この混合物を、攪拌しながら室温でアミンに加え、攪拌を室温で一晩継続し、続いて、HPLCにより精製すると、所望の物質が、明確な融点を示さないビス-TFA塩(36mg、収率30%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:11.95(1H,s);10.47(1H,s);10.28(1H,s);10.02(1H,s);9.99(1H,s);9.39(2H,br,2xTFA);8.39(1H,s);8.22(2H,t,分解せず,2xCONH);7.91(1H,d,J=8.7Hz);7.61(1H,d,J=8.7Hz);7.49(1H,s);7.43(2H,s);7.23(21H,s);7.13(2H,s);7.01(2H,s);4.43(4H,m);3.89(6H,s);3.31(4H,m);3.14(4H,m);2.86(12H,d,J=3.8Hz);1.91(4H,m);1.66〜1.55(6H,m);0.98(12H,d,J=6.5Hz)。
IR[KBr]:1677、1647、1583、1533、1443、1404、1199、1135cm-1。
HRFABMS:実測値 974.6;C52H72N13O6についての計算値974.5
N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド
1-イソペンチル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(122mg、0.25mmol、後記の実施例29、ステップ(i)参照)およびPd/C-10%(110mg)をメタノール(20mL)に懸濁させ、室温で2.5時間水素化した。N2下に珪藻土で触媒を濾過し、続いて、減圧下に溶媒を除去すると、オフホワイト色の固体としてアミンが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。インドール-2,5-ジカルボン酸(26mg、0.125mmol)を、DMF(0.5mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、HBTU(137mg、0.36mmol)およびNMM(0.2mL、無水)からなるDMF(1mL、無水)溶液を加えた。攪拌を室温で30分間継続した。この混合物を、攪拌しながら室温でアミンに加え、攪拌を室温で一晩継続し、続いて、HPLCにより精製すると、所望の物質が、明確な融点を示さないビス-TFA塩(17mg、収率13%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:11.95(1H,s);10.47(1H,s);10.27(1H,s);10.01(1H,s);9.97(1H,s);9.60(2H,br,TFA);8.39(1H,s);8.13(2H,br);7.91(1H,d,J=8.7Hz);7.61(1 H,d,J=8.7Hz);7.49(1H,s);7.43(2H,s);7.21(2H,s);7.14(2H,s);6.98(2H,s);4.43(4H,m);3.88(6H,s);3.29(4H,m);3.20〜2.73(20H,m);1.80(4H,m);1.66〜1.55(6H,m);0.96(12H,d,J=6.5Hz)。
IR[KBr]:1676、1647、1584、1533、1443、1404、1200、1136cm-1。
HRFABMS:実測値 1084.6;C58H82N15O6についての計算値1084.6
2-({[4-({[4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(105mg、0.25mmol、前記の実施例3、ステップ(iv)参照)およびPd/C-10%(100mg)をメタノール(20mL)に懸濁させ、室温で2.5時間水素化した。N2下に珪藻土で触媒を濾過し、続いて、減圧下に溶媒を除去すると、オフホワイト色の固体としてアミンが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。4-アセトアミド-1-メチル-2-イミダゾールカルボン酸ナトリウム塩(120mg、0.7mmol;標準的な文献手順(Tao,Z.;Fujiwara,T.;Saito,I.;Sugiyama,H.Angew.Chem.Int.Ed.EN38(5)、650-653頁(1999年)参照)により調製)を、DMF(0.5mL、無水)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、HBTU(137mg、0.36mmol)およびNMM(0.2mL、無水)からなるDMF(1mL、無水)溶液を加えた。攪拌を室温で30分間継続した。この混合物を、攪拌しながら室温でアミンに加え、攪拌を室温で一晩継続し、続いて、HPLCにより精製すると、所望の物質が、明確な融点を示さないビス-TFA塩(30mg、収率22%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:1.27〜1.28(6H,d,J=6.8Hz,イソプロピル);1.87(2H,m);2.02(3H,s);2.78(6H,s,NMe2);3.07(2H,m);3.32(2H,m);3.89(3H,s,NMe);3.95(3H,s,COMe);4.19(1H,m,イソプロピル);7.44(2H,m);7.48(1H,m);7.97(1H,m);9.3(1H,br);10.00(1H,s);10.23(1H,s);12.03(1H,s)。
IR[KBr]:1667、1550、1470、1288、1198、1133cm-1。
HRFABMS:実測値 558.26332 C25H36N9O4Sについての計算値558.26110。
4-(アセチルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(186mg、0.305mmol、後記の実施例29、ステップ(ii)参照)を0℃でN2下に攪拌しながらメタノールに溶かし、これに、Pd/C-10%(136mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で攪拌しながら3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして生じたアミンをジクロロメタン(10mL)に溶かし、この溶液を半分に分けた。第1の半分量に、攪拌しながら室温で、塩化アセチル(12mg、12μL、0.153mmol)を滴加した。攪拌を室温で一晩継続した。減圧下に溶媒を除去し、生じた粗製生成物を、0.1%のTFAを含有する少量のアセトニトリル/水に溶かし、HPLCにより精製した。純粋な物質を含有するフラクションを合わせ、凍結乾燥させると、明確な融点を示さないオフホワイト色の固体(45.5mg、収率40%)が得られた。
NMR[DMSO-d6]:9.87(1H,s);9.86(1H,s);9.79(1H,s);8.09(1H,t,分解せず);7.26(1H,d,J=1.7Hz);7.14(1H,d,J=1.7Hz);7.13(1H,d,J=1.7Hz);7.01(1H,d,J=1.7Hz);6.91(1H,d,J=1.7Hz);6.86(1H,d,J=1.7Hz);4.31(2H,t,J=6.9Hz);3.83(3H,s);3.81(3H,s);3.24(2H,q,J=6.4Hz);3.10〜2.60(8H,br,& 3H,s);1.97(3H,s);1.77(2H,m);1.58〜1.46(3H,m);0.90(6H,d,J=6.4Hz)。
IR[KBr]:1675、1647、1584、1535、1459、1436、1402、1197、1132cm-1。
HRFABMS:実測値 622.38301;C32H48N9O4についての計算値622.38293。
N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
アミン溶液(前記の実施例21参照)の第2の半分量に、室温で攪拌しながら、塩化m-メトキシベンゾイル(26mg、26μL、0.153mmol)を滴加した。攪拌を室温で一晩継続した。減圧下に溶媒を除去し、粗製生成物をHPLCにより精製した。生成物が、淡褐色の固体(60.8mg、収率48%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.28(1H,s);9.95(1H,s);9.88(1H,s);8.09(1H,t,分解せず);7.53〜7.47(2H,m);7.43(1H,t,J=7.8Hz);7.32(1H,d,J=1.7Hz);7.29(1H,d,J=1.7Hz);7.15〜7.11(3H,m);7.02(1H,d,J=1.7Hz);6.92(1H,d,J=1.7Hz);4.32(2H,t,J=6.6Hz);3.88(3H,s);3.83(3H,s);3.81(3H,s);3.24(2H,q,J=6.0Hz);3.10〜2.40(8H,br,& 3H,s);1.77(2H,br);1.59〜1.47(3H,m);0.91(6H,d,J=6.4Hz)。
IR[KBr]:1677、1645、1583、1535、1462、1435、1402、1263、1197、1132cm-1。
HRFABMS:実測値 714.40764;C38H52N9O5についての計算値714.40914。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[5-(ホルミルアミノ)-2-メチル-3-チエニル]カルボニル}アミノ)-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)2-メチル-4,5-ジヒドロ-3-チオフェンカルボン酸エチル
標準的な手順を使用して(Pallab Chatterjee、Patrick J.Murphy、Rosanna Pepe and Michael Shaw J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、17、2403-2406頁(1994年)参照)、生成物を無色のオイル(収率96%)として得た。
標準的な手順を使用して(Pallab Chatterjee、Patrick J.Murphy、Rosanna Pepe and Michael Shaw J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、17、2403-2406頁(1994年)参照)、生成物を無色のオイル(収率82%)として得た。
2-メチル-3-チオフェンカルボン酸エチル(3.42g、20.09mmol;前記のステップ(ii)参照)を、エタノール(5mL)に溶かし、これに、水酸化ナトリウム(3.2145mg、80.362mmol)の水(10mL)溶液に加えた。反応混合物を還流下に2時間加熱した。減圧下に40℃で、容量を半分に減らし、残留物を、氷水で冷却した。攪拌しながらpH2まで、希HClを滴加した。白色の固体物質を濾別し、水で洗浄し、減圧下に50℃で乾燥させると、必要な物質(2.1850mg、収率77%)、融点115〜117℃(lit.融点116〜117℃)(D.W.Knight、A.P.Nott J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、791-794頁(1983年)参照)が得られた。
