JP4612049B2 - ペニシリウム・アレニコラbicc7673を使用するマイコフェノール酸の製造方法。 - Google Patents
ペニシリウム・アレニコラbicc7673を使用するマイコフェノール酸の製造方法。 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ペニシリウム・アレニコラを使用するマイコフェノール酸(Mycophenolic acid(MPA))の産生に関する。
マイコフェノール酸(MPA)は、ペニシリウム(penicillium)属に属する菌類の培養物から初めに単離され、またMPAはペニシリウム属に属する多くの種、例えば、P.ブレヴィコンパクタム(P. brevicompactum)、P.ストロニフェルム(P. stoloniferum)、P.スカブルム(P. scabrum)、P.ナゲミ(P. nagemi)、P.スザフェリ(P. szaferi)、P.パトリス−メイ(P. patris-mei)、P.グリスコブルンネウム(P. griscobrunneum)、P.ビリヂカツム(P. biridicatum)(Boiochem. J. 26: 1442-1458, 1932)およびP.ロクエフォルチ(P. roqueforti)(Apple. Env. Microbiol. 37: 365-368, 1979)により産生されることが知られている。
本発明は、マイコフェノール酸のペニシリウム・アレニコラBICC 7673、その変異体または突然変異体による産生に関する。
a) ペニシリウム・アレニコラによるMPAの産生
b) ペニシリウム・アレニコラの変異体によるMPAの産生
c) ペニシリウム・アレニコラの突然変異体によるMPAの産生、および
d) ペニシリウム・アレニコラを使用した発酵によるMPAの産生およびMPAの精製のための方法。
1.新株によるより高い生産性
2.経済的魅力
3.産業的な実行可能性。
本発明の第一の態様は、新規に分離され、精製された株であるMPAを産生するペニシリウム・アレニコラBICC7673である。
真菌コロニーをインド、ニューデリーから入手した土壌サンプルから単離した。使用した土壌単離培地は、0.5%酵母抽出物を含有しリン酸でpH4.0に酸性化されたツァベックス−ドックス寒天(Czapex-Cox Agar)であった。ウォーカップ(Warcup)により設計された土壌プレート法(soil plate method)は以下の通りであった。土壌プレートは、滅菌したペトリ皿にニクロムニードルを使用して白金耳量の土壌を移すことにより準備した。8〜10mLの上記土壌単離培地を添加し、穏やかに回旋して当該土壌粒子を分散した。10のそのようなプレートを作成し、23セ氏温度で24時間に亘りインキュベートした。土壌粒子から現れた成長した菌糸の先端部を掻き取り、メート抽出物寒天板(malt extract agar plates)に移した。成長を10日間追跡し、単離物は、メート抽出物寒天上でこれらの真菌単離物を成長させることによって精製した。このサンプルは主にペニシリウム種の単離物を示した。当該真菌単離物の一つをビオコン・カルチャー・コレクションにBICC7673として寄託した。
コロニー習性:メート抽出物寒天上のコロニーは25セ氏温度で7日で24mmの直径にまで成長、分生子集団褐色、背面蒼白。
播種に使用される種菌は胞子または栄養菌糸でよい。播種培地は22から30℃で40−55時間インキュベートしてよい。産生培地は22−30℃で148〜300時間インキュベートしてよい。MPAは、固体基質および液中発酵の両方で産生される。
産生物は、何れかの水性溶液または下に記述した何れかの順序での組み合わせた工程若しくは全ての工程によって、発酵ブロスまたは基質から分離および精製されてよい。
(i) ペニシリウム・アレニコラの株の播種用種菌を準備すること、
(ii) 当該播種用種菌を産生培地に移すこと、
(iii) 当該産生培地を固体基質または液中発酵に供すること、
(iv) 異なる間隔で前記産生培地に移されるべき当該基質を供給すること、
(v) 発酵されたバイオマスから当該産生物を抽出し、MPAを分離すること。
ペニシリン・アレニコラ胞子(BICC7673)を含む一つの凍結バイアルを、2%モルト抽出物を含む滅菌培地の40mLを含む滅菌した250mLのフラスコに対して無菌的に移し、28セ氏温度の振盪器で48時間に亘って成長させる。4mLのこの種菌を取り、250mLフラスコに入れた40mLの滅菌産生培地に播種し、10日間28セ氏温度で成長させた。当該産生培地組成物を以下に記載する。
トリプトン:18g/L
塩化カリウム:2g/L
リン酸カリウム:4g/L
クエン酸カリウム:2g/L。
ペニシリウム・アレニコラ菌子体種菌を含む一つの冷凍バイアルを取り出し、残りの実験は例1で言及した通りに行った。総収量は、最終発酵ブロスの1g当たりで3.76mgのMPAを得た。
ペニシリウム・アレニコラの形態学的変異体を含む一つの冷凍バイアルを取り出し、残りの実験は例1で言及した通りに行った。総収量は、最終発酵ブロスの1g当たりで2.52mgのMPAを得た。
ペニシリウム・アレニコラ突然変異体を含む一つの冷凍バイアルを取り出し、残りの実験は例1で言及した通りに行った。総収量は、最終発酵ブロスの1g当たりで4.66mgのMPAを得た。
例1で言及した通りの30Lの産生培地を50Lの発酵槽において121−123セ氏温度で60分間滅菌した。その同じものを10%v/vの十分に成長した種菌を植え付けた。162時間で、当該発酵槽を収穫し、産生物含有量(MPA)をHPLC分析を用いて評価した。4.69mg/gの力価が得られた。
ペニシリウム・アレニコラの単一胞子単離物を使用した。その生物体を新鮮なMEA(モルト抽出物寒天)傾斜上で継代培養し、26℃でインキュベートした。5日後、胞子形成した傾斜培養物を0.01%のtween80を含有する10mLの水に懸濁した。500μLのこの胞子懸濁液をMEAを含む新鮮なプレートに塗布した。当該プレートを5日間成長させた。5日後、当該胞子を当該プレートより滅菌ループで掻き取り、滅菌蒸留水に懸濁した。この胞子懸濁液を種菌として使用した。15kgの小麦ふすまを約22600cm2のプレート領域のバイオリアクター(plafractor US 6,197,573)に負荷した。当該バイオリアクターは、その連絡チャネルと非連絡チャネルに同時に蒸気を送達し、当該バイオリアクターおよびその内容物を温度121℃まで90分間加熱することにより滅菌した。当該蒸気圧を放出し、同時に滅菌した空気を当該連絡チャネルに送ると同時に冷却水を約25℃で、非連絡チャネルに送った。
例1から得られた5kgの発酵した小麦ふすまを次に、10Lの酢酸エチルを使用して抽出し、当該抽出物を回収し、分析し、更なる過程のために得た。当該酢酸エチルの抽出効率は、HPLCによる定量によると98%であることが明らかになった。
Claims (2)
- 新規株ペニシリウム・アレニコラBICC7673(受託番号MTCC5145)。
- 以下の工程を具備するマイコフェノール酸(MPA)を製造するための微生物学的方法;
(i)株ペニシリウム・アレニコラBICC7673(受託番号MTCC5145)の種菌を準備すること、
(ii)産生培地に前記種菌を移すこと、
(iii)前記産生培地を発酵に供すること、
(iv)当該バイオマスからMPAを抽出すること、および
(v)MPAを単離すること。
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