JP4527981B2 - 止血キット、および止血剤の調製方法 - Google Patents

Description

止血剤への液体の添加および容器中での内容物の混合に好適な格納ユニット中に粉状止血剤を含む医療機器により、止血剤の無菌使用が可能となり、調製が非常に容易となる。止血剤、例えば、コラーゲンあるいはゼラチンなどのコラーゲン誘導性製品が格納ユニット中の一定容積中に存在し、これによってさらなる試薬、例えば水、生理食塩水、またはトロンビンとの好適な混合が可能となる。

止血剤の使用は、外科手順における出血の制御を可能とする。止血剤は、加圧法、結紮法および、その他の従来からの毛細血管、静脈および動脈の出血制御方法を補充する。

本発明者らは止血剤としてゼラチンスポンジを商品化した。粉状剤は表面被覆度の点で実践的な利点を有し、洗浄（irrigation）および吸引によって除去することができる。従来の粉状止血剤は非実用的であり、無菌の外科領域の汚染の危険があった。本発明は、粉状止血剤の無菌かつ容易な調製を可能とするキットを提供することにより、止血剤の無菌性が損なわれ、汚染されるという危険性を克服するものである。

国際特許出願第ＷＯ０１／２８６０３号は、造骨性タンパク質および止血性ゼラチン泡状ペースト剤を含む組成物の送達のための注射用製剤および造骨性タンパク質の注入に好適な止血性ゼラチン泡状ペースト剤の製造方法に関し、該方法は、ゲルフォーム（Gelfoam,登録商標）粉末のグルタミン酸緩衝液による水和工程を含む。

米国特許第５３９４８８６号は、皮膚生検栓に関し、ここで栓はゼラチン材料でできた多孔性スポンジであり、創傷部に移植され、膨潤し、血液を吸収し、完全に患者に吸収される。それは穿孔器（皮膚切除用の刃）と栓との組み合わせに関する。使用される栓は、市販のゲルフォーム（登録商標）である。

米国特許第５６４５８４９号の特許請求の範囲には、生分解性ゼラチンマトリクス、止血を促進する量のトロンビンおよびイプシロンアミノカプロン酸を含む止血パッチが記載されている。

日本国特許第６２２２１３５７号には、溶媒に溶解した熱可塑性樹脂またはゴムおよび分散したゼラチン粉末を含む止血効果促進用の皮膚軟膏剤が開示されている。この製品は、熱可塑性樹脂またはゴムおよび微粉末のコラーゲン、ゼラチンまたはキトサンを含む軟膏剤である。

仏国特許第２６７９７７２号は、止血剤または血栓剤で被覆されたポリマーを含む塞栓を形成するための粒状材料に関する。該止血剤は微細なゼラチン粉末である。

米国特許第６０９６３０９号は、水性媒体中にトロンビンおよび非ミクロフィブリルコラーゲンとミクロフィブリルコラーゲンの混合物を含む止血組成物に関し、ここでミクロフィブリルコラーゲンの平均原繊維直径は約３−３０ｎｍである。

米国特許第４５１５６３７号は、コラーゲン−トロンビン止血組成物の形成方法およびコラーゲンとトロンビンを含む凍結乾燥コラーゲン製品の両方に関する。

米国特許第６０４５５７０号は、止血剤として使用するためのゼラチン粉末および、製粉されたゼラチン粉末を含むゼラチンスラリーを含む生物学的シーリング材に関する。該スラリーは好ましくは生理食塩水と水から選択される希釈剤と混合されたゲルフォーム粉末を含む。該スラリーは、最小のジラテンシー（dilatency）を示す点で、優れた流動特性を有し、注入またはカテーテル管腔、特に小さい管腔を介した導入が容易である。それゆえこの製品は非常に流体的な特性を有する。