濃硝酸(10mL、比重1.42)および濃硫酸(6mL)からなる混合物を丸底フラスコ中で機械により攪拌し、ドライアイスメタノール浴により(-10℃)に冷却した。温度を(-5℃)未満に維持しながら、2-メチル-3-チオフェンカルボン酸(996mg、7.006mmol;前記のステップ(iii)参照)を少量ずつ加えた。反応混合物を同じ温度で15分間攪拌し、次いで、氷水の上に注いだ。沈殿した固体物質を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、淡褐色の固体(883mg;収率67%)、融点177〜180℃が得られた。
NMR[DMSO-d6]:13.35(1H,br);8.11(1H,s);2.76(3H,s)。
IR[KBr]:1706、1543、1514、1457、1335、1257cm-1。
HREIMS:実測値 186.99431;C6H5NO4Sについての計算値186.99393。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(204mg、0.463mmol;前記の実施例10、ステップ(i)参照)を、メタノール(25mL)に溶かした。この反応混合物を0℃に冷却し、次いで、Pd/C-10%(121mg)をN2下に攪拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温および大気圧で5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。2-メチル-5-ニトロ-3-チオフェンカルボン酸(87mg、0.463mmol;前記のステップ(iv)参照)を、塩化チオニル(2mL)に溶かし、次いで、還流まで5時間加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去すると、酸塩化物が得られ、これを、DCM(5mL)に溶かした。このアミンをDCM(5mL)に溶かし、これに、N-メチルモルホリン(0.1mL)を加え、続いて酸塩化物を、室温で攪拌しながら滴加した。攪拌を、室温で一晩継続した。減圧下に揮発性物質を除去し、次いで、粗製生成物を、酢酸エチル/メタノール/TEA 2.5/2.5/0.6mLを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した、RF=0.5。生成物が、明確な融点を示さない非晶質の黄色の物質(237mg、収率90%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.37(1H,s);9.94(1H,s);8.58(1H,s);8.12(1H,t,J=5.6Hz);7.35(1H,d,J=1.7Hz);7.18(1H,d,J=1.7Hz);7.14(1H,d,J=1.7Hz);7.01(1H,d,J=1.7Hz);6.86(1H,d,J=1.7Hz);4.34(1H,t,J=6.9Hz);3.80(3H,s);3.22(2H,q,J=6.5Hz);2.77(3H,s);2.64(2H,m);2.44(6H,s);1.73(2H,quintet,J=6.7Hz);1.59〜1.45(3H,m);0.90(6H,d,J=6.4Hz)。
IR[KBr]:1675、1650、1583、1537、1465、1437、1403、1263、1202、1133cm-1。
HRFABMS:実測値:572.26551;C27H37N7O5Sについての計算値572.26580。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソペンチル-4-{[(2-メチル-5-ニトロ-3-チエニル)カルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボキサミド(110mg、0.193mmol;前記のステップ(v)参照)を、エタノール(20mL)に溶かし、0℃に冷却した。N2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(120mg)を加え、室温および大気圧で、反応を3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、ギ酸エチル(20mL)を、このエタノール溶液に加えた。反応混合物を還流下に3日間加熱した。減圧下に揮発性物質を除去し、粗製生成物をHPLCにより精製した。生成物が、明確な融点を示さない固体物質(23mg、収率17.4%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:11.32(1H,s);9.94(1H,s);9.88(1H,s);9.24(1H,br,TFA);8.29(1H,s);8.14(1H,t,J=5.9Hz);7.29(1H,d,J=1.7Hz);6.95(1H,s);6.93(1H,d,J=1.7Hz);4.32(1H,t,J=7.0Hz);3.81(3H,s);3.25(2H,q,J=5.1Hz);3.06(2H,m);2.79(6H,d,J=3.5Hz);2.5(3H,s);1.83(2H,quintet,J=6.7Hz);1.57〜1.49(3H,m);0.90(6H,d,J=6.4Hz)。
IR[KBr]:1671、1651、1582、1537、1464、1403、1200、1179、1132cm-1。
HRFABMS:実測値:570.28565;C28H40N7O4Sについての計算値570.28625。
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
(i)5-イソプロピル-2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル
2-アミノ-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(383mg、1.913mmol;前記の実施例3、ステップ(i)参照)を、室温で攪拌しながらDCM(10mL)に溶かした。室温で攪拌しながら、N-メチルモルホリン(0.3mL)を、続いて塩化3-メトキシベンゾイル(326mg、1.913mmol)を滴加した。反応混合物を、還流まで10分間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌し続けた。減圧下に溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルおよび1:2の酢酸エチル/石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。必要な物質(RF=0.4)を含有するフラクションを集め、減圧下に溶媒を除去すると、生成物が、白色の固体物質(530mg、収率83%)、融点60〜63℃として得られた。
NMR[CDCl3]:9.89(1H,s);7.45〜7.38(3H,m);7.16〜7.13(1H,m);4.16(1H,heptet,J=6.8Hz);3.86(3H,s);3.85(3H,s);1.40(6H,d,J=6.8Hz)。
IR[KBr]:2958、1720、1669、1547、1463、1298、1208、1045、822、743cm-1。
HRFABMS:実測値:335.10620;C16H19N2O4Sについての計算値335.10655。
5-イソプロピル-2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(330mg、0.998mmol;前記のステップ(i)参照)を、KOHエタノール溶液(561mg、エタノール10mL中;10mmol)に溶かした。反応混合物を還流下に3時間加熱し、次いで、これを0℃に冷却した。攪拌しながら0℃で、HCl(濃)を滴加し、生じた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下に45℃で一晩乾燥させた。生成物が、白色の固体物質(290mg、収率91%)、融点>230℃(昇華)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:7.69(2H,m);7.44(1H,t,J=3.9Hz);7.19(1H,m);4.06(1H,heptet,J=6.8Hz);3.84(3H,s);1.31(6H,d,J=6.8Hz)。
IR[KBr]:2963、1672、1555、1463、1306、1221、1043、936、820、736cm-1。
HRFABMS:実測値:321.09056;C15H17N2O4Sについての計算値321.09090。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(113mg、0.300mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、0℃で攪拌しながらN2下にメタノール(25mL)に懸濁させた。攪拌しながらN2下にPd/C-10%(61mg)を加え、次いで、室温で大気圧下に、反応混合物を3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、次いで、減圧下に溶媒を除去すると、アミンが得られ、これを、さらに精製することなく、カップリング反応で使用した。5-イソプロピル-2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(96mg、3.00mmol;前記のステップ(ii)参照)を、塩化チオニル(2mL)に溶かし、次いで、還流下に3時間加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去し、こうして生じた酸塩化物をDCM(5mL)に溶かした。アミンをDCM(5mL)に溶かし、これに、N-メチルモルホリン(0.2mL)を加えた。室温で攪拌しながら、この酸塩化物溶液を滴加し、次いで、攪拌を室温で一晩継続した。減圧下に揮発性物質を除去し、粗製生成物を、HPLCにより精製した。必要な物質を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させると、生成物が、明確な融点を示さない淡黄色の固体(73mg、収率32%)が得られた。
NMR[DMSO-d6]:12.63(1H,s);9.88(1H,s);9.55(1H,s);9.29(1H,br);8.14(1H,t,5.8Hz);7.69(1H,s);7.67(1H,s);7.48(1H,t,J=5.9Hz);7.26(1H,d,1.7Hz);7.23(1H,m);7.18(1H,d,J=1.7Hz);7.13(1H,d,J=1.7Hz);6.94(1H,d,1.7Hz);4.19(1H,heptet,J=6.8Hz);3.86(6H,s);3.82(3H,s);3.24(2H,q,J=6.7Hz);3.07(2H,m);2.79(6H,d,J=3.8Hz);1.86(2H,quintet,J=6.7Hz);1.33(6H,d,J=6.8Hz)。
