JP4610198B2 - 化学療法剤、化学予防剤、および抗脈管形成剤としての新規なフラバノイドおよびカルコン - Google Patents
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Description
本発明は、当該分野における上記の必要性に関し、新脈管形成の強力なインヒビターである新規なフラバノイドを提供し、従って、進行性癌を有する患者を処置するために有用である。この新規な化合物は、抗脈管形成剤として公知であるかまたは現在検討中である化合物と比較して、多数の利点を提供する。例えば、この化合物は、非常に広い治療範囲を有し、これは、今度は、かなり高い用量でされ毒性が観察されないことを意味する。さらに、この化合物は、多くの薬物に関連する身体を弱らせる多数の副作用を生じない。それから、安全性の検知から、その新規な化合物は、最適である。さらに、この化合物は、かなり単純な分子構造を有し、簡単な合成技術を使用して容易に合成され得る。この新規な化合物を用いて処方された薬学的組成物は、安定であり、容易に送達され、すぐれたバイオアベイラビリティーを提供する。このことは、現在のペプチジル抗脈管形成剤および糖質抗脈管形成剤とは際立って対照的である。これらの現在のペプチジル抗脈管形成剤および糖質抗脈管形成剤は、一般的には、かなりの量で合成して得ることが困難であり、頻繁に低バイオアベイラビリティーに関連し、そして薬物送達および安定性の問題を示す。
α、β、γは、任意の結合であり、αが存在しない場合、βが存在し、そしてβが存在しない場合、αが存在し;
R1、R2およびR3は、ヒドロキシ、ハロ、スルフヒドリル、アルコキシ、アリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群から独立して選択され、R1およびR2、またはR2およびR3のいずれかが、結合されて環式基を形成し得;
αが存在する場合、R4は、O、S、NRx、およびCRyRzから選択され、そしてαが存在しない場合、R4は、OH、SH、NHRxおよびCRyRzHから選択され、Rx、RyおよびRzは、水素またはアルキルであり;
γが存在する場合、R5は、O、SまたはNRxであり;
γが存在しない場合、R5は、ヒドロキシル、アシルオキシ、スルフヒドリルおよびN(Rx)からなる群から選択され、Rxは、同じでも異なっていても良く、かつRxは、上記で定義された通りであり、「アシルオキシ」とは、エステル置換基−O−(CO)−Rを指し、ここでRは、置換または非置換の脂肪族、芳香族、または脂環式であり;
R6、R7、R8およびR9は、水素であり得、その結果、示される環は、非置換であるか、あるいはR6、R7、R8およびR9のうちの1つ以上は、非水素環置換基(例えば、置換ヒドロカルビルおよび/またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル、または官能基)であり得るが、一般的に、R6、R7、R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群から独立して選択され、但し、R6およびR7、またはR7およびR8、またはR8およびR9が、一緒に結合されて五員環、六員環ならびに縮合五員環および/または縮合六員環から選択される環式構造を形成し得、この環式構造は、芳香族、脂環式、複素環式芳香族、または複素環式脂環式であり、かつ0個〜4個の非水素置換基および0個〜3個のヘテロ原子を有し;そして
R10およびR11は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される。
(I.定義および命名法)
他のように示されない限り、本発明は、特定の合成方法、アナログ、置換基、薬学的処方物、処方成分、投与様式などに限定されない。なぜなら、これらは変化し得るからである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載するためのだけのものであり、限定することを意図されないこともまた、理解されるべきである。
本発明の化合物は、式(I)の構造を有するフラバノイドおよびそのアナログである:
ここでR12、R13およびR14は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群より独立して選択される。この基のうち、最も好ましい置換基は、R12、R13およびR14が、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ(好ましくはメトキシ)、およびC5〜C12アラルキルオキシ(好ましくはベンジルオキシ)からなる群より独立して選択される場合である。
R1、R2、R3は、同一であり、そしてC1〜C6アルコキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される;
αが存在する場合、R4はOであり、そしてαが存在しない場合、R4はOHである;
γが存在しない場合、R5は、以下の構造を有するヒドロキシル置換基およびアシルオキシ置換基からなる群より選択され:
(a)R6およびR7は、一緒に結合されて、シクロヘキシル環、シクロペンチル環、またはフェニル環を形成し、そしてR8およびR9は、水素またはC1〜C6アルコキシである、(b)R8およびR9は、一緒に結合されて、シクロヘキシル環、シクロシクロペンチル環、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR7は、水素またはC1〜C6アルコキシである、(c)R7およびR8は、結合されて、シクロヘキシル環、シクロペンチル環、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR9は、水素である、あるいは(d)R6およびR8は、C1〜C6アルコキシまたはベンジルオキシであり、そしてR7およびR9は、水素である;そして
R10およびR11は、水素である。
R1、R2およびR3は、同一であり、そしてメトキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される;
αが存在する場合、R4はOであり、そしてαが存在しない場合、R4はOHである;
γが存在しない場合、R5はOHである;
γが存在する場合、R5はOである;
R6およびR7は、水素である;
R8およびR9は、一緒に結合されて、フェニル環を形成する;
R10およびR11は、水素である;そして
R12、R13およびR14は、独立して、ヒドロキシル、メトキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される。
