JP4537206B2 - 血管新生を阻害するharp因子のペプチドフラグメント - Google Patents
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Description
提唱された治療アプローチは、ペプチドの投与またはこれらのペプチドをコードしている核酸の投与で構成される。
「プレイオトロフィン」(Wellstein et al, 1992)または「ヘパリン結合-成長関連分子」もしくはHB-GAM(Rauvala et al, 1989)とも呼ばれる「ヘパリンアフィン調節ペプチド」もしくはHARP(Courty et al, 1991)は、「ヘパリン結合成長因子」(HBGF)のファミリーに属する。このヒトペプチド配列および対応するヒト遺伝子はデータベース上でアクセス可能である(Genbank no X52946)。
HARP136のヒトペプチド配列は配列番号1にも示す。
13-39:SDCGEWQWSVCVPTSGDCGLGTREGTRT(配列番号2)
65-97:AECKYQFQAWGECDLNTALKTRTGSLKRALHNA(配列番号3)
111-136:KLTKPKPQAESKKKKKEGKKQEKMLD(配列番号4)
なる配列である。
− ペプチドをコラーゲン上の内皮細胞と接触させ、毛細血管形成の阻害を観察することにより、インビトロで;
− Matrigel(登録商標)型マトリックスを注射し、このマトリックス内部の毛細血管形成の阻害を観察することにより、インビボで;
− または、(例えばニワトリの)卵の絨毛尿膜上にペプチドを置き、この膜の血管新生に及ぼすペプチドの効果を観察すること、
によって、当業者によりインビトロまたはインビボで容易に評価することができる。
− アミド化:この修飾の達成は簡単であり、リジンの正電荷を疎水性基(例えばアセチルまたはフェニルアセチル)に置換する;
− アミノ化:例えばN-メチル、N-アリルまたはN-ベンジル基の形成による、第一アミンR=(CH2)4 -NH3 +からの第二アミドの形成、
− または、N-オキシド、N-ニトロソ、N-ジアルキルホスホリル、N-スルフェニルまたはN-グリコシド基の形成、
によって修飾できる。
− 置換または非置換メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、チオール(活性エステル)等を形成させるためエステル化することにより、
− 特にN,Nジメチル基、ニトロアニリド、ピロリジニル等を形成させるためアミド化することにより、
1またはそれ以上のグルタミン酸(E)および/またはアスパラギン酸(D)アミノ酸を修飾することができる。
本発明において有用なポリペプチドは当業者に周知の任意の方法で合成できる。本発明に係るペプチドは例えばメリフィールド型の合成といった化学合成技術で合成でき、これは、純度、抗原特異性、望ましくない二次産物が無いこと、そしてその製造容易性の故に有利である。
利用する精製工程は当業者に知られている。得られた組換えペプチドは、溶解液および細胞抽出物から、培地の上清から、例えば分画、クロマトグラフィー法、特異的モノクローナルまたはポリクローナル抗体等を用いる免疫親和技術のような方法を個別にまたは組み合わせて使用することにより、精製できる。
− ペプチド13-39をコードしている配列(配列番号5)
− ペプチド65-97をコードしている配列(配列番号6)
− ペプチド111-136をコードしている配列(配列番号7)。
上記のHARPペプチドの「変異体」、「相同体」または「誘導体」ペプチドをコードしている核酸もまた本発明の一部を形成する。
i) 配列番号5、6、または7の配列の少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに少なくとも95%と類似する配列;または、
ii) ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で配列番号5、6もしくは7の配列またはその相補的配列とハイブリダイズする配列、または、
iii) 上記定義によるレファランスペプチドをコードしている配列、
を含むと定義できる。
Tm = 81.5 + 0.41(%G + C) + 16.6Log(カチオンの濃度) − 0.63(ホルムアミドの%)− (600/塩基数)(Sambrook et al, 1989)
によって定義する。
Tm = 4(G +C) + 2(A + T)
によって定義する。
本発明の特定態様に従って遺伝子治療を実施する。これは、目的とするペプチドまたはペプチド群をコードしている核酸を、そのペプチドまたはペプチド群が、該核酸が移入された患者の細胞によりインビボ発現されるような条件下で、患者に投与することを含む。
このような核酸は特にDNAのベクター、例えばプラスミドベクターの形態であってよい。1またはそれ以上のベクターを投与でき、各々のベクターは目的とするペプチド、即ちペプチド13-39、65-97または111-136のうち少なくとも1個をコードしている1またはそれ以上の配列を担持することができる。
生分解性ポリアルキルシアノアクリラートナノ粒子は特に有利である。リポソームの場合、カチオン性脂質の使用は負に荷電している核酸のカプセル化に好都合であり、負に荷電した細胞膜との融合を促進する。
有利な態様では、この組換えウイルスは欠陥ウイルスである。「欠陥ウイルス」という語は、標的細胞中で自身を複製できないウイルスを指す。一般に欠陥ウイルスのゲノムは、少なくとも、感染した細胞における該ウイルスの複製に必要な配列を奪い取られている。これらの領域は、取り除かれているか、または非機能的にされているか、または他の配列、特に目的とするペプチドをコードしている核酸に置き換わっている。にも拘わらず、これらのことがあるにせよ欠陥ウイルスはウイルス粒子のカプセル化に必要なゲノムの全配列を保持していることが好ましい。