IR.[KBr]:1660、1547、1466、1436、1403、1286、1199、1137、1043cm-1。
HRFABMS:実測値:649.29379;C32H41N8O5Sについての計算値649.29206。
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(5-{[(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-2-アントラセニル)カルボニル]アミノ}-2-メチル-3-チエニル)カルボニル]アミノ}-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-イソペンチル-4-{[(2-メチル-5-ニトロ-3-チエニル)カルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボキサミド(127mg、0.223mmol;前記の実施例23、ステップ(v)参照)を、0℃でN2下に攪拌しながら、メタノール(25mL)に溶かした。Pd/C-10%(114mg)を加え、室温および大気圧で、反応混合物を3.5時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去すると、アミンが得られ、これを、後続のカップリング反応で使用した。9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-2-アントラセンカルボン酸(Aldrich)(56mg、0.223mmol)をDMF(1mL、無水)に溶かし、これに、攪拌しながらN2下に、HBTU(127mg、0.335mmol)およびN-メチルモルホリン(0.2mL、無水)を加えた。アミンを、DMF(1mL、無水)に溶かし、反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し続けた。次いで、反応混合物を、酢酸エチル/メタノール9:1(50mL)からなる混合物で希釈し、この後、これを水で抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製生成物を、HPLCにより精製すると、純粋な物質が、明確な融点を示さない褐色の固体(33mg、収率19%)が得られた。
NMR[DMSO-d6]:21.04(1H,s);10.04(1H,s);9.91(1H,s);9.23(1H,br,TFA);8.83(1H,d,J=1.7Hz);8.50(1H,dd,J=1.8Hz & J=8.1Hz);8.42(1H,d,J=8.1Hz);8.29〜8.25(2H,m);8.15(1H,t,J=5.9Hz);8.00〜7.97(2H,m);7.33(1H,d,J=1.7Hz);7.21(1H,s);7.17(1H,d,J=1.7Hz);7.02(1H,d,J=1.7Hz);6.94(1H,d,J=1.7Hz);4.33(2H,t,J=7.1Hz);3.82(3H,s);3.24(2H,q,J=5.1Hz);3.08(2H,m);2.79(6H,d,J=3.5Hz);2.59(3H,s);1.84(2H,quintet,J=6.7Hz);1.60〜1.50(3H,m);0.91(6H,d,J=6.4Hz)。
IR[KBr]:1674、1653、1585、1539、1464、1404、1487、1200、1177、1135cm-1。
HRFABMS:実測値:776.32284;C42H46N7O6Sについての計算値776.32303。
N-[1-(シクロプロピルメチル)-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)1-(シクロプロピルメチル)-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル
4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.042g、5.626mmol:前記の実施例1ステップ(i)参照)を、DMF(20mL、無水)に溶かし、これに、カリウム金属(0.435g、11.124mmol)を加えた。攪拌しながら、反応混合物を100℃に加熱し、これを、この温度で1時間放置した。反応混合物を50〜60℃に冷却し、次いで、(クロロメチル)シクロプロパン(1.000g、11.044mmol)(Aldrichから購入)およびKI(1.349g、8.127mmol)を加え、攪拌しながら、反応混合物を再び、80℃に5時間加熱し、この後、室温で一晩攪拌し続けた。反応混合物をブライン(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を集め、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製生成物(多少のDMFを含有)を、シリカゲルおよび1/10の酢酸エチル/n-ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物が、白色の微結晶性固体[RF=0.2](1.070g、収率80%)、融点65〜66℃として得られた。
NMR[DMSO-d6]:8.34(1H,d,J=1.3Hz);7.35(1H,d,J=1.3Hz);4.30〜4.24(2H,q,J=7.1Hz);4.21(2H,d,J=7.2Hz);1.34〜1.23(2H,t,J=7.1Hz & 1H,m);0.53〜0.45(2H,m);0.42〜0.38(2H,m)。
IR[KBr]:3142、2996、2921、1704、1502、1310、1270、1225、1184、1091cm-1。
HREIMS:実測値 238.09585;C11H14N2O4についての計算値238.09536。
1-(シクロプロピルメチル)-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(482mg、2.023mmol;前記のステップ(i)参照)を、エタノール(4mL)に溶かし、これに、NaOH(393mg、9.825mmol)の水(10mL)溶液を加えた。反応混合物を、還流下に2時間加熱し、次いで、0℃に冷却した。攪拌しながら、溶液がpH2になるまで、濃HClを滴加した。沈殿した白色の固体物質を濾別し、水で洗浄し、減圧下に60℃で一晩乾燥させた。生成物が、白色の固体物質(382mg、収率90%)、融点215〜217℃として得られた。
NMR[DMSO-d6]:13.14(1H,br);8.29(1H,d,J=2.4Hz);7.29(1H,d,J=2.1Hz);4.20(2H,d,J=2.2Hz);1.34〜1.27(1H,m);0.52〜0.38(4H,m)。
IR[KBr]:3115、3005、2922、2854、1680、1540、1517、1481、1420、1314cm-1。
HREIMS:実測値 210.06469;C9H10N2O4についての計算値210.06406。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(100mg、0.393mmol:Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(75mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で2時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして生じたアミンを、DMF(2mL、無水)に溶かし、これに、攪拌しながら室温で、1-(シクロプロピルメチル)-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(83mg、0.393mmol;前記のステップ(ii)参照)、HBTU(298mg、0.786mmol)、NMM(200μL、無水)を加えた。攪拌を48時間継続した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、NaHCO3(25mL、飽和)で抽出した。水層を再び、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物が、淡黄色のオイルとして得られた。1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製すると、必要な生成物が、明確な融点を示さない黄色のガラス様物質[RF=0.5](130mg、収率80%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.26(1H,s);8.24(1H,d,J=1.9Hz);8.10(1H,t,J=5.6Hz);7.57(1H,d,J=1.9Hz);7.21(1H,d,J=1.9Hz);6.83(1H,d,J=1.9Hz);4.27(2H,d,J=7.2Hz);3.81(3H,s);3.21〜3.16(2H,q,J=6.9Hz);2.28(2H,t,J=7.1Hz);2.17(6H,s);1.65〜1.59(2H,quintet,J=7.1Hz);1.34〜1.29(1H,m);0.51〜0.38(4H,m)。
IR[KBr]:3283、3126、2944、1642、1573、1532、1504、1463、1427、1389、1309、1233cm-1。
HRFABMS:実測値 417.22460;C20H29N6O4についての計算値417.22503。
