JP5564257B2

JP5564257B2 - 新規副溝バインダー

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Publication number: JP5564257B2
Application number: JP2009529767A
Authority: JP
Inventors: アベダウン・カラフ; コリン・サックリング; ロジャー・ワイ
Original assignee: ユニヴァースティオブストラスクライド
Priority date: 2006-09-30
Filing date: 2007-09-28
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2027-09-28
Also published as: CA2664847A1; CN101589024A; GB2455479A; HK1138281A1; CA2664847C; GB0906908D0; DK2066627T3; ES2443720T3; GB0619325D0; PL2066627T3; GB2455479C; JP2010505757A; US20100016311A1; WO2008038018A1; EP2066627B1; US8012967B2; CN101589024B; GB2455479B; EP2066627A1

Description

本発明は、核酸に対して親和性を有する合成化合物、特に、DNAの副溝に結合する化合物に関する。

本明細書中の先行文献の表または議論は、文献が先行技術の状態の一部または一般に共通な知識であることを確認するものとして受け取られる必要はない。

分子生物学的プロセスにおけるその重要な役割によって、DNAは、薬物作用のための重要なターゲットである。DNAの規定の塩基配列を認識しうる化合物は、遺伝子発現の変調など、幅広い様々な潜在的な用途を有する。

二本鎖DNAの外側表面は、2種の溝、すなわち、主溝および副溝を有する。これらの溝はいずれも、水素結合供与体および受容体の配列、静電荷、双極子、疎水領域などによって、化学的情報を含む。

主溝は、可能な水素結合コンタクトの数において、副溝のほぼ2倍の情報コンテンツを含む。この観点では、主溝は、対照タンパク質、プロモーターおよびリプレッサーなどの細胞タンパク質のための好ましい認識部位である。

これに対して、副溝は通常(いくつかの例外を伴うが)、比較的空いている。副溝の脆弱性により、これは、DNAに結合する化合物のための特に有効な標的となっている。実際に、おそらくまさにこの理由のために、副溝は、一定の天然に生じる抗生物質(ネトロプシンおよびジスタマイン(distamycin))のための結合部位である。

ネトロプシンおよびジスタマイシンは、ピロールアミノ酸モノマーをベースとするオリゴペプチドである。これらの化合物は両方とも、約10^-5Mの解離定数を有するDNAに結合する。これらは、DNAのATリッチ領域に対して優先性も示す。これらは、固有の生物学的活性を有するが、ネトロプシンおよびジスタマイシンは、毒性、弱い親和性および限られた選択性を含む多くの限界も有する。したがって多くの研究者が、これらの欠点を克服することを目的としてネトロプシンおよびジスタマインの合成類似体を調製している。これらの化合物の多くは、Sondhi et al.(Curr.Med.Chem.4、313頁(1997年))、Reddy et al.(Pharmacology & Therapeutics 84、1頁(1999年))、Wemmer(Biopolymers 52、197頁(2001年))およびDervan(Bioorg.Med.Chem.9、2215頁(2001年))により概観されている。

DNAに結合するように設計されるさらなる化合物は、US 6,143,901に記載され、これは６から３０の複素環のオリゴマーを開示しており、このうち複素環を結合している基は、メチレンアミノ、アミノ、チオアミノ、イミニジル、またはエテニレンであってよい。アミド（およびそのヘテロアナログ）は、好ましい結合基として記載される。エテニレン結合基が存在したとしても、エテニレン結合基の数または位置に関してUS 6,143,901には嗜好は記載されていない。さらに、他のリンカー（例えばアミド）を含む化合物に対して、エテニレン含有化合物が有利性を有するであろうという示唆は存在しない。

ジスタマイシンのアナログがTet. Lett. 37(43), 7801-7804 (1996)に記載されており、ここでオリゴピロール化合物の2つピロールをリンクするアミド基は、ジケトまたはアルケニレンリンカーのいずれかに置換されている。結果生じる化合物は、アミド結合化合物に比較して、DNAに対して有意に低い結合アフィニティを有するものとして記載されている。

ピロール基の2つの位置と末端塩基基の間のアクリルアミド型リンカーを含む副溝結合化合物は、J. Am. Chem. Soc. 122, 1602-1608 (2000), ibid. 123, 5158-5159 (2001), ibid. 125, 3471-3485 (2003), ibid. 126, 3406-3407 (2004), Chem. Eur. J. 8, 4781-4790 (2002), Chem. & Biol. 10, 751-758 (2003) および Bioconjugate Chem. 17, 715-720 (2006)に記載されている。

ピロール基の3つの位置と末端塩基基の間のアクリルアミド型リンカーを含むさらなる副溝結合化合物は、J. Med. Chem. Al, 2133-2156 (2004)に記載されている。

上記の文献はいずれも、DNAに対して親和性を有する化合物であって、アルケニレン部分が隣接する環状基に対して「アミノ」末端で環状基を結合させる、環状基のオリゴマーを含む化合物を開示も示唆もしておらず、アルケニレン部分を介して結合した環状基の少なくとも1つは、ピロール（または5員環）とは異なるものである。

特許出願WO-A-2005/033181 特許US-B-5904936号 PCT出願WO-A-05/051416 WO05/051416 FR-A-2 801 226 WO-A-00/30618

「Surfactant Science Series」22巻、Surfactant Solutions、R.Zana編集、チャプター3、M.Dekker、1984年「Biopolymers」、1976年、15巻、1869頁「Alpha-amino acid N-carboxy anhydride and related heterocycles」、H.R.Kricheldorf、Springer Verlag (1987年) Tomidaら、Polymer、1997年、38巻、4733〜36頁 Injectable Drug Development、P.K.Guptaら、Interpharm Press、Denver、Colorado、1999年

本発明によれば、式I

［前記式中、波線はシス-またはトランス-立体化学を示し、
R¹は、
H、
R^1aC(O)-NH-,
NO₂または
-N(R^2a)R^2bを表し;
R^1aは、
アリール（この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている）
芳香族または部分芳香族C₁₃〜C₁₄三環式炭素環（この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されており、およびこの後者の基は、部分芳香族である場合、非芳香族部分で1個または2個のオキソ基で場合により置換されている）または
C₁〜C₁₂アルキル（この後者の基は、ハロおよびアリール（この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている）から選択される1個または複数の置換基で場合により置換および/または終了されている）
を表し;
aは、1、2、3または4を表し、;
Aは、C₂〜C₆アルキレンまたはA¹-C(O)N(H)-A²（ここで、A²は基Dに結合している）を表し;
A¹は、C₁〜C₄アルキレンを表し;
A²は、C₂〜C₅アルキレンを表し;
Dは、Het¹、-N(R^3a)R^3b、-C(=NR^3c)N(R^3d)R^3eまたは-N(R^3f)C(=NR^3g)N(H)R^3hを表し;
Het¹は、少なくとも1個のN原子、ならびに場合によりN、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含む、4員から12員の複素環基を表し、この複素環基は、=O、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており;
R^3aおよびR^3bは独立に、H、C₁〜C₆アルキルまたはHet²を表し；
R^3cからR^3hは独立に、HまたはC₁〜C₆アルキルを表し；
Het²は独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含有する4員から12員の複素環基を表し、この複素環基は、=O、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており;
Q^aからQ^cはそれぞれ独立に、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、
ナフチル（OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）、
Het³、あるいは
式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIf

｛前記式中、点線はフラグメントの結合の位置を示し；
R⁴は、HまたはC₁〜C₆アルキルを表し;
R⁵は、C₁〜C₁₂アルキルを表し;
R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹は独立に、HまたはC₁〜C₁₂アルキルを表し;
R¹⁰は、それぞれ存在する所で独立に、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシを表し;
G¹およびG²は独立に、CHまたはNを表し、あるいはG²はC-R¹⁰を表し;
Lは、OまたはSを表す｝
の構造フラグメント
を表し;
Het³は、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含有する9員または10員の二環複素環基を表し、この基は、=O、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、Het^a、C₁〜C₄アルキルおよびOR^aから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており;
R^aは、H、C₁〜C₄アルキル、アリール（この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている）あるいはHet^bを表し；
Het^aおよびHet^bは、独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含む4員から12員の複素環基を表し、この複素環基は、=O、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており；
R¹¹およびR¹²は、独立に、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、H、C₁〜C₆アルキル、またはアリール（この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている）を表し；
R^2aおよびR^2bは、独立に、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、HまたはC₁〜C₄アルキルを表し、あるいはR^2aは-C(O)R¹³を表し；
R¹³はHまたはC₁〜C₄アルキルを表し；ならびに
特別の指示のない限り、アルキル、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、フェニレン、およびナフチレン、ならびにアルコキシ基のアルキル部分を1個または複数のハロ原子により置換してよい］
の化合物あるいは薬剤として許容可能なそれらの誘導体
が提供され、もしも化合物が、G¹がCHを表す式Iaの構造フラグメント以外のものであるQ^aまたはQ^b基を少なくとも１つ含むならば、化合物をこの後「本発明の化合物」と呼ぶ。

特別の指示のない限り、ここで定義するアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖状であってよく、あるいは十分な数の炭素原子（すなわち最低3個）があれば、分枝状、および/または環状であってよい。さらに、十分な数の炭素原子（すなわち最低4個）があれば、そのようなアルキル基およびアルコキシ基はまた、部分環/非環状であってもよい。そのようなアルキル基およびアルコキシ基はまた飽和であってよく、あるいは十分な数の炭素原子（すなわち最低2個）があれば、不飽和であってよく、ならびに/あるいは1個または複数の酸素および/または硫黄原子に中断されていてもよい。特別の指示のない限り、アルキルおよびアルコキシ基はまた、1個または複数のハロ、特にフルオロ原子により置換されていてよい。

特別の指示のない限り、ここで定義するアルキレン基は、直鎖状であってよく、あるいは十分な数の炭素原子（すなわち最低2個）があれば、分枝状であってよい。そのようなアルキレン鎖は、また飽和であってよく、あるいは十分な数の炭素原子（すなわち最低2個）があれば、不飽和であってよく、ならびに/あるいは1個または複数の酸素および/または硫黄原子に中断されていてもよい。特別の指示のない限り、アルキレン基はまた、1個または複数のハロ原子により置換されていてよい。

本願明細書で使用する場合、「アリール」との用語には、フェニル、ナフチルなどのC₆〜C₁₀アリール基が含まれる。置換されている場合には、アリール基は好ましくは、1から3個の置換基で置換されている。

本願明細書で使用する場合、「複素環基」との用語には、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する4員から12員まで(例えば、5員から10員まで)の複素環基が含まれる。したがってこの用語には、単環式または二環式であり、飽和、部分不飽和、芳香族、適切な場合には、部分芳香族であってよい基が含まれる。好ましい複素環式基には、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピリジルおよびクマリニルなどの芳香族または部分芳香族基が含まれる。特に好ましい複素環基には、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびオキサゾリルが含まれる。

「複素環部分で置換されている」とは、必須の分枝鎖、環式または部分環式C₃〜C₅アルキル基がそれぞれ、このような基を有する各複素環式モノマーの複素環上の直接的な置換基(ヘテロ原子またはそれ以外を介して環に結合)であることを意味している。

本願明細書で使用する場合、「芳香族または部分芳香族C₁₃〜C₁₄三環式炭素環」との用語には、フルオレニル、アントラセニル、9,10-ジヒドロアントラセニル、フェナントレニル、9,10-ジヒドロフェナントレニルなどが含まれる。

本願明細書で使用する場合、「ハロ」との用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。

挙げることができるHet(Het¹からHet³、Het^aおよびHet^b)基には、1から4個のヘテロ原子(群:酸素、窒素および/またはイオウから選択される)を含有し、環系中の原子の総数が5から12であるものが含まれる。Het(Het¹からHet³、Het^aおよびHet^b)基は、十分に飽和されているか、部分的に不飽和であるか、全体的に芳香族か、部分的に芳香族か、および/または二環式であってよい。挙げることができる複素環式基には、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、クマリニル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[δ]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]-フラニル、1,3-ジヒドロ-2,1-ベンゾイソオキサゾリル 2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジニル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[l,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2-または 1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[5,1-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ-イミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]-ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジニル、チオクロマニル、トリアゾリル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニル、キサンテニルなどが含まれる。

挙げることができるHet¹には、ピロロジン-1-イル、または、特にモルホリン-4-イルが含まれる。

挙げることができるHet³には、イソキノリニルまたは、特にキノリニルが含まれる（例えば、Q^aがHet³を表すとき、挙げることができるHet³には、キノリン-2-イルまたはキノリン-3-イルが含まれ、接着の位置の数は、-C(R¹¹)に対する接着の位置に対して決定される）。

挙げることができるHet^bには、ベンゾトリアゾリル（例えばベンゾトリアゾール-1-イル）が含まれる。

薬剤として許容される誘導体には、塩および溶媒和物が含まれる。挙げることができる塩には、酸付加塩が含まれる。

式Iの化合物は、互変異性を示しうる。すべての互変異性形およびその混合物が、本発明の範囲に含まれる。

式Iの化合物は、1個または複数の不斉炭素原子を含有することもあり、したがって、光学異性および/またはジアステレオ異性を示すことがある。ジアステレオ異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィまたは分別晶出を使用して分離することができる。慣用の技術、例えば、分別晶出またはHPLC技術を使用して、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより、様々な立体異性体を単離することができる。もしくは、ラセミ化またはエピマー化を誘発しない条件下に、光学的に活性な適切な出発原料を反応させることにより、または、例えば、ホモキラル酸で誘導体化し、続いて、慣用の手段(例えば、HPLC、シリカでのクロマトグラフィ)によりジアステレオマーエステルを分離することにより、所望の光学異性体を製造することができる。すべての立体異性体が、本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は、生物学的に利用可能にした形で提供することもできる。本願明細書で使用する場合、「生物学的に利用可能な」との用語には、投与された後に、生物学的系と相互作用して、計測可能な治療応答をもたらしうる形である化合物が含まれる。したがってこの用語は、計測可能な所望の、または必要な治療応答をもたらすに十分な形および/またはレベルでDNAに提供される化合物を含むと理解することができる。

化合物の生物学的利用能は、水(例えば、5から9のpHで)と有機水不混和性溶媒(例えば、オクタノール)との間での化合物の分配係数を測定すること(この測定は、該当する化合物の体組織中での行動を予測するために使用しうる)を含む、当技術分野の専門家に知られている多くの手段により予測することができる(この検討に関しては、J.Med.Chem.43、3257-3266頁(2000年)参照)。

計測可能な治療応答をもたらすに適した濃度で、DNAに提示される形(例えば、薬剤製剤)で本発明の化合物を提供することにより、生物学的利用能を達成することができる。もしくは、活性種の物理化学的特性を変化させることにより、例えば、当技術分野の専門家に知られている技術を使用して水溶性を改善することにより(例えば、J.Med.Chem.43、3257-3266頁(2000年)に記載されているように、付加的な塩基性基を導入することにより)、生物学的利用能を達成することができる。

本発明の化合物は、少なくとも1種のDNA塩基配列に対する高い親和性を有しうる。ここで使用する場合、「少なくとも1種のDNA塩基配列に対する高い親和性」との用語には、少なくとも1種のDNAオリゴマーまたはポリマーの副溝に結合した場合に、10^-5M未満、好ましくは、10^-6M未満、(10^-7Mなど)および特に10^-8M未満の解離定数を有する化合物が含まれる。これに関して、当技術分野の専門家に知られている条件下に、例えば、室温(例えば、20°Cまたは約20°C)の水中で、緩衝液(例えば、ホウ酸塩(例えば0.02Mで)またはトリス/HCl(例えば0.01Mで)緩衝液などの、pHを7.5に安定化させる緩衝液)の存在下に、および10から30μM(例えば、20μM)のDNA濃度で、解離定数を測定することができる。もしくは、1セットのDNA塩基配列に対する化合物の結合親和性と、同じ塩基配列に対するよく知られている化合物(例えば、ジスタマイシン)の結合親和性とを比較することにより、解離定数を概算することができる。

他に明示されていない限り、「DNA」との用語は、二本鎖DNAに関する。さらに、本願明細書中で使用する場合、「DNA塩基配列」との用語には、3個またはそれ以上の塩基対にわたるDNAオリゴマーまたはポリマーのいずれかの部分(またはその全体)が含まれる。

挙げることができる本発明の実施態様は、
R¹¹およびR¹²は、独立に、ここで使用する場合、それぞれ存在する所で、H、C₁〜C₆アルキル（例えば、R¹¹およびR¹²の両方がHを表す）を表す
式Iの化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、
(a) 式Iの化合物が、式Iaの構造フラグメントと異なるQ^aまたはQ^b基を少なくとも１つ含み、
(b) 式Iの化合物が、
ナフチル（OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）、Het³、あるいは式Idまたは特にIfの構造フラグメントを表す
Q^aまたはQ^b基を少なくとも１つ含む、
式Iの化合物に関する。

本発明の他の特定の実施態様は、
(i) Q^aは、式Ia、またはIf（例えばIfの構造フラグメント）、Het³、あるいはナフチル（この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）；
(ii) Q^bは、Het³、または特に式Ia、Id、またはIfの構造フラグメントを表す、
式Iの化合物に関する。

本発明のさらに他の特定の実施態様は、
(I) Q^aが、式Iaの構造フラグメントを表すとき、Q^bはHet³、あるいは特に式Id、またはIfの構造フラグメント（例えばIfの構造フラグメント）を表し；
(II) Q^aおよびQ^bのうち1つが式Ifの構造フラグメントを表し、Q^aおよびQ^bのうちもう1つが
ナフチル（OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）、Het³、あるいは式Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfの構造フラグメントを表し；
(III) Q^bは、Het³、式Id、または特にIfの構造フラグメントを表す、
式Iの化合物に関する。

本発明のまたさらなる特定の実施態様は、
R¹はNO_2、-N(R^2a)R^2bまたは特にHを表し；
R^laはHまたはC₁〜C₈アルキルを表し；
aは1、2、または3（例えば1または2）を表し；
AはC₂〜C₆アルキレン（例えばn-C₂〜C₃アルキレン）；
Dは、Het¹、またはN(R^3a)R^3bを表し；
Het¹は、少なくとも1個のN原子、およびN、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を場合により含む5員から7員の複素環基を表し、この複素環基は、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており（例えば、Het¹は、1個のN原子、およびOまたはS原子のいずれかを含み、6員の複素環基を表し、例えばチオモルホリン、あるいは特にモルホリン環を形成する）；
R^3aおよびR^3bは、C₁〜C₄アルキル（例えばメチル）を表し；
Q^aおよびQ^bは独立に、ナフチル（ハロ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₃アルキルおよびC₁〜C₃アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）（例えば非置換ナフサ-2-イルのような非置換ナフチル）、Het³、あるいは式Ia、IdまたはIfの構造フラグメントを表し；
Q^cは、Ia、Ib、Ic、Id、またはIfの構造フラグメント（例えばIaまたはIdの構造フラグメント）を表し；
R⁴は、Hを表し;
R⁵は、C₁〜C₆アルキル（例えばメチル）を表し；
R⁸は、H、または特にC₁〜C₈アルキル（例えばイソプロピルまたは特に3-メチルブタ-1-イルのようなC₃〜C₇アルキル）を表し；
R¹⁰は、独立にそれぞれ存在する所で、OH、ハロ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₃アルキルおよびC₁〜C₃アルコキシ（例えばニトロ、またはメトキシのようなC₁〜C₂アルコキシ）を表し；
bは、0、1または2（例えばG²がNを表すとき0、あるいはG²がCHまたはC-R¹⁰を表すとき1のように、0または1）を表し；
G¹は、CHを表し；
G²は、CHまたはNを表し；
Het³は、N原子、ならびに場合によりN、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含む、10員の二環複素環基を表し、この基は、ハロ（例えばクロロ）、ニトロ、N(R^2a)R^2b、Het^a、C₁〜C₃アルキルおよびOR^aから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており（例えば、1個または2個のN原子を含み、10員の二環複素環基で、この基は、ハロ（例えばクロロ）、ニトロ、C₁〜C₂アルキルおよびOR^aから選択される1個から3個の置換基によって場合により置換されており）；
R^aは、C₁〜C₂アルキル、または特にHet^bを表し；
Het^aおよびHet^bは、独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数（例えば1個から3個）のへテロ原子を含む、10員、または特に9員の複素環基を表し、この複素環基は、ハロ、ニトロ、C₁〜C₂アルキルおよびC₁〜C₂アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており（例えば、1個、2個、または特に3個のN原子を含む9員の二環複素環基で、この基は、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される1個から3個の置換基によって場合により置換されており）
R¹¹およびR¹²は、両方ともHを表し；
R^2aおよびR^2bは、独立に、ここで使用する場合それぞれ存在する所で、HまたはC₁〜C₂アルキルを表す、
式Iの化合物に関する。

本発明の特定の実施態様は、
(a) Q^aは、Het³（例えば、キノリン-2-イルまたはキノリン-3-イルのようなキノリニル）を表し；
(b) Q^aは、ナフチル（ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）（例えば非置換ナフサ-2-イルのような非置換ナフチル）を表し；
(c) Q^aは、式Ifの構造フラグメントを表し；
(d) Q^aは、G²がCHを表す式Ifの構造フラグメントを表し（例えば、3位または4位でR¹と場合により置換されたフェニルで、R¹⁰はここで定義される（例えば、ニトロ、または特にメトキシ））を表し；
(e) Q^aは、G²がCHを表す式Ifの構造フラグメント（例えば、3-または4-ピリジル）を表し；
(f) Q^aは、G¹がCHを表し、R⁴およびR⁵はここで定義される式Ifの構造フラグメントを表す（例えば、R⁴はHを表し、R⁵はメチルを表す）；
式Iの化合物に関する。

本発明の他の特定の実施態様は、
(i) Q^bは、式Ifの構造フラグメント（例えば、ピリジニレン（例えば、ピリジニル環の2位が置換基R¹²を有するC原子に結合している2,5-ピリジニレン）、またはフェニレン（例えば、1,4-フェニレン）のようなG²がCHまたはN、ならびにbは0を表す式Ifの構造フラグメント）を表し；
(ii) Q^bは、（例えば、Q^aがHet³または式Ifの構造フラグメントを表すとき）式Iaの構造フラグメント（例えば、G²がCHを表し、R⁴およびR⁵が前記定義される（例えば、R⁴はHを表し、R⁵はメチルを表す））を表し；
(iii) Q^bは、（例えば、Q^aが式Ifの構造フラグメント、または特にHet³を表すとき）式Idの構造フラグメント（例えば、R⁸がC₁〜C₈アルキルまたは特にHである式Idの構造フラグメント）を表し；
(iv) Q^bは、（例えば、Q^aは、Het³または式Ifの構造フラグメントを表すとき）Het³（例えば、2,6-キノリニレンのようなキノリニレン、例えばキノリニル環の2位が置換基R¹²を有するC原子に結合している）を表す
式Iの化合物に関する。