目標を定めた遺伝子の投与は例えば出願WO95/28494に記載されている。
本発明に係るペプチドは血管新生阻害の性質を表す。
この理由によりこれらのペプチドまたはこれらのペプチドを発現する核酸は、血管新生に関連するまたは血管新生因子を生ずる様々な病理の処置に特に有用である。
− 増殖性疾患。これらは良性であるか悪性であるかに拘わらず、細胞の異常な増殖を意味すると理解する。これらの腫瘍は、メラノーマ、癌腫、肉腫、横紋筋肉腫、網膜芽腫、神経芽腫、骨肉腫を包含する。充実性腫瘍の中でも、特に乳房、卵巣、肺、頸管、消化管、特に結腸、泌尿器系、肝臓、膵臓、骨の腫瘍(初期またはそうでないもの)が挙げられる。非充実性腫瘍は等しくカバーでき、即ち特に白血病またはリンパ腫がカバーできる。
− および乾癬のような皮膚疾患。
故に本化合物は、活性物質として少なくとも1つのHARPペプチド13-39もしくは65-97、またはこれらのうちの1つから誘導されるペプチドを、1またはそれ以上の薬学上許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物に関するものである。
− 配列番号2で示されるペプチド13-39;
− 配列番号3で示されるペプチド65-97;
− 配列番号4で示されるペプチド111-136;
を含む。
好ましい組成物は、
− 配列番号2で示されるペプチド13-39をコードしている核酸;
− 配列番号3で示されるペプチド65-97をコードしている核酸;
− 配列番号4で示されるペプチド111-136をコードしている核酸;
を含む。
本発明の別の態様は、一方で、少なくとも1つのHARPペプチド13-39もしくは65-97またはこれらのうちの1つから誘導されるペプチド、またはこれらのペプチドのうち1つをコードしている核酸を、そして他方では、HARPペプチド111-136もしくは誘導体ペプチドまたはこれらのペプチドをコードしている核酸を含む別々の組成物を実質上同時に投与することを包含する。
ペプチドの用量は好ましくは1日当たり0.1〜250mg/kg、好ましくは1日当たり1〜100mg/kgである。
非経口経路、より具体的には注射による投与を考える場合、活性物質を含む本発明に係る組成物を、ゆっくりと灌流させるためのアンプルまたはバイアルに詰めた注射用溶質および懸濁液の形態で存在する。注射は特に皮下、筋肉内または静脈内経路で実施できる。
懸濁化剤の例はメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを包含する。
特に眼球損傷の処置の場合、眼球経路による投与もまた考えられる。
眼用組成物は、本発明に係るペプチドを溶解させた生理食塩水溶液、または蒸留水を含む水溶液とする事ができる。必要ならば例えば緩衝剤、涙との等張性を確保する物質、保存剤、濃厚剤、安定剤、抗酸化剤、pH調節剤、キレート化剤等のような所定の幾つかの添加剤をこの眼用組成物に配合できる。
眼用クリーム剤は活性物質を常用基剤と混合することにより無菌的に製造できる。眼用クリーム剤のための基剤は、例えばワセリン、ジェレン50またはプラスチベース、マクロゴール等である。親水性を上げるため、界面活性剤を添加できる。必要ならば前記のような添加剤、例えば保存剤を添加できる。
本発明はさらに、所望によりHARPペプチド111-136またはこれらから誘導したペプチドと関連付けた、少なくとも1個のHARPペプチド13-39もしくは65-97、またはこれらのうち1つから誘導したペプチドの治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、より具体的には人間において血管新生を阻害するまたは血管新生に関連する病理を処置するための方法に関するものである。
本発明はさらに、血管新生の阻害を意図する、または血管新生に関連する病理の処置を意図する医薬の製造のための、所望によりHARPペプチド111-136または誘導体ペプチドと関連付けた、HARPペプチド13-39もしくは65-97、またはこれらのうち1つから誘導したペプチドをコードしている配列を含む核酸の使用に関するものである。
以下の実施例と図面は、本発明をその範囲を限定することなく例示するものである。
実施例1:HARPで刺激したNIH3T3細胞の増殖阻害に及ぼすHARPペプチド13-39および65-97の効果
NIH3T3型の線維芽細胞を、牛胎児血清10%を添加したDMEM培地中、3x104細胞/cm2の密度で培養する。CO27%を含有する大気中、37℃で24時間インキュベートした後、培地を牛胎児血清を含有しないDMEMに交換する。24時間後、各々配列番号2および3で示されるHARPペプチド16-48または65-97が0.1ないし10μMの濃度範囲で存在するまたは存在しないHARP分子(4nM)を18時間にわたり添加する。このインキュベーション時間の後、0.5μCiの[メチル-3H]チミジンを加え、6時間後に10%トリクロロ酢酸溶液で細胞を固定する。次いで、0.1N濃度の水酸化ナトリウム溶液で細胞溶解を行った後、細胞が取り込んだ放射性を液体シンチレーションによって計数する。