1-(シクロプロピルメチル)-N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(120mg、0.288mmol;前記のステップ(iii)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(97mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去すると、アミンが生じ、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。こうして生じたアミンをDMF(2mL、無水)に溶かし、これに、攪拌しながら室温で、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(57mg、0.288mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)、HBTU(218mg、0.576mmol)およびNMM(200μL、無水)を加えた。攪拌を室温で一晩継続した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、NaHCO3(25mL、飽和)で抽出した。水層を再び、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製生成物を、シリカゲルおよび1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な生成物[RF=0.4]を含有するフラクションを集め、減圧下に50℃で溶媒を除去すると、必要な生成物が、明確な融点を示さない黄色のガラス様固体(110mg、収率71%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.27(1H,s);9.94(1H,s);8.18(1H,d,J=1.7Hz);8.06(1H,t,J=5.2Hz);7.59(1H,d,J=l.9Hz);7.36(1H,d,1.9Hz);7.18(1H,d,J=1.9Hz);7.02(1H,d,J=1.9Hz);6.83(1H,d,J=1.9Hz);4.19(2H,d,J=7.0Hz);3.97(3H,s);3.80(3H,s);3.21〜3.16(2H,q,J=6.9Hz);2.26(2H,t,J=7.1Hz);2.15(6H,s);1.65〜1.58(2H,quintet,J=7.1Hz);1.26〜1.13(1H,m);0.47〜0.42(2H,m);0.33〜0.31(2H,m)。
IR[KBr]:3286、3126、2938、1646、1580、1531、1462、1439、1400、1309、1248cm-1。
HRFABMS:実測値 539.27295;C26H35N8O5についての計算値539.27304。
N-[1-(シクロプロピルメチル)-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(100mg、0.186mmol:前記のステップ(iv)参照)を、エタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(78mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去した。ギ酸エチルを、アミンのエタノール溶液に加え、反応混合物を還流下に48時間加熱した。減圧下にエタノールおよび過剰のギ酸エチルを除去し、粗製生成物を、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後に、生成物が、明確な融点を示さない淡黄色の固体(52mg、収率42%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.04(1H,s);9.91(1H,s);9.90(1H,s);9.28(1H,br,TFA);8.16〜8.13(2H,t&d);7.31(1H,d,J=1.7Hz);7.19(1H,d,J=1.7Hz);7.16(1H,d,J=1.7Hz);7.05(1H,d,J=1.7Hz);6.95(1H,d,1.7Hz);6.93(1H,d,J=1.7Hz);4.18(2H,d,J=7.0Hz);3.85(3H,s);3.81(3H,s);3.26〜3.22(2H,q,J=6.3Hz);3.07(2H,m);2.79(2H,d,J=4.3Hz);1.87〜1.82(2H,quintet,J=6.6Hz);1.23(1H,m);0.47〜0.42(2H,m);0.33〜0.29(2H,m)。
IR[KBr]:3410、3294、1674、1649、1582、1533、1464、1438、1403、1201、1132cm-1。
HRFABMS:実測値 537.29360;C27H37N8O4についての計算値537.29378。
1-シクロペンチル-N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-カルボニル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)1-シクロペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル
4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.006g、5.432mmol;前記の実施例1、ステップ(i)参照)を、DMF(20mL、無水)に溶かし、これに、カリウム金属(0.492g、12.582mmol)を加え、次いで、80℃に加熱し、次いで、攪拌しながら、この温度で1時間放置した。反応混合物を50〜60℃に冷却し、この後、ブロモシクロペンタン(1mL、1.390g、9.326mmol)を、続いてKI(1.548g、9.326mmol)を加えた。攪拌しながら、反応混合物を再び80℃に5時間加熱し、この後、室温でN2下に一晩攪拌し続けた。N2下に室温で、ブラインで反応混合物を希釈し、次いで、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物(多少のDMFを含有)が得られた。生成物を、カラムクロマトグラフィ[シリカゲル、1/10の酢酸エチル/n-ヘキサン(RF=0.24)]を使用して精製した。純粋な物質を含有するフラクションを集め、溶媒を除去すると、淡黄色のオイル(440mg、収率32%)が得られた。
NMR[CDCl3]:7.77(1H,d,J=2.0Hz);7.45(1H,d,J=2.0Hz);5.57〜5.50(1H,quintet,J=6.6Hz);4.33(2H,q,J=7.1Hz);2.30〜2.24(2H,m);1.98〜1.75(6H,m);1.37(3H,t,J=7.1Hz)。
IR[KBr]:2965、2875、1717、1534、1508、1426、1335、1294、1222、1187、1084cm-1。
HRFABMS:実測値 253.11824;C12H17N2O4についての計算値253.11883。
1-シクロペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(430mg、1.706mmol;前記のステップ(i)参照)を、エタノール(4mL)に溶かし、これに、NaOH(408mg、10.20mmol)の水(10mL)溶液を加えた。反応混合物を還流下に2時間加熱し、次いで、0℃に冷却した。攪拌しながらpH2まで、塩酸(濃)を滴加した。固体を濾別し、水で洗浄し、45℃で48時間乾燥させると、白色の固体物質(340mg、収率89%)が得られた。融点195〜198℃。
NMR[DMSO-d6]:13.13(1H,br);8.27(1H,d,J=2.0Hz);7.29(1H,d,J=2.0Hz);5.45(1H,quintet,J=7.1Hz);2.16〜2.07(2H,m);1.88〜1.78(4H,m);1.65〜1.61(2H,m)。
IR[KBr]:3152、2964、2880、1683、1508、1430、1331、1292、1078、911cm-1。
HREIMS:実測値 224.07926;C10H1v2N2O4についての計算値224.07971。
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(100mg、0.393mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(90mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして生じたアミンを、DMF(2mL、無水)に溶かし、これに、攪拌しながら室温で、1-(シクロペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(88mg、0.393mmol;前記のステップ(ii)参照)、続いて、HBTU(298mg、0.786mmol)およびNMM(200μL、無水)を加えた。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、NaHCO3(25mL、飽和)で抽出した。水層を再び、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これをシリカゲルおよび1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物が、黄色のオイルRF=0.45(157mg、収率93%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.27(1H,s);8.24(1H,d,J=1.7Hz);8.11(1H,t,J=5.2Hz);7.47(1H,s);7.20(1H,d,J=1.7Hz);6.83(1H,d,J=1.7Hz);5.48(1H,quintet,J=7.4Hz);3.80(3H,s);3.18(2H,q,J=6.6Hz);2.66(2H,m);2.30(2H,t,J=7.1Hz);2.14(6H,s);2.12(2H,m);1.82(4H,m);1.62(2H,quintet,J=7.1Hz)。
IR[KBr]:1644、1575、1534、1504、1437、1401、1313、1287、748cm-1。
HRFABMS:実測値 431.24204;C21H31N6O4についての計算値431.24068。
1-シクロペンチル-N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(157mg、0.365mmol;前記のステップ(iii)参照)を、0℃でN2下に攪拌しながらメタノール(25mL)に溶かし、これに、Pd/C-10%(80mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で2時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして生じたアミンを、DMF(2mL、無水)に溶かし、これに、攪拌しながら室温で、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(62mg、0.365mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)、HBTU(277mg、0.730mmol)およびNMM(200μL、無水)を加えた。攪拌を、一晩継続した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、NaHCO3(25mL、飽和)で抽出した。水層を再び、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これをシリカゲルおよび1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した;RF=0.4。生成物が、明確な融点を示さないガラス様固体物質(110mg、収率55%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.28(1H,s);9.96(1H,s);8.18(1H,d,J=1.8Hz);8.07(1H,t,J=5.2Hz);7.58(1H,d,J=1.8Hz);7.41(1H,d,J=1.8Hz);7.18(1H,d,J=1.8Hz);6.93(1H,d,J=1.8Hz);6.85(1H,d,J=1.8Hz);5.53(1H,quintet,J=7.3Hz);3.97(3H,s);3.80(3H,s);3.20(2H,m);2.83(2H,m);2.42(2H,t,J=7.2Hz);2.27(6H,s);2.09(2H,m);1.79〜1.64(6H,m)。
