JP4576052B2 - １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【化２】
［式中、
記号Ｘ、ＹおよびＺの一つは窒素原子を表し、もう一つは式Ｃ−Ｒ3の基を表し、第三のものは窒素原子または式Ｃ−Ｒ4の基を表し、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基または、ハロゲン原子で、トリフルオロメチル基で、シアノ基で、ニトロ基で、ヒドロキシル基で、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で、アセチル基で、メチレンジオキシ基で、トリフルオロメトキシ基で、メチルチオ基で、もしくはフェニル基で任意に置換されたフェニル基を表す］に相当する。
【０００２】
本発明の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在することができる。
好ましい化合物は、式中、Ｘ、ＹおよびＺを含む複素環が３−ピリジルまたは３−ピリダジニル基である化合物である。
本発明に従えば、以下のスキームに従い、式（ＩＩ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンを、一般式（ＩＩＩ）の複素環式化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子を表す］で反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０００３】
バックワルド（Buchwald）カップリング（J. Org. Chem. (1997) 62 6066-6068）は、パラジウムアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような錯化リガンド、および例えばナトリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基または炭酸セシウムのような無機塩基のような塩基の存在下に行うことができる。
【０００４】
【化３】
【０００５】
ＸまたはＺが窒素原子を表すとき、求核置換反応は、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンのような強塩基の存在下に行うこともできる。
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンは、J. Med. Chem. (1993) 36 2311-2320に記述されている。
ある化合物については、置換基Ｒ1および／またはＲ2は、一般式（ＩＩＩ）の出発化合物には存在しない；その性質により、これらの置換基は、一般式（Ｉ）の最終化合物に導入することができる。従って、例えば、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1および／またはＲ2はアリール基を表す］は、ボロン酸（boronic acid）およびパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下での鈴木カップリングのような、いずれかの公知の方法に従い、相当する化合物［式中、Ｒ1および／またはＲ2が臭素またはヨウ素原子を表す］から製造することができる。
【０００６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市場で入手できるか、または文献に記載の方法で得ることができる。
以下の実施例は、多くの本発明の化合物の製造を説明するものである。元素分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトラムにより、得られた化合物の構造を確認した。
実施例の標題においてカッコ内に示された数字は、後記の表１の第１欄における数字に相当している。
化合物名において、ハイフン「−」はその名前の一部を構成し、下線「 」は単に行が切れていることを示す；それは、もし行の切れ目がその点にないときは除かれるべきであり、普通のハイフンまたは空白で置きかえられるべきでない。
【０００７】
実施例１（化合物１）
４−ピリド−３−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させた１．０ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン、５．０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）の３−ブロモピリジン、８８．９ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）アセテート、２４７ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび３．６１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１００ｍｌの三つ口丸底フラスコに入れ、その混合物を７２時間還流した。冷却してろ過し、ろ液を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。０．８３ｇの橙色油を得、それを１５ｍｌのエタノール中で懸濁させ、１．４５ｍｌの臭化水素酸の３７％酢酸溶液を加えた。１．０２ｇの２臭化水素酸塩を最終的に単離した。
融点：２９５〜３０５℃。
【０００８】
実施例２（化合物６）
４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
２５ｍｌのトルエン中の０．８８ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ ［３．２．２］ノナンおよび０．５２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の３，６−ジクロロピリダジンを５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入し、その溶液を２４時間還流した。
溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を２、３滴のアンモニア水を含むジクロロメタンおよびメタノールの９０／１０混合物中に溶解させ、その溶液を溶媒の同じ混合物でシリカゲルで溶出した。
塩基の形態での０．５８ｇの化合物を得、それを、臭化水素酸の３７％酢酸溶液を添加することにより２臭化水素酸塩に変換した。
２−プロパノールとメタノールの５０／５０混合物から再結晶した後、０．７ｇの２臭化水素酸塩を最終的に単離した。
融点：２９１〜２９３℃。
【０００９】
実施例３（化合物８）
４−（６−フェニル−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
３．１． ３−ブロモ−６−フェニルピリジン
１０ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジン、５．２ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸と３０ｍｌのベンゼンを２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入し、１．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、３０ｍｌのベンゼンおよび３０ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液と１．４ｍｌのエタノールを添加し、その混合物を１７時間還流した。
【００１０】
反応媒体を冷却し、ろ過し、静置した後に有機相を分離して、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をヘプタンおよびジクロロメタンの７０／３０混合物で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
８．６ｇの粗生成物を得、その生成物を７ｍｌのエタノールから再結晶した。５．６ｇの純粋な生成物を白色固体の形態でそのようにして得た。
融点：６９〜７２℃
【００１１】
３．２ ４−（６−フェニル−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
