JP4593917B2 - プリンヌクレオシドを調製する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、プリンヌクレオチドの化学調製に関する。さらに具体的に言うと、本発明は、アデニン誘導体とブロックドアラビノフラノシルとをカップリングして、β−D−アデニンヌクレオシドを形成することに関する。このようなヌクレオシドは、癌治療の分野にて、また、抗ウイルス薬として、貴重な化合物である。
アデニンから誘導される多数のβ−D−プリンヌクレオシドは、抗腫瘍薬および抗ウイルス薬として有用である。このような薬剤の合成での重要な工程は、そのアデニン核酸塩基とアラビノフラノシル誘導体との間でN−グリコシド結合を形成することにある。2’−デオキシヌクレオシドのN−グリコシド結合を形成するのに使用されるカップリング反応により、典型的には、αおよびβ−アノマーの混合物の形成が生じた。
最も一般的な意味では、本発明の1局面は、そのC−6位置にある未保護環外アミノ基を含有するアデニン誘導体とブロックドアラビノフラノシル誘導体とをカップリングすることによるβ−アデニンヌクレオシドの調製を提供する。好ましい実施形態では、この反応は、以下のように描写できる:
(1.プリン塩基を使用する未保護環外アミノ基とのカップリング反応)
本発明の1局面は、塩基および溶媒の存在下にて、未保護C−6環外アミノ基を有するアデニン誘導体とブロックしたアラビノフラノシル誘導体とをカップリングすることにより、β−アデニンヌクレオシドを調製することを提供する。このブロックしたアラビノフラノシル誘導体は、以下の構造により描写され得る:
本発明の他の局面は、2−デオキシ−β−D−アデニンヌクレオシドの立体選択的な調製である。この方法では、ブロックした2−デオキシ−α−D−アラビノフラノシルハライドは、次式で描写されるアデニン誘導体の塩とカップリングされる:
さらに詳述することなく、当業者は、前述の記述を使用して、その最大範囲まで本発明を使用できると考えられる。以下の特定の実施例は、単に、本発明を例示する目的であり、いずれの様式でも、その開示範囲および特許請求の範囲の範囲を限定する意図はない。
三ッ口丸底フラスコに、温度制御装置、窒素入口および出口チューブ、隔壁および磁気攪拌棒を備え付けた。窒素下にて、固形物として、クロロアデニン(18)(0.45g)を充填し、続いて、カリウムt−ブトキシド(0.34g)、アセトニトリル(2.3mL)およびt−ブチルアルコール(6.9mL)を充填した。24℃〜26℃で1時間攪拌した後、3,5−O−ジベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシルブロマイド(17)(1.21gm)を加えた。得られた橙色懸濁液を、24℃〜26℃で、16時間攪拌した。製造過程の対照試料をHPLC分析すると、96.6%の転化率および10.7:1のβ−アノマー(19):α−アノマー(20)の比が明らかとなった。HPLC分析は、30℃で、1mL/分の流速にて、Zorbax−SB−C18カラムを使う逆相システムおよび15容量%のトリフルオロ酢酸を含む80:20のアセトニトリル/水の移動相を使用した。検出は、263nmにて、分光光度分析により行った。転化率は、((19)+(20)/(18)+(19)+(20))×100の値の曲線下面積(a.u.c.)として、表わされる。溶媒を蒸発すると、橙色残留物1.79gが得られた。これに、酢酸エチル(34mL)を加え、その混合物を、周囲温度で、1.25時間攪拌し、次いで、濾紙で濾過し、その濾紙を、酢酸エチル5mLで2回リンスした。その濾液を蒸発すると、淡橙色結晶1.28gが得られた(合わせたアノマーの86.8%(HPLC面積による))。この物質は、依然として、HPLCにより、少量の2−クロロアデニン(13)を含有していた。そのアノマー比は、11.8:1であった。これらの結晶を、周囲温度で、酢酸エチル33mLに溶解して、僅かに不透明な溶液を得た。これを、セライトのパッドで濾過し、その濾液を蒸発させると、結晶1.16gが得られた。この物質は、依然として、少量の(13)を含有していた。この問題は、さらに効率的な濾過を行うことにより、矯正した。これらの結晶を、周囲温度で、一晩、酢酸エチル25mLに溶解して、僅かに曇った溶液を得た。これをWhatman 0.45mMナイロン注射器フィルターで濾過し、そして蒸発して、1.13gを得た。この物質は、HPLC分析により、(18)を含有しておらず、11.9:1のアノマー比および98.1%の純度で収率83%であった(a.u.c.)。アノマー(19)および(20)の生成を考慮して、3,5−O−ジベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシルブロマイド(17)と2−クロロアデニン(18)の非保護環外アミノ基とが反応することにより形成される副生成物付加物の実質的な形成がなかった。それに加えて、HPLC分析により、副生成物の実質的な形成は、見えなかった。