新規フラバノイドは、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられた、一種以上の化合物からなる、薬学的処方物に好都合に処方され得る。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,PA:Mack Publishing Co.,1995)を参照のこと。これは、代表的なキャリア、および薬学的処方物を調製する従来の方法を開示する。
本発明の化合物は、種々の障害を処置するために使用され得、そして主として、癌および他の過剰増殖疾患(特に、血管の過剰増殖(病理学的新脈管形成)によって特徴付けられるかまたはそれに依存する疾患)の処置において有用である。これらの化合物は、原発性と転移性との両方の固形腫瘍、および癌腫(限定されないが、心臓;結腸;直腸;肺;口腔咽頭;下咽頭;食道;胃;膵臓;肝臓;胆嚢;胆管;小腸;尿道(腎臓、膀胱、および尿路上皮を含む)、女性生殖管(子宮頸部、子宮、生殖細胞、および卵巣を含む);胎芽および胎児、男性生殖管(前立腺、精嚢、精巣、および生殖細胞を含む);内分泌腺(甲状腺、副腎、および下垂体が挙げられる);皮膚(血管腫、黒色腫、骨または軟部組織から生じる肉腫、およびカポージ肉腫が挙げられる);ならびに脳、神経、眼、および髄膜(神経膠星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫(glioblastoma)、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、および髄膜腫が挙げられる)のもの)の処置において有用である。これらの化合物はまた、造血性悪性腫瘍(例えば、白血病)(緑色腫、プラスマ細胞腫、菌状息肉腫の斑および腫瘍、ならびに皮膚T細胞リンパ腫/白血病が挙げられる);ならびにリンパ腫(ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫との両方が挙げられる)から生じる固形腫瘍を処置する際に、有用である。これらの化合物は、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、肺、および膵臓の癌(これらの癌の薬物耐性形態を含む)を処置する際に特に有用である。薬物耐性癌に対する効力は、当該分野において重要な利点を代表する。なぜなら、化学療法レジメンの効力に影響を与える主要な問題は、化学療法薬物に曝露される際に、構造的に関連しない多数の薬物および治療剤に対して耐性になる、癌細胞の進化である。
以下の実施例は、当業者に、本明細書中に開示され、そして特許請求される化合物をどのように調製および使用するかの、完全な開示および記載を提供する。数値(例えば、量、温度など)に関して精度を確実にするための努力がなされたが、ある程度の誤差および偏差が、考慮されるべきである。他に示されない限り、部は、重量部であり、温度は、℃においてであり、そして圧力は、大気圧またはその付近である。
Bn=ベンジル
CAM=雛鳥の漿尿膜
CH2Cl2=塩化メチレン
DBU=1,3−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
EGM=内皮細胞増殖培地
eq.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
HUVEC:ヒト臍静脈内皮細胞
KOH=水酸化カリウム
Me=メチル
mL=ミリリットル
MTT=3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
MVD=微細脈管密度
PCNA=増殖性細胞核抗原
Ph=フェニル
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー。
(1−(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−プロペノン(SR 13176)の合成)
1−(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−プロペノン(SR 13176)を以下のようにスキーム1に従って合成した:200mLの10%KOH/EtOH中の1−ヒドロキシ−2−アセトナフトン1(10g,54mmol)および3,4,5−トリメトキシ−ベンズアルデヒド2(15.79g,80mmol)の混合物を、室温で48時間攪拌した。次いで、暗色溶液を400mLの水に注ぎ、6N 塩酸によりpH4まで酸性化した。粘着性の固体が沈殿し、上清をデカントした。粘着性の残渣を沸騰メタノール(200mL)中に溶解し、一晩4℃で冷却した。形成された赤みがかった橙色の結晶を濾取し、冷メタノールで洗浄し、乾燥ピストル(還流アセトン下)中で16時間乾燥し、赤色結晶性固体として9.58g(49%)の純粋なSR 13176を得た。未反応のアセトナフトンおよび生成物を含む上清をヘキサンおよび酢酸エチル(95:5〜85:15)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに1.25gのカルコンSR 13176を得た。合計収率:55%。
(実施例2)
(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[H]クロメン−4−オン(SR 13177)の合成)
600mL エタノール中の1−ヒドロキシ−2−アセトナフトン1(15g,81mmol)および3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド2(17.66g,88mmol)の混合物を、ピペリジン(40mL)およびピリジン(45mL)で処理し、暗色溶液を18時間還流した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、暗色残渣を塩化メチレン(600mL)に溶解した。溶液を2×300mLの水および2×300mLのブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、その後、これを濾過して、蒸発させて、60gの粗物質を得た。これを塩化メチレン(1L)、続いて、CH2Cl2:EtOAc(95:5)の溶媒混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を含む画分を得た。これらを蒸発させて、黄色固体として11.4g(39%収率)の純粋なSR 13177を得た。
(2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−4−オール(SR 13179)の合成)