４０ｍｌのテトラヒドロフラン中で懸濁させた、０．６３１ｇ（５ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン、１．４ｇ（６ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−フェニルピリジン、２．２８ｇ（７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび１２５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを窒素雰囲気下に、三つ口丸底フラスコに入れ、その混合物を４８時間還流した。
反応媒体を冷却し、ろ過して、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９６／４／０．４混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。０．４７ｇの粗生成物を得、その生成物をエーテル中に溶解させた。不溶性物質をろ過して除去し、ろ液を減圧下に濃縮して０．４２ｇの生成物を得た。
この生成物を１０ｍｌのエタノール中に懸濁させ、得られた溶液を０．６ｍｌの臭化水素酸の５Ｍ酢酸溶液で処理した。１時間後、沈殿物を集め、エタノールで、次いでエーテルですすいだ。０．５１９ｇの生成物を白色固体の形態でそのようにして得た。
融点：２９０〜２９７℃。
【００１２】
実施例４（化合物９）
４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
１．０ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンと２．８２ｇ（１１．８９ｍｍｏｌ）の３，５−ジブロモピリジンを含む２０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中の７１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）アセテート、３．６ｇ（１１．０９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．１９７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの４５ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に加えた。反応媒体を２２時間加熱した。
懸濁液を冷却し、６５ｍｌのクロロホルムで希釈した。沈殿物をろ過で除去し、ろ液を減圧下に濃縮して４．４ｇの暗茶色固体を得た。生成物をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１．２５ｇの純粋な生成物を得、その生成物を１０ｍｌのエタノールに溶解し、１．６ｍｌの臭化水素酸の５．７Ｍ酢酸溶液で０℃で処理した。１．７９ｇの生成物を得、その生成物をエタノール／水の８６／１４混合物２０ｍｌから再結晶した。１．１４ｇの生成物を淡黄色固体の形態でそのようにして得た。
融点：２６６〜２７６℃。
【００１３】
実施例５（化合物１０）
４−（５−フェニル−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
０．８７ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンを５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに導入し、０．３９ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、０．１１ｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、３．３ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、６．５ｍｌのベンゼンおよび０．１５ｍｌのエタノールを添加し、混合物を１６時間還流した。
反応媒体を冷却し、９０ｍｌのベンゼンで希釈してろ過した。有機相を分離し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。０．８０ｇの橙色油を得、それを４ｍｌの石油エーテルから結晶化させた。０．６１７ｇの生成物をオフホワイトの固体の形態でそのようにして得た。
融点：８５〜８８℃。
【００１４】
実施例６（化合物７）
４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
３ｍｌのトルエン中の０．３０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン、０．３０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピラジン、３ｍｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液と、６４．４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロマイドを２５ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入し、反応媒体を６０℃で４時間加熱した。
０．３０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピラジンと６４．４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロマイドを加え、加熱を１８時間継続した。
有機相を分離し、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた生成物を１．５ｍｌのジイソプロピルエーテルから結晶化した。
０．１７ｇの生成物を得た。
融点：８０℃。
【００１５】
実施例７（化合物１２）
４−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
０．４７７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、０．２９３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、６９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、２ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および０．１ｍｌのエタノールを２５ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入し、反応媒体を１７時間還流加熱した。
静置した後、有機相を分離し、水で洗浄して減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
０．４９ｇの生成物を油の形態で得、それを５ｍｌのエタノールに溶解させ、０．７ｍｌの臭化水素酸の５Ｍ酢酸溶液で処理した。沈殿物をろ過して、エタノール、次いでエーテルですすいだ。
０．５５１ｇの白色固体をそのようにして得た。
融点：２９５〜２９８℃。
【００１６】
以下の表は、本発明の多数の化合物の化学構造と物理学的性質を説明する。
「Ｒ1」欄中、「３，４−ＯＣＨ2Ｏ−Ｃ6Ｈ3」は３，４−メチレンジオキシフェニルまたは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基を意味し、「４−Ｃ6Ｈ5−Ｃ6Ｈ4」は４−ビフェニルイル基を意味する。
「塩」の欄中、「−」は塩基の形態の化合物を意味し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を意味し；酸：塩基モル比はそれに隣接して示した。
「ｍ．ｐ．（℃）」欄中、「（ｄ）」は分解を伴なう融点を意味する。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表１（つづき）】
【００１９】
【表１（つづき）】
【００２０】
本発明の化合物に、その治療的特性を立証する試験を行った。