三ッ口丸底フラスコに、磁気攪拌棒、温度制御装置および窒素注入ラインを備え付け、そして2−クロロアデニン(18)(0.29g)に続いて、アセトニトリル(1.6mL)、t−アミルアルコール(3.3mL)、カリウムt−ブトキシド(0.2g)および水素化カルシウム(0.069g)を充填した。この混合物を、25℃で、30分間攪拌した後、3,5−O−ジベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシルブロマイド(17)(0.68gm)(これは、ジクロロメタン(3.25mL)に溶解した)を充填した。この橙色溶液を2日間攪拌すると、HPLC分析により、18.8:1のβ:αアノマー比および約67%の転化率が明らかとなった。40℃で約4.5時間加熱すると、18.7:1のβ:αアノマー比が得られ、見かけ転化率が63%に低下した。この反応混合物を真空濾過し、その濾過ケークをジクロロメタン(2×12mL)で洗浄した。その濾液をナイロン注射器フィルターに通し、次いで、ロータリーエバポレーションおよび高真空ポンピングにより濃縮すると、19:1のβ:αアノマー比を有する物質0.72gが得られ、これは、HPLC(a.u.c.)によると純度88%であり、77%のアノマー(19)および(20)の収率が得られた。このクロロアデニンが約77%転化率を有する点で、3,5−O−ジベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシルブロマイド(17)と2−クロロアデニン(18)の非保護環外アミノ基との反応により形成する副生成物付加物の実質的な形成も有意の形成もいずれもなかった。それに加えて、HPLC分析により、副生成物の実質的な形成も有意の形成もないことが明らかとなった。
三ッ口100ml丸底フラスコに、磁気攪拌棒、温度制御装置および窒素注入ラインを備え付け、そして2:1のt−アミルアルコール:アセトニトリル(9mL)に続いて、2−クロロアデニン(18)(0.63g)、カリウムt−アミラート(0.47g)および水素化カルシウム(0.15g)を充填した。この混合物を室温で30分間攪拌した後、3,5−O−ジベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシルブロマイド(17)(15gm)(これは、2:1のt−アミルアルコール:アセトニトリル(7mL)に溶解した)を加えた。その溶液を、17時間攪拌すると、HPLC分析により、約79%の転化率および14.5:1のβ:αアノマー比が明らかとなった。この反応混合物を真空濾過し、その残留物を、2×5mLのアセトニトリルで洗浄した。その濾液を0.45μナイロンフィルターで再度濾過し、次いで、濃縮した。その濃縮残留物を、酢酸ブチル(5mL)に溶解した。ヘプタン(35mL)を加え、得られた結晶を真空濾過により集め、そして高真空にかけた。これらの結晶のHPLC分析により、19.4:1のβ:αアノマー比および純度90%(a.u.c.)の物質の収率63%が明らかとなった。このクロロアデニンが約79%転化率を有する点で、3,5−O−ジベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシルブロマイド(17)と2−クロロアデニン(18)の非保護環外アミノ基との反応により形成する副生成物付加物の実質的な形成がなかった。それに加えて、HPLC分析により、副生成物の実質的な形成がないことが明らかとなった。
調製I、IIおよびIIIで上で例示したものに加えて、調製実施例の結果は、表1で要約する。調製方法は、典型的には、ほぼ同じモル当量の(17)および(18)ならびに水素化カルシウムおよび僅かにモル過剰の塩基を使用した。
*KOtBu=カリウムt−ブトキシド
†転化率%=(19)+(20)/(18)+(19)+(20)×100のa.u.c.