水素化ホウ素ナトリウム(0.55mmol,21.2mg)を、THF(5mL)および95%エタノール(10mL)中のフラバノンSR13177(1.1mmol,0.4g)の溶液に加えた。この反応物を温めて、2.5時間穏やかに還流した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。酢酸エチル溶液の蒸発によって得られる粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物をヘキサン/酢酸エチル(8:2)で溶出した。純粋な生成物を含む画分を蒸発させて、明るい黄色の発泡性結晶性固体のSR 13179(0.325g,81%収率)を得た。
(1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−フェニル−3−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−フェニル)−プロペノン(SR13178)の合成)
1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−フェニル)−プロペノン(SR 13178)を以下のようにスキーム3に従って合成した。
DMF(120mL)中の没食子酸メチル3(10g,53mmol)および炭酸カリウム(45g,320mmol)の混合物を、臭化ベンジル(210mmol,25.7mL)で処理し、40℃のアルゴン雰囲気下で24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量の塩化メチレンに溶解し、等量のヘキサンで希釈し、焼結ガラス漏斗中の短いシリカゲルパッド上に充填した。シリカをヘキサン(300mL)で溶出させて、過剰の臭化ベンジルを除去し、溶出液を廃棄した。次いで、生成物をCH2Cl2:ヘキサン(1:1,300mL)、続いて、塩化メチレン(500mL)で溶出させ、溶出液を合わせ、蒸発させて、灰白色固体として純粋なベンジル生成物4を得た(100%収率)。1H NMR(300 MHz,CDC13):δ3.88(s,3H,CH3),5.11および5.13(2s,6H,OCH2),7.35−7.41(m,17H,Ar−H)。
ヘキサメチルホスホラミド(160mL)中の2’,4’,6’−トリヒドロキシアセトフェノン(20g,0.12mol,オーブン中140℃で乾燥した)および無水炭酸カリウム(50g,0.36mol)の混合物を、塩化ベンジル(30mL,0.26mol)で処理し、懸濁液を90〜93℃のアルゴン雰囲気下1.5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、濾過した。濾液を300mL 氷冷水に加え、6N 塩酸によりpH4まで酸性化した。得られた懸濁液を70℃まで1時間加熱し、次いで、4℃で16時間冷却した。沈着した粘着性固体を濾過し、水で洗浄した。この固体を風乾し、沸騰メタノール/アセトン(2:1)から再結晶した。溶液を冷却することで、灰白色結晶として生成物8が得られた(27.55g,66.5%収率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ2.56(s,3H,CH3),5.06(s,4H,CH2),6.10および6.16(2s,2H,3’,5’−Ar−H),7.40(m,10H,Ar−H),14.01(s,1H,OH)。
エタノール(60mL)中の3,4,5−トリベンジルオキシベンズアルデヒド6(2.66g,6.3mmol)および4’,6’−ビスベンジルオキシ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(3.12g,6.3mmol)の混合物を、ピペリジン(9mL)で処理し、16時間還流した。まず、黄色溶液が形成され、その後、黄色沈殿物が堆積した。16時間後、反応物を冷却し、濾過によって固体を回収し、冷エタノールにより十分に洗浄した。この固体を室温で16時間エタノールでさらに粉砕し、再度濾過して、ふわふわした結晶性の黄色固体として純粋な生成物SR 13178を得た(3.48g,74%)。
(5,7−ビス−ベンジルオキシ−2−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−フェニル)−クロマン−4−オン(SR 13180)の合成)
カルコン SR 13178(100mg,0.15mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、1,3−ジアザビシクロウンデセン(DBU)(0.3mL,2mmol)を加え、赤色の溶液を室温で16時間攪拌した。1N 塩酸(50mL)を反応混合物に加え、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4により)、そして蒸発させて、粗生成物を得た。これを塩化メチレンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を含む画分を得た。これらを蒸発させて、明るい黄色固体としてSR 13180を得た(75mg,75%収率)。
(5,7−ビス−ベンジルオキシ−2−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−フェニル)−クロマン−4−オール(SR 13183)の合成)
この化合物をスキーム3に示されるように、実施例3(SR 13179の合成)と同じ反応条件を使用して、SR 13180の還元によって合成した。
(3’,4’,5’−トリメトキシ−B−ナフタフラバン−4−オン(SR13181)の合成)
EtOH(50mL)中の2−ヒドロキシ−1−アセトナフトン9(1g、5.37mmol)および3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド2(1.06g、5.37mmol)の溶液を、ピペリジン(2mL)およびピリジン(3mL)で処理して、20時間還流した。この冷却反応混合物を乾固するまでエバポレートし、そして残渣を塩化メチレン(200mL)に溶解した。この有機溶液を、1Nの塩酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートして、粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン/酢酸エチル(8:2)でフラバノンSR13181を溶出した。この純粋な生成物を含む画分をプールし、そしてエバポレートして、SR13181をオフホワイトの固体として得た(1.71g、収率81%)。TLC:ヘキサン:EtOAc(7:3)Rf=0.38.