ペプチドP111-136の存在下または不在下でヌードマウスにPC3細胞を注射して腫瘍成長を誘導することにより、ペプチドP111-136(配列番号4)が腫瘍血管新生を阻害する能力を試験した。PBS溶液(対照群)またはPBS中5mg/kg濃度に希釈したペプチドP111-136の溶液100μl/日を腫瘍領域に注射する処置を行ったまたは行わなかった5匹のヌードマウスの群(ヌード/ヌード、Laboratoire IFFA CREDO)に2x106 PC3細胞を注射する。9、13、16、20、23および27日目に、カリパス計器で腫瘍の大きさを測定する。結果を図3に示すが、これは、5mg/kgの用量で使用したHARPペプチド111-136が腫瘍成長の阻害を誘導することを示している。
ヒト乳房癌腫由来のMDA-MB-231細胞を、10%牛胎児血清、0.35%寒天を含有し且つHARPペプチド13-39および65-97(配列番号2および3)を含有するまたは含有しないDMEM培地中、3x103細胞/cm2の密度で培養する。この細胞を、前もって0.6%寒天1mlで被覆した12ウェル培養箱(直径35mm/ウェル)で培養する。該ペプチドは2日毎にこの培地に添加する。37℃および7%CO2の加湿大気中で13日間インキュベートした後、50μmに等しいまたはこれより大きい直径を持つコロニーを計数する。実験の各段階はn=3で実施し、各実験は3回反復する。
HARPは内皮細胞の増殖と分化に関わる成長因子であることから、本発明者等は、下に開示する実験において、HARPの誘導する血管新生活性に及ぼすHARPペプチド13-39および65-97(配列番号2および3)の効果を調べた。
これらの結果は、ペプチドHARP13-39または65-97が、HARPが誘導する血管新生活性の特異的インヒビターであることを示している。
Claims (20)
- − HARP因子の配列13-39;および
− HARP因子の配列65-97、
から選ばれるアミノ酸の配列から成るペプチド。 - 配列番号2または3の配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列から成り、且つ、血管新生阻害活性およびグリコアミノグリカン(GAG)との結合能力を示すペプチド。
- 配列番号2または3のアミノ酸配列から成る、請求項2に記載のペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドをコードしている配列を含む核酸。
- 配列番号5または配列番号6の配列を含む、請求項4に記載の核酸。
- 化学的手段により該ペプチドを合成することを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドの製造方法。
- 請求項4または5に定義の核酸を含むベクターを宿主細胞内に移行させ、これを対応ペプチドの発現を可能にする条件の下で培養する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドの製造方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドおよび1またはそれ以上の薬学上許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- HARP因子のアミノ酸111-136の配列を有するか、または、配列番号4の配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列から成り、且つ血管新生阻害活性およびALKレセプターと結合する能力を示すペプチドをさらに含む、請求項8に記載の組成物。
- − 配列番号2の配列のペプチド13-39;
− 配列番号3の配列のペプチド65-97;および
− 配列番号4の配列のペプチド111-136、
を含む、請求項9に記載の組成物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドをコードしている配列から成る核酸を含む医薬組成物。
- 請求項9に記載のペプチドをコードしている配列から成る核酸をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- − 配列番号2の配列のペプチド13-39をコードしている核酸;
− 配列番号3の配列のペプチド65-97をコードしている核酸;
− 配列番号4の配列のペプチド111-136をコードしている核酸、
を含む、請求項12に記載の組成物。 - 核酸が単一のベクターによって担持されている、請求項12または13に記載の組成物。
- 血管新生に関連する病理の処置を意図する医薬の製造のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドの使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドが、HARP因子のアミノ酸111-136の配列を有するか、または配列番号4の配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列から成り、且つ血管新生阻害活性およびALKレセプターと結合する能力を示すさらなるペプチドと併用されている、請求項15に記載の使用。
- さらなるペプチドが、配列番号4のアミノ酸配列から成る、請求項16に記載の使用。
- 血管新生に関連する病理の処置を意図する医薬の製造のための、請求項4または請求項5のいずれかに記載の核酸の使用。
- 請求項4または請求項5のいずれかに記載の核酸が、請求項9に定義のペプチドをコードしている配列から成る核酸と併用されている、請求項17に記載の使用。
- 病理が腫瘍、眼病変、リウマチ性多発関節炎または皮膚疾患である、請求項15〜18のいずれか1項に記載の使用。
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