本発明のさらに特定の実施態様は、
Q^aおよびQ^bが、相互にトランスに結合し、
R¹¹およびR¹²が両方ともHであり；
aは2を表し；
Q^cは、それぞれ独立に、上記で定義される式IaまたはIdの構造フラグメントを表す
式Iの化合物に関する。

そして、挙げることができる本発明の実施態様は、式Iの化合物が式Ig

［前記式中、波線は任意にシス-またはトランス-立体化学を示し、
R¹は、NO_2、-N(R^2a)R^2bまたは特にHを表し;
aは1、または特に2を表し；
Q^aはナフチル（OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）、または特にHet³（例えば、キノリン-2-イルまたはキノリン-3-イルのようなキノリニル）あるいは式Ifの構造フラグメントを表し；
G²は、CHまたはNを表し；
R^2a、R^2b、Het³、Q^c、AおよびDは上記定義したとおりである］
の化合物であるものを含む。

そして、挙げることができる本発明のさらなる実施態様は、式Igの化合物において
R¹は、Hを表し；
aは2を表し；
Q^aおよびG²を含む6員環は相互にトランスに結合し；
Q^aは、Het³（例えば、キノリン-2-イルまたはキノリン-3-イルのようなキノリニル）または式Ifの構造フラグメント（例えば、R¹⁰により3位または4位が任意に置換されているフェニル、ここでR¹⁰は上記定義したものである（例えばニトロ、または特にメトキシ））を表し；
G²は、CH（例えば、Q^aがHet³を表すとき）またはN（例えば、Q^aが式Ifの構造フラグメントを表すとき）を表し；
Q^cは、それぞれ独立に、上記で定義される式Iaの構造フラグメントを表し；
G¹は、CHを表し；
R⁴は、Hを表し;
R⁵は、C₁〜C₆アルキル（例えばメチル）を表し；
Aは、n-C₃アルキレン、または特にn-C₂アルキレンを表し；
Dは、またはN(R^3a)R^3b、または特にHet¹を表し；
Het¹は、1個のN原子、およびO原子またはS原子のいずれかを含み、例えばチオモルホリン、あるいは特にモルホリン環を形成する6員の複素環基を表し；
R^3aおよびR^3bは、C₁〜C₄アルキル（例えばメチル）を表す
ものを含む。

挙げることができる本発明の特定の実施態様は、以下に開示される実施例の化合物を含む。

本発明の別の実施態様は、
aは1、2、3または4を表す；あるいは
aは0を表す
上記定義される式Iの化合物に関する。好ましい式Iの化合物は、DNAの副溝に結合する物を含む。

DNAに対する親和性は、キャピラリー電気泳動などの当技術分野の専門家に知られている技術により測定することができる。さらに、DNAの一定の断片に対する親和性は、DNAフットプリント法などの当技術分野の専門家に知られている技術により決定することができる

調製
本発明の化合物は、市販されているか、文献で知られているか、後記のプロセスと同様に、または慣用の合成手順により標準的な技術で得ることができる出発物質および適切な試薬および反応条件を使用して、当技術分野の専門家に知られている技術(例えば、ペプチド合成)を使用して調製することができる。

本発明により、
(a) 式III

［前記式中、Q^c、D、およびAは上記で定義されたものであり、cは以下で定義される］
の化合物と、式IV

［前記式中、L¹は、（例えば、OH、ハロ（例えば、ClまたはBr）、あるいは-OC(O)R¹⁴のような、ここでR¹⁴は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルケニル、C₅〜C₆シクロアルキル、またはアリール（この後者の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている））脱離基を表し、
cおよびdは両方とも、0から4の整数を表し、これらcおよびdの合計は1から4であり、R¹, R¹¹、R¹²、Q^aからQ^cおよびアリールは上記で定義されたものであり、例えば、当技術分野の専門家に知られている条件下で（例えば:(i)L¹がOHを表すとき、カップリング剤（例えば、DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOPまたはTBTU中の塩化オキサリル）、適切な塩基（例えば、ピリジン、DMAP、TEA、2,4,6-コリジンまたはDIPEA）、ならびに適切な有機溶媒（例えば、DCM、MeCN、EtOAcまたはDMF）の存在下；(ii)L¹がハロまたはOC(O)R¹⁴を表すとき、適切な塩基（例えば、ピリジン、DMAP、TEA、2,4,6-コリジンまたはDIPEA）、および適切な有機溶媒（例えば、DCM、MeCN、EtOAcまたはDMF）の存在下；のような）ある］
の化合物
を反応させること
(b) 式Va

［前記式中、R¹⁵はアリール（この後者の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている）を表し、R¹¹、R¹²、Q^aおよびアリールは上記で定義されたものである］
の化合物の、式VI

［前記式中、A、a、D、R¹²、Q^bおよびQ^cは上記で定義されたものであり、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で］
の化合物との反応；
(c) 式Vb

［前記式中、R¹⁶はC₁〜C₆アルキルを表し、R¹、R¹¹、Q^aおよびアリールは、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で、上記で定義されたものである］
の化合物と、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の反応に続いて、上記で定義された、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で式VIの化合物との反応
(d) 式VIIa

［前記式中、R¹²、R¹⁵、Q^b、Q^c、a、A、およびDは上記で定義されたものである］
の化合物と、式VIII

［前記式中、R¹、R¹¹、Q^aは、例えば、当技術分野の専門家に知られている（上記工程(b)に記載されているような）条件下で、上記で定義されたものである］
の化合物との反応；あるいは
(e) 式VIIb

［前記式中、R¹²、R¹⁶、Q^b、Q^c、a、A、およびDは、例えば、当技術分野の専門家に知られている（上記工程(c)に記載されているような）条件下で、上記で定義されたものである］
の化合物と、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の反応に続いて、上記で定義された、例えば、当技術分野の専門家に知られている（上記工程(c)に記載されているような）条件下で式VIIIの化合物との反応を行う
を含む、式Iの化合物を調製する方法が提供される。

上記工程(a)による、式Iの化合物を調製するための別の実施態様において、上記式IIIの化合物の整数c、および上記式IVの化合物の整数dは、0から4の整数を表し、これらcおよびdの合計は0から4である。

式IVの化合物を、
(i) 上記で定義された式Vaの化合物と、式IX

に相当する化合物、またはその保護誘導体の反応
［前記式中、L¹、Q^b、Q^c、dおよびR¹²は、例えば、当技術分野の専門家に知られている（上記工程(b)に記載されているような）条件下で、（必要であれば）続けて基を別のものに（例えば、OHからハロへ、など）変換することにより、上記で定義されたものである］；
(ii) 上記で定義された式Vaの化合物と、例えば、当技術分野の専門家に知られている（上記工程(c)に記載されているような）条件下で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続けて上記で定義された式IXの化合物（例えば、当技術分野の専門家に知られている、上記工程(c)に記載されているような条件下で）と反応させる、反応；
(iii) 式Xa

の化合物、またはその保護誘導体の、上記で定義された式VIIIの化合物との反応
［前記式中、L¹、R¹²、R¹⁵、Q^b、Q^cおよびdは、例えば、当技術分野の専門家に知られている（上記工程(b)に記載されているような）条件下で、上記で定義されたものである］；あるいは
(iv) 式Xb

［前記式中、L¹、R¹²、R¹⁶、Q^b、Q^cおよびdは、上記で定義されたものである］
の化合物、またはその保護誘導体と、例えば、当技術分野の専門家に知られている（（上記工程(c)に記載されているような）適切な溶媒の存在下のような）条件下で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続けて例えば、当技術分野の専門家に知られている（上記工程(c)に記載されているような）条件下で、上記で定義された式VIIIの化合物と反応させる、反応
により調製してよい。

Q^bが、環系の2位を介してC(R¹²)に結合するキノリン(Het³)、またはピリジン（式Ifの構造フラグメント）を表し、R¹¹およびR¹²がHを表す式IVの化合物を、式XI

［前記式中、Q^xは任意にフューズドベンゼン環をを表し、L¹, Q^c, dおよびアリールは上記で定義されたものである］
の化合物、またはその保護誘導体の、上記で定義された式XII

［前記式中、R¹およびQ^aは、例えば、当技術分野の専門家に知られている条件下（例えば、酢酸無水物および適切な触媒（例えば塩化亜鉛）の存在下、そして任意に適切な溶媒（例えば、キシレンのような芳香族炭化水素）適切な溶媒の存在下のような、US 4,009,174号に記載された条件）で、上記定義されたものである］
の化合物との反応により調製してよい。

式Vaの化合物を、式XIII

［前記式中、L³はハロ（例えばBr、Cl）であり、Q^a、R¹およびR¹¹は上記で定義されたものである］
の化合物を、式XIV

［前記式中、R¹⁵は、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）、および適切な塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、リチウムn-ブチル、水素化ナトリウム）の存在下のような）条件下で、上記定義されたものである］
の化合物との反応により調製してよく、結果生ずる式Vaの化合物を、単離することなく（例えば、式XIIIの化合物から式Iの化合物を「１ポット(one pot)」中で調製するように）使用することができ、あるいは使用前に単離することができる。

式Vbの化合物を、上記で定義された式XIIIの化合物の式XV

［前記式中、R¹⁶は、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で、上記定義されたものである］
の化合物との反応により調製してよい。

式VIの化合物を、式XVI

［前記式中、Q^b、Q^c、a、AおよびDは上記で定義されたものである］
の化合物の、式XIV

［前記式中、L³ およびR¹²は、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な触媒（例えば、FeCl₃またはAlCl₃）、および適切な溶媒（例えば、ニトロベンゼン、ジクロロメタン）の存在下のような）条件下で、上記定義されたものである］
の化合物との反応により調製してよい。

式VIIaの化合物を、式XVIII

［前記式中、L³、Q^b、Q^c、A、D、aおよびR¹²は上記で定義されたものである］
の化合物の、上記で定義された、式XIVの化合物との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）、および適切な塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、リチウムn-ブチル、水素化ナトリウム）の存在下のような）条件下で、反応により調製してよく、結果生ずる式VIIaの化合物を、単離することなく（例えば、式XVIIIの化合物から式Iの化合物を「１ポット」中で調製するように）使用することができ、あるいは使用前に単離することができる。

式VIIbの化合物を、上記で定義された式XVIIIの化合物の、上記で定義された式XVの化合物との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で、反応により調製してよい。

式VIの化合物を、式XVI

［前記式中、Q^b、Q^c、dおよびL¹は上記で定義されたものである］
の、上記で定義された式XVIIの化合物との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（式VIの化合物の合成に関して上記記載されたもののような）条件下で、反応により調製してよい。

式Xaの化合物を、式XXの化合物

［前記式中、Q^b、Q^c、L¹、L³、dおよびR¹²は上記で定義されたものである］
の化合物、またはその保護誘導体の、上記で定義された式XIVの化合物との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）、および適切な塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、リチウムn-ブチル、水素化ナトリウム）の存在下のような）条件下で、反応により調製してよく、結果生ずる式Xaの化合物を、単離することなく（例えば、式XXの化合物から式IVの化合物を「１ポット」中で調製するように）使用することができ、あるいは使用前に単離することができる。

式Xbの化合物を、上記で定義された式XXの化合物の、上記で定義された式XVの化合物との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で、反応により調製してよい。

式XIIIの化合物を、式XXI

［前記式中、R¹、Q^aおよびR¹¹は上記で定義されたものである］
の化合物の、還元剤（例えばLiA1H₄、NaBH₄）との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で、反応により調製してよく、その後、結果生ずる中間体アルコールを、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で、-OHのハロゲン原子との置換に影響を及ぼす、適切な薬剤（例えば、適切な触媒（例えば、ZrCl₄）と組み合わせた塩化チオニルまたはヨウ化ナトウム）と反応させてよい。

式XVIIIの化合物を、上記で定義された式VIの化合物の、還元剤（例えばLiA1H₄、NaBH₄）との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で、反応により調製してよく、その後、結果生ずる中間体アルコールを、-OHのハロゲン原子との置換に影響を及ぼす、適切な薬剤（例えば、上記のような）と反応させてよい。

式XXの化合物を、上記で定義された式IXに相当する化合物（またはその保護誘導体）の、還元剤（例えばLiA1H₄、NaBH₄）との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、THF、トルエン）の存在下のような）条件下で、反応により調製してよく、その後、結果生ずる中間体アルコールを、-OHのハロゲン原子との置換に影響を及ぼす、適切な薬剤（例えば、上記のような）と反応させてよい。

式XXIの化合物を、式XXII

［前記式中、R¹およびQ^aは上記で定義されたものである］
の化合物の、式XXIII

［前記式中、L³およびR¹¹は上記で定義されたものである］
の化合物との、例えば、当技術分野の専門家に知られている（適切な触媒（例えば、FeCl₃またはAlCl₃）、および適切な溶媒（例えば、ニトロベンゼン、ジクロロメタン）の存在下のような）条件下で、反応により調製してよい。

式III、VIII、XI、XII、XIVからXVII、XIX、XXII、XXIIIの化合物またはその誘導体は、市販されているか、文献中に公知であるか、あるいは本明細書中またはWO 2003/059881中に記載された方法の類似物、あるいは適切な反応薬および反応条件を使用して、容易に利用可能な出発物質から、標準技術により、伝統的な合成手順のいずれかにより取得してよいものであるかのいずれかである。

本願明細書で定義されている化合物中のアリール(例えば、フェニル)および複素環基の上に位置する置換基を、当技術分野の専門家によく知られている技術を使用して、他の請求されている置換基に変換することができる。例えば、ヒドロキシを、アルコキシに変換することができ、フェニルをハロゲン化して、ハロフェニルにすることができ、ニトロを還元して、アミノを得ることができ、ハロをシアノなどに変えることができる。

専門家であれば、式Iの一定の化合物の範囲内での様々な標準的な置換基または官能基の相互変換および変化により、他の式Iの化合物が得られることは分かるであろう。例えば、クロロをアルコキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシに置換することができ、カルボニルを還元して、ヒドロキシまたはメチレンにすることができ、ヒドロキシをハロになどに置換することができる。

本発明の化合物は、慣用の技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。

当技術分野の専門家であれば、前記のプロセスで、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護されていてよいか、保護されていなければならないことは分かるであろう。

保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリル基(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニルおよびアルキルカルボニル基(例えば、メチル-およびエチルカルボニル基)が含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、C₁〜C₆アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。

官能基の保護および脱保護は、前記の反応ステップのいずれかの前または後に行うことができる。

当技術分野の専門家によく知られている後記のような技術で、保護基を脱離させることができる。

保護基の使用は、"Protective Groups in Organic Chemistry"、J.W.F.McOmie編、Plenum Press(1973年)および"Protective Groups in Organic Synthesis"、3rd edition、T.W.Greene & P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience(1999年)に十分に記載されている。

当技術分野の専門家であれば、別の場合に、および場合によっては、本発明の化合物を得るために、より簡便に、本願明細書に挙げられている個々のプロセスステップを、異なる順序で行うことができ、および/または個々の反応を、経過全体での異なる段階で行うこともできる(すなわち、前記で特定の反応と関連付けられた中間体とは異なる中間体に、置換基を加え、および/またはそれに、化学的変換を行うことができる)ことは分かるであろう。これは特に、特定の基質に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の利用性および採用すべき保護基計画(あるならば)などのファクターに依存している。明らかに、関与する化学のタイプは、前記の合成ステップで使用される試薬の選択、使用される保護基の必要性およびタイプならびに合成を達成するための順序に影響を及ぼす。

使用および製剤
薬理学的活性を有するので、本発明の化合物は、有用である。したがってこれらは、医薬品として適応される。

したがって、本発明の他の態様では、医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。

特に、本発明の化合物は、DNAに結合し、それにより酵素または制御タンパク質のDNAへの結合を置換または阻害する。この点で言及してよい酵素は、複製に必要な酵素（それゆえDNA複製を阻害する効果を提供する）、ならびに転写に関わるもの（それゆえあるペプチド（タンパク質、酵素など）の発現を阻害する効果を提供する）を含む。

したがって、本発明の他の態様では、DNA複製を阻害する方法が提供され、この方法は、DNAと、阻害量の本発明の化合物とを接触させることを含む。

DNA複製を阻害することができることにより(例えば、調節タンパク質またはDNA-酵素複合体が、逆転写酵素またはトポイソメラーゼなどと結合または置換することを遮断することにより複製を阻害することにより)、本発明の化合物は、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に利用することができる。このような疾患には、ガンならびにウイルス、細菌、真菌または他の微生物が関与する疾患(例えば、マラリアなどの寄生体が関与する疾患)が含まれる。

したがって、本発明の他の態様では、その進展をDNA複製に依存している疾患(例えば、ガンもしくはウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染)の治療方法が提供され、この方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物を、その疾患を患っている人に投与することを含む。疾患を患っている人が、免疫無防備状態である場合に、このような治療は特に有用でありうる。

多くの慣用の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤または他の抗微生物(例えば、抗寄生虫)剤とは異なる作用機序を有するので、病原体が、異なる作用機序を有する1種または複数の抗ウイルス、抗菌、抗真菌または他の抗微生物(例えば、抗寄生虫)剤に対して耐性がある場合に、本発明の化合物は特に、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物(例えば、寄生体)感染の治療で有用である。これに関連して、本発明の他の態様では、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物(例えば、寄生虫)病原体がそれぞれ、DNA複製を阻害することによって作用するのではない1種または複数の抗ウイルス、抗菌、抗真菌または他の抗微生物(例えば、抗寄生虫)剤に対して耐性がある場合に、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物(例えば寄生体)感染を治療する方法が提供されており、この方法は、感染を有する人に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

本願明細書で使用する場合、「〜と組み合わせて」との用語には、本発明の化合物を投与する前、その間および/またはその後に、疾患を治療する際に有効であることが知られている他の薬剤を投与することが含まれる。1種よりも多い他の薬剤を投与する場合には、この用語にはさらに、本発明の化合物の投与時点に対して様々な時点で、様々な他の薬剤を投与することが含まれる。

その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている薬剤(例えば、抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤または他の抗微生物(例えば抗寄生体)剤)には、該当項目"Martindale:The Complete Drug Reference"、32nd Edition、The pharmaceutical Press、London(1999年)に挙げられているものが含まれ、この文献の開示を、参照して援用する。

抗ガン剤にはさらに、電離放射線などの非化学薬剤も含まれる(例えば、α粒子、β粒子、中性子、陽子、中間子および重イオンなどの亜原子粒子放射線あるいは高周波X線またはガンマ線などの電磁線)。挙げることができる化学抗ガン剤には:
(a)次を含むアルキル化剤:
(i)メクロレタミン(HN₂)、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン(L-サルコリシン)およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;
(ii)ヘキサメチルメラミン、チオテパなどのエチレンイミンおよびメチルメラミン;
(iii)ブスルファン、メチルメタンスルホネート(MMS)およびメチルメタンチオスルホネートなどのアルキルスルホネートおよびチオスルホネート;
(iv)カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(メチル-CCNU)、ストレプトゾシン(ストレプトゾトシン)およびN-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(MNNG)などのニトロソウレアおよびニトロソグアニジン;および
(v)ダカルバジン(DTIC;ジメチルトリアゼノイミダゾール-カルボキシアミド)などのトリアゼン(triazene)、
(b)次を含む代謝拮抗物質:
(i)メトトレキセート(アメトプテリン)などの葉酸類似体;
(ii)フルオロウラシル(5-フルオロウラシル; 5-FU)、フロクスウリジン(フルオロデオキシウリジン; FUdR)およびシタラビン(シトシンアラビノシド)などのピリミジン類似体;
(iii)メルカプトプリン(6-メルカプトプリン; 6-MP)、チオグアニン(6-チオグアニン; TG)およびペントスタチン(pentostatin)(2'-デオキシコホルマイシン(deoxycoformycin))などのプリン類似体および関連阻害剤、
(c)次を含む天然産物:
(i)ビンブラスチン(VLB)およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド;
(ii)エトポシドおよびテニポシド(teniposide)などのエピポドフィロトキシン;
(iii)ダクチノマイシン(アクチノマイシンA、C、DまたはF)、ダウノルビシン(ダウノマイシン;ルビドマイシン(rubidomycin))、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシン(マイトマイシンA、BまたはC)などの抗生物質;
(iv)L-アスパラギナーゼなどの酵素;および
(v)インターフェロンアルフェノーム(alphenome)などの生体応答調節剤、
(d)次を含む多方面にわたる薬剤:
(i)シスプラチン(cis-DDP)およびカルボプラチンなどの白金錯体;
(ii)ミトキサントロンおよびアントラサイクリンなどのアントラセンジオン;
(iii)ヒドロキシウレアなどの置換ウレア;
(iv)プロカルバジン(N-メチルヒドラジン、MIH)などのメチルヒドラジン誘導体;
(v)ミトーテン(o,p'-DDD)およびアミノグルテチミドなどの副腎皮質抑制剤;
(vi)タキソールおよび類似体/誘導体;
(vii)フルタミド(flutamide)およびタモキシフェンなどのホルモンアゴニスト/アンタゴニスト;
(viii)光活性化可能な化合物(例えば、ソラレン);
(ix)DNAトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、m-アムサクリン(amsacrine)およびカンプトテシン);
(x)抗血管形成剤(例えば、SU6668、SU5416、コンブレタスタチン(combretastatin)A4、アンギオスタチン(angiostatin)およびエンドスタチン(endostatin);および
(xi)免疫療法剤(例えば、Bexxar(商標)およびTheragyn(商標)(Pemtumomab(登録商標))などの放射線標識抗体が含まれる。

挙げることができる抗ウイルス剤には、アシクロビル、ガンシクロビル(gancyclovir)、AZT、ddI、塩酸アマンタジン、イノシンプラノベックス(inosine pranobex)、ビダラビンなどが含まれる。

挙げることができる抗菌剤には、天然および合成ペニシリンおよびセファロスポリン、スルホンアミド、エリスロマイシン、カノマイシン(kanomycin)、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシンが含まれ、ゲンタマイシン、アンピシリン、ベンジペニシリン、ベネタミン(benethamine)ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、クロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリンナトリウム、アモキシシリン、塩酸バカンピシリン、シクラシリン、メズロシリン、ピバンピシリン、塩酸タランピシリン、カルフェシリンナトリウム、ピペラシリン、チカルシリン、メシリナム、ピルメシリナン(pirmecillinan)、セファクロル、セファドロキシル、セホタキシム、セホキシチン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール(cephamandole)、セファゾリン(cephazolin)、セフラジン、ラタモキセフジナトリウム、アズトレオナム、塩酸クロロテトラサイクリン、クロモサイクリン(clomocycline)ナトリウム、塩酸デメクロシジン(demeclocydine)、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、アミカシン、硫酸フラマイセチン(framycetin)、硫酸ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、コリスチン、フシジン酸ナトリウム、硫酸ポリミキシンB、スペクチノマイシン、バンコマイシン、スルファロキサン酸(sulphaloxate)カルシウム、スルファメトピラジン(sulfametopyrazine)、スルファジアジン(sulphadiazine)、スルファジミジン(sulphadimidine)、スルファグアニジン(sulphaguanidine)、スルファウレア(sulphaurea)、カプレオマイシン、メトロニダゾール、チニダゾール、シノキサシン、シプロフロキサシン、ニトロフラントイン、ヘキサミン、ストレプトマイシン、カルベニシリン、コリスチメタート、ポリミキシンB、フラゾリドン、ナリジクス酸、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、クリンダマイシン、リンコマイシン、シクロセリン、イソニアジド、エタンブトール、エチオナミド、ピラジナミドなどが含まれる。