従って、α4β2サブユニットを含むニコチン様受容体に関するそれらの親和性について、AndersonおよびArneric［ Eur. J. Pharmacol (1994) 253 261］ならびにHallら［Brain Res. (1993) 600 127］により記述された方法に従い、それらは研究された。
【００２１】
重さが１５０〜２００ｇであるオスＳＤラットを断頭し、脳全体をすばやく除去し、１５容量の０．３２Ｍショ糖溶液中で４℃で均質化し、その後１０００×ｇで１０分間遠心分離した。球粒を捨て、上清を２０，０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。球粒を回収し、ポリトロン（Polytron）TMミルを用いて１５容量の再蒸留水中で４℃で均質化し、次いで８０００×ｇで２０分間遠心分離した。球粒を捨て、上清および「バフィーコート」を４０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、球粒を回収し、１５ｍｌの再蒸留水中で４℃で再懸濁させ、−８０℃で保管する前に再度４０，０００×ｇで遠心分離した。
【００２２】
実験の日に、組織をゆっくり解凍し、３容量の緩衝液中に懸濁させた。１５０μｌのこの膜懸濁液を、４℃で１２０分間、最終容量５００μｌの緩衝液中、１００μｌの１ｎＭ［3Ｈ］シチシンの存在下に、試験化合物の存在下または不在下に、保温した。反応を、ポリエチレンイミンで前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルターでろ過して停止させ、そのフィルターを２×５ｍｌの緩衝液で４℃ですすぎ、フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定した。非特異的結合を１０μＭの（−）−ニコチンの存在下で測定した；非特異的結合はフィルター上で回収された全結合の７５〜８５％を意味した。試験化合物の各濃度で、［3Ｈ］シチシンの特異的結合の阻害の割合を測定し、次いで、５０％まで特異的結合を阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値を計算した。
【００２３】
本発明の最も純粋な化合物のＩＣ50値は、０．００１〜０．０１３μＭである。
本発明の化合物を、α７サブユニットを含むニコチン様受容体に関しても、MarksおよびCollins［J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 564］ならびにMarksら［Mol. Pharmacol. (1986) 30 427］により記述された方法に従い、それらの親和性について研究した。
【００２４】
重さが１５０〜２００ｇであるオスＯＦＡラットを断頭し、脳全体をすばやく除去し、ポリトロンTMミルを用いて１５容量の０．３２Ｍショ糖溶液中で、４℃で均質化し、次いで、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。球粒を捨て、上清を８０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。球粒を回収し、ポリトロンTMミルを用いて１５容量の再蒸留水中４℃で均質化し、次いで８０００×ｇで２０分間遠心分離した。球粒を捨て、上清とバフィーコートを４０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。球粒を回収し、１５容量の再蒸留水中で４℃で再懸濁させ、−８０℃で保管する前に４０，０００×ｇで２０分間再度遠心分離した。
【００２５】
実験の日に、組織をゆっくり解凍し、５容量の緩衝液中に懸濁させた。１５０μｌのこの膜懸濁液を３７℃で３０分間、暗所で、試験化合物の存在下または不在下に予備保温した。次いで、膜を６０分間３７℃で暗所で、５０μｌの１ｎＭの［3Ｈ］α−ブンガロトキシンの存在下に、最終容量２５０μｌの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０５％ポリエチレンイミン緩衝液中で、保温した。反応を、０．５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／ＣTMフィルターでろ過することにより停止させた。フィルターを２×５ｍｌの緩衝液で４℃ですすぎ、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定した。最終１μＭでのα−ブンガロトキシンの存在下での非特異的結合を測定した；非特異的結合は、フィルター上に回収された全結合の約６０％を意味した。試験化合物の各濃度で、［3Ｈ］α−ブンガロトキシンの特異的結合の阻害の割合を測定し、次いで、５０％まで特異的結合を阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値を計算した。
【００２６】
本発明の最も純粋な化合物のＩＣ50値は、０．００２〜０．７５μＭである。
本発明の化合物を、神経節タイプの末梢性ニコチン様受容体に関してそれらの親和性についても、Houghtlingら［Mol. Pharmacol. (1995) 48 280-287］に記述の方法に従い、研究した。ウシ副腎膜から［3Ｈ］−エピバチジン（epibatidine）を置きかえる化合物の能力は、この受容体に対する親和性で評価される。
【００２７】
−８０℃で保管されたウシ副腎を解凍し、ポリトロンTMミルを用いて、２０容量の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液中で、ｐＨ７．４で４℃で均質化し、次いで、３５，０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を捨て、球粒を３０容量の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液中で４℃で再懸濁させ、再均質化させ、その後３５，０００×ｇで１０分間再遠心分離した。最終的な球粒を１０容量のトリス−ＨＣｌ緩衝液中に４℃で溶解させた。１００μｌの膜、すなわち１０ｍｇの新鮮な組織を２４℃で３時間、５０μｌの０．６６ｎＭの最終［3Ｈ］−エピバチジンの存在下に最終容量２５０μｌの緩衝液中で、試験化合物の存在下または不在下に、保温した。反応を、５０μＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液でｐＨ７．４で４℃でサンプルを希釈し、次いで０．５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／ＣTMフィルターでろ過することにより停止させた。フィルターを５ｍｌの緩衝液で２回すすぎ、フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定した。非特異的結合を２ｍＭ最終（−）−ニコチンの存在下に測定した；非特異的結合はフィルター上に回収された全結合の３０〜４０％を意味する。各濃度の試験化合物について、［3Ｈ］−エピバチジンの特異的結合の阻害の割合を測定し、次いで、５０％まで特異的結合を阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値を計算した。
【００２８】
本発明の化合物のＩＣ50値は、０．０６〜２０μＭである。
先の試験の結果により、本発明のある化合物は、ニコチン様受容体のα4β2、α7またはα3サブユニットに対する選択的リガンドであり、他は、混合α4β2およびα7、α4β2およびα3、またはα7およびα3であることが示された。
【００２９】
最後に、本発明の化合物に、それらの鎮痛性を証明する研究を行った。従って、それらは、鎮痛効果を調査し、量を測る目的で、EddyおよびLeimbach［J. Pharmacol. Exp. Ther. (1953) 107 385-393］による方法に従い、ホットプレートモデルにおいて研究された。重さが２０〜３０ｇであるマウスを、サーモスタットで調温された水浴により５７．５℃の一定温度に保たれたプレートとの足の接触による熱刺激に付した。足をなめること、または跳躍により明示される苦痛に対する反応時間を、測定した。従って、皮下または経口で行われた予備処理の間隔の後（各バッチは同じ予備処理用に８匹の動物を含む）、マウスを個々にプレート上に置き、苦痛に対する反応時間を測定した。苦痛を明示した後直ぐに動物をプレートから除去した。刺激の最大暴露時間は３０秒であった。