(3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[F]クロメン−1−オール(SR13187)の合成)
この化合物を、実施例3と同じ反応条件を使用して、スキーム4に示されるようにしてSR13181を還元することによって合成した。
(3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[F]クロメン−1−オン(SR13182)の合成)
(1−(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)−3−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−フェニル)−プロペノン(SR13185)および2−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[H]クロメン−4−オン(SR13186)の合成)
以下のようにして、スキーム6に示されるように、1と6とを縮合して、カルコンSR13185およびフラバノンSR13186を1つの反応で得た:
エタノール(20mL)中の1’−ヒドロキシ−2’−アセトナフトン1(300mg、1.61mmol)および3,4,5−トリベンジルオキシベンズアルデヒド6(0.68g、1.61mmol)の溶液を、ピペリジン(1mL)およびピリジン(2mL)で処理し、そして42時間還流した。この冷却反応混合物を乾固するまでエバポレートし、そしてCH2Cl2に溶解した。この有機溶液を、1Nの塩酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そしてエバポレートして、両方の生成物の粗混合物を得た。これらをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって段階的に分離し、ヘキサン/CH2Cl2(1:1〜2:8)で溶出して、両方の生成物を純粋な画分として得た。カルコンSR13185を、黄色の固体(80mg、収率9%)として得、そしてフラバノンを単黄色の固体(225mg、収率24%)として得た。
(2−(3,4,5−トリス−ベンジルオキシ−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−4−オール(SR13191)の合成)
この化合物を、実施例3と同じ反応条件を使用して、スキーム6(SR13179の合成)に示されるようにして、SR19186を還元することによって合成した。
(5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−クロマン−4−オン(SR13188)の合成)
SR13188を、以下のようにして、スキーム7に示されるようにして、市販のフラバノンナリンゲニン(naringenin)(10)のメチル化により合成した。
(5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−フェニル)−クロマン−4-オール(SR13189)の合成)
SR13189を、実施例3(SR13179の合成)と同じ反応条件を使用して、スキーム7に示されるようにして、SR13188を還元することによって合成した。
(6−メトキシ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[H]クロメン−4−オン(SR13801)の合成)
(SR13817の合成)
室温のアルゴンでフラッシュしたフラスコ中に入れられた5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトール14(10mmol、1.48g)に、TiCl4(11mmol、1.2mL)をゆっくりと添加した。得られたダークチェリー色の混合物を室温で攪拌し、ガスの発生が生じた時、15mmol(1.07mL)の酢酸をこの固体に添加した。得られた濁った溶液を室温で15分間攪拌し、次いで120℃にし、そしてこの温度でさらに1時間攪拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、そしてH2O(30mL)でクエンチした。濁った溶液が得られ、この溶液を、CH2Cl2で容易に抽出した。この有機層をH2O(2×30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、ヘキサン/EtOAc(95/5)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、15を黄色の固体として得た(1.14g、収率59%)。
(増殖阻害活性のインビトロ決定)
本発明の化合物を、2つの乳癌細胞株、MCF−7(ER+)およびMDA−MB−231(ER−)において増殖を阻害するそれらの能力について試験した。
(癌細胞株におけるSR13179の増殖阻害活性のインビトロ決定)
新規化合物SR13179を、いくつかの癌細胞株における増殖を阻害するその能力についてアッセイした。研究された細胞株は、乳癌細胞株MCF−7(ER+);前立腺癌細胞株LNCaP、PC3、およびDU145;肺癌細胞株A427;卵巣癌細胞株IGROV1、OVCAR−3、OVCAR−4、OVCAR−5、OVCAR−8、およびSK−OV−3;ならびに結腸癌細胞株COLO 205、HCC−2998、HCT−116、HCT−15、HT29、KM12、およびSW−620を含んだ。
(ヒト脈管内皮細胞における増殖の阻害およびアポトーシスの誘導におけるSR13179の活性)
新脈管形成は、脈管内皮細胞の増殖に依存する。SR13179の潜在的な新脈管形成活性を決定するために、これらの細胞の増殖を阻害する化合物の能力をアッセイした。次いで、アポトーシスを、抗増殖活性についての可能な機構として調査した。
(ニワトリ絨毛尿膜(CAM)アッセイにおけるSR13179の抗新脈管形成活性)
いくつかの化合物が脈管内皮細胞の増殖を阻害するインビトロ細胞傷害活性を示し得る