挙げることができる抗真菌剤には、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール(itraconazole)、フルコナゾール、フシジン酸、アムホテリシン、フルシトシン、グリセオフルビン、ナタマイシン、ニスタチンなどが含まれる。

挙げることができる抗寄生虫剤(例えば、抗マラリア剤)には、ピリメタミン、プログアニル、クロロキン、プリマキン、メフロキン、キニン、テトラサイクリン、アトバクオン(atovaquone)、アルテミシニン(artemisinin)、ジヒドロアルテミシニン(dihydroartemisinin)、アルテメーテル(artemether)、アルテエーテル(arteether)、アルテスン酸(artesunic acid)およびその塩ならびにスルホンアミドが含まれる。

本発明の化合物を、その展開をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤と組み合わせて患者に投与する場合には、本発明の化合物および他の薬剤を別々に、または簡便には、単一の組成物として投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、成分:
(A)本発明の化合物を含む製剤;および
(B)その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤を含有する製剤
を含有する組合せ製品が提供される。

本発明のこの態様による組合せ製品は、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤と組み合わせての本発明の化合物の投与を提供し、したがって、これは、別々の成分として(すなわち、(A)および(B)が別々に)提供することができるか、組み合わされた製剤として提供(すなわち処方)することができる(すなわち、本発明の化合物およびその展開をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の化学薬剤を含有する単一の製剤として提供される)。もしくは、成分(A)および(B)が、別々の成分として提供される場合、組合せ製品は、「パーツからなるキット」と称することもできる。

本発明のこの態様では、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている他の化学薬剤には、前記で参照または列挙されたものが含まれる。したがって、本発明のこの態様の好ましい実施形態では、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている他の化学薬剤は、1種または複数の化学抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤および/または抗寄生虫薬(例えば、前記で参照または列挙した薬剤)である。

本発明のこの態様の他の好ましい実施形態では、各成分(A)および(B)を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合して処方する。

本発明の化合物は通常、経口で、皮下で、静脈内で、動脈内で、経皮で、経鼻で、吸入により、または他の非経口経路により、遊離塩基としてまたは非毒性の有機または無機酸添加塩として活性成分を含有する薬剤製剤の形で、薬剤として許容される剤形で投与することができる。治療される障害および患者、さらに投与経路に応じて、組成物を、様々な用量で投与することができる。

本発明の他の態様では、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形の本発明の化合物を含有する薬剤製剤を提供する。このような製剤は、その進展をDNA複製に依存している疾患を治療するために使用することができる。したがって、本発明のこの態様の一実施形態では、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で、本発明の化合物およびその進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の化学薬剤(例えば、前記で参照または列挙した薬剤などの1種または複数の化学抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤および/または抗寄生虫剤)を含有する薬剤製剤が提供される。

ヒトを治療処置する際の本発明の化合物の適切な1日用量は、約1から2000mg/m²までである。

本発明の化合物のための最も有効な投与方法および投薬計画は、治療される特定の状況、治療される患者でのその状況の規模および局在、さらに、患者の健康状態および投与される化合物に対するその反応を含むいくつかのファクターに左右される。したがって、本発明の化合物の用量は、個々の患者に合わせて調節すべきである。個々の患者に適した用量を決定する方法は、当技術分野の専門家に知られている。

疾患を治療する際に利用することができる他に、本発明の化合物を、DNA結合をベースとする様々なアッセイ方法で使用することもできる。例えば、DNAの副溝に結合する化合物は、DNA二本鎖を安定化させ、さらに、不適正DNA二本鎖よりも大規模に、十分に適正な(塩基対に関して)DNA二本鎖を安定化させる能力を有し、したがって、十分に適正な二本鎖と不適正二本鎖との識別(例えば、二本鎖の融解温度に関して)を可能にしうることが知られている。

したがって、本発明の別の態様では、DNAの第1および第2の一本鎖の間で形成されたDNA二本鎖を安定化させる方法が提供され、この方法は、DNA二本鎖と本発明の化合物とを接触させることを含む。

さらに、各DNA二本鎖が、各二本鎖で共通であるDNAの第1の一本鎖および各二本鎖で異なるDNAの第2の一本鎖から生じている場合に、第1のDNA二本鎖と第2のDNA二本鎖との融解温度の差異を高める方法が提供され、この方法は、各DNA二本鎖と本発明の化合物とを接触させることを含む。好ましい実施形態では、第1のDNA二本鎖は、少なくとも1つの塩基対不適正を有する第2のDNA二本鎖よりも高い規模の塩基対適正を有する(例えば、これは、十分に適正である)。

例えば、US6221589号に記載されているように(この開示を参照して、本願明細書に援用する)、不適合DNA二本鎖よりも高い規模で、十分に適合するDNA二本鎖を安定化する化合物を使用して、DNAハイブリダイゼーションアッセイ技術での「偽陽性」結果のレベルを低下させることができる。二本鎖安定化化合物の不在下での反応の後に可能であるよりも、二本鎖安定化化合物の存在下でのハイブリダイゼーション反応の後に、より厳密な条件を使用すること(例えば、より高い洗浄温度)を介して、「偽陽性」結果の低下を達成することができる。したがって、DNAハイブリダイゼーション反応の後の洗浄の最大温度を高める方法が提供され、この方法は、本発明の化合物をハイブリダイゼーション反応混合物に加えることを含む。本願明細書で使用する場合、「DNAハイブリダイゼーション反応の後の洗浄の最大温度」との用語は、「真の陽性」結果(すなわち、十分に、またはかなり高度に適合するDNA二本鎖)の重大な損失をもたらさずに可能な最も高い洗浄温度に関する。

DNA二本鎖に関する前記の方法に関連して本願明細書で使用する場合、「接触」との用語には、本発明の化合物とDNA二本鎖とを混合することが含まれる。しかしながら、この用語にはさらに、本発明の化合物(例えば、ハロアルキル基を有する本発明の化合物)または、適切な付着を形成するために使用することができる官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸基)を有するその誘導体を、二本鎖を形成するDNAの一本鎖の一方または両方に結合(例えば、共有結合)させることが含まれる。DNAのこのような「標識された」一本鎖を、プライマー、捕捉プローブとして、または多くの異なるアッセイ(例えば、捕捉-検出アッセイ、5'-ヌクレアーゼアッセイおよびBeaconアッセイ)で使用することができる。

本発明の化合物はまた、蛍光特性を有していてよい。本発明の蛍光化合物は、蛍光に関する、または蛍光を必要とする、DNA結合に基づく種々のアッセイ法に有用であってよい。

そして、本発明のさらなる態様により、サンプル中のdsDNAを検出する方法が提供されてよく、前記方法は、本発明の化合物を前記サンプルと接触させる工程、前記サンプルと接触している前記化合物の蛍光を、分離した前記化合物の蛍光と比較する工程を含み、蛍光の変化はサンプル中にDNAが存在することを示す。

本発明のこの実施態様において、蛍光における変化は、例えば、本発明の化合物により放出される光の波長の変化であってよく、前記化合物により吸収される光の波長の変化であってよく、あるいは前記化合物により放出される光の強度の変化であってよい。さらに、前記dsDNAはまた、特定の実施態様において、フルオロフォアで標識されてよい。この方法で標識されるとき（そしてそのように標識されないときでさえ）、前記dsDNAは、dsDNAの存在を検出するための「FRET」型アッセイにおいてドナーまたはアクセプターとして働くことができる。

本発明の別の実施態様において、dsDNAに接触したサンプル中におけるdsDNAを検出し、可視化する方法を提供し、前記方法は、本発明の化合物と前記サンプルを接触させる工程、その後紫外線を前記サンプルに照射することによりdsDNAを可視化する工程を含む。本発明のこの実施態様において、前記サンプルは、アガロースゲル電気泳動実験またはDNAマイクロアレイに由来してよい。

本発明の化合物が有するであろう特定の有利性は、dsDNAの副溝に一度結合すれば、その解離は比較的低く（例えば、DNAの副溝から解離するための解離定数が0.1 nMから10 nMの範囲であるという結果となる）、それは前記化合物の薬理学的有効性が、in vivoにおけるそれらの血漿濃度レベルにより提案されるものよりも顕著に長く持続するであろうことを意味する。そのような効果の議論のために、Nucleic Acid Res. 26, 3053-3058 (1998);およびPharmacokinetics and Metabolism in Drug Design, Smith et al. , Mannhold et al. Eds, Wiley- VCH, Weinheim, 2001の第2章を参照されたい。

上記に関連して、例えば本発明の組成物とDNAの、種々の混合物の融解温度を測定することにより、または微小熱量測定により、DNAの副溝からの解離定数を測定してよい。

本発明の化合物は、先行技術で知られている化合物よりも、有効であるか、毒性が低いか、幅広い活性を有するか、強力であるか、長期間にわたって活性であるか、少ない副作用しかもたらさないか、簡単に吸収されるか、それを上回る他の有効な薬理学的特性を有するという利点を有することもある。

生物学的試験
種々の微生物の増殖を阻害することに関する本発明の化合物の効果は、当技術分野の専門家に知られている方法、例えばJ. Med. Chem. 47, 2133-2156 (2004)に記載されたin vitro法、およびJ. Med. Microbiol. 46, 208-213 (1997)に記載されたin vivo法を使用して測定し、これらの文献の開示はここに参照して取り込まれる。

in vitro試験
微生物(例えば、S.Aureus、E.coli、S.Faecalis、P.vulgaris、MRSA、Aspergillus niger、Candida albicans、Klebs.aerogenes、Ent.cloacae、Mycobacterium fortuitumまたはAspergillus nidulans)に対する本発明の化合物の最小阻止濃度(MIC)を、A.J.Drummond and R.D.Waigh "The development of microbiological methods for phytochemical screening"Recent Res.Devel.Phytochem.4、143-152頁(2000年)に記載の手順などの手順を使用して測定することができ、これらの文献の開示はここに参照して取り込まれる。

サンプル希釈物を、典型的には試験サンプル(2 mg)を無菌水(10 mL)中に溶解することにより調製し、作業濃度200 μg/mLが提供された。各96穴マイクロタイタープレート上の試験ウェルを、抗菌アッセイのためのミューラー-ヒントンブロス(Mueller-Hinton Broth)および抗真菌アッセイのためのサバウラウドブロス(Sabouraud Broth)を使用して培養培地(100 μL)で最初植菌した。試験サンプル(100 μL)を各プレートの1列に添加し、続く列に一連の倍希釈物を作成した。インキュベーションは、抗菌アッセイで37°C、および抗真菌アッセイで25°Cであった。プレートを生育について視覚的に検査し、レザズリンを各ウェルに添加した；青から赤への明確な色の変化は、各ウェルで生育が起きていることを示した。観察された色のパターンから、MICを測定した。AU試験は、無菌物および生育対照を含んだ。

in vivo試験
本発明の化合物の毒性をまた、J. Imunol. Methods 94, 57-63 (1986)に記載の方法のような、当技術分野の専門家に知られている直接または間接の方法を使用して測定することができ、これらの文献の開示はここに参照して取り込まれる。

J. Med. Microbiol. 46, 208-213 (1997)に記載の方法に関して、マウスに静脈内注射した際に、常に一時的な菌血症をもたらし、その後3から4日間関節に局在する、S. Aureus株LS-1モデルをin vivoで使用して、評定してよい。通常対照マウスは、3から4日以内に、関節の50から60%に炎症を示す。関節敗血症の重篤度を、キャリパーを使用して測定し、幹部の関節の直径を測定した。一般に、通常18から28 gの間の平均体重を有するマウスの5つの群（群ごとに5匹のマウス）を、各試験化合物に対して使用し、各群はS. Aureusに感染し、その後試験されるある投与量の化合物が提供される（1つの群は対照としてはたらく）。

一般的な実験手順
Fisons(登録商標)VG Platform Benchtop LC-MSで、エレクトロスプレースペクトル(ES-MS)を得た。Jeol(登録商標)JMS-AX505HA質量分析計で、電子衝撃(EI-MS)および高速原子衝撃(FAB-MS)質量スペクトルを得た。Jeol JMS-700 Mstation、高解像度磁気セクター質量分析計でグラスゴー大学において正確な質量を記録した。

¹Hに関して400MHzで操作して、Bruker(登録商標)AMX400分光計で、NMRスペクトルを得た、¹H NMRスペクトルで、略語「exch.」は、該当する共鳴が、D₂Oを有する溶液の処理で消失したことを意味している。

Vydacタンパク質およびペプチドC18カラムを勾配溶離系で使用して、最終生成物のHPLC精製を実施した。溶媒は、A:水+0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)およびB:アセトニトリル+0.1%のTFAであった。HPLCによる精製後得られた最終産物を凍結乾燥し、TFA塩として取得した。

IRスペクトル:Nicolet(登録商標)Impact400Dを使用して、固体は、KBrディスクとして、および液体は、フィルムとして動作させた。

シリカゲルProlabo(登録商標)(200〜400マッシュ)を用いて、カラムクロマトグラフィを行った。

調製1
4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
(i) 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸
（例えば、Suckling, C. J., Khalaf, A.I., Pitt A.R., Scobie, M., Tetrahedron, 2000, 56, 5225参照）
HNO₃(70%) (8.4 mL)を、-25°Cで酢酸無水物(40 mL)に一滴ずつ添加し、さらに20分間撹拌した。この溶液を市販の1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(Aldrich) (7.74 g, 61.9 mmol)の溶液に、-25°Cで酢酸無水物(60 mL)中で一滴ずつ添加し、2時間かけて室温に戻した。溶液をその後-40°Cに冷却し、その温度で沈殿が形成された。これを回収し、ヘキサンで洗浄し、その後減圧下で乾燥し所望の産物(2.21 g, 21%)を得た。
m.p. =199-201°C, (lit. = 199-199.5°C).
IR (KBr): 3500-2500 υ(O-H), 3141 υ(N-Me), 2920 υ(C-H), 1702 υ(OO), 1422, 1399 T)(N-O), 1269 υ(C-O) cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): 4.04 (3H, s, CH₃), 7.51 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz), 7.71 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz).

(ii) 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド
（例えば、Suckling, C. J., Khalaf, A.I., Pitt A.R., Scobie, M., Tetrahedron, 2000, 55, 5225参照）
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.510 g, 3.02 mmol; 上記工程(i)参照)を、丸底フラスコ中にチオニル塩化物(7 mL)と設置し、溶液を2時間N₂下で灌流した。その後溶媒を減圧下で除去し、白色から灰色がかった白色固体として産物を得た(0.556 g, 98%)。
m.p. = 91-92°C (lit. = 91-92°C).
IR (KBr): 3126 υ(N-Me), 2974 υ(Ar-H), 1744 υ(C=O), 1511, 1314 υ(N=O), 592 δ(C-Cl) cm^-1.
¹H NMR (DMSO): 3.91 (3H, s, CH₃), 7.25 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz), 8.22 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz).

(iii) 1-メチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
（例えば、Kaizerman, J.A., Gross, M.I., Ge, Y, White, S Hu, W, Duan, J, Baird, E.E., Johnson, K. W., Tanaka, R.D., Moser, H.E., Berli, R.W., J. Med. Chem., 2003, 46, 3914.参照）
DCM (10 mL)中の1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド(0.585 g, 4.70 mmol; 上記工程(ii)参照)を、15分かけてDCM (10 mL)中で、2-(4-モルホリニル)エタンアミン(0.673 g, 5.17 mmol)および NEt₃ (0.735 μL, 9.42 mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。得られる溶液を一晩撹拌し、5% NaOH溶液(20 mL)で反応を終結させた。層を分離し、DCM画分を回収し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、白色/薄い黄色の固体としてサブタイトルの産物を得た(1.166 g, 88%)。
m.p. = 141-143°C, (lit = 143-145°C).
v_max KBr/cm^-1: 3325 υ(N-H), 3118, 3023 υ(Ar-H), 2967, 2865, υ(C-H), 1638 υ(C=O), 1539, 1311 υ(NO), 1146 υ(C-O-C).
δ_H ¹H(DMSO): 2.40 (4H, m, 2(CH₂)), 3.31 (4H, q, (CH₂)-N-(CH₂) (J=6.8Hz)), 3.56 (4H, t, (CHs)-O-(CH₂) (J=4.6Hz)), 3.89 (3H, s, N-Me), 7.39 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 8.10 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 8.33 (1H, L NH (J=5.6Hz)).
LREIMS: Found 283.08 (M+H) calculated for C₁₂H₁₈N₄O₄282.13.

(iv) 1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
（例えば、Kaizerman, J.A., Gross, M.I., Ge, Y, White, S Hu, W, Duan, J, Baird, E.E., Johnson, K. W., Tanaka, R.D., Moser, H.E., Berli, R.W., J. Med. Chem., 2003, 46, 3914.参照）
1-メチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(1.42 g, 3.41 mmol; 上記工程(iii)参照)をメタノール(10 mL)中に溶解し、0°Cに冷却し、その後Pd/C (0.055 g)を小さい部位で添加し、溶液をH₂下で3時間撹拌した。その後溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。DCM (10 mL)中の1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド(0.642 g, 3.42 mmol)の溶液を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した。その後減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、メタノール/酢酸エチルの1:1溶液を使用して、塩基性化シリカ上に分離し、サブタイトルの産物を得た。
収量 = 0.923 g, 67%, m.p. >230°C.
v_max KBr/cm^-1: 3339, 3284 υ(N-Η), 3135, 3068 υ(Ar-H), 2929, 2867, υ(C-H), 1666, 1635 υ(C=O), 1537, 1306 υ(N=O), 1112 δ(C-0).
δ_H ¹H(DMSO): 2.42 (4H, m, 2(CH₂)), 3.30 (4H, q, (CH₂)-N-(CH₂) (J=6.8Hz)), 3.57 (4H, t, (CH₂)-O-(CH₂) (J=4.6Hz)), 3.80 (3H, s, N-Me), 3.94 (3H, s, N-Me), 6.82 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.20 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.57 (1H, d, Ar-H (J=LOHz)), 7.93 (1H₁ 1, NH (J=5.6Hz)), 8.16 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 10.2 (1H, s, NH).
LREIMS: Found 405.29 (M+H) calculated for Ci₈H₂₄N₆O₅ 404.18.

(v) 4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(150 mg, 0.371 mmol; 上記工程(iv)参照)をメタノール(25 mL)中に懸濁し、それにPd/C-10% (108 mg)を撹拌しながら窒素下で、0°Cで添加した。反応混合物を5時間室温大気圧下で水素化した。触媒を珪藻土上に除去し、減圧下でメタノールを除去し、表題の化合物が得られ、さらに精製することなく使用された。

調製２
4-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
(i) N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
（例えば、Abresia, N.G.A., Malinina, L., Subirana, J. A., J. Mol. Biol, 1999, 294, 657.参照）
DCM (10 mL)中の1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド(0.254 g, 1.35 mmol; 上記調製1(ii) 参照)の溶液を、15分かけてDCM (10 mL)中で、DMPA (0.153 g, .5.05 mmol) (Aldrich), NEt₃ (0.152 g, 1.5 mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。得られる溶液を一晩撹拌し、5% NaOH溶液(20 mL)で反応を終結させた。DCM画分をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、サブタイトルの産物を得た(0.254 g, 74%)。
m.p. = 127-129°C, (lit. = 125-127°C).
IR (KBr): 1498 υ(C=C), 1306, 1532 υ(NO), 1657 υ(C=0), 2794 υ(CH₂), 2947 υ(Ar-H), 3126 υ(N-Me), 3284 υ(N-H) cm^-1.
¹H NMR (DMSO): 1.62 (2H, m, CH₂), 2.13 (6H, s, 2(CH₃)), 2.24 (2H, m, CH₂), 3.21 (2H, m, CH₂), 3.90 (3H, s, CH₃), 7.40 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 8.12 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 8.39 (1H, t, NH (J=5.6Hz)).

(ii) 1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
（例えば、Abresia, N.G.A., Malinina, L., Subirana, J. A., J. Mol. Biol, 1999, 294, 657.参照）
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(0.241 g, 0.95 mmol;上記工程(i) 参照)を、メタノール(10 mL)中に溶解し、0°Cに冷却し、その後Pd/C (0.055 g)を小さい部位で添加し、溶液をH₂下で3時間撹拌した。その後溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。その後DCM (10 mL)中の1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド(0.179 g 0.95 mmol; 上記調製1(ii) 参照)を添加し、1時間室温で撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、得られた粗生成物を、メタノール酢酸エチルの1:1溶液を使用して、塩基性化シリカ上に分離し、サブタイトルの生成物(0.239 g, 67%)を得た。
m.p. = 191-193°C, (lit. = 190-191°C).
v_max KBr/cm^-1, 1498 υ(C=C),1537, 1308 υ(N=O), 1621, 1663 υ(C=O), 2821 D(CH₂), 2944D(Ar-H), 3140 υ(N-Me), 3287 υ(N-H).
δ_H ¹H(DMSO), 1.61 (2H, m, CH₂), 2.14 (6H, s, N(CH₃)₂), 2.25 (2H, m, CH₂), 3.18 (2H, m, CH₂), 6.81 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.20 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.56 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 8.11 (1H, t, NH (J=5.6Hz)), 8.18 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 10.22 (1H, s, NH).