††ND=測定せず
(実施例3、再スラリー化による2−クロロ−9−(3,5−O−ジベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンの精製)
メタノール還流を利用する再スラリー化工程を使用して、化合物(19)を精製した。もし必要なら、この工程前に、その再スラリー化工程中の脱保護を防止するために、そのpHを6.0に調整するべきである。この再スラリー化に固相と溶液相との間の平衡が関与しなければならないと仮定すると、この平衡を所定セットの実験条件下で確立するには、一定時間が必要である。それゆえ、異なる溶媒比および温度でのスラリーのアノマー組成をモニターすることにより、平衡化に必要な時間を調べた。以下の3つの顕著な特徴が明らかとなった:(1)熱再スラリー化により、平衡状態で、その溶液中にて、より多くの量の(19)が得られた;(2)溶液相中の(19)の量は、この熱再スラリーについて平衡に近づくにつれて、時間の経過と共に増加し、そして室温でのスラリーについて、時間の経過と共に減少する;および(3)一晩攪拌しつつ、室温条件下にて、僅かな変化が認められるものの、熱または室温再スラリー化条件下にて、5時間で、事実上、平衡に達する。この室温再スラリー化により、アノマーの増加が大きくなった。室温で少なくとも5時間の再スラリー化、引き続く1時間の冷却および濾過により、最良の回収およびアノマー割合が得られると結論付けた。この方法の結果は、1L反応器で行った20gm実験について、表2で示す。
(19)および(20)のアノマー混合物のプールされた調製物をプールし、そしてナトリウムメトキシドおよびメタノールで処理してベンゾイル基を除去することにより、脱保護した。得られたクロファラビンおよびエピ−クロファラビンを、分取HPLCで単離した。典型的な実験では、Phenomenex Progidy C18(10μODS,250×21.2mmのカラム、12mL/分の流速)に注入するために、その移動相(すなわち、1:9(容量/容量)のアセトニトリル/水)1.4mLに、粗製試料60mgを溶解した。プールした画分を回転蒸発して、アセトニトリルを除去し、そして凍結乾燥した。精製した試料を、NMR分析にかけた。
a)JH2Fは、βまたはαアノマーの両方について、大きい。
c)(JH1H2)β>(JH1H2)α
d)JH2H3は、βまたはαアノマーの両方について、小さい。
Claims (48)
- 次式のβ−ヌクレオシドを調製する方法であって、
方法。 - R5が、−NH2であり、そして前記R5−NH2基が、保護されておらず、前記α−アラビノフラノシル誘導体と前記アデニン誘導体の前記C−6環外アミノ基および/または該未保護R5−NH2基との付加により形成される付加物の生成が40%未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記α−アラビノフラノシル誘導体と前記アデニン誘導体の前記C−6環外アミノ基との付加により形成される付加物の生成が5%未満である、請求項1に記載の方法。
- R5が、−NH2であり、そして前記R5−NH2基が、保護されておらず、そして前記α−アラビノフラノシル誘導体と前記アデニン誘導体の前記C−6環外アミノ基および/または該未保護R5−NH2基との付加により形成される付加物の生成が5%未満である、請求項1に記載の方法。
- R5が、クロロである、請求項1に記載の方法。
- R2およびR3が、独立して、ベンジルまたはアセチルである、請求項1に記載の方法。
- R4が、ブロモである、請求項1に記載の方法。
- R5が、クロロである、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、t−ブチルアルコール、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびt−アミルアルコールからなる溶媒群から選択される2種以上の溶媒の混合物である、請求項1に記載の方法。
- 次式の前記β−ヌクレオシドを脱保護して、
- 次式のβ−ヌクレオシドを調製する方法であって、
方法。 - R4が、ブロモである、請求項11に記載の方法。
- R2およびR3が、独立して、ベンジルまたはアセチルである、請求項11に記載の方法。
- 前記溶媒が、t−ブチルアルコール、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびt−アミルアルコールからなる溶媒群から選択される2種以上の溶媒の混合物である、請求項11に記載の方法。
- 前記塩基が、カリウムt−ブトキシドであり、そして前記溶媒が、t−ブチルアルコールとアセトニトリルとの混合物である、請求項11に記載の方法。
- 次式の前記β−ヌクレオシドの水酸基を脱保護して、
- 次式の2’−デオキシ−β−ヌクレオシドを立体選択的に調製する方法であって、
- 前記2’−デオキシ−β−ヌクレオシドと前記2’−デオキシ−α−ヌクレオシドとの前記モル比が、少なくとも15:1である、請求項17に記載の方法。
- 前記2’−デオキシ−β−ヌクレオシドと前記2’−デオキシ−α−ヌクレオシドとの前記モル比が、少なくとも20:1である、請求項17に記載の方法。
- R7が、ブロモまたはクロロである、請求項17に記載の方法。
- R5が、クロロである、請求項17に記載の方法。
- R2およびR3が、独立して、ベンジルまたはアセチルである、請求項17に記載の方法。
- 前記アデニン誘導体塩が、カリウム塩基と次式のアデニン誘導体
- 前記カリウム塩基が、カリウムt−ブトキシドまたはカリウムt−アミラートである、請求項23に記載の方法。
- 前記溶媒が、t−ブチルアルコール、t−ブチルアルコールとアセトニトリルとの混合物、t−ブチルアルコールとジクロロエタンとの混合物、ジクロロエタンとアセトニトリルとの混合物、t−アミルアルコールとジクロロエタンとの混合物、t−アミルアルコールとアセトニトリルとの混合物、t−アミルアルコールとアセトニトリルとジクロロメタンとの混合物、およびt−アミルアルコールとアセトニトリルとジクロロエタンとの混合物からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記2−デオキシ−α−アラビノフラノシル誘導体と前記アデニン誘導体塩の前記C−6環外アミノ基との付加により形成される付加物の生成が40%未満である、請求項17に記載の方法。