【００３０】
平均反応時間と平均の標準誤差（s.e.m.）を各バッチについて表した。非パラメーター分散分析（Kruskal-Wallis）を、全体のバッチに関して行った。Wilcoxon試験により、コントロールのバッチと各処理したバッチの比較を行った。相違は、５％しきい値で統計学的に著しいと考えられる。
この反応時間は、主に中枢的効果での鎮痛作用により、著しく増加した。
本発明の化合物は、腹膜内または経口的に０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で、この試験において活性を示した。
【００３１】
種々の試験の結果により、特に中枢神経系、または胃腸管系についての、ニコチン様受容体の機能不全に関連した疾患の治療または予防における化合物の使用が示唆された。
中枢神経系に関し、これらの疾患は、認識障害、より詳細には記憶障害、しかしまたアルツハイマー病に関連した注意障害、異常老化（年齢関係記憶障害、ＡＡＭＩ）、パーキンソン氏病、トリソミー２１（ダウン症候群）、コルサコフのアルコール症候群、血管痴呆（多重梗塞痴呆、ＭＩＤ）および注意欠陥障害／活動過剰障害、ＡＤＨＤ）を含む。
【００３２】
本発明の化合物はまた、パーキンソン氏病または、ハンチントン舞踏病、トゥーレット症状群、遅発性ジスキネジーおよび運動過剰のような他の神経疾患において観察される運動不全の治療において有用である。
本発明の化合物はまた、頭部の、もしくは延髄の事故および外傷、脳血管障害および脳低酸素症、ならびに他の急性または慢性神経変性疾患用の、治療用の、または疾患に基づく治療を構成する。
【００３３】
それらは、精神医学病理学：精神分裂病、うつ病、不安、パニック攻撃、強制的行動および強迫行動において用いることができる。
それらは、煙草、アルコール、およびコカイン、LSD、大麻およびベンゾジアゼピンのような、依存を誘導する様々な物質を止めたことに原因する症状を防止することができる。
最後に、それらは、急性および神経病性苦痛の治療に有用である。
【００３４】
胃腸管系について、本発明の化合物は、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群および肥満症の治療に有用である。
最後に、本発明の化合物は、適当な添加物と組み合わせて、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの１日の投与が可能となるよう調薬した、錠剤、糖衣錠、ゲルカプセル剤、カシェ剤、またはシロップ剤もしくはアンプルのような飲用可能もしくは注射可能な懸濁剤もしくは水剤、経皮的パッチ等のような、腸内、非経口または経皮的投与に適した、いずれの組成物の形態にあってもよい。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【化２】
記号Ｘ、ＹおよびＺの一つは窒素原子を表し、もう一つは式Ｃ−Ｒ3の基を表し、第三のものは窒素原子または式Ｃ−Ｒ4の基を表し、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基または、ハロゲン原子で、トリフルオロメチル基で、シアノ基で、ニトロ基で、ヒドロキシル基で、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で、アセチル基で、メチレンジオキシ基で、トリフルオロメトキシ基で、メチルチオ基で、もしくはフェニル基で任意に置換されたフェニル基を表す］に相当する。
【０００２】
本発明の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在することができる。
好ましい化合物は、式中、Ｘ、ＹおよびＺを含む複素環が３−ピリジルまたは３−ピリダジニル基である化合物である。
本発明に従えば、以下のスキームに従い、式（ＩＩ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンを、一般式（ＩＩＩ）の複素環式化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子を表す］で反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０００３】
バックワルド（Buchwald）カップリング（J. Org. Chem. (1997) 62 6066-6068）は、パラジウムアセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような錯化リガンド、および例えばナトリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基または炭酸セシウムのような無機塩基のような塩基の存在下に行うことができる。
【０００４】
【化３】
ＸまたはＺが窒素原子を表すとき、求核置換反応は、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンのような強塩基の存在下に行うこともできる。
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンは、J. Med. Chem. (1993) 36 2311-2320に記述されている。
ある化合物については、置換基Ｒ1および／またはＲ2は、一般式（ＩＩＩ）の出発化合物には存在しない；その性質により、これらの置換基は、一般式（Ｉ）の最終化合物に導入することができる。従って、例えば、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ1および／またはＲ2はアリール基を表す］は、ボロン酸（boronic acid）およびパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下での鈴木カップリングのような、いずれかの公知の方法に従い、相当する化合物［式中、Ｒ1および／またはＲ2が臭素またはヨウ素原子を表す］から製造することができる。
【０００６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市場で入手できるか、または文献に記載の方法で得ることができる。
以下の実施例は、多くの本発明の化合物の製造を説明するものである。元素分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトラムにより、得られた化合物の構造を確認した。
実施例の標題においてカッコ内に示された数字は、後記の表１の第１欄における数字に相当している。
化合物名において、ハイフン「−」はその名前の一部を構成し、下線「 」は単に行が切れていることを示す；それは、もし行の切れ目がその点にないときは除かれるべきであり、普通のハイフンまたは空白で置きかえられるべきでない。
【０００７】
実施例１（化合物１）
４−ピリド−３−イル−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させた１．０ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン、５．０ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）の３−ブロモピリジン、８８．９ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）アセテート、２４７ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび３．６１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１００ｍｌの三つ口丸底フラスコに入れ、その混合物を７２時間還流した。冷却してろ過し、ろ液を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。０．８３ｇの橙色油を得、それを１５ｍｌのエタノール中で懸濁させ、１．４５ｍｌの臭化水素酸の３７％酢酸溶液を加えた。１．０２ｇの２臭化水素酸塩を最終的に単離した。
融点：２９５〜３０５℃。
【０００８】
実施例２（化合物６）
４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