(iii) 4-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(150 mg, 0.371 mmol; 上記工程(ii)
参照)をメタノール(25 mL)中に懸濁し、それにPd/C-10% (108 mg)を撹拌しながら窒素下で、0°Cで添加した。反応混合物を5時間室温大気圧下で水素化した。触媒を珪藻土上に除去し、減圧下でメタノールを除去し、表題の化合物が得られ、さらに精製することなく使用された。

調製3
2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソペンチル-1.3-チアゾール-4-カルボキシアミド
(i) 4-メチルペンタナール
DCM(250 mL)中のクロロクロム酸ピリジニウム(Aldrich) (50 g, 0.489 mol)の激しく撹拌した懸濁物に、DCM (30 mL)中の4-メチルペンタノール(10 g, 97.8 mol) (Aldrich)の溶液を、45分間かけて添加した。温度は35°Cまで上昇し、反応混合物は濃茶色に変化した。6時間の全反応の後、エーテル(300 mL)を添加した。生じた茶色溶液を、Florisil（登録商標）(50 g, 30-60メッシュ, Aldrich)に通し、エーテルからの沈殿をさらなる量のエーテルで洗浄し(3x30 mL)、それを同様に濾過した。生じた4-メチルペンタナールの溶液を、350 mLの容量に濃縮し、さらなる精製または単離を行わずに次の工程で使用した。

(ii) 2-アミノ-5-イソペンチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル
（例えば、Wasserman, Η.Η.; Petersen, A. K. and Xia, M., Tetrahedron, 2003, 59, 6771-6784参照）
Na(3 g)およびメタノール(50 mL, 乾燥)より調製した溶液を、45分の間、ジクロロ酢酸メチル(20 g, 0.139 mmol)および4-メチルペンタナール(上記工程(i) 参照)の溶液に添加し、0°Cで激しく撹拌した。1時間後、0°Cでエーテル(50 mL)およびブラインを添加し、層を回収し、乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で揮発性の溶媒を除去して、緑色の液体(16.40 g)が得られ、それをチオ尿素 (8.50 g)を含むメタノール(60 mL, 乾燥)中に溶解させた。溶液を4時間灌流下で加熱し、減圧下で濃縮し、18 M NH₄OHで中和した。DCMとの抽出により、薄茶色の固体として必要な産物(13.50 g, 粗い)が得られた。この物質を、酢酸エチル/ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィー(1/1 Rp=0.15)にけかた。産物をアセトン-ヘキサンから再結晶化し、m.p. = 108-110°Cの薄い黄色の結晶(7.15 g, 32%)が得られた。PETエーテル(60-80)からのさらなる再結晶化により、白色結晶としてサブタイトルの化合物が得られた。
¹H NMR (DMSO-d₆): 6.95(2H, s), 3.7O(3H, s), 2.97(2H, t, J=7.7Hz), 1.53(1H, septet, J=6.6Hz), 1.41(2H, q, J=7.6Hz), 0.89(6H, d, J=6.6Hz).

(iii) 5-イソペンチル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ)-1,3-チアゾール -4-カルボン酸メチル
塩化チオニル(5 mL) 中に1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸(500 mg, 2.94 mmol)を懸濁し、その後反応混合物を4時間灌流下で加熱した。過剰の塩化チオニルを、減圧下50°Cで除去し、そうして形成した酸塩化物をDCM (5 mL, 乾燥)中に溶解させた。2-アミノ-5-イソペンチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(728 mg, 3.19 mmol; 上記工程(ii) 参照) をDCM (5 mL, 乾燥)中に溶解させ、それに室温で撹拌しながらNMM (0.5 mL, 乾燥)を添加した。室温で撹拌しながら酸塩化物溶液を、アミン溶液に一滴ずつ添加し、撹拌を一晩継続した。反応混合物をKOH溶液 (840 mg, 10 mL水中)で抽出した。有機相をブラインで抽出し、乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲル、および溶離剤として酢酸エチル/n-ヘキサン(1/4)を使用してカラムクロマトグラフィー(R_F=0.20)にけかた。酢酸エチル/n-ヘキサンからの再結晶化後、m.p. = 173-175°Cの白色固体(667 mg, 60%)としてサブタイトルの化合物が得られた。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.81(1H, s), 8.30(1H, d, J=1.6Hz), 7.99(1H, d, J=1.6Hz), 3.97(3H, s), 3.80(3H, s), 3.31(2H, t, J=7.7Hz), 1.58(1H, septet, J=6.6Hz), 1.53(2H, q, J=7.6Hz), 0.92(6H, d, J=6.6Hz).
IR (KBr): 1720, 1677, 1561, 1510, 1423, 1313, 1230, 1200, 1112 cm^-1.
HRFABMS: found: 381.1223 calculated for C₁₆H_2]O₅N₄S 381.1233.

(iv) 5-イソペンチル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
水酸化リチウム(125 mg, 5.21 mmol)を含む水(25 mL)およびメタノール(5 mL)の混合物中に5 -イソペンチル-2 -{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル(660 mg, 1.74 mmol; 上記工程(iii)参照)を懸濁した。反応混合物を室温で48時間激しく撹拌した。ある程度のメタノールを、50°Cで減圧下で除去した。冷却した溶液をエーテルで抽出し、エーテル層を廃棄した。水層を0°Cに冷却し、HCl(濃縮)を撹拌しながら一滴ずつ添加することにより酸性化した。薄い黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で45°Cで一晩乾燥し、m.p. = 296-300°Cであるサブタイトルの化合物(584 mg, 92%収量)が得られた。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.79(2H, br), 8.29(1H, d, J=1.6Hz), 7.99(1H, d, J=1.6Hz), 3.97(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.7Hz), 1.56(1H, septet, J=6.6Hz), 1.53(2H₅ q, J=7.6Hz), 0.92(6H, d, J=6.6Hz).
IR (KBr): 1669, 1563, 1514, 1424, 1315, 1231, 1200, 1115 cm^-1.
HRFABMS: found: 367.1068 calculated for C₁₅H₁₉O₅N₄S 367.1076.

(v) N-[3-(ジメミルアミノ)プロピル]-5-イソペンチル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
5-イソペンチル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(570 mg, 1.56 mmol;上記工程(iv)参照)をDMF (2.5 mL, 乾燥)中に乾燥し、それに対してNMM (0.5 mL, 乾燥), HBTU (1.18 g, 3.12 mmol)およびジメチルアミノプロピルアミン(318 mg, 3.12 mmol, Aldrich) を室温で撹拌しながら添加した。標準的な作業および精製の後、黄色の固体(660 mg, 94%)としてm.p.>230°Cのサブタイトルの化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.31(1H, d, J=1.6Hz), 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 3.98(3H, s), 3.33(2H, q, J=6.4Hz), 3.19(2H, t, J=7.7Hz), 2.62(3H, s), 1.84(2H, quintet, J=7.7Hz), 1.57(1H, septet, J=6.7Hz), 1.51(2H, q, J=6.5Hz), 0.91(6H, d, J=6.3).
IR (KBr): 1674, 1642, 1561, 1502, 1421, 1310, 1120 cm^-1.
HRFABMS: found: 451.2125 calculated for C₂₀H₃₁O₄N₆S 451.2127.

(vi) 2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル) カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチル-アミノ)プロピル]-5-イソペンチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソペンチル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド(265 mg, 0.588 mmol; 上記工程(v)参照) をメタノール(25 mL)中に懸濁し、それにPd/C-10% (300 mg)を撹拌しながら窒素下で、0°Cで添加した。反応混合物を3時間室温大気圧下で水素化した。触媒を珪藻土上に除去し、減圧下でメタノールを除去し、表題の化合物が得られ、さらに精製することなく使用された。

調製４
4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸
(i) 4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]安息香酸メチル
（例えば、Tetrahedron, 2002, 58, 1425-1432.参照）
4-(ブロルノメチル)安息香酸メチル(2.50 g, 10.9 mmol)とトリエチル亜リン酸(3.62 g, 21.8 mmol, 2モル相当)の混合物を窒素雰囲気下で2時間160°Cで加熱した。過剰のトリエチル亜リン酸を真空で除去し、無色の油(3.03 g, 97%)としてサブタイトルの化合物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 7.91(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(2H, dd, J=2.4Hz & J=8.4Hz), 4.00(4H, quintet, J=6.8Hz), 3.84(3H, s), 3.36(2H, d, J=22.0Hz), 1.16(6H, t, J=6.8Hz).

(ii) 4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸メチル
THF(10 mL, 乾燥)中の4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]安息香酸メチル(3.03 g, 10.6 mmol; 上記工程(i)参照)の溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(0.678 g, 60%, 18.8 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cに冷却した後、THF(20 mL, 乾燥)中のm-アニスアルデヒド(1.54 g, 11.3 mmol)を注意深く撹拌しながら添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、その後水で急冷した。希釈HClで中和した後、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、白色固体を得た。TLCにより2つのスポット(R_F=0.80 and R_F=0.10, 20% 酢酸エチル/n-ヘキサン)が示された。2つの化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/n-ヘキサン)を使用して分離した。

第一の画分は白色固体として単離された、4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸メチル(1.57 g, 55%)で、m.p. = 92-94°Cであった。
¹H NMR (DMSO-d₆): 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.42-7.21 (4H, m), 6.88(1H, m), 3.85(3H, s), 3.8O(3H, s). IR (KBr): 1708, 1595, 1438, 1280, 1244, 1174, 1105, 1033, 965, 865, 784, 697 cm^-1.
HREIMS: found 268.1100 calculated for Ci₇Hi₆O₃ 268.1099.

(iii) 4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸
上記工程(ii)に続いて、シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/n-ヘキサン)を使用して分離した第二の画分は、4-[(E)-2-(3-メトキシ-フェニル)エテニル]安息香酸(0.250 g, 9%)であり、白色固体として単離され、m.p. = 200-205°Cであった。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.88(1H, br), 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=3.6Hz), 7.31(1H, t, J=8.0Hz), 7.22(2H, m), 6.88(1H, m), 3.80(3H, s). IR (KBr): 1674, 1596, 1429, 1317, 1280, 1242, 1180, 1036, 948, 849, 770 cm^-1.
HREIMS: 254.0945 calculated for C₁₆H₁₄O₃ 254.0977.

調製５
4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]安息香酸
(i) 4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]安息香酸メチル
THF(10 mL, 乾燥)中の4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]安息香酸メチル(0.911 g, 3.18 mmol; 上記調製4(i) 参照)の溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(0.678 g, 60%, 18.8 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cに冷却した後、THF(10 mL, 乾燥)中のキノリン-3-アルデヒド(0.500 g, 3.18 mmol)を注意深く撹拌しながら一滴ずつ添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、その後水で急冷した。希釈HClで中和した後、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、白色固体を得た。生成物を、25%酢酸エチル/n-ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(Rp=0.50)で精製し、白色の固体としてサブタイトルの化合物(0.900 g, 98%)をm.p. = 92-94°Cで得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 9.25(2H, d, J=2.0Hz), 8.54(2H, d, J=2.0Hz), 8.01(2H, m), 7.82(2H, d, J=8.4Hz), 7.75(1H, t, J=6.8Hz),7.64(2H, d, J=3.6Hz), 7.63(1H, t, J=8.1Hz), 3.87(3H, s).
IR (KBr): 1716, 1598, 1460, 1273, 1173, 750 cm^-1.
HREIMS: found: 289.1104 calculated for C₁₉H₁₅NO₂ 289.1103.

(ii) 4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]安息香酸
メタノール(10 mL)および水(20 mL)中に4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]安息香酸メチル(0.840 mg, 3.36 mmol; 上記工程(i)参照)を懸濁し、それに水酸化ナトリウム溶液(10 mL水中のNaOH 0.580 g, 14.5 mmol)を撹拌しながら添加した。溶液を2時間灌流下で加熱した。最初、出発物質は溶解し、その後白色沈殿が現れた。反応混合物を氷槽で冷却し、その後希釈HClを、pH 2となるまで激しく撹拌しながら一滴ずつ添加した。表題の化合物が黄色い固体物質として形成し、濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、m.p. = 287-290°Cであった。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.91 (1H, br), 9.25(1H, d, J=2.1Hz), 8.54(1H, d, J=2.1Hz), 8.03-7.97(4H, m), 7.69-7.59(3H, m).
IR (KBr): 1694, 1586, 1541, 1423, 1310, 1272, 1172, 962, 767, 687 cm^-1.
HREIMS: found: 275.0948 calculated for C₁₈H₁₃NO₂ 275.0946.

調製6
4-[(E)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エテニル]安息香酸、リチウム塩
(i) THF(10 mL, 乾燥)中の4-[(E)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エテニル]安息香酸メチル
4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]安息香酸メチル(0.820 g, 2.86 mmol; 上記調製4(i)参照) の溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(0.573 g, 60%, 14.3 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cに冷却した後、THF(10 mL, 乾燥)中のN-メチルピロール-2-アルデヒド (0.312 g, 2.86 mmol)を注意深く撹拌しながら一滴ずつ添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、その後水で急冷した。希釈HClで中和した後、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、白色固体を得た。生成物を、2%酢酸エチル/n-ヘキサンを使用するアルミナカラムクロマトグラフィー(R_F=0.20)、および徐々に10%まで増加させて精製し、黄色の固体としてm.p. = 95-98°Cであるサブタイトルの化合物(0.140 g, 20%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(1H, d, J=16.4Hz), 6.95(1H, d, J=16.4Hz), 6.83(1H, t, J=2.0Hz), 6.56(1H, dd, J=1.5Hz & J=3.7Hz), 6.06(1H, t, J=3.1Hz), 3.84(3H, s), 3.71(3H, s).
IR (KBr): 1704, 1597, 1420, 1270, 1175, 1107, 955, 767, 745 cm^-1.
HREIMS: found: 241.1106 calculated for C₁₅H₁₅NO₂ 241.1103.

(ii) 4-[(E)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エテニル]安息香酸、リチウム塩
4-[(E)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エテニル]安息香酸メチル(40 mg, 0.166 mmol; 上記工程(i)参照) を、メタノール(1 mL)と水酸化リチウム溶液(水2 mL中16 mgのLiOH)の混合物中に懸濁した。反応混合物を、撹拌しながら60°Cで一晩加熱した。この溶液を凍結乾燥し、表題の化合物を次の工程で精製しないで使用した。

調製7
3-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸
(i) 3-[(ジエトキシホスホリル)メチル]安息香酸
3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(2.51 g, 10.9 mmol)およびトリエチル亜リン酸(3.62 g, 21.8 mmol, 2モル相当)の混合物を窒素雰囲気下で2時間160°Cで加熱した。無色の油としてサブタイトルの化合物(3.03 g, 97%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 7.91(1H, s), 7.84(1H, d, J=6.7Hz), 7.56(1H, d, J=6.7Hz), 7.46(1H, t, J=8.0Hz), 4.00(4H, quintet, J=6.8Hz), 3.85(3H, s), 3.36(2H, d, J=22.0Hz), 1.16(6H, t, J=6.8Hz).
IR (KBr): 1722, 1590, 1442, 1289, 1251, 1197, 1103, 1035, 966, 847, 803, 753 cm^-1.
HREIMS: Found: 296.1179 calculated for C₁₅H₂₁O₄P 296.1177.

(ii) メチル-3-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸
THF(5 mL, 乾燥)中の3-[(ジエトキシホスホリル)メチル]安息香酸メチル(1.02 g, 3.56 mmol; 上記工程(i)参照)の溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(0.212 g, 60%, 18.8 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cに冷却した後、THF(10 mL, 乾燥)中のm-アニスアルデヒド(0.485 g, 3.56 mmol)を注意深く撹拌しながら一滴ずつ添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、その後水で急冷した。希釈HClで中和した後、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(R_F=0.80、20%酢酸エチル/n-ヘキサン)を使用して精製し、白色の固体としてサブタイトルの化合物(0.747 g, 78%)をm.p. = 92-94°Cで得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.16(1H, s), 7.91(1H, d, J=8.1Hz), 7.86(1H, d, J=8.1Hz), 7.55-7.20(6H, m), 6.87(1H, dd, J=1.7Hz & J=8.0Hz), 3.88(3H, s), 3.80(3H, s). IR (KBr): 1710, 158, 1467, 1440, 1267, 1161, 792, 744, 686 cm^-1.
HREIMS: found: 268.1101 calculated for C₁₇H₁₆O₃ 268.1099.

(iii) 3-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸
メタノール(10 mL)および水(20 mL)中にメチル-3-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸(0.740 mg, 2.75 mmol; 上記工程(ii)参照)を懸濁し、それに水酸化リチウム(10 mL水中LiOH 0.199 g, 8.27 mmol)を撹拌しながら添加した。反応混合物を4時間灌流下で加熱した。反応混合物を氷槽で冷却し、その後希釈HClを、pH 2となるまで激しく撹拌しながら一滴ずつ添加した。白色の固体である生成物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、表題の化合物(0.235 g, 34%)をm.p. = 195-198°Cで得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.12(1H, s), 7.78(1H, d, J=7.6Hz), 7.63(1H, d, J=7.6Hz), 7.37-7.18(7H, m), 6.83(1H, dd, J=1.7Hz & J=8.0Hz), 3.80(3H, s).
IR (KBr): 1684, 1586, 1541, 1423, 1310, 1272, 961, 767, 687 cm^-1.
HREIMS: found: 254.0935 calculated for C₁₆H₁₄O₃ 254.0943.

調製8
1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボキシル酸
(i)4-ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
A mixture of臭化 4-ニトロベンジル (2.05 g, 0.949 mmol)およびトリエチル亜リン酸(2.23 g, 1.34 mmol)の混合物を窒素雰囲気下で2時間160°Cで加熱した。過剰のトリエチル亜リン酸を真空で除去し、茶色の油としてサブタイトルの化合物(2.50 g, 96%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.20(2H, d, J=8.1Hz), 7.57(2H, dd, J=2.4Hz & J=8.8Hz), 3.97(4H, q, J=7.0Hz), 3.48(2H, d, J=22.4Hz), 1.18(6H, t, J=7.0Hz). IR (KBr): 2982, 2910, 1601, 1521, 1392, 1347, 1254, 1028, 959, 864, 777, 695 cm^-1.
HREIMS: Found 273.0765 calculated for C_HH_I6O₅NP 273.0766.

(ii) エチル-1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸
THF(5 mL, 乾燥)中の4-ニトロベンジルホスホン酸ジエチル(0.525 g, 1.92 mmol; 上記工程(i)参照)の溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(0.115 g, 60%, 2.88 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cに冷却した後、THF(10 mL, 乾燥)中の1H-ピロール-2-カルボン酸 4-ホルミル-1-メチル-エチルを注意深く撹拌しながら一滴ずつ添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、その後水で急冷した。希釈HClで中和した後、2つの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。黄色の固体を回収し、温メタノールで粉末化し、黄色い固体(288 mg)を得た。母液をを回収し、シリカゲルクロマトグラフィー(R_F=0.50、20%酢酸エチル/n-ヘキサン)を使用して精製し、付加的な物質(100 mg)を得た。サブタイトルの化合物(0.388 g, 40%)を黄色い固体としてm.p. = 165- 168°Cで単離した。
NMR (DMSO-d₆): 8.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 7.4O(1H, d, J=LSHz), 7.34(1H, d, J=16.3Hz), 7.20(1H, d, J=1.5Hz), 7.09(1H, d, J=16.3Hz), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 3.87(3H, s), 1.28(3H, t, J=7.1Hz).
IR (KBr): 1680, 1632, 1588, 1546, 1508, 1338, 1249, 1142, 1101, 980, 849, 760 cm^-1.
HREIMS: found 300.1111 calculated for C₁₆H₁₆O₄N₂ 300.1110.

(iii) 1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸
1H-ピロール-2-カルボン酸-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1エチル(0.100 mg, 0.333 mmol; 上記工程(ii)参照)をエタノール(4 mL), THF(8 mL) および水(20 mL)中に懸濁し、それに水酸化ナトリウム溶液(10 mL水中のNaOH 0.190 g, 4.75 mmol)を撹拌しながら添加した。反応混合物を4時間灌流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、HCl_(濃縮)を、pH 2が保持されるまで激しく撹拌しながら一滴ずつ添加した。黄色い固体物質を、濾過し、水で洗浄し、60°Cで真空で乾燥させ、m.p. = 212-215°C(分解)である表題の化合物(50 mg, 55%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.37(1H, br), 8.18(2H, d, J=8.8Hz), 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, d, J=1.5Hz), 7.34(1H, d, J=16.3Hz), 7.15(1H, d, J=1.5Hz), 7.04(1H, d, J=16.3Hz), 3.86(3H, s).
IR (KBr): 1671, 1634, 1588, 1505, 1449, 1337, 1281, 1255, 1184, 1145, 1105,
833, 802, 742, 688 cm^-1.
HREIMS: found 272.0795 calculated for C₁₄H₁₂O₄N₂ 272.0797.

調製9
4-[(E)-2-(4-ピリジニル)エテニル]安息香酸
4-カルボキシベンズアルデヒド(2.03 g, 13.3 mmol, Aldrich)および4-ピコリン (1.24 g, 13.3 mmol, Aldrich)を丸底フラスコ中に設置し、これに20 mLの無水酢酸を添加した。反応混合物を24時間灌流下で加熱した。固体を濾過し、酢酸で、その後水で洗浄し、真空で一晩50°Cで乾燥させ、表題の化合物が灰色がかった固体(426 mg, 14%)として得られた。
¹H NMR (DMSO-d₆): 7.40 (1H, d, J=16Hz), 7.60(2H, d, J=6Hz), 7.62(1H, d,
J=16Hz), 7.77(2H, d, J=8Hz), 7.97(2H, d, J=8Hz), 8.57(2H, d, J=6Hz), 10.10(1H,s).
IR (KBr): 1606, 1690, 2995 cm^-1.
HRFABMS: Found 226.2424 calculated for C₁₄H₁₁NO₂ 225.2426.

調製10
(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メチルホスホン酸ジエチル
(i) 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルバルデヒド
(例えば、Suckling, C. J., Khalaf, A.I., Pitt A.R., Scobie, M., Tetrahedron, 2000, 56, 5225.参照)
HNO₃ (70%) (1.6 mL)を-25°Cで一滴ずつ無水酢酸(8 mL)に添加し、さらに20分間撹拌させた。この溶液を、無水酢酸(12 mL)中の1-メチルピロール-2-カルボキサルデヒド(Aldrich) (1.74 g, 15.96 mmol)の溶液に一滴ずつ添加し、2時間かけて室温に戻した。溶液を-40°Cに冷却し、この温度で沈殿を生じた。沈殿を回収し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、サブタイトルの化合物(0.540 g, 22%)を得た。
m.p. = 157-159°C, (Lit = 158-160°C).
¹H NMR (CDCl₃): 4.04 (3H, s, CH₃), 7.43 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz), 7.68 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz).
IR (KBr): 3139 υ(N-Me), 3125 υ(Ar-H), 2958 υ(C-H(COH)), 1671 υ(C=O), 1504, 1311 υ(N=O) cm^-1.
Anal. Calcd. For C₆H₆O₃N₂ C, 46.76; H, 3.92; N, 18.18; O, 31.14, Found: C, 46.29; H, 3.68; N, 17.47.

(ii) (1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルバルデヒド (0.400 g, 2.08 mmol; 上記工程(i)参照) を、N₂下で50 mLの無水エタノール中に設置した。NaBH₄ (0.040 g, 1.04 mmol)を一部分に5分間にわたり添加し、溶液を20分間撹拌した。水(10 mL) をゆっくりと添加し、反応を停止させた。その後、有機物を、酢酸エチル(2 x 20 mL)で抽出し、結果生じる有機画分を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、明茶色の固体(0.318 g, 98%)としてサブタイトルの化合物を得た。
m.p. = 89-90°C, (Lit = 90.5-91.5°C).
IR (KBr): 3521 υ(O-H), 3131 υ(N-Me), 2934, 2888 υ(Ar-H), 1490, 1412 υ(C=C), 1520, 1337 υ(N=O)cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): 3.67 (3H, s, N-Me), 4.40 (2H, d, CH₂, J=5.4Hz), 5.18 (1H, t, OH, J=3.0Hz), 6.57 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz)), 7.92 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz).