ゲルフォームは市販の製品であり、出血表面への塗布用に止血剤として粉状ゼラチンを含む。粉状ゼラチンは、金属性の蓋を備えた完全にガラス製の瓶中あるいは小袋中に提供され、それらを開けてその内容物、即ちゼラチンを無菌のビーカーまたはボウルに注ぐ。この工程における汚染を避けなければならず、無菌の生理食塩水を添加する際に無菌操作が必要である。分散の問題は、主に手袋をした指で粉末をビーカーの底に押し込み、次いでそれを所望の堅さまで練ることによって避けられる。瓶あるいは小袋を開けたらできるだけ早く粉末を使用し、使用しなかった分は廃棄する。これは使用直前に止血剤を調製することを要求する。汚染及び無菌はこの製品によっては制御されず、むしろ使用する側および薬剤の調製後の工程の連携によって制御される。

キュラセル（Curacell,登録商標）は、酸化セルロース、カルボキシセルローサム（caboxycellulosum）カルシウムを含む粉状止血剤であり、乾燥粉末として出血部分に塗布される。

アヴィテン（Avitene,登録商標）は、ミクロフィブリルコラーゲン止血剤「粉」であり典型的には乾燥状態で塗布される。

（発明の概要）
本発明の第一の目的は、以下を含む医療機器に関する：
ｉ）第一の内部容積を規定する格納ユニット；該格納ユニットは液体に対して実質的に不透過性の材料からなる；
ｉｉ）該格納ユニットに含まれる第二の容積の止血剤；該第二の容積は第一の容積の９０％未満である。

本発明のさらなる目的は、以下を含む止血キットに関する：
ｉ）格納ユニット；該格納ユニットは第一の内部容積を規定する；および、
ｉｉ）第二の容積の止血剤；ここで、第一の内部容積に対する第二の容積は、キットが該第二の容積に第三の容積の液体を添加するのに好適なものとし、かつ、該格納ユニット内で該止血剤を混合するのに好適なものとする。

さらに本発明は、以下の工程を含む止血製品の調製方法に関する：
ｉ）第一の内部容積および開口用の少なくとも１つの開口部を有し、第二の容積の止血剤を含む無菌の格納ユニットを提供する工程（ここで該第二の容積は、第一の容積の９０％以下である）；
ｉｉ）第三の容積の液体を該格納ユニットに添加する工程；そして、
ｉｉｉ）格納ユニットを振盪することによって止血剤と液体を混合する工程。

本発明の対応する態様の一つは、止血の促進方法に関し、該方法は、有効量の２０から３３ｗ／ｗ％のコラーゲンを含むパテ様ペースト剤を止血を必要とする患者に投与する工程を含み、ここでパテ様ペースト剤は上述の方法によって調製する。

本発明の１つの重要な目的は、第一の内部容積および第二の容積のコラーゲンまたはコラーゲン由来粉末を規定する格納ユニットの、止血キットの調製のための使用に関し、ここで第二の容積は第一の容積の９０％未満である。

（発明の説明）
本発明者らは、止血剤の無菌が損なわれ汚染される危険を克服するため、粉状止血剤の無菌かつ容易な調製を可能にするキットおよび医療機器を提供する。本発明はまた、止血剤の調製をより柔軟かつ容易にすることを可能にする。外科医によると、出血部分の面積と出血速度により一般に止血剤の濃度と量が決定される。外科手順の際、これらの因子は突然劇的に変わりうる。本発明は止血剤の迅速な、無菌かつ容易な調製を可能とする。上述のように、従来の製品は典型的には、さらに別の混合容器を用いて前もって止血剤を調製するための外科スタッフを必要とする。

本発明の第一の態様は、以下を含む医療機器に関する：
ｉ）第一の内部容積を規定する格納ユニット；該格納ユニットは実質的に液体に対して不透過性の材料からなる；および、
ｉｉ）該格納ユニットに含まれる第二の容積の止血剤、ここで該第二の容積は第一の容積の９０％未満である。