２５ｍｌのトルエン中の０．８８ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ ［３．２．２］ノナンおよび０．５２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の３，６−ジクロロピリダジンを５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入し、その溶液を２４時間還流した。
溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を２、３滴のアンモニア水を含むジクロロメタンおよびメタノールの９０／１０混合物中に溶解させ、その溶液を溶媒の同じ混合物でシリカゲルで溶出した。
塩基の形態での０．５８ｇの化合物を得、それを、臭化水素酸の３７％酢酸溶液を添加することにより２臭化水素酸塩に変換した。
２−プロパノールとメタノールの５０／５０混合物から再結晶した後、０．７ｇの２臭化水素酸塩を最終的に単離した。
融点：２９１〜２９３℃。
【０００９】
実施例３（化合物８）
４−（６−フェニル−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
３．１． ３−ブロモ−６−フェニルピリジン
１０ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）の２，５−ジブロモピリジン、５．２ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸と３０ｍｌのベンゼンを２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入し、１．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、３０ｍｌのベンゼンおよび３０ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液と１．４ｍｌのエタノールを添加し、その混合物を１７時間還流した。
【００１０】
反応媒体を冷却し、ろ過し、静置した後に有機相を分離して、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をヘプタンおよびジクロロメタンの７０／３０混合物で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
８．６ｇの粗生成物を得、その生成物を７ｍｌのエタノールから再結晶した。５．６ｇの純粋な生成物を白色固体の形態でそのようにして得た。
融点：６９〜７２℃
【００１１】
３．２ ４−（６−フェニル−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
４０ｍｌのテトラヒドロフラン中で懸濁させた、０．６３１ｇ（５ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン、１．４ｇ（６ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−フェニルピリジン、２．２８ｇ（７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび１２５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを窒素雰囲気下に、三つ口丸底フラスコに入れ、その混合物を４８時間還流した。
反応媒体を冷却し、ろ過して、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９６／４／０．４混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。０．４７ｇの粗生成物を得、その生成物をエーテル中に溶解させた。不溶性物質をろ過して除去し、ろ液を減圧下に濃縮して０．４２ｇの生成物を得た。
この生成物を１０ｍｌのエタノール中に懸濁させ、得られた溶液を０．６ｍｌの臭化水素酸の５Ｍ酢酸溶液で処理した。１時間後、沈殿物を集め、エタノールで、次いでエーテルですすいだ。０．５１９ｇの生成物を白色固体の形態でそのようにして得た。
融点：２９０〜２９７℃。
【００１２】
実施例４（化合物９）
４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
１．０ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンと２．８２ｇ（１１．８９ｍｍｏｌ）の３，５−ジブロモピリジンを含む２０ｍｌのテトラヒドロフラン中溶液を、２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中の７１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）アセテート、３．６ｇ（１１．０９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．１９７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの４５ｍｌのテトラヒドロフラン中懸濁液に加えた。反応媒体を２２時間加熱した。
懸濁液を冷却し、６５ｍｌのクロロホルムで希釈した。沈殿物をろ過で除去し、ろ液を減圧下に濃縮して４．４ｇの暗茶色固体を得た。生成物をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１．２５ｇの純粋な生成物を得、その生成物を１０ｍｌのエタノールに溶解し、１．６ｍｌの臭化水素酸の５．７Ｍ酢酸溶液で０℃で処理した。１．７９ｇの生成物を得、その生成物をエタノール／水の８６／１４混合物２０ｍｌから再結晶した。１．１４ｇの生成物を淡黄色固体の形態でそのようにして得た。
融点：２６６〜２７６℃。
【００１３】
実施例５（化合物１０）
４−（５−フェニル−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
０．８７ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−３−ピリジル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンを５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに導入し、０．３９ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、０．１１ｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、３．３ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、６．５ｍｌのベンゼンおよび０．１５ｍｌのエタノールを添加し、混合物を１６時間還流した。
反応媒体を冷却し、９０ｍｌのベンゼンで希釈してろ過した。有機相を分離し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。０．８０ｇの橙色油を得、それを４ｍｌの石油エーテルから結晶化させた。０．６１７ｇの生成物をオフホワイトの固体の形態でそのようにして得た。
融点：８５〜８８℃。
【００１４】
実施例６（化合物７）
４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
３ｍｌのトルエン中の０．３０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン、０．３０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピラジン、３ｍｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液と、６４．４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロマイドを２５ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入し、反応媒体を６０℃で４時間加熱した。