(iii) (1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メチルホスホン酸ジエチル
(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)メタノール(0.100 g, 0.64 mmol; 上記工程(ii)参照)をDCM (5 mL)中に取り、SOCl₂(5 mL)をゆっくりと添加し、その後溶液を15分間灌流し、減圧下で過剰のSOCl₂を除去した。残余物をP(OEt)₃ (3 mL)中で、160°Cで1時間高度な排気下で(70°Cで1.5 mmHg )加熱し、最初に茶色の油として表題の化合物を得、48時間後0-4°Cで、茶色の結晶固体(0.173 g, 98%)に固形化された。残余物を、P(OEt)₃ (3 mL)中で1時間、160°Cで加熱し、その後過剰のP(OEt)₃を高度な真空(70°Cで1.5 mmHg)下で除去し、表題の化合物を、最初茶色の油として取得し、それを48時間0-4°Cで、茶色の結晶固体(0.173 g, 98%)に固形化した。
IR (NaCl): 3137 υ(N-Me), 2985 υ(Ar-H), 1556, 1438 υ(C=C), 1519, 1346 υ(N=O), 1308 υ(P=O), 1163 δ(P-O-C) cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): 1.20 (6H, t, CH₃, J=6.8Hz), 3.08 (2H, d, (CH₂)P, J=20.4Hz), 3.65 (3H, s, N-Me), 4.01 (4H, q, (CH₂)CH₃, J=6.8Hz), 6.54 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz), 7.39 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz), δ_P 8³¹P (CDCl₃), 23.44.
HRFABMS: Found 276.0875 calculated for C₁₀H₁₇N₂O₅P 276.0873

調製11
1H-ピロール-2-カルボン酸-メチル-4-ホルミル-1エチル
(i) 2-トリクロロアセチル-N-メチルピロール
（例えば、Suckling, C. J., Khalaf, A.I., Pitt A.R., Scobie, M., Tetrahedron, 2000, 56, 5225参照）
DCM (130 mL)中のトリクロロアセチルクロリド(36.2 g, 200.65 mmol)を、N₂下で室温の丸底フラスコ中に設置した。DCM (70 mL)中のN-メチルピロール(16.2 g, 200.32 mmol) (Aldrich)溶液を、2.5時間にわたり一滴ずつ添加し、溶液を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を回収し、DCMを溶離液として使用するシリカカラムを通して濾過し、黄色い固体(31.690 g, 70%)としてサブタイトルの化合物を回収した。
m.p. = 62-64°C, (Lit = 64-65°C).
IR (KBr): 3137, 3119 υ(N-Me), 3005, 2952 υ(C-Η), 1655 υ(C=O), 1238, 1124 υ(C-O), 742 δ(C-H) cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): 3.98 (3H, s, CH₃), 6.23 (1H, dd, Ar-H, J=2.6Hz & J=3.9Hz), 5.97 (1H, d, Ar-H, J=1.6Hz), 7.51 (1H, q, Ar-H, J=7.2Hz), ¹³C(CDCl₃): 38.68 (CH₃), 96.52 (CCl₃), 109.07 (C), 122.02 (C-H), 124.18 (C-H), 133.80 (C-H), 173.04 (C=O).

(ii) 1H-ピロール-2-カルボン酸-メチル-1エチル
（例えば、Suckling, C. J., Khalaf, A.I., Pitt A.R., Scobie, M., Tetrahedron, 2000, 56, 5225参照）
2-トリクロロアセチル-N-メチルピロール(1.47 g, 6.51 mmol; 上記工程(i)参照)およびEtOH (20 mL)を丸底フラスコ中に設置し、これにNaOEt (0.33 g, 6.52 mmol)を添加し、結果生じる混合物を加熱し、灌流し1時間撹拌した。水(10 mL)で反応を停止させ、DCM (2x20 mL)で抽出した。DCM画分を組み合わせ、乾燥させ(MgSO₄)、真空下で還元し、黄色い油(0.926 g, 93%)としてサブタイトルの化合物を回収した。
IR (KBr), 3136 υ(N-Me), 2980 υ(C-H), 1713 υ(C=O), 1244, 1114 υ(C-O), 599 6(C-H) cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): 1.35 (3H, t, CH₂(CH₃), J=7.2Hz), 3.93 (3H, s, CH₃), 4.27 (2H, q, CH₂, J=7.2Hz), 6.11 (1H, dd, Ar-H, J=2.6Hz & J=4.0Hz), 6.78 (1H, t, CH₂, J=2.1Hz), 6.94 (1H, dd, Ar-H, J=2.6Hz & J=4.0Hz).

(iii) 1H-ピロール-2-カルボン酸-1-メチル-4-ホルミル-エチル
1H-ピロール-2-カルボン酸-メチル-1エチル(3.69 g, 28.24 mmol; 上記工程(ii)参照)およびAICI₃ (8.02 g, 60.11 mmol)を、-30°Cでニトロメタン(40 mL),および1,2-ジクロロエタン(40 mL) の溶液に添加した。1,2-ジクロロエタン(10 mL)中のジクロロメチルメチルエーテル(2.5 mL, 28 mmol)を、迅速に前記溶液に添加し、混合物を16時間、-30°Cで撹拌した。その後溶液を氷(50 g)上に注ぎ、層を分離した。水層をエーテル(50 mL)で抽出した。複合有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、結晶状茶色/黒色固体(4.77 g, 94%)として表題の化合物を回収した。
m.p. = 69-71°C, (Lit = 66-68°C).
IR (NaCl): 3129 υ(N-Me), 2981 υ(Ar-Η), 2767, 2719 υ(C-H (CHO)), 1676 υ(C=O), 1541, 1500, 1471 υ(C=C) 1260, 1210 υ(C-O), 1437 δ(CH₃,CH₂) cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): 1.36 (3H, t, CH₂(CH₃), J=7.2Hz), 3.98 (3H, s, N-Me), 4.32 (2H, q, (CH₂)CH₃, J=7.2Hz), 7.37 (2H, m, 2(Ar-H)), 9.76 (1H, s, CO(H)).

調製12
1-メチル-4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸
(i) 3-キノリニルメタノール
3-キノリンカルバルデヒド(Aldrich) (1.04 g, 6.64 mmol)を無水エタノール(20 mL)中に溶解し、その後NaBH₄ (0.250 g, 3.95 mmol)を小部分で10分間にわたり添加し、結果生じる混合物をさらに30分間撹拌した。その後水(20 mL)を添加し、結果生じる溶液を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。複合有機物を、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、サブタイトルの化合物を得た。

(ii) 3-(クロロメチル)キノリニウムクロリド
(上記工程(i)で調製された)3-キノリニルメタノールを、DCM (2 mL)中に溶解し、SOCl₂ (5 mL) を（最初一滴ずつ）溶液に添加し、その後1時間灌流した。DCMおよび過剰SOCl₂を減圧下で除去し、サブタイトルの化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。

(iii) 3-キノリニルメチルホスホン酸ジエチル
(上記工程(ii)で調製された)3-(クロロメチル)キノリニウムクロリドを、水(5 mL)中に溶解し、NaCO₃(1M)で洗浄し、その後水相を酢酸エチル(2 x 15 mL)で抽出した。複合有機物を、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。その後、残余物をPOEt₃ (3 mL)中に溶解し、溶液を1時間灌流した。過剰POEt₃を高度な真空下で除去し、粘性のオレンジ色の油(1.816 g, 98%)としてサブタイトルの化合物を得た。
v_max KBr/cm^-1, 3056, 2982, 2931, 2907 υ(C-H), 1606 υ(C=N), 1571, 1495, 1443 υ(C=C), 1253 υ(P=O), 1052 5(P-O-C).
δ_H ¹H(CDCl₃), 1.25 (6H, m, 2(CH₃)), 3.30 (2H, d, CH₂ (J=21.9Hz)), 4.06 (4H, m, 2(CH₂)), 7.55 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.70 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.81 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz))_s 8.09 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), 8.12 (1H, s, Ar-H), 8.81 (1H, s, Ar-H), δ_P 5³¹P (CDCl₃), 25.77.
LREIMS: Found 280.10 (M+H) calculated for C₁₄H₁₈NO₃P 279.10

(iv) 1H-ピロール-2-カルボン酸-メチル-4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]-1エチル
3-キノリニルメチルホスホン酸(0.503 g, 1.93 mmol; 上記工程(iii)参照)を、THF(2 mL)中に溶解し、NaH (0.273 g, 11.37 mmol)を小部分で溶液に添加し、その後結果生じる混合物をさらに10分間熟成させた。無水THF(3 mL)中の1H-ピロール-2-カルボン酸-メチル-4-ホルミル-1エチル(0.313 g, 1.92 mmol; 上記調製11参照)を一滴ずつ添加し、溶液を16時間撹拌した。水(5 mL)を混合物に（最初一滴ずつ）溶液に添加し、その間サブタイトルの化合物が黄色い固体(0.201 g, 34%)として沈殿した。
m.p. = 134-137°C.
v_max KBr/cm^-1, 3001, 2924 υ(C-H), 2854 υ(N-Me) 1699 υ(C=O), 1636 υ(C=C alkene), 1600 1546, 1494, 1436 υ(C=C), 1367 δ(C-H). δ_H ¹H(CDCl₃), 1.30 (3H, t, CH₃ (J=7.2Hz)), 3.88 (3H, s, N-CH₃), 4.25 (2H, q, CH₂ (J=7.0Hz)), 7.08 (1H, d, C=C (J=16.4Hz)), 7.19 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.35 (2H, m, Ar-H), 7.58 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.68 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), .7.92 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), 7.97 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), 8.32 (1H, s, Ar-H), 9.10 (1H, d, Ar-H (J=2.0Hz)). HRFABMS: Found 306.1371 calculated for C₁₉H₁₈N₂O₂ 306.1368.

(v) 1-メチル-4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸
1H-ピロール-2-カルボン酸-メチル-4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]-1エチル(0.137 g, 0.44 mmol; 上記工程(iv)参照)をエタノール(2 mL)中に懸濁し、水(5 mL)中のNaOH(0.052 g, 1.32 mmol)を溶液に添加し、結果生じる混合物を2時間灌流した。反応物を熱濾過し、その後0°Cに冷却した。その後希釈HClを、表題の化合物(0.076 g, 62%)が黄色い固体として沈殿するまで、一滴ずつ添加した。
m.p. >230°C.
v_max KBr/cm^-1: 3462 υ(O-H), 2982 υ(N-Me), 2824 υ(Ar-H), 2854 υ(N-Me) 1685 υ(C=O), 1639 υ(C=C alkene), 1603 1552, 1494 υ(C=C). δ_H ¹H(DMSO): 3.86 (3H, s, N-CH₃), 6.78 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 6.88 (1H, d, C=C alkene (J=16.4Hz)), 6.97 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.30 (1H, d, C=C Alkene (J=16.4Hz)), 7.56 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.65 (1H, d, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.90 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), 7.95 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), 8.28 (1H, s, Ar-H), 9.08 (1H, s, Ar-H).
HRFABMS: Found 278.1054 calculated for C₁₇H₁₄N₂O₂ 278.1055.

調製13
1-メチル-4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸
(i) 2-キノリニルメチルホスホン酸ジエチル
3-(クロロメチル)キノリニウムクロリドの代わりに2-(クロロメチル)キノリニウムクロリドを使用して、上記調製12(iii)に記載された手順に類似した手順により、サブタイトルの化合物を調製した。
収量 = 1.790 g, 97%.
v_max KBr/cm^-1, 3059, 2982, 2930, 2907 υ(C-H), 1618 υ(C=N), 1599, 1562, 1478, 1442 O(C=C), 1254 υ(P=O), 1027 5(P-O-C).
δ_H ¹H(CDCl₃), 1.26 (6H, m, 2(CH₃)), 3.67 (2H, d, CH₂ (J=22.4Hz)), 4.11 (4H, m, 2(CH₂)), 7.52 (2H, m, Ar-H), 7.70 (1H₃ t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.81 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), 8.05 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), 8.12 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), δ_P 5³¹P (CDCl₃), 25.35.
HRFABMS: Found 280.1098 (M+H) calculated for C₁₄H₁₈NO₃P 279.1024.

(ii) トリフェニル(2-キノリニルメチル)ホスホニウムクロリド
2-(クロロメチル)キノリニウムクロリド(0.669 g, 1.52 mmol) (Aldrich)を、水(5 mL)中に溶解し、NaCO₃(1M)で洗浄した。その後水相を酢酸エチル(2 x 15 mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で酢酸エチルを除去した。残余物をトルエン(10 mL)およびPPh₃ (0.324 g, 1.52 mmol)中に溶解し、溶液を得、それをその後18時間灌流し、その後0°Cに冷却した。形成した沈殿を濾過し、乾燥させ、サブタイトルの化合物を白色固体として回収した。
収量 = 0.468 g, 31.3 %, m.p. >230°C
v_max KBr/cm^-1, 3053, 2990, 2964, 2903 υ(C-H), 1615 υ(C=N), 1591, 1561, 1485, 1473 υ(P-C), 1436 υ(C=C).
δ_H ¹H(DMSO), 5.76 (2H, d, CH₂ (J=15. IHz)), 7.5 (1H, d, Ar-H, J=8.4), 7.55 (2H, t, Ar-H (J=7.0Hz)), 7.71 (6H, m, Ar-H), 7.83 (1OH, m, Ar-H), 8.35 (1H, d, Ar-H (J=8.5Hz)).
δ_P δ³¹P (CDCl₃), 25.35.
HRFABMS: Found 404.1570 (M⁺) calculated for C₂₈H₂₃NP⁺ 404.1563.

(iii) 1H-ピロール-2-カルボン酸-メチル-4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1エチル
代替 I
メチルホスホン酸3-キノリニルの代わりにメチルホスホン酸2-キノリニルジエチル(上記工程(i)参照)を使用して、上記調製12(iv)に記載された手順に類似した手順により、サブタイトルの化合物を調製した。
収量 = 0.248 g, 42%, m.p. =140-142°C.

代替 II
THF(10 mL)中のトリフェニル(2-キノリニルメチル)ホスホニウムクロリド(0.40 g, 0.9 mmol; 上記工程(ii)参照)の溶液を、N₂下で室温の丸底フラスコ中に設置した。BuLi(ヘキサン中2.5 Mを325 μL , 0.8 mmol)を一滴ずつ添加し、よく撹拌して、溶液をさらに1時間撹拌した。その後THF(10 mL)中の4-ホルミル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(0.175 g, 0.9 mmol)を10分間にわたり一滴ずつ添加し、溶液を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残余物をシリカ上で乾燥させ、生成物を1 :2のアセテート:ヘキサンを使用して溶出させた。
収量 = 0.062 g, 22%, m.p. = 138-140°C.
v_max KBr/cm^-1: 2997, 2894 υ(C-H), 2854 υ(N-Me) 1689 υ(C=O), 1629 υ(C=C alkene), 1552, 1488, 1428 υ(C=C), 1359 δ(C-H).
δ_H ¹H(CDCl₃), 1.38 (3H, t, 2(CH₃) (J=7.2Hz)), 3.95 (3H, s, N-CH₃), 4.31 (2H, q, CH₂ J=7.0Hz)), 7.02 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.11 (1H, d, (H)C=CH (J=16.4Hz)), 7.28 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.48 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.55 (2H, m, Ar-H), .7.72 (1H, m, Ar-H), 7.88 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)), 8.08 (2H, m, Ar-H).
HRFABMS: Found 306.1370 calculated for C₁₉H₁₈N₂O₂ 306.1368.

(iv) 1-メチル-4-[(E)-2-( 2-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸
調製12(v) above, using 1-メチル-4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルの代わりに1-メチル-4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(工程(ii)参照)を使用して、上記調製12(v)に記載された手順に類似した手順により、表題の化合物を調製した。
収量 = 0.095 g, 78%, m.p. >230°C.
v_max KBr/cm^-1: 3423 υ(O-H) 2978 υ(N-Me), 2822 υ(Ar-H), 2864 υ(N-Me) 1680 υ(C=O), 1628 υ(C=C alkene), 1598 1554, 1489 υ(C=C). δ_H ¹H(CDCl₃): 3.87 (3H, s, N-CH₃), 6.84 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 6.92 (1H, d, C=C alkene (J=16.4Hz)), 7.13 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.48 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.62 (1H, d, C=C Alkene (J=16.4Hz)), 7.70 (2H, m, Ar-H), .7.89 (2H, m, Ar-H), 8.22 (1H, d, Ar-H (J=8.0Hz)).
HRFABMS: Found 278.1054 calculated for C₁₇H₁₄N₂O₂ 278.1055.

調製14
2-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
(i) 2,2-ジエトキシアセトアミド
（例えば、Inami, K., Shiba, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 352.参照）
ジエトキシ酢酸エチル(Aldrich) (10 mL, 56.41 mmol)を濃縮NH₄OH (50 mL)に添加し、一様の溶液が得られるまで混合物を撹拌した（40時間）。その後減圧下で溶媒を除去し、透明白色針状物(8.209 g, 99%)としてサブタイトルの化合物を回収した。
m.p. = 47-51°C.
v_max KBr/cm^-1: 3495, 3298 υ(N-H), 2898 υ(C-H), υ(N-Me) 1673 υ(C=O), 1317 δ(C-O). δ_H ¹H(CDCl₃): 1.11 (6H, t, 2(CH₃) (J=8.0Hz)), 4.55 (4H, m, 2(CH₂)), 4.64 (1H, s,
C-H), 7.25 (2H, d, NH₂ (J=188.0Hz)).
LREIMS: Found 148.00 (M+H) calculated for C₆H₁₃NO₃ 147.09.

(ii) ジエトキシアセトニトリル
（例えば、Inami, K., Shiba, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 352.参照）
2,2-ジエトキシアセトアミド(7.13 g, 49.04 mmol; 上記工程(i)参照)をトルエン(50 mL)中に溶解し、NEt₃ (10.4 mL)、その後P₂O₅ (9.04 g, 64.32 mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。溶媒を大気圧下で蒸留し、その後蒸留機器を減圧下に設置し、蒸留を継続し、サブタイトルの化合物(4.049 g, 64%)が透明な無色液体として回収された。
12-15 mmHgにおけるB.P. = 100°C
v_max KBr/cm^-1: 2983, 2937, 2896 υ(C-H), 2247 υ(N≡C), 1067 δ(C-O). δ_H ¹H(CDCl₃): 1.27 (6H, t, 2(CH₃) (J=8.0Hz)), 3.73 (4H, m, 2(CH₂)), 5.31 (1H, s, C-H).
LREIMS: Found 130.13 (M+H) calculated for C₆H₁₁NO₂ 129.08.

(iii) 2,2-ジエトキシエタンチオアミド
（例えば、Inami, K., Shiba, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 352.参照）
ジエトキシアセトニトリル(0.050 g, 0.5 mmol; 上記工程(ii)参照) を電子レンジで使用可能な10 mLバイアルに設置し、その後メタノール(5 mL)および(NH₄)₂S (54 μL, 0.5 mmol (水中40重量%溶液))を添加した。その後バイアルを100Wで15分間、80°Cに加熱し、その後反応物を室温で冷却した。その後減圧下で溶媒を除去し、残余物を酢酸エチル(15 mL)に溶解し、水(2 x 10 mL)およびブライン(2 x 5 mL)で抽出した。その後有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で濃縮し、白色/灰色がかった白色固体(0.081 g, 99%)としてサブタイトルの化合物を回収した。
m.p. = 92-94°C.
v_max KBr/cm^-1: 3335, 3171 υ(N-H), 2976, 2885 υ(C-H), 2247 υ(N≡C), 1645, 1449 υ(C=S), 1019 δ(C-O). δ_H ¹H(CDCl₃): 1.26 (6H₅ 1, 2(CH₃) (J=8.0Hz)), 3.71 (4H, m, 2(CH₂)), 5.05 (1H, s, C-H), 7.70 (2H, d, N-H).

(iv) 2-(ジエトキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
（例えば、Inami, K., Shiba, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 352.参照）
2,2-ジエトキシエタンチオアミド(0.654 g, 6.03 mmol; 上記工程(iii)参照)およびエチルブロモピルビン酸(Aldrich) (1.28 g, 6.10 mmol)を、4オングストロームのふるい(1 g)の存在下で、エタノール(10 mL)中に溶解した。混合物を45分間灌流し、減圧下で溶媒を除去した。その後残余物を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、飽和NaHCO₃溶液(2 x 20 mL)およびブライン(2 x 20 mL)で抽出した。その後有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、サブタイトルの化合物(1.452 g, 93%)を回収した。
v_max KBr/cm^-1: 3108 υ(Ar-H), 2981, 2885, 2856 υ(C-H), 1735 υ(CO), 1505 υ(C=N), 1042 δ(C-O).
δ_H ¹H(CDCl₃): 1.29 (9H, m, 2(CH₃)), 3.71 (4H, m, 2(CH₂)),4.47 (2H, q, CH₂ (J=7.8Hz)), 5.70 (1H, s, C-H), 8.19 (1H, s, Ar-H).
HRFABMS: Found 260.0956 (M+H) calculated for C₁₁H₁₇NO₄S 259.0878.

(v) 1,3-チアゾール-4-カルボン酸2-ホルミル-エチル
（例えば、Inami, K., Shiba, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 352.参照）
アセトン(100 mL)中に2-(ジエトキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル(1.34 g, 5.17 mmol; 上記工程(iv)参照)を採取し、その後1N HCl(12.8 mL)の溶液を添加した。溶液を5分間灌流し、減圧下で溶媒を除去した。その後残余物を酢酸エチル(40 mL)に溶解し、飽和NaHCO₃溶液(2 x 40 mL)およびブライン(2 x 40 mL)で抽出した。その後有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、サブタイトルの化合物(0.937 g, 98%)を回収した。
m.p. = 65-67°C (Lit = 67-68°C).
v_max KBr/cm^-1: 3116 υ(Ar-H), 2983, 2910, 2814 υ(C-H), 173 υ(C=O), 1513 υ(C=N), 1060 δ(C-O).
δ_H ¹H(CDCl₃): 1.47 (3H, t, CH₃ (J=8.0Hz)), 4.50 (2H, q, CH₂ (J=8.0Hz)), 8.52
(1H, d, Ar-H (J=1.2Hz)), 10.08 (1H, d, Ar-COH (J=1.2Hz)).
HRFABMS: Found 186.0228 (M+H) calculated for C₇H₇NO₃S 185.0147.