「第二の容積」の語は、第一の内部容積内の一部である容積を意味する。即ち、第二の容積の止血剤は、第一の内部容積内に含まれる；止血剤は格納ユニット内に含まれる。

医療機器は好ましくは、第二の容積を第一の容積の８５％未満、より好ましくは８０％未満、さらに好ましくは第一の容積の７５％未満、例えば第一の容積の７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％未満とし、例えば、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４０％、３０％、２０％および１０％などとする。

典型的な態様において、止血剤は粉末形態である。より典型的な態様において、止血剤はコラーゲンまたはコラーゲン由来粉末である。好ましくは、該コラーゲンまたはコラーゲン由来粉末はゼラチンである。ゼラチンは動物由来のものでも合成（組換え）のものでもよい。好適には、ゼラチンはブタ由来のものであるが、その他の哺乳類由来のものでもよい。粉末は典型的には無菌である。

粉末は典型的には、粉末の９５％が１０００ミクロン未満の大きさとし、好ましくは第二の容積の９０％がおよそ７００μｍ未満とする。さらに好適な態様において、容積の５０％がおよそ３５０μｍ未満とする。

粉末は断片化してミルに適合するようにしたゼラチンスポンジを大量包装して滅菌袋に入れ、オーブンに置いて（乾熱）３時間硬化させて調製することができる。ゼラチン板状原料は典型的には手作業によって最終粉砕用の篩を備えたローターナイフミルに仕込む。粒径は好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下しか１ｍｍメッシュ上に残らないようにする。

格納ユニットは典型的には、少なくとも１つの開口部およびこの少なくとも１つの開口部を閉じるための少なくとも１つの閉鎖ユニットを含む。注目すべき態様において、閉鎖ユニットは液体を含むのに好適な第二の内部容積を規定する。液体は閉鎖ユニット内に存在してもよく、この液体は機械的または物理的作用によってゼラチン中に放出されうる。

閉鎖ユニットはそれ自体で破裂可能な膜を含んでいてもよいし、あるいは格納ユニットが破裂可能な膜を含んでいてもよい。この膜は第二の内部容積と第一の内部容積によって規定される内部容積の間の物理的分離を規定し、あらゆる物理的作用、例えば、圧力や接触によって膜を破裂させることにより液体と止血剤との混合が可能となる。膜は機器を振盪することによって破裂（破壊）してもよい。膜の破裂は好ましくは、液体と止血剤の無菌が保持されるように行う。

あるいは、閉鎖ユニットまたは格納ユニットは止血剤の無菌を保持するように、液体を注入することができるように穿孔される破裂可能な膜を含むものでもよい。この態様において、破裂可能な膜が第一および／または第二の内部容積から外部環境を分割する。破裂可能な膜はゴムまたはその他の好適な材料からなるものとすればよく、シリンジまたはカテーテルを介した液体の注入により穿孔される。

格納ユニットは、溝、隆起またはそれがなければ格納ユニットの並置された壁の平行である表面に対するその他の物理的歪みからなるものでよく、液体と止血剤との混合を改善または促進するものである。

止血剤がコラーゲンまたはコラーゲン由来粉末、例えばゼラチンであるような態様においては、止血剤は約０．１から５０ｇ、好ましくは約０．２から２０ｇ、より好ましくは約０．４から１０ｇ、もっとも好ましくは約０．５から５ｇとすればよく、例えば、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５および５ｇなどとするとよい。

格納ユニットは典型的には実質的に剛性のものであり、適当な閉鎖ユニットによって閉じることができる少なくとも１つの開口部を備える。格納ユニットおよび閉鎖ユニットは典型的にはプラスチック、ガラス、金属または剛性あるいは半剛性材料からなる群から独立に選択される材料からなる。好適な態様において、材料は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ＰＶＣおよびＰＥＴからなる群から選択され、より好ましくはポリプロピレンおよびポリエチレン、もっとも好ましくはポリエチレンである。ポリエチレンはベータ照射にもっとも好適である。１つの開口部を備える実質的に剛性のポリエチレンまたはポリプロピレン容器を、ねじ込み式の(threaded)ポリエチレンまたはポリプロピレン閉口部によって密封するとよい。閉鎖ユニットは好適には、ダスト・シール閉口部を含むのがよい。