が、インビボ抗新脈管形成活性を有さないので、抗新脈管形成活性についてのインビボアッセイを、SR13179に適用した。CAMアッセイ(インビボ抗新脈管形成活性を評価するために幅広く適用される)を、SR13179を用いて使用した。
(LNCaPヒト前立腺癌細胞における細胞周期停止の誘導)
SR13179が、細胞周期を乱すことによって、その抗増殖活性を及ぼすか否かを決定するために、LNCaPヒト細胞の核形態を、SR13179での処理後に可視化した。細胞を、化合物に、28時間、0.5μMまたは1μMのいずれかの濃度で曝露し、次いで、核色素Hoechst33258で染色した。LNCaP細胞は、明らかに、前中期停止のクロマチン凝集特性を示した。
(LNCaPヒト前立腺癌細胞における増殖阻害活性のインビトロ決定)
実施例20の手順を使用して、LNCaP細胞に対する本発明の種々の化合物の増殖阻害効果を評価した。結果を表5に示す:
(ヌードマウスにおけるヒト乳癌異種移植片に対する腹腔内投与されたSR13179の抗腫瘍形成活性)
乳癌に対する新規化合物SR13179のインビボ活性を評価するために、乳癌細胞を移植された、雌性BALB/cヌードマウスにこの化合物を投与した。この実験において、MCF−7ヒト乳癌細胞(2.5×106細胞)を、各マウスの両脇に皮下的に移植した。細胞接種の2日後、1つのエストラジオールペレット(10μg/ペレット)を、皮下移植によって各マウスに移植した。腫瘍容積が100mm3に達した場合(0日目)、SR13179を、0.5%ヒドロキシプロピルセルロース中の懸濁液として、1日1回、12.5mg/kg、25mg/kg、および50mg/kgの用量で、腹腔内的(i.p.)に投与した。体重および腫瘍容積を、14日間、週に2回測定した。腫瘍容積を、0日目に100%として指定された初期腫瘍サイズの%として表現した。
(ヌードマウスにおけるアドリアマイシンおよびシスプラチン耐性ヒト卵巣癌異種移植片に対する、SR13179の経口およびI.P.投与の抗腫瘍活性)
高い攻撃性のアドリアマイシンおよびシスプラチン耐性ヒト卵巣癌細胞株SKOV−3に対するSR13179のインビボ抗腫瘍活性を、ヌードマウス異種移植片において評価した。実験を以下のように実施した:雌性BALB/cマウスに、両脇においてヒト卵巣癌SKOV−3細胞を皮下的に接種した。SR13179を、腫瘍細胞接種と同じ日に、2つの投与経路(経口および腹腔内)を介して、10mg/kg、30mg/kgおよび100mg/kgの3つの用量で、0.5%ヒドロキシプロピルセルロール中の懸濁液として1日に1回で、マウスに投与した。体重および腫瘍容積を、週に2回測定した。結果。図3および4において見られるように、腫瘍接種の10日後に、コントロール群(未処置)の腫瘍が、100mm3に達したが、SR13179処置群の腫瘍は、10日目の未処置のコントロールの約50%小さく、処置群の腫瘍増殖は、4週間の研究の期間の間、未処置のコントロールと比較して、有意に阻害され続けた。従って、SR13179は、移植された腫瘍細胞からの腫瘍質量の形成を有意に阻害し、そしてコントロールと比較して、腫瘍増殖を阻害し続けた。処置マウスの対順は、研究された全ての用量において影響されなかった。
Claims (92)
- 以下の式(I):
α、β、γが、任意の結合であり、但しαが存在しない場合、βが存在し、そしてβが存在しない場合、αが存在し;
R1、R2およびR3が、ヒドロキシル、ハロ、スルフヒドリル、アルコキシ、アリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群から独立して選択され、さらに、R1およびR2またはR2およびR3のいずれかが、結合されて環式基を形成し得;
αが存在する場合、R4は、Oから選択され、そしてαが存在しない場合、R4は、OHから選択され;
γが存在する場合、R5は、O、SまたはNRxであり;
γが存在しない場合、R5は、OH、SH、アシルオキシおよびN(Rx)2からなる群から選択され、Rxは、同じでも異なっていても良く、水素またはアルキルであり;
R6、R7、R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群から独立して選択され;
但し、(a)R6およびR7は、一緒に結合されて、フェニル環を形成するか、(b)R8およびR9は、一緒に結合されて、フェニル環、シクロヘキシル環、またはシクロペンチル環を形成するか、あるいは(c)R7およびR8は、一緒に結合されて、シクロヘキシル環を形成し;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、ヒドロキシル、ハロ、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択され、さらにR1およびR2またはR2およびR3のいずれかが結合されてアルキレン、置換アルキレン、およびヘテロアルキレンから選択される2原子結合または3原子結合を形成し得、
αが存在する場合、R4は、Oから選択され、そしてαが存在しない場合、R4は、OHから選択され;
γが存在する場合、R5は、OまたはNHであり;
γが存在しない場合、R5は、OH、C6−C32アシルオキシおよびNH2からなる群から選択され;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される、化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、R10およびR11が、水素である、化合物。
- 2β,4β−シス、2α,4α−シス、2α,4β−トランスまたは2β,4α−トランス立体配置においてエナンチオマーとして純粋な形態である、請求項5に記載の化合物。
- 請求項5に記載の化合物であって、該化合物が、2α,4β−トランスエナンチオンマーおよび2β,4α−トランスエナンチオマーのラセミ混合物を含む、化合物。
- 請求項5に記載の化合物であって、該化合物が、2α,4α−シスエナンチオンマーおよび2β,4β−シスエナンチオマーのラセミ混合物を含む、化合物。
- 請求項5に記載の化合物であって、R10およびR11が、水素である、化合物。