(vi) 2-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
無水THF(2 mL)中に2-キノリニルメチルホスホン酸ジエチル(0.580 g, 2.08 mmol; 上記調製13(i)参照)を溶解し、その後NaH (0.273 g, 11 mmol)を小部分で溶液に添加し、結果生じる溶液を10分間撹拌した。無水THF(3 mL)中の1,3-チアゾール-4-カルボン酸2-ホルミル-エチル(0.387 g, 2.08 mmol; 上記工程(v)参照)を一滴ずつ添加し、溶液を16時間撹拌した。その後水(5 mL)を混合物に（最初一滴ずつ）溶液に添加し、その間にサブタイトルの化合物が明茶色/黄色の固体(0.201 g, 34%)として沈殿した。
収量 = 0.232 g, 36%, m.p. = 183-186°C.
v_max KBr/cm^-1: 3124, 3043 υ(Ar-H), 2955, 2925, 2899, 2853 υ(C-H), 1730 υ(C=O), 1612, 1627 υ(C=C alkene), 1592 1553, 1479 υ(C=C). δ_H ¹H(CDCl₃): 1.34 (3H, t, CH3 (J=8.0Hz)), 4.34 (2H, q, CH₂ (J=8.0Hz)), 7.62 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.74 (1H, d, C=C alkene (J=16.1Hz)), 7.79 (1H, t, Ar-H (J=6.8Hz)), 7.98 (3H, m, Ar-H), 8.05 (1H, d, C=C Alkene (J=16. IHz)), 8.42 (1H, d, Ar-H (J=8.5Hz)), 8.56 (1H, s, Ar-H).
HRFABMS: Found 310.0772 calculated for C₁₇H₁₄N₂O₂S 310.0776.

(vii) 2-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
2-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(0.137 g, 0.44 mmol; 上記工程(vi)参照)をエタノール(2 mL)中に懸濁し、水(5 mL)中のNaOH (0.052 g, 1.32 mmol)を溶液に添加し、結果生じる混合物を2時間灌流した。反応物を熱濾過し、その後0°Cに冷却した。それに対して希釈HClを、表題の化合物が黄色い固体(0.103 g, 83%)として沈殿するまで、一滴ずつ添加した。
m.p. = 218-220°C.
v_max KBr/cm^-1: 3469 υ(O-H), 3105, 3068 υ(Ar-H), 2923, 2853, υ(C-H), 1715 υ(C=O), 1640, 1632 υ(C=C alkene), 1599 1541, 1493 υ(C=C), 1320 δ(C-O). δ_H ¹H(CDCl₃): 7.74 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.76 (1H, d, C=C alkene (J=16.1Hz)), 7.93 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 8.11 (1H, d, Ar-H (J=8.5Hz)), 8.05 (1H, d, Ar-H (J=8.5Hz)), 8.19 (2H, m, Ax-H), 8.24 (1H, d, C=C alkene (J=16. IHz)), 8.58 (1H, s, Ar-H), 8.65 (1H, d, Ar-H (J=8.5Hz)).
HRFABMS: Found 282.0465 calculated for C₁₇H₁₄N₂O₂ 282.0463.

調製15
4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]安息香酸
THF(20 mL, 乾燥)中の4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]安息香酸メチル(910 mg, 3.18 mmol; 上記調製4(i)参照)の溶液に、窒素雰囲気下0°Cで、水素化ナトリウム(520 mg, 油中60%分散物, 13.00 mmol)を添加した。2-キノリンカルバルデヒド(500 mg, 3.18 mmol)をTHF(10 mL, 乾燥)中に溶解し、その後N₂下0°Cで、反応混合物に一滴ずつ添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、その後水で急冷した。HCl(濃縮)を0°Cで撹拌しながら一滴ずつ添加することにより、混合物のpHレベルを、pH 4に調節した。形成した黄色い固体物質を濾過により回収し、メタノール(5 mL)中に懸濁し、それに水酸化ナトリウムの溶液(572 mg, 10 mL水)を添加した。反応混合物を3時間灌流下で加熱し、黄色い固体が形成した。反応混合物をエーテル(100 mL)で抽出し、固体物質を溶解した。水層を回収し、0°Cに冷却し、濃縮HClをpH 4になるまで撹拌しながら一滴ずつ添加し、pH 4で沈殿が形成した。黄色い沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、m.p. = 265-268°C (分解)である表題の化合物(403 mg, 46%, カルボン酸)を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆): 13.01(1H, br), 8.50(1H, d, J=8.5Hz), 8.07(1H, d, J=8.5Hz), 8.02-7.96(5H, m), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, t, J=7.2Hz), 7.67-7.61(d, J=16.5Hz & U=6.5Hz).
IR (KBr): 3383, 2593, 1716, 1628, 1603, 1416, 1324, 1209, 1105, 970, 845, 747 cm^-1.
HRCIMS: Found: 276.1022 calculated for C₁₈H₁₄O₂N 276.1025.

調製16
4-[(E)-2-(2-クロロ-3-キノリニル)エテニル]安息香酸
2-キノリンカルバルデヒドの代わりに2-クロロ-3-キノリンカルバルデヒドを使用して、上記調製15に記載された手順に類似した手順により、表題の化合物を調製し、m.p. =190°C (軟化)である白色の固体(495 mg, 61%)として表題の化合物を生成し、その後およそ270°Cで昇華した。
¹H NMR (DMSO-de): 13.00(1H, br), 8.92(1H, s), 8.08(1H, d, J=7.6Hz), 8.03- 7.95(3H, m), 7.84-7.77(3H, m), 7.70-7.55(3H, m).
IR (KBr): 3383, 2593, 1716, 1628, 1603, 1416, 1324, 1209, 747 cm^-1. HREIMS: Found: 309.0558 calculated for C₁₈H₁₂ ³⁵ClNO₂ 309.0556

調製17
4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]安息香酸ナトリウム塩または4-((E)-2-(ナフタレン-6-イル)ビニル)安息香酸ナトリウム塩
(i) 4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]安息香酸メチル
THF(20 mL, 乾燥)中の4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]安息香酸メチル(916 mg, 3.20 mmol; 上記調製4(i)参照)の溶液に、窒素雰囲気下0°Cで水素化ナトリウム(520 mg, 油中60%分散物, 13.00 mmol)を添加した。2-ナフトアルデヒド(500 mg, 3.20 mmol)をTHF(10 mL, 乾燥)中に溶解し、その後N₂下0°Cで、反応混合物に一滴ずつ添加し、反応混合物を1時間室温で撹拌し、その後水で急冷した。HCl(濃縮)を0°Cで撹拌しながら一滴ずつ添加することにより、混合物のpHレベルを、pH 4に調節した。TLC分析により、それが所望の生成物(282 mg)であることが示された。水層を酢酸エチルで抽出した後、乾燥し(MgSO₄)、m.p. -195-198°Cであるサブタイトルの化合物(合計846 mg, 92%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.07(1H, s), 7.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.95-7.90(3H, d & m, J=6.3Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.63(1H, d, J=16.4Hz), 7.55-7.48(3H, d & m, J=16.4Hz), 3.87(3H, s).
IR (KBr): 1718, 1601, 1455, 1439, 1411, 1284, 1193, 1179, 1110, 962, 869, 819, 748, 700 cm^-1.
HREIMS: Found: 288.1151 calculated for C₂₀H₁₆O₂ 288.1150.

(ii) 4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]安息香酸ナトリウム塩、または4-((E)-1-フナフタレン-6-イル)ブミル)安息香酸ナトリウム塩
4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]安息香酸メチル(280 mg, 0.972 mmol; 上記工程(i)参照)をメタノール(2 mL)中に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液(NaOH 550 mg, 13.75 mmol 水10 mL中)を添加した。反応混合物を、一晩撹拌しながら灌流下で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、結果生じる白色固体を水で練和して濾過し、表題の化合物(285 mg, 99%)を得た。
m.p.>230°C.
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.15-7.75(8H, m), 7.60-7.35(5H, m).
IR (KBr): 3393, 1717, 1583, 1535, 1418, 1283, 1102, 957, 865, 824, 741 cm^-1.
HREIMS: Found: 229.1015 calculated for C₁₈H₁₃ 229.1017 (プローブ中で脱カルボキシル化が起こる).

調製18
2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-ミアゾール-4-カルボキシアミド
(i) 5-イソペンチル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
5-イソペンチル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(330 mg, 0.90 mmol; 上記調製3(iv)参照)をDMF (2.5 mL, 乾燥)中に懸濁し、それにNMM (0.1 mL, 乾燥), 2-(4-モルホリニル)エタンアミン(117 mg, 0.90 mmol),およびΗBTU(682 mg, 1.80 mmol)を、室温で撹拌しながら添加した。撹拌を室温で24時間継続し、その後反応混合物を水酸化ナトリウム溶液(381 mg, 9.52 mmol 水10 mL中)および酢酸エチル(3x50 mL)で抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、1% TEAを含む酢酸エチル/メタノールを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィー(R_F=0.15)により精製した。サブタイトルの化合物を薄い黄色の固体(400 mg, 93%)として得た。
m.p. 189-192°C.
¹H NMR (DMSO-de): 12.48(1H, br), 8.30(1H, d, J=1.6Hz), 7.95(1H, d, J= 1.6Hz), 7.66(1H, t, J=5.6Hz), 3.98(3H, s), 3.59(4H, t, J=4.4Hz), 3.40(2H, q, J=6.2Hz), 3.20(2H, t, J=7.7Hz), 2.69(3H, s), 2.45-2-40(4H, m), 1.61-1.48(3H, m), 0.92(6H, d, J=6.4Hz). IR (KBr): 3404, 1661, 1559, 1474, 1310, 1292, 1110, 841 cm^-1.
HRFABMS: Found: 479.2074 calculated for C₂₁H₃₁O₅N₆S 479.2077.

(ii) 2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
5-イソペンチル-2-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド(400 mg, 0.836 mmol; 上記工程(i)参照)をメタノール(25 mL)中に溶解し、それにPd/C-10% (300 mg)を撹拌しながら0°C (N₂下)で添加した。反応混合物を室温大気圧下で4時間水素化し、表題の化合物を得、さらに精製することなく使用した。

調製19
6-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}ニコチン酸
(i) ニコチン酸{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}6-メチル
4-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒド(250 mg, 1.52 mmol), メチルニコチン酸6-メチル(230 mg, 1.52 mmol), 無水酢酸(310 mg, 3.04 mmol)および触媒量の塩化亜鉛の混合物を、12時間灌流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、破砕した氷を添加し、混合物が塩基性(pΗ 8)になるまで、（一滴ずつ撹拌しながら）水酸化ナトリウム溶液10%を添加した。ジクロロメタンを添加し、層を分離した。複合有機層を回収し、乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮し、茶色の固体として粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン, 1 :1, R_F=0.80)により精製し、メタノールからの再結晶化により、サブタイトルの化合物を薄い黄色の結晶(251 mg, 58%)として得た。
m.p. = 157-159°C.
¹H NMR (DMSO-d₆): 9.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.26(1H, dd, J=2.2Hz & J=8.2Hz), 7.81(1H, d, J=16.0Hz), 7.65(3H, d, J=8.3Hz), 7.38(1H, d, J= 16.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 3.15(3H, s), 2.49(3H, s).
IR (KBr): 1712, 1586, 1435, 1280, 1114, 978, 849, 813, 774, 733 cm^-1.
HRCIMS: Found: 286.0899 calculated for C₁₆H₁₆O₂NS 286.0902.

(ii) 6-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}ニコチン酸
6-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}ニコチン酸メチル(80 mg, 0.280 mmol; 上記工程(i)参照)を、メタノール(4 mL)および水酸化ナトリウム(250 mg, in water 10 mL)の溶液中に懸濁し、反応混合物を、4時間撹拌しながら灌流下で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、水層をDCMで抽出した。水層を氷で0°Cに冷却し、その後HCl(濃縮)をpH 4になるまで撹拌しながら一滴ずつ添加し、pH 4で沈殿が形成した。固体物質を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、薄い黄色の固体(75 mg, 99%)として表題の化合物を得た。
m.p. = 250-253°C.
¹H NMR (DMSO-d₆): 9.02(1H, d, J=2.0Hz), 8.23(1H, dd, J=2.2Hz & J=8.2Hz), 7.79(1H, d, J=16.0Hz), 7.63(3H, m), 7.37(1H, d, J=16.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 4.49(3H, s).
IR (KBr): 3419, 2920, 2500, 1698, 1565, 1493, 1381, 1287, 1142, 1090, 967, 809, 775, 786 cm^-1.
HRFABMS Found: 272.0739calculated for C₁₅H₁₄O₂NS 272.0745.

調製20
2-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}-6-キノリンカルボン酸
4-(メチルスルファニル)ベンズアルデヒド (220 mg, 1.33 mmol), 2-メチル-6-キノリンカルボン酸(250 mg, 1.33 mmol), 無水酢酸(310 mg, 3.04 mmol), 塩化亜鉛(触媒量)およびキシレン(1 mL)の混合物を、一晩140°Cに加熱した。黄色の固体物質が沈殿し、水および5%メタノールを含む酢酸エチルで練和し、その後濾過した。表題の化合物を減圧下50°Cで一晩乾燥し、黄色の固体(270 mg, 63%)を得た。
m.p. = 294-297°C (分解), R_F=0.50 (酢酸エチル, UVランプ下で蛍光).
¹H NMR (DMSO-d₆): 13.12(1H, br), 8.61(1H, d, J=1.8Hz), 8.53(1H, d, J=8.6Hz), 8.19(1H, dd, J=1.8Hz & J=8.7Hz), 8.03(8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.6Hz), 7.9O(1H, d, J=16.2Hz), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H, d, J=16.3Hz), 7.33(2H, J=8.4Hz), 2.52(3H, s).
IR (KBr): 3422, 2918, 2534, 1681, 1615, 1586, 1493, 1472, 1290, 1185, 1089, 960, 820, 756 cm^-1.
HRCIMS: Found: 322.0905 calculated for C₁₉H₁₆O₂NS 322.0902.

調製21
6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸
(i) 6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸メチル
4-メトキシベンズアルデヒド(210 mg, 1.52 mmol), 6-メチルニコチン酸メチル(230 mg, 1.52 mmol), 無水酢酸(310 mg, 3.04 mmol)および触媒量の塩化亜鉛の混合物を、12時間灌流下140°Cで加熱した。冷却した反応混合物に酢酸エチルおよびブラインを添加し、生成物を抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムにかけ、生成物を酢酸エチル/n-ヘキサン(1:1 R_F=0.60 UVランプ下で蛍光)で溶出した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で溶媒を除去し、黄色い固体(87 mg, 21%)として表題の化合物を得た。
m.p. = 170-173°C [ref. m.p.=170°C: Cluzan, R. and Katz, L. The Boots Company Ltd. US patent no. 4,009,174, 1977].
¹H NMR (DMSO-d₆): 9.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.25(1H, dd, J=2.2Hz & J=8.2Hz), 7.81(1H, d, J=16.0Hz), 7.67-7.62(3H, m), 7.28(1H, d, J=16.0Hz), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 3.88(3H, s), 3.8O(3H, s).
IR(KBr): 1717, 1606, 1591, 1511, 1433, 1290, 1254, 1175, 1111, 1020, 844, 818,
760,734 cm^-1.
HRCIMS: Found: 270.1127 calculated for C₁₆H₁₆O₃N 270.1130.

(ii) 6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸
6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸メチル(80 mg, 0.297 mmol; 上記工程(i)参照)をメタノール(5 mL)中に溶解し、それに水酸化ナトリウム溶液(10 mL水中145 mg)を添加した。反応混合物を3時間灌流下で加熱した。部分減圧下で溶媒を除去し、残りの溶媒を0°Cに冷却した。塩酸（濃縮）を、pH 4になるまで激しく撹拌しながら一滴ずつ添加し、pH 4で沈殿が形成した。黄色い固体物質を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下50°Cで乾燥し、表題の化合物(59 mg, 78%)を得た。
m.p. -230-233°C (およそ200°Cで昇華).
¹H NMR (DMSO-d₅): 9.03(1H, d, J=2.0Hz), 8.29(1H, dd, J=2.1Hz & J=8.2Hz), 7.90-7.65(4H, m), 7.29(1H₅ d, J=16.0Hz), 7.01(2H, m), 3.80(3H, s).
IR (KBr): 1717, 1681, 1635, 1595, 1513, 1292, 1250, 1173, 1023, 825 cm^-1.
HRFABMS: Found: 256.0972 calculated for C₁₅H₁₄O₃N 256.0974.

調製22
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-6-キノリンカルボン酸
2-メチル-6-キノリンカルボン酸(200 mg, 0.936 mmol), 4-メトキシベンズアルデヒド(228 mg, 0.936 mmol), 無水酢酸(630 mg, 6.18 mmol)および触媒量の塩化亜鉛の混合物を、12時間灌流下140°Cで撹拌しながら加熱した。冷却した反応混合物を、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(MgSO₄)、減圧下でで溶媒を除去し、濃茶色の固体を得た。この物質をシリカゲルカラムにかけ、生成物を酢酸エチル/n-ヘキサン(1/4)で溶出した。所望の生成物(R_F=0.20 酢酸エチル/n-ヘキサン2/1, UVランプ下で蛍光)を含む画分を回収し、減圧下で溶媒を除去した。黄色の固体としての残余物をn-ヘキサンで練和し、濾過し、表題の化合物(71 mg, 25%), m.p. = 274-277°C (およそ240°Cで昇華)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 13. H(1H, br), 8.60(1H, d, J=1.8Hz), 8.51(1H, d, J=8.6Hz), 8.19(1H, dd, J=1.9Hz & J=8.8Hz), 7.91(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, d, J=16.4Hz), 7.72(2H, d, 8.8Hz), 7.38(1H, d, J=16.3Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz), 3.81(3H, s).
IR (KBr): 1682, 1615, 1593, 1510, 1467, 1289, 1252, 1170, 1030, 968, 830 cm^-1.
HREIMS. Found: 305.1055 Calculated for C₁₉H₁₅NO₃ 305.1052.

調製23
1-メチル-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
(i) 1-メチル-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(0.343 g, 0.85 mmol; 上記調製1(iv)参照)を、メタノール(10 mL)中に溶解し、0°Cに冷却し、Pd/C (200 mg)を小部分で添加し、溶液をH₂下で3時間撹拌した。その後溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。その後DCM (10 mL)中の1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボニルクロリド(160 g, 0.85 mmol)の溶液を添加し、室温で1時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去し、得た粗生成物を、メタノール/酢酸エチルの1:1溶液を使用して塩基性化シリカ上に分離し、サブタイトルの産物を得た。
収量 = 0.259 g, 58%, M.P. >230°C.
v_max KBr/cm^-1: 3334, 3279 υ(N-H), 3135, 3068 υ(Ar-H), 2929, 2867, υ(C-H), 1671, 1633 υ(CO), 1535, 1308 υ(N=O), 1115 6(C-O). δ_H ¹H(DMSO): 3.13 (2H, m, CH₂), 3.25 (2H, m, CH₂), 3.58 (4H, m, (CH₂)-O- (CH₂)), 3.74 (2H, m, CH₂), 3.82 (3H, s, N-Me), 3.86 (3H, s, N-Me), 3.96 (3H, s, N-Me), 6.98 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.05 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.22 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.26 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.60 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 8.18 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 8.28 (1H, t, N-H (J=5.6Hz)), 9.97 (1H, s, NH), 10.12 (1H, s, NH).
LREIMS: Found 527.42 (M+H) calculated for C₂₄H₃₀N₈O₆ 526.25.

(ii) 1-メチル-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
1-メチル-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(156 mg, 0.33 mmol; 上記工程(i)参照)を、メタノール(25 mL)中に懸濁し、それにPd/C-10% (108 mg)を窒素下0°Cで撹拌しながら添加した。反応混合物を5時間室温大気圧下で水素化した。触媒を珪藻土上に除去し、減圧下でメタノールを除去し、表題の化合物が得られ、さらに精製することなく使用された。

実施例1
4-({[4-({4-[(E)2-(3-メトファオキシフェニル)エテアイ]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(46 mg, 0.124 mmol; 上記調製1参照)に、ΗBTU(100 mg, 0.264 mmol),4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸(32 mg, 0.124 mmol; 上記調製4参照)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(26 mg, 29%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.32(1H, s), 9.97(1H, s), 9.68(1H, br), 8.23(1H, t, 5.6Hz), 7.97(2H, d, 8.4Hz), 7.75(2H, d, J=5.6Hz), 7.3-7.29(4H, m), 7.22(2H, m), 7.12(1H, d, J=1.5Hz), 7.00(1H, d, J=1.5Hz), 6.90(1H, dd, J=1.5Hz & J=3.7Hz), 3.99(2H, m), 3.88(3H, s), 3.83(3H, s), 3.81(3H, s), 3.67-3.55(6H, m), 3.27(2H, m), 3.14(2H, m).
IR (KBr): 1681, 1642, 1577, 1464, 1435, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: found: 611.2971 calculated for C₃₄H₃₉N₆O₅ 611.2982.

実施例2
1-メチル-4-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(46 mg, 0.124 mmol; 上記調製1参照)に、ΗBTU(100 mg, 0.264 mmol), 4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]安息香酸 (34 mg, 0.123 mmol; 上記調製5参照)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(36 mg, 39%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.35(1Η, s), 9.98(1H, s), 9.55(1H, br), 9.28(1H, d, J=2.0Hz), 8.59(1H, d, J=2.0Hz), 8.23(1H, t, J=8.0Hz), 8.05-7.97(5H, m), 7.83- 7.75(4H_; m), 7.70-7.60(4H, m), 7.34(1H, d, J=1.7Hz), 7.21(1H, d, J=1.7Hz), 7.13(1H, d, J=1.7Hz), 7.01(1H, d, J=1.7Hz), 4.03-3.99(2H, m), 3.88(3H, s), 3.83(3H, s), 3.69-3.63(2H, m), 3.59-3.54(4H, m), 3.28(2H, m), 3.15(2H, m).
IR (KBr): 1681, 1642, 1577, 1464, 1435, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: found: 632.2982 calculated for C₃₆H₃₈N₇O₄ 632.2985.

実施例3
1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
(i) 1-メチル-4-{[(1-メチル-4-アミノ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(86 mg, 0.212 mmol; 上記調製1 (iv)参照)をメタノール(25 mL)中に懸濁し、それにPd/C-10% (80 mg)を窒素下0°Cで撹拌しながら添加した。反応混合物を5時間室温大気圧下で水素化した。触媒を珪藻土上に除去し、減圧下でメタノールを除去し、アミンを得、それをDMF (1 mL, 乾燥)中に溶解した。結果生ずるアミンを、精製することなく次の工程で使用した。

(ii) 1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
4-[(E)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エテニル]安息香酸, リチウム塩 (39 mg, 0.166 mmol; 上記調製6参照)をDMF(1 mL, 乾燥)中に懸濁し、それにΗBTU(315 mg, 0.830 mmol)、続けて上記工程(i)のアミン溶液を添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(23 mg, 16%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.26(1H, s), 9.96(1H, s), 9.55(1H, br), 8.22(1H, br), 7.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, m), 7.20(1H, s), 7.11(1H, s), 7.00(1H, s), 6.95(1H, d, J=16.2Hz), 6.82(1H, s), 6.53(1H, s), 6.06(1H, t, J=3.1Hz), 4.02(2H, m), 3.87(3H, s), 3.83(3H, s), 3.72(3H, s), 3.69-3.66(2H, m), 3.63-3.53(4H, m), 3.26-3.23(2H, m), 3.14-3.11(2H, m).
IR (KBr): 1681, 1642, 1577, 1464, 1435, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: found: 584.2984 calculated for C₃₂H₃₈N₇O₄ 584.2985.