０．３０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロピラジンと６４．４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロマイドを加え、加熱を１８時間継続した。
有機相を分離し、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた生成物を１．５ｍｌのジイソプロピルエーテルから結晶化した。
０．１７ｇの生成物を得た。
融点：８０℃。
【００１５】
実施例７（化合物１２）
４−（６−フェニル−３−ピリダジニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ ノナン 臭化水素酸塩（２：１）
０．４７７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン、０．２９３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、６９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、２ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および０．１ｍｌのエタノールを２５ｍｌの三つ口丸底フラスコ中に導入し、反応媒体を１７時間還流加熱した。
静置した後、有機相を分離し、水で洗浄して減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
０．４９ｇの生成物を油の形態で得、それを５ｍｌのエタノールに溶解させ、０．７ｍｌの臭化水素酸の５Ｍ酢酸溶液で処理した。沈殿物をろ過して、エタノール、次いでエーテルですすいだ。
０．５５１ｇの白色固体をそのようにして得た。
融点：２９５〜２９８℃。
【００１６】
以下の表は、本発明の多数の化合物の化学構造と物理学的性質を説明する。
「Ｒ1」欄中、「３，４−ＯＣＨ2Ｏ−Ｃ6Ｈ3」は３，４−メチレンジオキシフェニルまたは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基を意味し、「４−Ｃ6Ｈ5−Ｃ6Ｈ4」は４−ビフェニルイル基を意味する。
「塩」の欄中、「−」は塩基の形態の化合物を意味し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を意味し；酸：塩基モル比はそれに隣接して示した。
「ｍ．ｐ．（℃）」欄中、「（ｄ）」は分解を伴なう融点を意味する。
【００１７】
【表１】
【表１（つづき）】
【表１（つづき）】
本発明の化合物に、その治療的特性を立証する試験を行った。
従って、α4β2サブユニットを含むニコチン様受容体に関するそれらの親和性について、AndersonおよびArneric［ Eur. J. Pharmacol (1994) 253 261］ならびにHallら［Brain Res. (1993) 600 127］により記述された方法に従い、それらは研究された。
【００２１】
重さが１５０〜２００ｇであるオスＳＤラットを断頭し、脳全体をすばやく除去し、１５容量の０．３２Ｍショ糖溶液中で４℃で均質化し、その後１０００×ｇで１０分間遠心分離した。球粒を捨て、上清を２０，０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。球粒を回収し、ポリトロン（Polytron）TMミルを用いて１５容量の再蒸留水中で４℃で均質化し、次いで８０００×ｇで２０分間遠心分離した。球粒を捨て、上清および「バフィーコート」を４０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、球粒を回収し、１５ｍｌの再蒸留水中で４℃で再懸濁させ、−８０℃で保管する前に再度４０，０００×ｇで遠心分離した。
【００２２】
実験の日に、組織をゆっくり解凍し、３容量の緩衝液中に懸濁させた。１５０μｌのこの膜懸濁液を、４℃で１２０分間、最終容量５００μｌの緩衝液中、１００μｌの１ｎＭ［3Ｈ］シチシンの存在下に、試験化合物の存在下または不在下に、保温した。反応を、ポリエチレンイミンで前処理したワットマンＧＦ／ＢTMフィルターでろ過して停止させ、そのフィルターを２×５ｍｌの緩衝液で４℃ですすぎ、フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定した。非特異的結合を１０μＭの（−）−ニコチンの存在下で測定した；非特異的結合はフィルター上で回収された全結合の７５〜８５％を意味した。試験化合物の各濃度で、［3Ｈ］シチシンの特異的結合の阻害の割合を測定し、次いで、５０％まで特異的結合を阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値を計算した。
【００２３】
本発明の最も純粋な化合物のＩＣ50値は、０．００１〜０．０１３μＭである。
本発明の化合物を、α７サブユニットを含むニコチン様受容体に関しても、MarksおよびCollins［J. Pharmacol. Exp. Ther. (1982) 22 564］ならびにMarksら［Mol. Pharmacol. (1986) 30 427］により記述された方法に従い、それらの親和性について研究した。
【００２４】
重さが１５０〜２００ｇであるオスＯＦＡラットを断頭し、脳全体をすばやく除去し、ポリトロンTMミルを用いて１５容量の０．３２Ｍショ糖溶液中で、４℃で均質化し、次いで、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。球粒を捨て、上清を８０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。球粒を回収し、ポリトロンTMミルを用いて１５容量の再蒸留水中４℃で均質化し、次いで８０００×ｇで２０分間遠心分離した。球粒を捨て、上清とバフィーコートを４０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。球粒を回収し、１５容量の再蒸留水中で４℃で再懸濁させ、−８０℃で保管する前に４０，０００×ｇで２０分間再度遠心分離した。
【００２５】
実験の日に、組織をゆっくり解凍し、５容量の緩衝液中に懸濁させた。１５０μｌのこの膜懸濁液を３７℃で３０分間、暗所で、試験化合物の存在下または不在下に予備保温した。次いで、膜を６０分間３７℃で暗所で、５０μｌの１ｎＭの［3Ｈ］α−ブンガロトキシンの存在下に、最終容量２５０μｌの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０５％ポリエチレンイミン緩衝液中で、保温した。反応を、０．５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／ＣTMフィルターでろ過することにより停止させた。フィルターを２×５ｍｌの緩衝液で４℃ですすぎ、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定した。最終１μＭでのα−ブンガロトキシンの存在下での非特異的結合を測定した；非特異的結合は、フィルター上に回収された全結合の約６０％を意味した。試験化合物の各濃度で、［3Ｈ］α−ブンガロトキシンの特異的結合の阻害の割合を測定し、次いで、５０％まで特異的結合を阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値を計算した。
【００２６】
本発明の最も純粋な化合物のＩＣ50値は、０．００２〜０．７５μＭである。
本発明の化合物を、神経節タイプの末梢性ニコチン様受容体に関してそれらの親和性についても、Houghtlingら［Mol. Pharmacol. (1995) 48 280-287］に記述の方法に従い、研究した。ウシ副腎膜から［3Ｈ］−エピバチジン（epibatidine）を置きかえる化合物の能力は、この受容体に対する親和性で評価される。
【００２７】