IR[KBr]:1642、1584、1529、1505、1403、1309cm-1。
HRFABMS:実測値 553.28890;C27H37N8O5についての計算値553.28869。
1-シクロペンチル-N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボキサミド(100mg、0.181mmol:前記のステップ(iv)参照)を、0℃でN2下に攪拌しながらエタノール(20mL)に溶かし、これに、Pd/C-10%(92mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、ギ酸エチル(25mL)を、このエタノール溶液に加えた。反応混合物を還流下に24時間加熱した。減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これを、HPLCにより精製した。必要な物質を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させると、生成物が、明確な融点を示さない淡黄色の固体(21mg、収率18%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.06(1H,s);9.95(1H,s);9.91(1H,s);9.21(1H,br,TFA);8.14(1H,t,J=6.0Hz);8.13(1H,d,J=1.7Hz);7.36(1H,d,J=1.7Hz);7.19(1H,d,J=1.7Hz);7.17(1H,d,J=1.7Hz);6.97(1H,d,J=1.7Hz);6.95(1H,d,J=1.7Hz);6.92(1H,d,J=1.7Hz);5.52(1H,quintet,J=7.5Hz);3.84(3H,s);3.81(3H,s);3.24(2H,m);3.06(2H,m);2.79(6H,d,J=3.3Hz);2.08(2H,m);1.83(4H,m);1.64(4H,m)。
IR[KBr]:1674、1647、1582、1536、1463、1440、1406、1201、1131cm-1。
HRFABMS:実測値 551.30950;C28H39N8O4についての計算値551.30943。
N2,N7-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-9,10-ジヒドロ-2,7-フェナントレンジカルボキサミド
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソプロピル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド(170mg、0.402mmol;前記の実施例3、ステップ(iv)参照)を、0℃でN2下に攪拌しながらメタノール(25mL)に懸濁させ、これに、Pd/C-10%(104mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で6時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして生じたアミンを、DMF(2mL、無水)に溶かし、これに、攪拌しながら室温で、9,10-ジヒドロ-2,7-フェナントレンジカルボン酸(54mg、0.201mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)、HBTU(610mg、1.608mmol)およびNMM(200μL、無水)を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、5%のメタノールを含有する酢酸エチルおよびNaHCO3(25mL、飽和)で希釈した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これをHPLCにより精製した。必要な物質を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させると、明確な融点を示さない淡黄色の固体(46.3mg、収率19%)が得られた。
NMR[DMSO-d6]:12.11(2H,s);10.46(2H,s);9.26(2H,br,TFA);8.07〜7.91(6H,m);7.53(2H,s);7.46(2H,s);4.20(2H,quintet,J=6.9Hz);3.92(6H,s);3.33(4H,m);3.07(4H,m);2.97(2H,s);2.96(2H,s);2.80(12H,d,J=4.1Hz);1.87(4H,quintet,J=7.7Hz);1.27(12H,d,J=6.9Hz)。
IR[KBr]:1660、1548、1468、1284、1199、1132、832、800、721cm-1。
LRESMS:実測値 M+H=1017.4;[M+2]/2=509.5;C52H66N12O6S2についての計算値M+H=1017.4;[M+2H]/2=509.3。
4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)1-イソペンチル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-N-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(209mg、0.676mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)をメタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながらPd/C-10%(182mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去すると、アミンが得られ、これを、さらに精製することなく使用した。1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(153mg、0.676mmol:Soviet Journal of Bioorganic Chemistry(English Translation)4、780〜790頁(1978年)に記載の手順により調製)を、塩化チオニル4mLに溶かし、還流下に3時間加熱した。減圧下に50℃で過剰の塩化チオニルを除去し、酸塩化物をDCM(5mL)に溶かした。アミンをDCM(10mL)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、NMM(200μL)を、続いて酸塩化物を加えた。攪拌を、室温で一晩継続した。KOH10%(5mL)を加え、混合物を抽出した。有機層を集め、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルおよび1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。生成物が、明確な融点を示さない黄色のガラス様物質(RF=0.45)、(278mg、収率84%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.21(1H,s);8.23(1H,d,J=1.8Hz);8.05(1H,t,J=5.4Hz);7.54(1H,d,J=1.8Hz);7.18(1H,d,J=1.8Hz);6.82(1H,d,J=1.8Hz);4.43(2H,t,J=7.4Hz);3.81(3H,s);3.21〜3.16(2H,q,J=6.6Hz);2.32〜2.28(10H,m);2.15(3H,s);1.66〜1.59(4H,quintet,J=6.7Hz);1.55〜1.47(1H,m);0.90(6H,d,J=6.5Hz)。
IR[KBr]:2951、2805、1642、1575、1532、1506、1437、1312cm-1。
HRFABMS:実測値 488.29707;C24H38N7O4についての計算値488.29853。
1-イソペンチル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(140mg、0.287mmol:前記のステップ(i)参照)を、メタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながらPd/C-10%(100mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(49mg、0.287mmol:Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、塩化チオニル(4mL)に溶かし、反応混合物を、還流下に3時間加熱した。減圧下に50℃で過剰の塩化チオニルを除去すると、酸塩化物が得られ、これをDCM(5mL)に溶かした。アミンをDCM(10mL)に溶かし、これに、室温で攪拌しながら、NMM(0.1mL)を、続いて酸塩化物溶液を加えた。攪拌を、室温で一晩継続した。KOH(5mL、10%)を加え、反応混合物を抽出した。有機層を集め、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEA)を使用して、必要な物質を精製すると、これが、明確な融点を示さない黄色のガラス様物質(131mg、収率75%)、RF=0.15として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.27(1H,s);9.90(1H,s);8.18(1H,d,J=1.8Hz);8.01(1H,t,J=5.6Hz);7.59(1H,d,J=1.8Hz);7.31(1H,d,J=1.8Hz);7.16(1H,d,J=1.8Hz);6.98(1H,J=1.8Hz);6.84(1H,d,J=1.8Hz);4.33(1H,t,J=6.9Hz);3.96(3H,s);3.79(3H,s);3.17(2H,q,J=6.5Hz);2.32〜2.29(10mH,m);2.16(3H,s);1.66〜1.46(5H,m);0.89(6H,d,J=6.4Hz)。
IR[KBr]:2949、2803、1650、1588、1531、1506、1399、1309cm-1。
HRFABMS:実測値 610.34797;C30H44N9O5についての計算値610.34654。