実施例4
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチル-アミノ)プロピル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(41 mg, 0.124 mmol; 上記調製2参照)に、ΗBTU(141 mg, 0.372 mmol), 4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸(47 mg, 0.186 mmol; 上記調製4参照)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(66 mg, 51 %)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.32(1H, s), 9.94(1H, s), 9.38(1H, s), 8.15(1H, t, J=5.8Hz), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 7.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=1.5Hz), 7.33(2H, m), 7.21 (2H, m), 7.19(1H, d, J=1.5Hz), 7.11(1H, d, J=1.5Hz), 6.95(1H, d, J=1.5Hz), 8.89(1H, m), 3.87(3H, s), 3.82(3H, s), 3.81(3H, s), 3.25(2H, q, J=6.1Hz), 3.06(2H, m), 2.79(6H, d, J=4.8Hz), 1.84(2H, quintet, J=6.7Hz).
IR (KBr): 1681, 1642, 1581, 1540, 1464, 1435, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: found: 583.3036 calculated for C₃₃H₃₉O₄N₆ 583.3033.

実施例5
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチル-アミノ)プロピル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(41 mg, 0.124 mmol; 上記調製2参照)に、ΗBTU(141 mg, 0.372 mmol), 4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]安息香酸 (51 mg, 0.186 mmol; 上記調製5参照)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(15 mg, 19%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.35(1H, s), 9.95(1H, s), 9.34(1H, br), 9.27(1H, d, J=1.9Hz), 8.57(1H, d, J=1.9Hz), 8.15(1H, t, J=5.7Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=8.5Hz), 7.76(1H, dt, J=1.4Hz & J=6.9Hz), 7.66(3H, m), 7.34(1H, d, J=1.5Hz), 7.19(1H, d, J=1.5Hz), 7.12(1H, d, J=1.5Hz), 6.95(1H, d, J=1.5Hz), 3.88(3H, s), 3.82(3H, s), 3.26(2H, q, J=6.4Hz), 3.10(2H, m), 2.79(6H, d, J=4.9Hz), 1.84(2H, quintet, J=7.9Hz).
IR (KBr): 1681, 1642, 1577, 1464, 1436, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: found: 604.3038 calculated for C₃₅H₃₈O₃N₇ 604.3036.

実施例6
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({3-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチル-アミノ)プロピル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(41 mg, 0.124 mmol; 上記調製2参照)に、ΗBTU(141 mg, 0.372 mmol), 3-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]安息香酸(47 mg, 0.186 mmol; 上記調製7参照)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(67 mg, 52%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.37(1H, s), 9.95(1H, s), 9.4O(1H, br), 8.17(2H, m), 7.83(1H, d, J=7.9Hz), 7.79(1H, d, J7.9Hz), 7.52(1H, t, J=7.7Hz), 7.36-7.29(4H, m), 7.22(2H, m), 7.19(1H, d, J=1.5Hz), 6.95(1H, d, J=1.5Hz), 6.89(1H, m), 3.88(3H, s), 3.82(3H, s), 3.81(3H, s), 3.25(2H, q, J=6.0Hz), 3.06(2H, m), 2.79(6H, d, J=4.9Hz), 1.84(2H, quintet, J=7.9Hz).
IR (KBr): 1682, 1641, 1578, 1464, 1436, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: found: 583.3029 calculated for C₃₃H₃₉O₄N₆ 583.3033.

実施例7
N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-({4-[(E)-2-(4-ピリジニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
(i) 1-メチル-4-{[(1-メチル-4-アミノ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチル-アミノ)プロピル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(59 mg, 0.156 mmol; 上記調製2(ii)参照)をメタノール(25 mL)中に懸濁し、それにPd/C-10%(59 mg)窒素下0°Cで撹拌しながら添加した。反応混合物を3時間室温大気圧下で水素化した。触媒を珪藻土上に除去し、減圧下でメタノールを除去し、アミンを得、それをDMF(1.5 mL, 乾燥)中に溶解し、さらに精製することなく使用した。

(ii) N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-({4-[(E)-2-(4-ピリジニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
アミン溶液(工程(i)参照より)に、HBTU(121 mg, 0.32 mmol), 4-[(E)-2-(4-ピリジニル)エテニル]安息香酸(36 mg, 0.16 mmol; 上記調製9参照)およびNMM(0.30 mL, 乾燥)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない黄色の固体(33 mg, 34%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.38(1H, s), 9.94(1H, s), 9.28(1H, br, TFA), 8.15(1H, t, J=5.8Hz), 8.03(2H, d, J=8.4Hz), 7.89(1H, d, J=4.9Hz), 7.85(2H, d, J=11.6Hz), 7.53(2H, d, J=16.4Hz), 7.33(1H, d, J=1.5Hz), 7.18(1H, d, J=1.5Hz), 7.12(1H, d, J=1.5Hz), 6.96(1H, d, J=1.5Hz), 3.87(3H, s), 3.82(3H, s), 3.25(2H, q, J=6.1Hz), 3.06(2H, m), 2.79(6H, d, J=4.8Hz), 1.84(2H, quintet, J=6.7Hz).
IR (KBr): 1623, 1638, 1679, 3000, 3430 cm^-1.
HRFABMS: found: 554.2882 Calculated for C₃₁H₃₆N₇O₃ 554.2880.

実施例8
N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸(40 mg, 0.146 mmol; 上記調製8参照)およびΗBTU(111 mg, 0.292 mmol)を、4-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチル-アミノ)プロピル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(41 mg, 0.146 mmol; 上記調製2参照)のDMF(1.5 mL)溶液に室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置し、その後漸増を必要としないHPLCにより精製した。所望の物質を含む画分を回収し、凍結乾燥し、表題の化合物を、明確な融点を有しないオレンジ色の固体(15.1 mg, 15%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.03(1H, s), 9.91(1H, s), 9.21(1H, br), 8.19(2H₅ d, J=8.8Hz), 8.14(1H, t, J=5.5Hz), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.41(1H₅ d, J=16.2Hz), 7.31(1H, d, J=1.5Hz), 7.23(2H, d, J=1.5Hz), 7.17(1H, d, J=1.5Hz), 7.07(1H, d, J=1.5Hz)₅ 6.95(1H, d, J=1.5Hz), 6.94(1H₅ d, J=16.2Hz), 3.90(3H, s), 3.86(3H₅ s), 3.82(3H₅ s), 3.25(2H, q, 5.9Hz), 3.06(2H, m), 2.79(6H₅ d, J=4.5Hz), 1.90(2H, quintet, J=7.7Hz).
IR (KBr): 1663, 1551, 1401, 1288, 1202, 750 cm^-1.
HRFABMS: Found: 601.2888 calculated for C₃₁H₃₇N₈O₅ 601.2887.

実施例9
N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソペンチル-2-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-{[(4-アミノ-1-メミル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[3-(ジメチル-アミノ)プロピル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(49 mg, 0.118 mmol; 上記調製2参照)に、ΗBTU(90 mg, 0.188 mmol), 4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]安息香酸(33 mg, 0.188 mmol; 上記調製5)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(21 mg, 31%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.11(1H, s), 10.45(1H, s), 9.33(1H, br), 9.28(1H, d, J=2.0Hz), 8.59(1H₅ d, J=2.0Hz), 8.03(4H, m), 7.96(1H, t, J=6.2Hz), 7.83(2H₅ d, J=8.4Hz), 7.77(1H, t, J=7. IHz)₅ 7.65(3H, m), 7.54(1H, d, J=1.5Hz)₅ 7.46(1H₅ d, J=1.5Hz), 3.92(3H, s), 3.36(2H, q, J=6.4Hz), 3.19(2H, t, J=7.7Hz), 3.06(2H, m), 2.80(6H, d, J=4.8Hz), 1.84(2H₅ quintet, J=6.7Hz), 1.63-1.50(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.3Hz).
IR (KBr): 1681, 1642, 1581, 1540, 1464, 1435, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: Found: 678.3228 calculated for C₃₈H₄₄N₇O₃S 678.3226.

実施例10
1-メチル-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ)カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(46 mg, 0.124 mmol; 上記調製1参照)に、ΗBTU(83 mg, 0.22 mmol), 1-メチル-4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸(31 mg, 0.11 mmol; 上記調製12参照)および4-メチルモルホリン(25 μL, 0.22 mmol)を添加し、結果生じる溶液を16時間撹拌し、HPLCにより精製し、生成物画分を凍結乾燥して、表題の化合物をオレンジ色の固体(0.023 g, 26%)として得た。
m.p. = 明確な融点を有しない
v_max NaCl/cm^-1: 3404 υ(N-Η), 3118 υ(N-Me), 2926 υ(Ar-H), 1676, 1616 υ(C=O), 1553, 1465 υ(C=C), 1257 υ(C-N) 1132 υ(C-O-C), 720 δ(C-H).
δ_H ¹H(CDCl₃): 3.18 (2H, m, CH₂), 3.38 (2H, m, CH₂), 3.56 (4H, m, CH₂), 3.83 (3H, s, NMe), 3.87 (3H, s, NMe), 3.91 (3H, s, NMe), 4.00 (2H, m, CH₂), 7.00 (2H, m, Ar-H and (CH=CH)), 7.08 (1H, d, Ar-H (J=LOHz)), 7.21 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.25 (3H, m, Ar-H), 7.42 (1H, d, (CH=CH) (J=16.4Hz)), 7.62 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.72 (1H, t, Ar-H (J=7.2Hz)), 7.98 (2H, m, Ar-H), 8.25 (1H, t, NH (J=5.6Hz)), 8.43 (1H, s, Ar-H), 9.16 (1H, s, Ar-H), 9.86 (1H, s (H)N⁺), 9.96 (1H, s, NH), 10.04 (1H, s, NH).
HRFABMS: Found 635.3083 calculated for C₃₅H₃₉N₈O₄ 635.3094.

実施例11
1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-[({1-メチル-4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-イル}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(46 mg, 0.124 mmol; 上記調製1参照)に、HBTU(83 mg, 0.22 mmol), 1-メチル-4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸(31 mg, 0.11 mmol; 上記調製13参照)および4-メチルモルホリン(25 μL, 0.22 mmol)を添加し、結果生じる溶液を16時間撹拌し、HPLCにより精製し、生成物画分を凍結乾燥して、表題の化合物(0.027 g, 26%)を得た。
m.p. = 明確な融点を有しない
v_max NaCl/cm^-1: 3407 υ(N-H), 3122 υ(N-Me), 2924 υ(Ar-H), 1678, 1619 υ(C=O), 155, 1464 υ(C=C), 1247 υ(C-N) 1131 υ(C-O-C), 722 δ(C-H). δ_H ¹H(CDCl₃): 3.17 (2H, m, CH₂), 3.39 (2H, m, CH₂), 3.57 (4H, m, CH₂), 3.82 (3H, s, NMe), 3.85 (3H, s, NMe), 3.90 (3H, s, NMe), 4.00 (2H, m, CH₂), 7.00 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.10 (2H, m, Ar-H and (H)C=CH), 7.21 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.27 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.34 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.45 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.62 (2H, m, Ar-H), 7.83 (2H, m, Ar-H), 8.02 (3H, m, Ar-H), 8.25 (1H, t, N-H (J=5.6Hz)), 8.50 (1H, s, NH⁺), 9.89 (1H, s NH⁺), 9.97 (1H, S₅ NH), 10.12 (1H, s, NH).
LREIMS: Found 635.27 calculated for C₃₅H₄₁N₈O₄ 635.31.

実施例12
N-[1-メチル-5-(([1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-2-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(50 mg, 0.12 mmol; 上記調製1参照)に、ΗBTU(83 mg, 0.22 mmol), 2-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(35 mg, 0.12 mmol; 上記調製14参照)および4-メチルモルホリン(25 μL, 0.22 mmol)を添加し、結果生じる溶液を16時間撹拌し、HPLCにより精製し、生成物画分を凍結乾燥して、表題の化合物(0.020 g, 21%)を得た。
m.p. = 明確な融点を有しない
v_max NaCl/cm^-1: 3421 υ(N-Η), 3116 υ(N-Me), 2928 υ(Ar-H), 1677, 1647, 1638 T)(C=O), 1556, 1465 υ(C=C), 1241 υ(C-N) 1204, 1131 υ(C-O-C), 722 δ(C-H). δ_H ¹H(CDCl₃): 3.17 (2H, m, CH₂), 3.39 (2H, m, CH₂), 3.57 (4H, m, CH₂), 3.84 (3H, s, NMe), 3.88 (3H, s, NMe), 4.00 (2H, m, CH₂), 7.00 (1H, d, Ax-H (J=1.6Hz)), 7.22 (2H, m, Ar-H), 7.35 (1H, d, Ar-H (J=1.6Hz)), 7.63 (1H, t, Ar-H (J=6.9Hz)), 7.80 (1H, t, Ar-H (J=6.9Hz)), 7.90 (1H, d, (H)C=CH (J=16.2Hz)), 7.96 (1H, d, Ar-H (J=8.6Hz)), 8.01 (2H, m, Ar-H), 8.09 (1H, d, (H)C=CH (J=16.2Hz)), 8.24 (1H, t N-H (J=5.6Hz)), 8.40 (1H, s, Ar-H), 8.45 (1H, d, Ar-H (J=8.6Hz)), 9.66 (1H, s, NH⁺), 9.98 (1H, s, N-H), 10.39 (1H, s, N-H), MS m/z calcd for M 634.30, Found 635.27 (M+H).
LREIMS: Found 639.20 calculated for C₃₃H₃₅N₈O₄S 639.25.

実施例13
1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(46 mg, 0.124 mmol; 上記調製1参照)に、4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]安息香酸ナトリウム塩(37 mg, 0.124 mmol; 上記調製17参照)およびΗBTU(94 mg, 0.248 mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(20 mg, 22%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.33(1H, s), 9.97(1H, s), 9.5(1H, br), 8.22(1H, t, J=4.5Hz), 8.06(1H, s), 8.00-7.92(6H, m), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.47(4H, m), 7.34(1H, d, J=1.6Hz), 7.21(1H, d, J=1.6Hz), 7.13(1H, d, J=1.6Hz), 7.01(1H, d, J=1.6Hz), 4.02(2H, m), 3.90(3H, s), 3.84(3H, s), 3.72-3.54(6, m), 3.28-3.12(4H, m). IR (KBr): 1681, 1642, 1581, 1540, 1464, 1435, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: Found: 631.3030 calculated for C₃₇H₃₉N₆O₄ 631.3028.

実施例14
4-[(4-{(E)-2-[2-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-キノリニル]エテニル}ベンゾイル)アミノ]-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(46 mg, 0.124 mmol; 上記調製1参照)に、4-[(E)-2-(2-クロロ-3-キノリニル)エテニル]安息香酸(38 mg, 0.124 mmol; 上記調製16参照)およびHBTU(94 mg, 0.248 mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(19 mg, 17%)として得た。
¹H ΝMR (DMSO-d₆): 10.39(1H, s), 9.97(1H, s), 9.55(1H, s), 9.03(1H, s), 8.24(2H, d, J=8.3Hz), 8.08-8.02(3H, m), 7.93-7.89(2H, m), 7.85-7.77(3H, m), 7.66-7.54(4H, m), 7.37(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, d, J=1.6Hz), 7.21(1H, d, J=1.6Hz), 7.14(1H, d, J=1.6Hz), 7.01(1H, d, J=1.6Hz), 4.02(2H, m), 3.88(3H, s), 3.86(3H, s), 3.69-3.53(6H, m), 3.27-3.14(4H, m). IR (KBr): 1681, 1642, 1581, 1540, 1464, 1435, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: Found: 765.3267 calculated for C₄₂H₄₁N₁₀O₅ 765.3261.

実施例15
1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(2-キノリニル)エメニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(46 mg, 0.124 mmol; 上記調製1参照)に、4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]安息香酸(34 mg, 0.124 mmol; 上記調製15参照)およびΗBTU(94 mg, 0.248 mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、凍結乾燥後、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(16 mg, 20%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.39(1H, s), 10.08QH, br), 9.99(1H, s), 8.42(1H, d, 8.7Hz), 8.27(1H, t, unresolved), 8.03-7.88(8H, m), 7.78(1H, t, J=7.0Hz), 7.65- 7.57(2H, m), 7.35(1H, d, J=1.6H), 7.23(1H, d, J=1.6Hz), 7.13(1H, s), 6.99(1H, d, J=1.6Hz), 4.01(2H, m), 3.88(3H, s), 3.83(3H, s), 3.75-3.69(4H, m), 3.60-3.40(6H, m).
IR (KBr): 1681, 1642, 1581, 1540, 1464, 1435, 1404, 1266, 1202, 1134 cm^-1.
HRFABMS: Found: 632.2996 calculated for C₃₈N₇O₄ 632.2985.

実施例16
5-イソペンチル-2-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド(75 mg, 0.167 mmol; 上記調製18参照)に、4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]安息香酸(46 mg, 0.167 mmol; 上記調製5参照)およびΗBTU(126 mg, 0.334 mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、凍結乾燥後、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(33 mg, 24%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.09(1H, s), 10.46QH, s), 9.71(1H, br), 9.28(1H, d, J=1.6Hz), 8.58(1H, s), 8.10(1H, t, J=5.8Hz), 8.03(4H, m), 7.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.77(1H, dt, J=8.2Hz & J=1.4Hz), 7.71-7.60(3H, m), 7.54(1H, d, J=1.6Hz), 7.45(1H, d, J=1.6Hz), 4.02(2H, m), 3.93(3H, s), 3.70-3.54(6H, m), 3.31-3.15(6H, m), 1.64-1.51(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.3Hz).
IR (KBr): 1671, 1552, 1288, 1202, 1134, 834, 799, 721 cm^-1.
HRFABMS: Found: 706.3179 calculated for C₃₉H₄₄O₄N₇S 706.3176.

実施例17
2-({[4-({4-[(E)-2-(2-クロロ-3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド(75 mg, 0.167 mmol; 上記調製18参照)に、4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]安息香酸ナトリウム塩(46 mg, 0.167 mmol; 上記調製16参照)およびHBTU (126 mg, 0.334 mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、凍結乾燥後、表題の化合物を、明確な融点を有しない薄い黄色の固体(12 mg, 9%として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.08(1H, s), 10.49(1H, s), 9.72(1H, br), 9.03(1H, s), 8.24(1H, d, J=8.4Hz), 8.08-7.99(3H, m), 7.94-7.88(1H, m), 7.85-7.79(2H, m), 7.66-7.56(3 H, m), 7.54(1H, d, J=1.6Hz), 7.46(1H, d, J=1.6Hz), 7.37(1H, d, J=7.9Hz), 4.02(2H, m), 3.93(3H, s), 3.70-3.54(6H, m), 3.31-3.15(6H, m), 1.64- 1.51(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.3Hz).
IR (KBr): 1663, 1551, 1502, 1401, 1288, 1202, 1137, 778, 750 cm^-1.
HRFABMS: Found: 740.2786 calculated for C₃₉H₄₃O₄N₇ ³⁵ClS 740.2737.

実施例18
2-[({4-[(4-{(E)-2-[2-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-キノリニル]エテニル}ベンゾイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル}カルボニル)アミノ]-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
上記実施例17に記載された反応混合物のHPLC精製により、明確な融点を有しない黄色の固体(19 mg, 12%)として表題の化合物を単離した。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.09(1H, s), 10.49(1H, s), 9.68(1H, br), 9.03(1H, s), 8.93(1H, s), 8.23(1H, d, J=8.4Hz), 8.09-7.95(6H, m), 7.90-7.77(6H, m), 7.70(1H, t, J=7.0Hz), 7.65-7.57(4H, m), 7.55(1H, d, J=1.6Hz), 7.46(1H, d, J=1.6Hz), 7.37(1H, d, J=9.1Hz), 12.08(1H, s), 10.49(1H, s), 9.72(1H, br), 9.03(1H, s), 8.24(1H, d, J=8.4Hz), 8.08-7.99(3H, m), 7.94-7.88(1H, m), 7.85-7.79(2H, m), 7.66-7.56(3H, m), 7.54(1H, d, J=1.6Hz), 7.46(1H, d, J=1.6Hz), 7.37(1H, d, J=7.9Hz), 4.02(2H, m), 3.93(3H, s), 3.70-3.54(6H, m), 3.31-3.15(6H, m), 1.64- 1.51(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.3Hz).
IR (KBr): 1663, 1551, 1502, 1401, 1288, 1202, 1137, 778, 750 cm^-1.
HRFABMS: Found: 839.3455 calculated for C₄₅H₄₇O₅N₁₀S 839.3452.

実施例19
5-イソペンチル-2-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-イソペンチル-N-[2-(4-モホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド(75 mg, 0.167 mmol; 上記調製18参照)に、4-[(E)-2-(2-クロロ-3-キノリニル)エテニル]安息香酸(46 mg, 0.167 mmol; 上記調製15参照)およびHBTU(126 mg, 0.334 mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、凍結乾燥後、明確な融点を有しないオレンジ色の固体(25 mg, 18%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.09(1H, s), 10.49(1H, s), 9.82(1H, br), 8.45(1H, d, J=8.6Hz), 8.11(1H, t, J=5.7Hz), 8.05(2H, d, J=8.3Hz), 8.00-7.93(4H, m), 7.92(2H, d, J=8.4Hz), 7.79(1H, dd, J=8.3 & J=UHz), 7.62(2H, m), 7.55(1H, d, J=1.6Hz), 7.45(1H, d, J=1.6Hz), 4.02(3H_; m), 3.93(3H, s), 3.71(3H, m), 3.56(2H, m), 3.30(2H, m), 3.22-3.14(4H, m), 1.63-1.51(3H₅ m), 0.93(6H, d, J=6.4Hz).
IR (KBr): 1663, 1551, 1502, 1401, 1288, 1202, 1137, 778, 750 cm^-1.
HRFABMS: Found: 706.3180 calculated for C₃₉H₄₄O₄N₇S 706.3175.

実施例20
5-イソペンチル-2-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキス-アミド,トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド(75 mg, 0.167 mmol; 上記調製18参照)に、4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]安息香酸ナトリウム塩(50 mg, 0.167 mmol; 上記調製17参照)およびΗBTU(126 mg, 0.334 mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、凍結乾燥後、明確な融点を有しない薄い色の固体(19 mg, 14%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.08(1H, s), 10.43(1H₁ s), 9.59(1H, br), 8.10-8.07(2H, m), 8.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.94-7.91(4H, m), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.45(6H, m), 4.02(3H, m), 3.93(3H, s), 3.66(3H, m), 3.57(2H, m), 3.30(2H, m), 3.22-3.15(4H, m), 1.63-1.51(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.4Hz).
IR (KBr): 1663, 1551, 1502, 1401, 1288, 1202, 1137, 778, 750 cm^-1.
HRFABMS: Found: 705.3221 calculated for C₄₀H₄₅O₄N₆S 705.3223.