−８０℃で保管されたウシ副腎を解凍し、ポリトロンTMミルを用いて、２０容量の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液中で、ｐＨ７．４で４℃で均質化し、次いで、３５，０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を捨て、球粒を３０容量の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液中で４℃で再懸濁させ、再均質化させ、その後３５，０００×ｇで１０分間再遠心分離した。最終的な球粒を１０容量のトリス−ＨＣｌ緩衝液中に４℃で溶解させた。１００μｌの膜、すなわち１０ｍｇの新鮮な組織を２４℃で３時間、５０μｌの０．６６ｎＭの最終［3Ｈ］−エピバチジンの存在下に最終容量２５０μｌの緩衝液中で、試験化合物の存在下または不在下に、保温した。反応を、５０μＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液でｐＨ７．４で４℃でサンプルを希釈し、次いで０．５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したワットマンＧＦ／ＣTMフィルターでろ過することにより停止させた。フィルターを５ｍｌの緩衝液で２回すすぎ、フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定した。非特異的結合を２ｍＭ最終（−）−ニコチンの存在下に測定した；非特異的結合はフィルター上に回収された全結合の３０〜４０％を意味する。各濃度の試験化合物について、［3Ｈ］−エピバチジンの特異的結合の阻害の割合を測定し、次いで、５０％まで特異的結合を阻害する化合物の濃度であるＩＣ50値を計算した。
【００２８】
本発明の化合物のＩＣ50値は、０．０６〜２０μＭである。
先の試験の結果により、本発明のある化合物は、ニコチン様受容体のα4β2、α7またはα3サブユニットに対する選択的リガンドであり、他は、混合α4β2およびα7、α4β2およびα3、またはα7およびα3であることが示された。
【００２９】
最後に、本発明の化合物に、それらの鎮痛性を証明する研究を行った。従って、それらは、鎮痛効果を調査し、量を測る目的で、EddyおよびLeimbach［J. Pharmacol. Exp. Ther. (1953) 107 385-393］による方法に従い、ホットプレートモデルにおいて研究された。重さが２０〜３０ｇであるマウスを、サーモスタットで調温された水浴により５７．５℃の一定温度に保たれたプレートとの足の接触による熱刺激に付した。足をなめること、または跳躍により明示される苦痛に対する反応時間を、測定した。従って、皮下または経口で行われた予備処理の間隔の後（各バッチは同じ予備処理用に８匹の動物を含む）、マウスを個々にプレート上に置き、苦痛に対する反応時間を測定した。苦痛を明示した後直ぐに動物をプレートから除去した。刺激の最大暴露時間は３０秒であった。
【００３０】
平均反応時間と平均の標準誤差（s.e.m.）を各バッチについて表した。非パラメーター分散分析（Kruskal-Wallis）を、全体のバッチに関して行った。Wilcoxon試験により、コントロールのバッチと各処理したバッチの比較を行った。相違は、５％しきい値で統計学的に著しいと考えられる。
この反応時間は、主に中枢的効果での鎮痛作用により、著しく増加した。
本発明の化合物は、腹膜内または経口的に０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で、この試験において活性を示した。
【００３１】
種々の試験の結果により、特に中枢神経系、または胃腸管系についての、ニコチン様受容体の機能不全に関連した疾患の治療または予防における化合物の使用が示唆された。
中枢神経系に関し、これらの疾患は、認識障害、より詳細には記憶障害、しかしまたアルツハイマー病に関連した注意障害、異常老化（年齢関係記憶障害、ＡＡＭＩ）、パーキンソン氏病、トリソミー２１（ダウン症候群）、コルサコフのアルコール症候群、血管痴呆（多重梗塞痴呆、ＭＩＤ）および注意欠陥障害／活動過剰障害、ＡＤＨＤ）を含む。
【００３２】
本発明の化合物はまた、パーキンソン氏病または、ハンチントン舞踏病、トゥーレット症状群、遅発性ジスキネジーおよび運動過剰のような他の神経疾患において観察される運動不全の治療において有用である。
本発明の化合物はまた、頭部の、もしくは延髄の事故および外傷、脳血管障害および脳低酸素症、ならびに他の急性または慢性神経変性疾患用の、治療用の、または疾患に基づく治療を構成する。
【００３３】
それらは、精神医学病理学：精神分裂病、うつ病、不安、パニック攻撃、強制的行動および強迫行動において用いることができる。
それらは、煙草、アルコール、およびコカイン、LSD、大麻およびベンゾジアゼピンのような、依存を誘導する様々な物質を止めたことに原因する症状を防止することができる。
最後に、それらは、急性および神経病性苦痛の治療に有用である。
【００３４】
胃腸管系について、本発明の化合物は、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群および肥満症の治療に有用である。
最後に、本発明の化合物は、適当な添加物と組み合わせて、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの１日の投与が可能となるよう調薬した、錠剤、糖衣錠、ゲルカプセル剤、カシェ剤、またはシロップ剤もしくはアンプルのような飲用可能もしくは注射可能な懸濁剤もしくは水剤、経皮的パッチ等のような、腸内、非経口または経皮的投与に適した、いずれの組成物の形態にあってもよい。
Claims (3)
- 塩基の形態または酸との付加塩の形態の、一般式（Ｉ）
記号Ｘ、ＹおよびＺの一つは窒素原子を表し、もう一つは式Ｃ−Ｒ3の基を表し、第三のものは窒素原子または式Ｃ−Ｒ4の基を表し、
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基または、ハロゲン原子で、トリフルオロメチル基で、シアノ基で、ニトロ基で、ヒドロキシル基で、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基で、アセチル基で、メチレンジオキシ基で、トリフルオロメトキシ基で、メチルチオ基で、もしくはフェニル基で任意に置換されたフェニル基を表す］
の化合物。 - Ｘ、ＹおよびＺを含む複素環が、３−ピリジル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
- Ｘ、ＹおよびＺを含む複素環が、３−ピリダジニル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
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| EP1987031A1 (en) | 2006-02-10 | 2008-11-05 | NeuroSearch A/S | 3-heteroaryl- 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists |
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| US7700596B2 (en) | 2006-02-10 | 2010-04-20 | Neurosearch A/S | 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| AU2007267176A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives and their medical use |
| GB2448224B (en) | 2007-04-02 | 2010-09-01 | Parkinson S Inst | Solid orally administered pharmaceutical composition for the reduction of side-effects of a dopaminergic agent |
| EP2190846A1 (en) * | 2007-08-17 | 2010-06-02 | Neurosearch A/S | 1,4-diaza-bicycl0(3.2.2)n0nyl pyrimidinyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine- receptor ligands |