- 請求項13に記載の化合物であって、該化合物が、2α,4β−トランスエナンチオマーおよび2β,4α−トランスエナンチオマーのラセミ混合物を含む、化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、メトキシである、化合物。
- 請求項13に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、メトキシである、化合物。
- 請求項14に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、メトキシである、化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、ベンジルオキシである、化合物。
- 請求項13に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、ベンジルオキシである、化合物。
- 請求項14に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、ベンジルオキシである、化合物。
- 請求項21に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、メトキシである、化合物。
- 請求項21に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、ベンジルオキシである、化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、メトキシである、化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、R1、R2およびR3が、ベンジルオキシである、化合物。
- 以下の式(II):
R1、R2およびR3が、ヒドロキシル、ハロ、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択され、さらにR1およびR2またはR2およびR3のいずれかが結合されてアルキレン、置換アルキレン、およびヘテロアルキレンから選択される2原子結合または3原子結合を形成し得、そして
R6、R7、R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群から独立して選択され;
但し、(a)R6およびR7は、一緒に結合されて、フェニル環を形成するか、(b)R8およびR9は、一緒に結合されて、フェニル環、シクロヘキシル環、またはシクロペンチル環を形成するか、あるいは(c)R7およびR8は、一緒に結合されて、シクロヘキシル環を形成し、
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択され、
該方法が、以下のケトン(X):
- 請求項27に記載の方法であって、前記縮合が、還流条件下で実行される、方法。
- 以下の式(III):
R1、R2およびR3が、ヒドロキシル、ハロ、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択され、さらにR1およびR2またはR2およびR3のいずれかが結合されてアルキレン、置換アルキレン、およびヘテロアルキレンから選択される2原子結合または3原子結合を形成し得、そして、
R6、R7、R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群から独立して選択され;
(a)R6およびR7は、一緒に結合されて、フェニル環を形成するか、(b)R8およびR9は、一緒に結合されて、フェニル環、シクロヘキシル環、またはシクロペンチル環を形成するか、あるいは(c)R7およびR8は、一緒に結合されて、シクロヘキシル環を形成し、そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択され、
該方法が、以下の構造(II):
- 請求項29に記載の方法であって、前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、方法。
- 以下の式(IV):
R1、R2およびR3が、ヒドロキシル、ハロ、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択され、さらにR1およびR2またはR2およびR3のいずれかが結合されてアルキレン、置換アルキレン、およびヘテロアルキレンから選択される2原子結合または3原子結合を形成し得、
R6、R7、R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、およびアラルキルオキシからなる群から独立して選択され;
但し(a)R6およびR7は、一緒に結合されて、フェニル環を形成するか、(b)R8およびR9は、一緒に結合されて、フェニル環、シクロヘキシル環、またはシクロペンチル環を形成するか、あるいは(c)R7およびR8は、一緒に結合されて、シクロヘキシル環を形成し、そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択され、
該方法が、以下のケトン(X):
- 請求項31に記載の方法であって、前記無機塩基が、アルカリ金属水酸化物である、方法。
- 請求項32に記載の方法であって、前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムである、方法。
- 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせている請求項1に記載の治療有効量の化合物を含む薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせている請求項3に記載の治療有効量の化合物を含む薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせている請求項5に記載の治療有効量の化合物を含む薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせている請求項7に記載の治療有効量の化合物を含む薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせている請求項10に記載の治療有効量の化合物を含む薬学的組成物。