実施例21
5-イソペンチル-2-[({1-メチル-4-[({1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-イル}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-イル)カルボニル)アルニノ]-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
DMF(1 mL)中の2-{[(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド(75 mg, 0.167 mmol; 上記調製18参照)に、1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボン酸(46 mg, 0.167 mmol; 上記調製8参照)およびHBTU (126 mg, 0.334 mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応混合物を、室温で一晩静置した。生成物をHPLC(漸増を必要としない)により精製し、表題の化合物を、凍結乾燥後、明確な融点を有しないオレンジ色の固体(19 mg, 14%)として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆): 12.05(1H, s), 10.15(1H, s), 9.78(1H, br), 8.20(2H, d, J=8.8Hz), 8.09(1H, t, J=5.7Hz), 7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H, d, J=1.6Hz), 7.41(1H, d, J=16.3Hz), 7.39(1H, d, J=1.6Hz), 7.32(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, J=1.6Hz), 6.95(1H, d, J=16.3Hz), 4.02(3H, m), 3.90(6H₅ s), 3.66(3H, m), 3.57(2H, m), 3.30(2H, m), 3.22-3.15(4H, m), 1.63-1.51(3H, m), 0.93(6H, d, J=6.4Hz).
IR (KBr): 1663, 1551, 1502, 1401, 1288, 1202, 1137, 778, 750 cm^-1.
HRFABMS: Found: 702.2950 calculated for C₃₅H₄₂O₆N₈S 702.2948.

実施例22
6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]ニコチンアミド, トリフルオロアセタート塩
(i) 4-アミノ-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[3-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
1-メチル-4-{[(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]アミノ}-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド(200 mg, 0.495 mmol; 上記調製l(iv)参照) を、メタノール(25 mL)に窒素下0°Cで溶解した。Pd/C-10% (170 mg)を窒素下0°Cで部分的に添加した。反応混合物を4時間室温大気圧下で水素化した。触媒を珪藻土上に除去し、減圧下で溶媒を除去し、サブタイトルの化合物を得た。これをDMF(1 mL, 乾燥)中に溶解し、さらに精製することなく使用される4つの同等部分に分割し、実施例22から25の表題の化合物を調製した。

(ii) 6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]ニコチンアミド, トリフルオロアセタート塩
上記工程(i)より得られるDMF溶液の第一部分に、以下のものを室温で撹拌しながら添加した：ΗBTU(94 mg, 0.248 mmol)および6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]ニコチン酸(32 mg, 0.124 mmol; 上記調製21参照)。反応混合物を、室温で一晩静置し、生成物をHPLCにより精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しないオレンジ色の固体(29 mg, 32%)として得た。
IR (KBr): 3427, 1673, 1588, 1402, 1253, 1202, 1174, 832, 720 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.48(1H, s), 9.98(2H, s & br), 9.07(1H, s), 8.28(1H, d, J=2.3Hz), 8.26(1H,d, J=2.3Hz), 7.77(1H, d, J=I6.0Hz), 7.67(3H, d, J=8.8Hz), 7.35(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, d, J=16.0Hz), 7.22(1H, d, J=1.6Hz), 7.12(1H, d, J=1.6Hz), 7.01(3H, m), 4.01(2H, m), 3.88(3H, s), 3.83(3H, s), 3.80(3H, s), 3.73(2H, m), 3.56(4H, m), 3.27(2H, m), 2.99(2H, m).
HRFABMS: Found: 611.2990 calculated for C₃₄H₃₉O₅N₆ 611.2982.

実施例23
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-6-キノリンカルボキシアミド, トリフルオロアセタート塩
上記実施例22工程(i)より得られるDMF溶液の第二部分に、以下のものを室温で撹拌しながら添加した：HBTU(94 mg, 0.248 mmol)および2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-6-キノリンカルボン酸(38 mg, 0.124 mmol; 上記調製22参照)。反応混合物を、室温で一晩静置し、生成物をHPLCにより精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しないオレンジ色の固体(60 mg, 63%)として得た。
IR (KBr): 3422, 1672, 1583, 1514, 1249, 1203, 1173, 1133, 833, 720 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆): 10.58(1H, s), 10.00(1H, s), 9.84(1H, br), 8.55(1H, d, J=1.6Hz), 8.53(1H, d, J=8.7Hz), 8.28(2H, m), 8.09(1H, d, J=8.8Hz), 7.98(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, d, J=16.2Hz), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 7.41(1H, t, J=4.6Hz), 7.38(1H, d, J=1.6Hz), 7.23(1H, d, J=1.6Hz), 7.16(1H, d, J=1.6Hz), 7.04(3H, m), 4.02(2H, m), 3.89(3H, s), 3.84(3H, s), 3.82(3H, s), 3.73(2H, m), 3.56(4H, m), 3.27(2H, m), 3.14(2H, m).
HRFABMS: Found: 662.3089 Calculated for C₃₇H₄₀O₅N₇ 662.3091.

実施例24
N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ)カルボニル}-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-2-((E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}-6-キノリンカルボキシアミド,トリフルオロアセタート塩
上記実施例22工程(i)より得られるDMF溶液の第三部分に、以下のものを室温で撹拌しながら添加した：HBTU(94 mg, 0.248 mmol)および2-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}-6-キノリン-カルボン酸(40 mg, 0.124 mmol; 上記調製20参照)。反応混合物を、室温で一晩静置し、生成物をHPLCにより精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しないオレンジ色の固体(43 mg, 43%)として得た。
IR (KBr): 3424, 1673, 1581, 1514, 1250, 1203, 1173, 1133, 833, 720 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆): ¹H NMR (DMSO-d₆): 10.57(1H, s), 10.00(1H, s), 9.67(1H, br), 8.55(1H, d, J=1.6Hz), 8.50(1H, d, J=8.7Hz), 8.28(2H, m), 8.09(1H₅ d, J=8.8Hz), 7.96(1H, d, J=8.7Hz), 7.91(1H, d, J=16.2Hz), 7.72(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, t, J=4.6Hz), 7.38(1H, d, J=1.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(1H, d, J=1.6Hz), 7.16(1H, d, J=1.6Hz), 7.01(1H, d, J=1.6Hz), 4.02(2H, m), 3.89(3H, s), 3.84(3H, s), 3.73(2H, m), 3.56(4H, m), 3.27(2H, m), 3.14(2H, m), 3.53(3H, s).
HRFABMS: Found: 677.2788 Calculated for C₃₇H₃₉N₇O₄S 677.2784.

実施例25
N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-6-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}ニコチンアミド, トリフルオロアセタート塩
上記実施例22工程(i)より得られるDMF溶液の第四部分に、以下のものを室温で撹拌しながら添加した：ΗBTU(94 mg, 0.248 mmol)および6-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}ニコチン酸(34 mg, 0.124 mmol; 上記調製19参照)。反応混合物を、室温で一晩静置し、生成物をHPLCにより精製し、表題の化合物を、明確な融点を有しないオレンジ色の固体(39 mg, 42%)として得た。
IR (KBr): 3424, 1673, 1581, 1514, 1250, 1203, 1173, 1133, 833, 720 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-de): 10.49(1H, s), 9.99(1H, s), 9.76(1H, br), 9.08(1H, s), 8.29- 8.24(2H, m), 7.78(1H, d, J=16Hz), 7.68(1H, d, J=8.9Hz), 7.66(1H, d, J=8.6Hz), 7.36-7.29(4H, m), 7.21(1H, d, J=LSHz), 7.11(1H, d, J=1.5Hz), 6.99(1H, d, J=1.5Hz), 4.02(2H, m), 3.89(3H, s), 3.84(3H, s), 3.73(2H, m), 3.56(4H, m), 3.27(2H, m), 3.14(2H, m), 2.52(3H, s).
HRFABMS: Found: 628.2710 Calculated for C₃₃H₃₈O₄N₇S 628.2706.

実施例26
以下の表１に記載されるように、実施例の表題の化合物は、複数の異なる微生物に対する殺菌活性を示した。

生物
細菌
スタフィロコッカス・アウレリス(Staphylococcus aureus)菌株1 (BSAC04(l)) (Glasgow Royal Infirmaryより臨床単離)
スタフィロコッカス・アウレリス菌株2 (NCTC 6571)
スタフィロコッカス・ファエカリス(Streptococcus faecalis) (NCTC 775)
マイコバクター・フォルツイタム(Mycobacter fortuitum) (NCTC 10394)
菌類
カンジダ・アラビカンス(Candida albicans) (NCPF3179)
アスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger) (MI 1745)

実施例27
以下の表２に記載されるように、実施例2および実施例22の表題の化合物は、複数の異なるスタフィロコッカス・アウレリス菌株に対する殺菌活性を示した。BSAC03/04/05 (1) - (10) により、Scottish臨床単離コレクションにおける、S. aureusの臨床上収集された菌株が参照される。

実施例28
S. aureus感染モデルにおける実施例2の表題の化合物の、最小有効投与量の決定
マウスをS.aureus LS-1 (iv注射による、50,000,000 cfu)に感染させ、段階的な投与量の実施例2の化合物(30分以内のiv 注射)で処理した。各群は5匹のマウスを含み、以下のものを含んだ：
第１群：S.aureus LS-1のみ
第２群：S.aureus LS-1 ＋実施例2の化合物60 mg/kg
第３群：S.aureus LS-1 ＋実施例2の化合物40 mg/kg
第４群：S.aureus LS-1 ＋実施例2の化合物20 mg/kg
第５群：S.aureus LS-1 ＋実施例2の化合物10 mg/kg

体重減少、膨張関節の進行、および感染後の罹患率/死亡率について、毎日マウスを検査した。結果を表３から５に概括する。

略号
br = 広い(NMRに関して)
CE = キャピラリー電気泳動
cfu = コロニー形成単位
d = 二重項(NMRに関して)
DCM = ジクロロメタン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
DNA = デオキシリボ核酸
dsDNA = 二重鎖デオキシリボ核酸
eq. = 同等物
FRET = 蛍光共鳴エネルギー移動
h = 時間
HBTU = O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl = 塩酸
HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
HREIMS = 高解像度電子衝撃イオン化質量分析法
HRFABMS = 高解像度高速原子衝撃質量分析法
IR = 赤外線(分光法に関して)
iv = 静脈内
LRESMS = 低解像度エレクトロスプレー質量分析法
m = 多重項(NMRに関して)
Me = メチル
min. = 分
MIC = 最小阻止濃度
m.p. = 融点
MS = 質量分析
Vmax = 波数(質量に関して)
NMM = N-メチルモルホリン
NMR = 核磁気共鳴
Pd/C = カーボン上のパラジウム
q = 四重項(NMRに関して)
rt/RT = 室温
s = 一重項(NMRに関して)
t = 三重項(NMRに関して)
TEA = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
TFA = トリフルオロ酢酸

n-、s-、i-、t-、およびtert-の接頭語は、通常の意味：正常、二級、イソ、および三級を有する。

Claims

G¹がCHを表す式Iaの構造フラグメント以外のものであるQ^aまたはQ^b基を少なくとも１つ含むという条件である、式I

［前記式中、波線はシス-またはトランス-立体化学を示し、
R¹は、H、NO₂または-N(R^2a)R^2bを表し;
aは、1、2、または3を表し;
Aは、C₂〜C₆アルキレンを表し;
Dは、Het¹、または-N(R^3a)R^3b を表し;
Het¹は、少なくとも1個のN原子、ならびに場合によりN、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含む、5員から7員の複素環基を表し、この複素環基は、C ₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており;
R^3aおよびR^3bは独立に、C ₁〜C₄アルキルを表し;
Q ^a およびQ ^b は独立に、ここで使用する場合それぞれ存在する所で、
ナフチル（ハロ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₃アルキルおよびC₁〜C₃アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）、
Het³、あるいは
式Ia、IdまたはIf

｛前記式中、点線はフラグメントの結合の位置を示し；
R⁴は、HまたはC₁〜C₆アルキルを表し;
R⁵は、C₁〜C₁₂アルキルを表し;
R ⁸ は、HまたはC₁〜C₁₂アルキルを表し;
R¹⁰は、それぞれ存在する所で独立に、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキル、-S-C₁〜-S-C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシを表し;
bは、0、1、2、または3を表し;
G¹およびG²は独立に、CHまたはNを表し、あるいはG²はC-R¹⁰を表す｝
の構造フラグメント
を表し；
Q ^c は、Ia、Ib、Ic、Id、またはIf

｛前記式中、点線はフラグメントの結合の位置を示し；
R ⁴ は、HまたはC ₁ 〜C ₆ アルキルを表し;
R ⁵ は、C ₁ 〜C ₁₂ アルキルを表し;
R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ およびR ⁹ は独立に、HまたはC ₁ 〜C ₁₂ アルキルを表し;
R ¹⁰ は、それぞれ存在する所で独立に、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R ^2a )R ^2b 、C ₁ 〜C ₄ アルキル、-S-C ₁ 〜-S-C ₄ アルキルおよびC ₁ 〜C ₄ アルコキシを表し;
bは、0、1、2、または3を表し、;
G ¹ およびG ² は独立に、CHまたはNを表し、あるいはG ² はC-R ¹⁰ を表し;
Lは、OまたはSを表す｝
の構造フラグメント
を表し、ただし上記構造中Q ^c が１回より多く現れる場合にはQ ^c は異なっていてよく；
Het³は、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含む9員または10員の二環複素環基を表し、この基は、=O、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、Het^a、C₁〜C₄アルキルおよびOR^aから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており;
R^aは、H、C₁〜C₄アルキル、アリール（この後者の基は、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている）あるいはHet^bを表し；
Het^aおよびHet^bは独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含む4員から12員の複素環基を表し、この複素環基は、=O、OH、ハロ、シアノ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており；
R¹¹およびR¹²は両方ともHを表し；
R^2aおよびR^2bは独立に、ここで使用する場合それぞれ存在する所で、HまたはC₁〜C₂アルキルを表し；ならびに
特別の指示のない限り、アルキル、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、フェニレン、およびナフチレン基、ならびにアルコキシ基のアルキル部分を1個または複数のハロ原子により置換してよく；
アルキル及びアルコキシ基は、直鎖状、あるいは十分な数の炭素原子があれば分枝状および/または環状であり、さらに十分な数の炭素原子があれば部分環/非環状であり、飽和または十分な数の炭素原子があれば不飽和であり、ならびに/あるいは1個または複数の酸素および/または硫黄原子に中断されていてもよく；
アルキレン基は、直鎖状、あるいは十分な数の炭素原子があれば分枝状であり、また飽和または十分な数の炭素原子があれば不飽和であり、ならびに/あるいは1個または複数の酸素および/または硫黄原子に中断されていてもよい］
の化合物、あるいは薬剤として許容可能なそれらの塩または溶媒和物。
Q ^b が、Het ³ または式IdもしくはIfの構造フラグメントを表す、請求項１に記載の化合物。
R⁴がHを表し;
R⁵がC₁〜C₆アルキルを表し；ならびに/あるいは
R⁸が、HまたはC₁〜C₈アルキルを表す
請求項1または2に記載の化合物。
R¹⁰が、独立にそれぞれ存在する所で、OH、ハロ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₃アルキルおよびC₁〜C₃アルコキシを表し；ならびに/あるいは
bが、0、1または2を表す
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
G¹が、CHを表し；ならびに/あるいは
G²が、CHまたはNを表す
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
Het³が、N原子、ならびに場合によりN、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含む、10員の二環複素環基を表し、この基は、ハロ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、Het^a、C₁〜C₃アルキルおよびOR^aから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されており；
R^aが、C₁〜C₂アルキルまたはHet^bを表し；ならびに/あるいは
Het^aおよびHet^bが独立に、N、OおよびSから選択される1個または複数のへテロ原子を含む、10員または9員の複素環基を表し、この複素環基は、ハロ、ニトロ、C₁〜C₂アルキルおよびC₁〜C₂アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
Q^aおよびQ^bのうち1つが式Ifの構造フラグメントを表し、Q^aおよびQ^bのうちもう1つが
ナフチル（ハロ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₃アルキルおよびC₁〜C₃アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）、
Het³、
あるいは式Ia、Id、またはIfの構造フラグメント
を表す、
あるいはQ^aがHet³を表し、Q^bが
ナフチル（ハロ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₃アルキルおよびC₁〜C₃アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）、
Het³、
あるいは式Ia、Id、またはIfの構造フラグメント
を表す、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
Q^aおよびQ^bが、相互にトランスに結合し、
R¹¹およびR¹²が両方ともHを表し；
aは2を表し；ならびに/あるいは
Q^cがそれぞれ独立に、請求項1で定義される式IaまたはIdの構造フラグメントを表す
請求項7に記載の化合物。
式Ig

［前記式中、波線は場合によりシス-またはトランス-立体化学を示し、
R¹は、NO_2、-N(R^2a)R^2bまたはHを表し;
aは、1または2を表し；
Q^aは、ナフチル（ハロ、ニトロ、N(R^2a)R^2b、C₁〜C₃アルキルおよびC₁〜C₃アルコキシから選択される1個または複数の置換基によって場合により置換されている）、Het³または式Ifの構造フラグメントを表し；
G²は、CHまたはNを表し；
R^2a、R^2b、Het³、Q^c、AおよびDは請求項1で定義したとおりである］
の化合物である、請求項1に記載の化合物。
(i) 4-({[4-({4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(ii) 1-メチル-4-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(iii) 1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
(iv) N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(v) N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(vi) N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-4-({3-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(vii) N-[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-({4-[(E)-2-(4-ピリジニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(viii) N-[5-({[5-({[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-イル]-1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(ix) N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-イソペンチル-2-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
(x) 1-メチル-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(xi) 1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-[({1-メチル-4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1H-ピロール-2-イル}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(xii) N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-2-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
(xiii) 1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(xiv) 4-[(4-{(E)-2-[2-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-キノリニル]エテニル}ベンゾイル)アミノ]-1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(xv) 1-メチル-N-[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-4-({4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
(xvi) 5-イソペンチル-2-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホルミル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
(xvii) 2-({[4-({4-[(E)-2-(2-クロロ-3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-5-イソペンチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
(xviii) 2-[({4-[(4-{(E)-2-[2-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-3-キノリニル]エテニル}ベンゾイル)アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-イル}カルボニル)アミノ]-5-イソペンチル-N-[2-(4-ルノルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
(xix) 5-イソペンチル-2-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(2-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
(xx) 5-イソペンチル-2-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(2-ナフチル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
(xxi) 5-イソペンチル-2-[({1-メチル-4-[({1-メチル-4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エテニル]-1H-ピロール-2-イル}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-イル}カルボニル)アミノ]-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド;
(xxii) 6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]ニコチンアミド;
(xxiii) 2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-6-キノリンカルボキシアミド;
(xxiv) N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-2-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}-6-キノリンカルボキシアミド;
(xxv) N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]-6-{(E)-2-[4-(メチルスルファニル)フェニル]エテニル}ニコチンアミド,
またはそれらの薬剤として許容しうる塩または溶媒和物
である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
4-({[4-({4-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-1-メチル-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミドまたはその薬剤として許容しうる塩または溶媒和物である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
1-メチル-4-({[1-メチル-4-({4-[(E)-2-(3-キノリニル)エテニル]ベンゾイル}アミノ)-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1H-ピロール-2-カルボキシアミドまたはその薬剤として許容しうる塩または溶媒和物である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-N-[1-メチル-5-({[1-メチル-5-({[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピロール-3-イル]ニコチンアミドまたはその薬剤として許容しうる塩または溶媒和物である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で含む、薬剤製剤。
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で含む、ガンあるいはウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染を治療する際に使用するための薬剤製剤。
医薬品として使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
ガンあるいはウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染を治療する際に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
ガンあるいはウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染を治療する際に使用するための薬剤を製造するための活性成分としての、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
ウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染の治療において使用するための化合物であって、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物病原体が、それぞれDNA複製を阻害することによって作用するのではない1種または複数の抗ウイルス、抗菌、抗真菌または他の抗微生物剤に対して耐性がある、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
ガンあるいはウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤と組み合わせて、前記の疾患の治療において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
ウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染の治療において使用するための薬剤を製造するための活性成分としての、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物病原体がそれぞれ、DNA複製を阻害することによって作用するのではない1種または複数の抗ウイルス、抗菌、抗真菌または他の抗微生物剤に対して耐性がある、使用。
ガンあるいはウイルス、細菌、真菌または他の微生物感染を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の薬剤と組み合わせて前記の疾患の治療において使用するための薬剤を製造するための活性成分としての、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
成分:
(A)請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤;および
(B)その進展をDNA複製に依存している疾患を治療する際に有効であることが知られている1種または複数の他の化学薬剤を含む製剤
を含む組合せ製品。
成分(A)および(B)のそれぞれが、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合された形で処方されている、請求項23に記載の組合せ製品。
(A)および(B)が、別々の成分として提供されている、請求項23または24に記載の組合せ製品。
(A)および(B)が、単一の製剤として提供されている、請求項23または24に記載の組合せ製品。
式III

［前記式中、Q^c、DおよびAは請求項1で定義されたものであり、cは以下で定義される］
の化合物と、式IV

［前記式中、L¹は脱離基を表し、cおよびdは両方とも0から4の整数を表し、これらcおよびdの合計は1から4であり、R¹、R¹¹、R¹²およびQ^aからQ^cは請求項1で定義されたものである］
の化合物との反応
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法。
式Va

［前記式中、R¹⁵はアリール（この後者の基は、ハロ、シアノ、ニトロ、C₁〜C₄アルキルおよびC₁〜C₄アルコキシから選択される1個または複数の置換基で場合により置換されている）を表し、R¹、R¹¹、Q^aおよびアリールは請求項1で定義されたものである］
の化合物と、式VI

［前記式中、A、a、D、R¹²、Q^bおよびQ^cは請求項1で定義されたものである］
の化合物の反応
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法。
式Vb

［前記式中、R¹⁶はC₁〜C₆アルキルを表し、R¹、R¹¹およびQ^aは、請求項1で定義されたものである］
の化合物と、適切な塩基の反応に続く、請求項28で定義された式VIの化合物との反応
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法。
式VIIa

［前記式中、R¹²、Q^b、Q^c、a、AおよびDは請求項1で定義されたものであり、R¹⁵は請求項28で定義されたものである］
の化合物と、式VIII

［前記式中、R¹、R¹¹およびQ^aは請求項1で定義されたものである］
の化合物との反応
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法。
式VIIb

［前記式中、R¹²、Q^b、Q^c、a、AおよびDは請求項1で定義されたものであり、R¹⁶は請求項29で定義されたものである］
の化合物と、適切な塩基の反応に続く、上記で定義された式VIIIの化合物との反応
を含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法。