N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(120mg、0.197mmol:前記のステップ(ii)参照)をエタノール(20mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(77mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、ギ酸エチル(20mL)を、このエタノール溶液に加えた。反応混合物を還流下に48時間加熱した。減圧下にエタノールおよび過剰なギ酸エチルを除去し、粗製生成物を、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後に、生成物が、明確な融点を示さない黄色の固体(75mg、収率53%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.03(1H,s);9.89(1H,s);9.87(1H,s);8.13(1H,d,J=1.6Hz);8.09(1H,t,J=5.6Hz);7.26(1H,d,J=1.6Hz);7.18(1H,d,J=1.6Hz);7.14(1H,d,J=1.6Hz);7.01(1H,d,J=1.6Hz);6.92(1H,d,J=1.6Hz);6.91(1H,d,J=1.6Hz);4.31(2H,t,J=6.9Hz);3.83(3H,s);3.81(3H,s);3.23(2H,q,J=6.5Hz);3.10〜2.72(8H,br & 3H,s);1.77(2H,s,br);1.58〜1.46(3H,m);0.90(6H,d,J=6.4Hz)。
IR[KBr]:1675、1584、1535、1403、1199、1132cm-1。
HRFABMS:実測値 608.36634;C31H46N9O4についての計算値608.36728。
4-(アセチルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
(i)1-イソペンチル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(500mg、1.688mmol;Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、0℃でN2下に攪拌しながらメタノール(25mL)に溶かし、これにPd/C-10%(272mg)を加えた。反応混合物を4時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして生じたアミンを、DCM(10mL)に溶かした。1-イソペンチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(445mg、1.966mmol:Soviet Journal of Bioorganic Chemistry(English Translation)4、780〜790頁(1978年)に記載の手順により調製)を、塩化チオニル(5mL)に溶かし、反応混合物を還流下に4時間加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去し、酸塩化物をDCM(10mL)に溶かした。アミン溶液に、室温で攪拌しながら、NMM(0.2mL)を、続いて酸塩化物溶液を加えた。攪拌を、室温で一晩継続した。減圧下にDCMを除去し、粗製生成物を、シリカゲルおよび1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAを使用するカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な物質(RF=0.45)を含有するフラクションを集め、減圧下に溶媒を除去すると、黄色のガラス様物質が得られ、これを、少量の酢酸エチルに溶かし、n-ヘキサンで沈殿させると、必要な生成物が、黄色の粉末(670mg、収率79%)、融点155〜158℃として得られた。
NMR[CDCl3]:7.64(1H,d,J=1.7Hz);7.60(1H,s);7.22(1H,unresolved triplet);7.18(1H,d,J=1.7Hz);7.07(1H,d,J=1.7Hz);6.66(1H,d,J=1.6Hz);4.43(2H,t,J=7.5Hz);3.93(3H,s);3.77(2H,t,J=4.6Hz);3.49(2H,q,J=5.6Hz);2.52(6H,m);1.80〜1.58(5H,m);0.97(6H,d,J=6.5Hz)。
IR[KBr]:1647、1589、1513、1399、1309、1252、1114cm-1。
HRFABMS:実測値 475.26789;C23H35N6O5についての計算値475.26689。
1-イソペンチル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(136mg、0.286mmol:前記のステップ(i)参照)を、0℃でN2下に攪拌しながらメタノール(25mL)に溶かし、これに、Pd/C-10%(98mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で2時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去した。こうして生じたアミンを、DCM(5mL)に溶かした。1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(48mg、0.282mmol:Tetrahedron 56、5225-5239頁(2000年)参照)を、塩化チオニル(3mL)に溶かし、還流下に2時間加熱した。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去し、こうして生じた酸塩化物をDCM(5mL)に溶かし、次いで、室温で攪拌しながら、アミン溶液に滴加した。攪拌を一晩続けた。溶媒を除去し、粗製生成物を、カラムクロマトグラフィ(1/2/0.1のメタノール/酢酸エチル/TEAにより精製した、RF=0.7)。必要な物質を含有するフラクションを集め、減圧下に溶媒を除去した。黄色のガラス様物質をDCM(25mL)に溶かし、KOH(10%、5mL)で抽出した。有機層を集め、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去すると、明確な融点を示さない黄色のガラス様物質(115mg、収率67%)が得られた。
NMR[アセトン-d6]:9.52(1H,s);9.26(1H,s);7.95(1H,d,J=1.7Hz);7.55(1H,t,分解せず);7.38(1H,d,J=1.9Hz);7.33(1H,d,J=1.9Hz);7.20(1H,d,J=1.9Hz);6.91(1H,d,J=1.9Hz);6.84(1H,d,J=1.9Hz);4.44(2H,t,J=7.2Hz);4.08(3H,s);3.89(3H,s);3.64(4H,m);3.37(2H,t,J=6.7Hz);2.42(6H,m);1.77〜1.56(5H,m);0.95(6H,d,J=6.5Hz)。
IR[KBr]:1640、1588、1524、1464、1399、1310、1252、1114cm-1。
HRFABMS:597.31332;C29H41N8O6についての計算値597.31491。
N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(115mg、0.193mmol:前記のステップ(ii)参照)をエタノール(20mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(104mg)を加えた。反応混合物を、室温および大気圧で3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、このエタノール溶液を2つの等量に分けた(即ち、10mL)。一方のフラクションから、減圧下にエタノールを除去し、DCM(2mL)を、攪拌しながらこのアミンに加えた。室温で攪拌しながら、NMM(0.1mL)を、続いて塩化アセチル(0.01mL)を加えた。攪拌を一晩継続した。減圧下に全ての揮発性物質を除去し、粗製生成物をHPLCにより精製した。必要な物質を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させると、白色の固体物質(25.7mg、収率35%)が明確な融点を示さないTFA塩として得られた。
NMR[DMSO-d6]:9.87(2H,s);9.79(1H,s);9.55(1H,br,TFA);8.16(1H,t, 分解せず);7.26(1H,d,J=1.8Hz);7.15(1H,d,J=1.8Hz);7.13(1H,d,J=1.8Hz);7.01(1H,d,J=1.8Hz);6.94(1H,d,J=1.8Hz);6.87(1H,d,J=1.8Hz);4.31(2H,t,J=6.9Hz,イソペンチル);4.00(2H,d,J=12.4Hz,モルホ);3.83(3H,s);3.81(3H,s);3.64(2H,t,J=12.0Hz,モルホ);3.45(2H,d,J=12.0Hz,モルホ);3.24(2H,q,J=6.2Hz);3.12〜3.06(2H,m,側鎖& 2H モルホ);1.97(3H,s);1.87(2H,m,イソペンチル);1.58〜1.48(2H,m,側鎖& 1H イソペンチル);0.90(6H,d,J=6.4Hz,イソペンチル)。
IR[KBr]:2925、2858、1655、1583、1526、1465、1400、1260、1200、1131cm-1。
HRFABMS:実測値 609.34957;C31H45N8O5についての計算値609.35129。
4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
アミン溶液の第2の半分量(10mL)(前記の実施例30、ステップ(iii)参照)に、ギ酸エチル(10mlを加え、反応混合物を還流下に48時間加熱した。減圧下に揮発性溶媒を除去し、粗製生成物をHPLCにより精製した。必要な物質を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させると、白色の固体物質(22.7mg、収率32%)が明確な融点を示さないTFA塩として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.03(1H,s);9.89(1H,s);9.87(1H,s);9.56(1H,br,TFA);8.16(1H,t,分解せず);8.12(1H,d,J=1.7Hz);7.26(1H,d,J=1.7Hz);7.18(1H,d,J=1.7Hz);7.15(1H,d,J=1.7Hz);7.02(1H,d,J=1.7Hz);6.93(1H,d,J=1.7Hz);6.92(1H,d,J=1.7Hz);4.31(2H,t,J=7.1Hz);4.00(2H,d,J=11.8Hz);3.84(3H,s);3.81(3H,s);3.64(2H,t,J=11.9Hz);3.46(2H,d,J=12.8Hz);3.26(2H,q,J=6.1Hz);3.12〜3.06(4H,m);1.87(2H,m);1.58〜1.46(3H,m);0.90(68,d,J=6.3Hz)。