- 前記2−デオキシ−α−アラビノフラノシル誘導体と前記アデニン誘導体塩の前記C−6環外アミノ基との付加により形成される付加物の生成が5%未満である、請求項17に記載の方法。
- 不活性溶媒中でのスラリーの再結晶または調製により、前記β−ヌクレオシドを精製する工程をさらに包含する、請求項17に記載の方法。
- 前記β−ヌクレオシドを精製する前記工程が、メタノールから再スラリー化するか酢酸ブチルおよびヘプタンの混合物から再結晶する工程を包含する、請求項28に記載の方法。
- 次式の前記2’−デオキシ−β−ヌクレオシドを脱保護して、
- 次式の2’−デオキシ−β−ヌクレオシドを立体選択的に調製する方法であって、
- 前記2’−デオキシ−β−ヌクレオシドと前記2’−デオキシ−α−ヌクレオシドとの前記モル比が、少なくとも15:1である、請求項31に記載の方法。
- 前記2’−デオキシ−β−ヌクレオシドと前記2’−デオキシ−α−ヌクレオシドとの前記モル比が、少なくとも20:1である、請求項31に記載の方法。
- R2およびR3が、独立して、ベンジルまたはアセチルである、請求項31に記載の方法。
- 前記アデニン誘導体塩が、カリウム塩基と次式のアデニン誘導体
- 前記カリウム塩基が、カリウムt−ブトキシドまたはカリウムt−アミラートである、請求項35に記載の方法。
- 前記溶媒が、t−ブチルアルコール、t−ブチルアルコールとアセトニトリルとの混合物、t−ブチルアルコールとジクロロエタンとの混合物、ジクロロエタンとアセトニトリルとの混合物、t−アミルアルコールとジクロロエタンとの混合物、t−アミルアルコールとアセトニトリルとの混合物、t−アミルアルコールとアセトニトリルとジクロロメタンとの混合物、およびt−アミルアルコールとアセトニトリルとジクロロエタンとの混合物からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記2−デオキシ−α−アラビノフラノシル誘導体と前記アデニン誘導体塩の前記C−6環外アミノ基との付加により形成される付加物の生成が40%未満である、請求項31に記載の方法。
- 前記2−デオキシ−α−アラビノフラノシル誘導体と前記アデニン誘導体塩の前記C−6環外アミノ基との付加により形成される付加物の生成が5%未満である、請求項31に記載の方法。
- 不活性溶媒中でのスラリーの再結晶または調製により、前記β−ヌクレオシドを精製する工程をさらに包含する、請求項31に記載の方法。
- 前記β−ヌクレオシドを精製する前記工程が、メタノールから再スラリー化するか酢酸ブチルおよびヘプタンの混合物から再結晶する工程を包含する、請求項40に記載の方法。
- 次式の前記2’−デオキシ−β−ヌクレオシドを脱保護して、
- 2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを含有する組成物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:
(1)溶媒の存在下にて、3,5−O−ジベンゾイル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシルブロマイドと次式の2−クロロアデニンカリウム塩とを反応させて、2−クロロ−9−(3’,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを形成する工程:
(2)該2−クロロ−9−(3’,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを脱保護して、2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを形成する工程;ならびに
(3)該2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを単離して、2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを含有する組成物を形成する工程。 - 2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを含有する前記組成物が、実質的に純粋な2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを含有し、ここで、該2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンと2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−α−D−アラビノフラノシル)アデニンとの比が、高圧液体クロマトグラフィーおよび分光光度分析によって測定した場合、少なくとも99:1である、請求項43に記載の方法。
- 前記2−クロロ−9−(3’,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを脱保護する前に、2−クロロ−9−(3’,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを単離する工程をさらに包含する、請求項43に記載の方法。
- 前記2−クロロ−9−(3’,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを単離する前記工程が、再スラリー手順を包含する、請求項45に記載の方法。
- 前記2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを単離する前記工程が、2−クロロ−9−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)アデニンを再結晶する工程を包含する、請求項43に記載の方法。
- 前記2−クロロアデニンカリウム塩が、カリウム塩基と2−クロロアデニンとの反応により、前記溶媒中にて、インサイチュで形成される、請求項43に記載の方法。
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