- 請求項34〜38のいずれか1項に記載の組成物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、経口投与のために適切であり、そして該組成物が、経口投薬形態を含む、組成物。
- 請求項39に記載の組成物であって、前記経口投薬形態が、錠剤である、組成物。
- 請求項39に記載の組成物であって、前記経口投薬形態が、カプセルである、組成物。
- 請求項34〜38のいずれか1項に記載の組成物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、非経口投与のために適切であり、そして該組成物が、非経口的に投薬可能な処方物を含む、組成物。
- 癌を患う患者を処置するための医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 癌を患う患者を処置するための医薬の調製のための、請求項3に記載の化合物の使用。
- 癌を患う患者を処置するための医薬の調製のための、請求項5に記載の化合物の使用。
- 癌を患う患者を処置するための医薬の調製のための、請求項7に記載の化合物の使用。
- 癌を患う患者を処置するための医薬の調製のための、請求項10に記載の化合物の使用。
- 請求項43〜47のいずれか1項に記載の使用であって、前記癌が、前立腺癌、子宮癌または乳癌である、使用。
- 請求項48に記載の使用であって、前記癌が、乳癌である、使用。
- 新脈管形成に関連する症状、疾患または障害を患う個体を処置するための医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 新脈管形成に関連する症状、疾患または障害に患う個体を処置するための医薬の調製のための、請求項3に記載の化合物の使用。
- 新脈管形成に関連する症状、疾患または障害に患う個体を処置するための医薬の調製のための、請求項5に記載の化合物の使用。
- 新脈管形成に関連する症状、疾患または障害に患う個体を処置するための医薬の調製のための、請求項7に記載の化合物の使用。
- 新脈管形成に関連する症状、疾患または障害に患う個体を処置するための医薬の調製のための、請求項10に記載の化合物の使用。
- 新脈管形成に関連する症状、疾患または障害に患う個体を処置するための医薬の調製のための、請求項11に記載の化合物の使用。
- 患者に投与するための予防医薬を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 患者に投与するための予防医薬を調製するための、請求項3に記載の化合物の使用。
- 患者に投与するための予防医薬を調製するための、請求項5に記載の化合物の使用。
- 患者に投与するための予防医薬を調製するための、請求項7に記載の化合物の使用。
- 患者に投与するための予防医薬を調製するための、請求項10に記載の化合物の使用。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を含有する、癌を患う患者を処置するための組成物。
- 治療有効量の請求項3に記載の化合物を含有する、癌を患う患者を処置するための組成物。
- 治療有効量の請求項5に記載の化合物を含有する、癌を患う患者を処置するための組成物。
- 治療有効量の請求項7に記載の化合物を含有する、癌を患う患者を処置するための組成物。
- 治療有効量の請求項10に記載の化合物を含有する、癌を患う患者を処置するための組成物。
- 請求項61〜65のいずれか1項に記載の組成物であって、前記癌が、前立腺癌、子宮癌または乳癌である、組成物。
- 請求項66に記載の組成物であって、前記癌が、乳癌である、組成物。
- 抗脈管形成有効量の請求項1に記載の化合物を含有する、新脈管形成に関連する症状、疾患または障害を患う個体を処置するための組成物。
- 抗脈管形成有効量の請求項3に記載の化合物を含有する、新脈管形成に関連する症状、疾患または障害を患う個体を処置するための組成物。
- 抗脈管形成有効量の請求項5に記載の化合物を含有する、新脈管形成に関連する症状、疾患または障害を患う個体を処置するための組成物。
- 抗脈管形成有効量の請求項7に記載の化合物を含有する、新脈管形成に関連する症状、疾患または障害を患う個体を処置するための組成物。
- 抗脈管形成有効量の請求項10に記載の化合物を含有する、新脈管形成に関連する症状、疾患または障害を患う個体を処置するための組成物。
- 抗脈管形成有効量の請求項11に記載の化合物を含有する、新脈管形成に関連する症状、疾患または障害を患う個体を処置するための組成物。
- 予防有効量の請求項1に記載の化合物を含有する、組成物。
- 予防有効量の請求項3に記載の化合物を含有する、組成物。
- 予防有効量の請求項5に記載の化合物を含有する、組成物。
- 予防有効量の請求項7に記載の化合物を含有する、組成物。
- 予防有効量の請求項10に記載の化合物を含有する、組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、構造式(III)の治療有効量の化合物を含む薬学的組成物であって、
R6、R7、R8およびR9は、水素、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択されるか、またはR6およびR7が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR8およびR9が、水素であるか、またはR8およびR9が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR7が水素であり;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される、
薬学的組成物。 - 2β,4β−シス、2α,4α−シス、2α,4β−トランスまたは2β,4α−トランス立体配置においてエナンチオマーとして純粋な形態である、請求項79に記載の薬学的組成物。