IR[KBr]:1682、1640、1584、1529、1403、1263、1202、1132、803cm-1。
HRFABMS:実測値 595.33717;C30H43N8O5についての計算値595.33564。
N-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(260mg、0.469mmol;前記の実施例10、ステップ(ii)参照)をメタノール(25mL)に溶かし、これに、0℃でN2下に攪拌しながら、Pd/C-10%(132mg)を加えた。反応混合物を、3時間水素化した。珪藻土で触媒を除去し、減圧下に溶媒を除去すると、アミンが得られ、これをDCM(5mL)に溶かした。この溶液を2つに、それぞれ(2.5mL)に分けた。室温で攪拌しながら、塩化m-アニソイル(50mg、0.293mmol)を滴加した。攪拌を一晩継続した。減圧下に溶媒を除去し、残留物を、(0.1%のTFA)を含有するアセトニトリルに溶かし、HPLCにより精製した。必要な物質を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させると、生成物が、明確な融点を示さない淡桃色の固体(72.3mg、収率40%)として得られた。
NMR[DMSO-d6]:10.29(1H,s);9.96(1H,s);9.89(1H,s);9.27(1H,br,TFA);8.15(1H,t,J=5.6Hz);7.53〜7.37(3H,m);7.32(1H,d,J=1.6Hz);7.29(1H,d,J=1.6Hz);7.16(1H,d,J=1.6Hz);7.14〜7.10(2H,m);7.02(1H,d,J=1.6Hz);6.93(1H,d,J=1.6Hz);4.32(1H,t,J=6.9Hz);3.88(3H,s);.3.83(3H,s);3.82(3H,s);3.25(2H,q,J=6.2Hz);3.07(2H,m);2.79(6H,d,J=4.5Hz);1.84(2H,quintet,J=7.3Hz);1.59〜1.47(3H,m);0.90(6H,d,J=6.3Hz)。
IR[KBr]:1644、1583、1533、1464、1436、1402、1260、1200、801、778cm-1。
HRFABMS:実測値 659.36784;C35H47N8O5についての計算値659.36694。
N-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
アミンの第2の半分量(前記の実施例32参照)をこの実験では使用した。DCM中のこのアミン(2.5mL)に、室温で攪拌しながら、塩化(4-メトキシフェニル)アセチル(50mg、0.270mmol)を滴加した。攪拌を一晩継続した。減圧下に溶媒を除去し、こうして生じた粗製生成物をHPLCにより精製した。必要な物質を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させると、明確な融点を示さない白色の固体物質(51mg、収率28%)が得られた。
NMR[アセトン-d6]:12.15(1H,br);9.18(1H,s);9.11(1H,s);9,05(1H,s);7.67(1H,t,分解せず);7.29〜7.24(4H,m);7.13(1H,d,J=1.7Hz);6.89〜6.85(4H,m);6.78(1H,d,J=1.7Hz);4.41(2H,t,J=6.5Hz);3.90(6H,s);3.77(3H,s);3.58(2H,s);3.45(2H,q,J=6.1Hz);3.26(2H,t,J=6.1Hz);2.93(6H,s);1.69〜1.56(3H,m);0.95(6H,d,J=6.6Hz)。
IR[KBr]:1650、1588、1515、1465、1402、1251、1203、1133、826、779cm-1。
HRFABMS:実測値 673.38492;C36H49N8O5についての計算値673.38259。
前記のキャピラリー電気泳動および/またはDNAフットプリント法により決定されるように、実施例の化合物は、DNAの副溝に結合することが判明した。
n.m.r.法を使用してDNAへの化合物の結合を調べる実験は、当技術分野の専門家にはよく知られている(例えば、(a)J.Bunkenborg、C.Behrens、J.P.Jacobsen "NMR characterization of the DNA binding properties of a novel Hoechst 33258 analogue peptide building block" Bioconjugate Chemistry 13(5)、927-936頁(2002年);(b)G.A Morris、K.T.Douglas "Binding of a porphyrin conjugate of Hoechst 33258 to DNA.II.NMR spectroscopic studies detect multiple binding modes to a 12-mer nonself-complementary duplex DNA" Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids 20(1-2)、145-156頁(2001年);および(c)X.G.Han、X.L.Gao "Sequence specific recognition of ligand-DNA complexes studied by NMR" Current Medicinal Chemistry 8(5)551-581頁(2001年)参照)。
融解温度(Tm)測定により決定されるように、実施例の化合物が、DNAに結合することが判明した。Tm測定は、二本鎖DNAの安定性を調べるための方法として、当技術分野ではよく知られている(V.A Bloomfield、D.M.Crothers and I.Tinoco "Nucleic Acids:Structures,Properties and Functions" University Science Books、Sausalito、California(2000年)、特に、この文献の176〜180頁および561〜564頁参照)。リガンドが、二本鎖を安定化した場合には、Tmの上昇が記録される。実施例の化合物は、二本鎖DNAに関してTmの多大な上昇を証明した。例えば、使用されたDNAが、AAATTATATTATの二本鎖である場合に、実施例2、10および26の化合物は、10℃を上回る融点の上昇をもたらした。
実施例の化合物は、例えば下記の表AからGまでで示されるように、微生物の成長を阻害することが判明した。
br=ブロード(NMRに関して)
CE=キャピラリー電気泳動
d=2重項(NMRに関して)
DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
h=時間
HBTU=O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl=塩酸
HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィ
HREIMS=高分解能電子衝撃イオン化質量分析法
HRFABMS=高分解能高速原子衝撃質量分析法
IR=赤外線(分光法に関して)
LRESMS=低分解能エレクトロスプレー質量分析法
m=多重項(NMRに関して)
Me=メチル
min.=分
m.p.=融点
MS=質量分析法
Vmax=波数(赤外分光法に関して)
NMM=N-メチルモルホリン
Pd/C=炭素上のパラジウム
q=4重項(NMRに関して)
s=2重項(NMRに関して)
t=3重項(NMRに関して)
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
Claims (32)
- 式Iの化合物またはそれらの薬剤として許容される誘導体:
R1は、R1aC(O)-またはD-A-N(H)-[Q]n-C(O)-E-C(O)-を表し;
R1aは、Hを表し;
Aは、ここで使用される場合には出現するごとに、C2〜C6アルキレンを表し;
Dは、ここで使用される場合には出現するごとに、-N(R2a)R2bを表し;
R2aおよびR2bは独立に、HまたはC1アルキルを表し;
Eは、式:
[上式中、
E3は、(CH2)2を表し、
nは、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、2または3を表し;
個々のQはそれぞれ独立に、式IbまたはIeの構造フラグメントを表し:
R6は、HまたはC1〜C6アルキルを表し;
R7は、C1〜C6アルキルを表し;
R10は、C1〜C6アルキルを表し;
Gは、CHまたはNを表し;
qは0を表し;
ただし、前記の化合物は、R7またはR10がそれぞれイソプロピルを表す少なくとも1個の式IbまたはIeの構造フラグメントを含有する)]}。 - アルキル基が、
(a)直鎖;
(b)分枝鎖および/または環式;または
(c)部分環式/非環式である、請求項1に記載の化合物。 - 式IIの化合物
R1は、R1aC(O)-またはD-A-N(H)-Q3-Q2-Q1-C(O)-E-C(O)-を表し;
Q1は、存在しないか、式IbまたはIeの構造フラグメントを表し;
Q2は、式IbまたはIeの構造フラグメントを表し;
Q3は、式IbまたはIeの構造フラグメントを表し;かつ
R1a、D、A、E、R2a、R2bおよび式Ib及びIeの構造フラグメントは、請求項1と同様に定義され;
ただし、
(a)Q1、Q2およびQ3の少なくとも1個は、式Ieの構造フラグメントを表し;
(b)R6、R7またはR10の少なくとも1個は(存在する場合)、分枝、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す]である、請求項1または2に記載の化合物またはそれらの薬剤として許容される誘導体。 - 化合物が、式中のqが0を表し、R10が分枝、環式または部分環式C3〜C5アルキルを表す少なくとも1個の式Ieの構造フラグメントを含有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記の少なくとも1個の分枝、環式または部分環式C3〜C5アルキル基のそれぞれが独立に、イソプロピル、シクロプロピルメチル、イソペンチルまたはシクロペンチルを表す、請求項3または4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式中のR7またはR10がそれぞれイソプロピルを表す、少なくとも1個の式IbまたはIeの構造フラグメントを含有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下のもの:
(i)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(ii)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(iii)N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(iv)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(v)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(vi)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(vii)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-2-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(viii)4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソプロピル-5-({[1-メチル-5-({[3-(1-ピロリジニル)-プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(ix)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(x)2-(アセチルアミノ)-N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xi)2-(アセチルアミノ)-N-[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xii)2-(アセチルアミノ)-N-(5-{[(3-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-3-オキソ-プロピル)アミノ]カルボニル}-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xiii)N1,N3-ビス(2-{[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-アミノ}-2-オキソエチル)イソフタルアミド;
(xiv)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xv)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xvi)N2,N5-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xvii)N2,N5-ビス[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xviii)N2,N5-ビス[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-インドール-2,5-ジカルボキサミド;
(xix)2-({[4-({[4-(アセチルアミノ)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(xx)4-(アセチルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxi)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[5-(ホルミルアミノ)-2-メチル-3-チエニル]カルボニル}アミノ)-1-イソペンチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxii)N-[1-(シクロプロピルメチル)-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxiii)1-シクロペンチル-N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]-カルボニル}-アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(xxiv)N2,N7-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-9,10-ジヒドロ-2,7-フェナントレンジカルボキサミド;
(xxv)4-(ホルミルアミノ)-N-[1-イソペンチル-5-({[1-メチル-5-({[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;および
(xxvi)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
から選択される化合物。 - (a)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソプロピル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(b)N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(c)N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-2-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
(d)N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-イソペンチル-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(e)N-[1-(シクロプロピルメチル)-5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;または
(f)N2,N7-ビス[5-({[4-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-9,10-ジヒドロ-2,7-フェナントレンジカルボキサミド
である、請求項8に記載の化合物。 - N-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-2-({[4-({[4-(ホルミルアミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}-アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-5-イソプロピル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドである、請求項9に記載の化合物。
- 少なくとも1個のGC塩基対を含むDNA塩基配列に結合する、かつ/またはそれに対する特異性を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 1個を超える副溝結合部位を有する二本鎖DNA分子内の様々な副溝結合部位で様々な結合親和性を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記の様々な副溝結合部位が、AT塩基対のみを含む、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で含む、薬剤製剤。
- 請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための薬剤製剤。
- 医薬品として使用するための、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物。
- その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物。
- その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に使用するための薬剤を製造するための活性成分としての、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疾患を患っているヒトを除く動物に、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する方法。
- ウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染を治療する方法であって、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物病原体が、それぞれDNA複製を阻害することによって作用するのではない1種または複数の抗ウイルス、抗菌、抗真菌または他の抗微生物剤に対して耐性があり、感染を有するヒトを除く動物に、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- 疾患を患っているヒトを除く動物に、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を、前記の疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与することを含む、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する方法。
- 成分:
(A)請求項1から7及び11から13のいずれか一項で定義された化合物を含む製剤;および
(B)その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の化学薬剤を含有する製剤
を含有する組合せ製品。 - 成分(A)および(B)のそれぞれが、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で処方されている、請求項22に記載の組合せ製品。
- (A)および(B)が、別々の成分として提供されている、請求項22または23に記載の組合せ製品。
- (A)および(B)が、単一の製剤として提供されている、請求項22または23に記載の組合せ製品。
- DNAと、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物の阻害量とを接触させることを含む、DNA複製を阻害する、ex vivoの方法。
- DNA二本鎖と、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、DNAの第1および第2の一本鎖の間で形成されるDNA二本鎖を安定化するex vivoの方法。
- 各DNA二本鎖が、各二本鎖で共通であるDNAの第1の一本鎖および各二本鎖で異なるDNAの第2の一本鎖から形成されている場合に、各DNA二本鎖と、請求項1から7及び11から13のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、第1および第2のDNA二本鎖の間の融解温度の差異を高めるex vivoの方法。
- 請求項1で定義された式Iの化合物を調製する方法であって、
(c)請求項1に定義されている式Iの化合物の保護誘導体を脱保護することを含む方法。 - 請求項30に定義されている式Vの化合物。
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