| EP2190848A1 (en) * | 2007-08-17 | 2010-06-02 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl heteroaryl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| WO2009029614A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
| DE102007053771A1 (de) * | 2007-11-12 | 2009-05-14 | Merck Patent Gmbh | Organische Elektrolumineszenzvorrichtungen |
| CA2705752A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidine derivatives and their medical use |
| WO2009062989A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Neurosearch A/S | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidine derivatives and their medical use |
| US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
| WO2009146030A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity |
| WO2010059617A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflamatory stimulation |
| US20120028967A1 (en) * | 2009-01-21 | 2012-02-02 | Neurosearch A/S | Novel diaza-bicyclononyl-pyrimidinyl derivatives and their medical use |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
| US8886339B2 (en) | 2009-06-09 | 2014-11-11 | Setpoint Medical Corporation | Nerve cuff with pocket for leadless stimulator |
| US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| WO2014169145A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
| US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
| AU2010336337B2 (en) | 2009-12-23 | 2016-02-04 | Setpoint Medical Corporation | Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation |
| WO2012154865A2 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| TW201311698A (zh) * | 2011-08-22 | 2013-03-16 | Targacept Inc | 作為神經元菸鹼乙醯膽鹼受體配位體之１，４－二氮雜雙環［３．２．２］壬烷 |
| US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
| US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
| US10213586B2 (en) | 2015-01-28 | 2019-02-26 | Chrono Therapeutics Inc. | Drug delivery methods and systems |
| US11406833B2 (en) | 2015-02-03 | 2022-08-09 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
| US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
| WO2017127758A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
| WO2017127756A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Control of vagal stimulation |
| US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
| US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
| WO2018129304A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Chrono Therapeutics Inc. | Transdermal drug delivery devices and methods |
| EP3668402A4 (en) | 2017-08-14 | 2021-05-19 | Setpoint Medical Corporation | VAGUS NERVOUS STIMULATION PRE-SCREENING TEST |
| US11660443B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-30 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation |
| AU2019279884A1 (en) | 2018-05-29 | 2020-12-10 | Morningside Venture Investments Limited | Drug delivery methods and systems |
| US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
| KR20230012585A (ko) | 2020-05-21 | 2023-01-26 | 더 파인스타인 인스티튜츠 포 메디칼 리서치 | 미주 신경 자극을 위한 시스템들 및 방법들 |
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|---|---|---|---|---|
| US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
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| US5478939A (en) * | 1994-07-20 | 1995-12-26 | American Cyanamid Company | (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives |
| AU5014396A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-16 | Japan Tobacco Inc. | Diazabicyclo{3.3.1}nonane derivatives and intermediates ther eof, medicinal use of the same, and processes for producing the same |
| JP2668670B2 (ja) * | 1995-03-24 | 1997-10-27 | 日本たばこ産業株式会社 | ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体、その中間体及びその医薬用途 |
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