- 癌を患う患者を処置するための医薬の調製のための構造式(III)を有する化合物の使用
であって、
R6、R7、R8およびR9は、水素、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択されるか、またはR6およびR7が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR8およびR9が、水素であるか、またはR8およびR9が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR7が水素であり;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される;
使用。 - 2β,4β−シス、2α,4α−シス、2α,4β−トランスまたは2β,4α−トランス立体配置においてエナンチオマーとして純粋な形態である、請求項81に記載の使用。
- 新脈管形成に関連する症状、疾患または障害に患う個体を処置するための医薬の調製のための構造式(III)を有する化合物の使用であって、
αが存在する場合、R4は、Oから選択され、そしてαが存在しない場合、R4は、OHから選択され、
R6、R7、R8およびR9は、水素、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択されるか、またはR6およびR7が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR8およびR9が、水素であるか、またはR8およびR9が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR7が水素であり;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される
使用。 - 2β,4β−シス、2α,4α−シス、2α,4β−トランスまたは2β,4α−トランス立体配置においてエナンチオマーとして純粋な形態である、請求項83に記載の使用。
- 患者に投与するための予防医薬を調製するための、構造式(III)を有する化合物の使用
であって、
R6、R7、R8およびR9は、水素、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択されるか、またはR6およびR7が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR8およびR9が、水素であるか、またはR8およびR9が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR7が水素であり;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される、
使用。 - 2β,4β−シス、2α,4α−シス、2α,4β−トランスまたは2β,4α−トランス立体配置においてエナンチオマーとして純粋な形態である、請求項85に記載の使用。
- 構造式(III)を有する化合物の治療有効量を含む、癌を患う患者を処置するための組成
物であって、
R6、R7、R8およびR9は、水素、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択されるか、またはR6およびR7が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR8およびR9が、水素であるか、またはR8およびR9が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR7が水素であり;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される、
組成物。 - 2β,4β−シス、2α,4α−シス、2α,4β−トランスまたは2β,4α−トランス立体配置においてエナンチオマーとして純粋な形態である、請求項87に記載の組成物。
- 構造式(III)を有する化合物の抗脈管形成有効量を含む、新脈管形成に関連する症状、
疾患または障害を患う個体を処置するための組成物であって、
R6、R7、R8およびR9は、水素、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択されるか、またはR6およびR7が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR8およびR9が、水素であるか、またはR8およびR9が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR7が水素であり;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される、
組成物。 - 2β,4β−シス、2α,4α−シス、2α,4β−トランスまたは2β,4α−トランス立体配置においてエナンチオマーとして純粋な形態である、請求項89に記載の組成物。
- 構造式(III)を有する化合物の予防有効量を含む組成物であって、
R6、R7、R8およびR9は、水素、C1−C6アルコキシ、C5−C12アリールオキシ、およびC5−C12アラルキルオキシからなる群から独立して選択されるか、またはR6およびR7が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR8およびR9が、水素であるか、またはR8およびR9が、一緒に結合されてシクロヘキシル、シクロペンチル、またはフェニル環を形成し、そしてR6およびR7が水素であり;そして
R10およびR11が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される、
組成物。 - 2β,4β−シス、2α,4α−シス、2α,4β−トランスまたは2β,4α−トランス立体配置においてエナンチオマーとして純粋な形態である、請求項91に記載の組成物。
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