上述のように、格納ユニットが第一の内部容積を規定する；内部容積は、第二の容積の止血剤を含み、該第二の容積は第一の容積の９０％未満である。この容積の差は少なくとも部分的には第三の容積の適当な添加および容積同士の混合を可能にするものである。格納ユニットの寸法は、混合を促進するのに好適なものとする。典型的には、格納ユニットの寸法はまた、患者またはその他の所望の部位への容積の容易な放出を可能とするように選択される。したがって、格納ユニットの口部は好適に広くなければならない。従って市販の広口部または大口部容器が好ましい。

特に好適な態様において、止血剤は約１ｇの粉末によって占められる容積中に存在し、該第二の容積の止血剤は格納ユニット内に含まれ、格納ユニットは約５０から１００立法センチメートル、例えば約６０から９０立法センチメートル、例えば約７０から８０立法センチメートル、典型的には約７５立法センチメートルである。

止血剤が約２ｇの粉末によって占められる容積中に存在する好適な態様において、該第二の容積の止血剤は格納ユニット内に含まれ、格納ユニットは約７５から２００立法センチメートル、例えば約８０から１８０立法センチメートル、例えば約９０から１７０立法センチメートル、例えば約１００から１６０立法センチメートルである。典型的には２ｇの粉末によって占められる第二の容積は、１００から２００立法センチメートルの第一の内部容積に含まれる。

医療機器は好適にはさらに以下を含む：
ｉｉｉ）第三の容積の液体。この液体は止血剤と混合される。

好適な態様において、液体は止血剤から物理的に分離されたユニット内にある。この物理的分離は、格納ユニット内の剛性内部容器であってもよいし、止血剤と液体との非多孔性境界を与える物理的障壁によるものであってもよい。

別の態様において、液体は第二の格納ユニット内に含まれ、第二の格納ユニットの内部容積は第一の格納ユニットから物理的に分離され、例えばキットを形成する。

好適な態様において、液体はトロンビンである。したがって医療機器はさらにトロンビンを含むものでもよい。トロンビンは第一の格納ユニット内に存在してもよいし、止血剤から物理的に分離されたユニットまたはトロンビンを含む第二の格納ユニット内に存在してもよい。

特に好適な態様においてトロンビンは、粉末１ｇあたり１−２０ｍｌ、例えば５−１５ｍｌ、例えば７−１２ｍｌの量添加するとよい。

あるいは液体を、水および水溶液、例えば生理食塩水からなる群から選択してもよい。好ましくは水溶液は、等張調整剤を含む。等張調整剤は塩化ナトリウムあるいは塩化ナトリウムの公知の均等物、例えばデキストロース、様々な有機酸およびそれらの塩、無機塩、例えばホウ酸、クエン酸、酒石酸およびリン酸などとすればよい。

液体は、トロンビンおよび／または静菌剤を含むものでもよい。典型的には液体は無菌である。

典型的な態様において、第三の容積の液体は第二の容積の３５％未満である。液体の容積は好ましくは、止血剤と混合された場合に、柔らかいペーストが形成されるようにする。より好適には、第三の容積は第二の容積の３３％未満、例えば３０％未満、２９％未満、２８％未満、２７％未満、２６％未満、２５％未満、２４％未満、２３％未満、２２％未満、２１％未満または２０％未満とする。

液体と止血剤の混合は好ましくは格納ユニットの振盪により行い、もっとも好ましくは混合は少なくとも１つの開口部が閉鎖ユニットによって外部環境から分離されている際に行う。振盪には、あらゆる種類の回旋および撹拌が含まれる。

特に注目すべき態様において、格納ユニットの周囲を外部被覆で包んで、格納ユニットを無菌にする。これによって使用者が外部包装を除いて格納ユニットを無菌領域に移すことができる。無菌領域内の使用者は第三の容積の液体を添加することができる。これは、所望により格納ユニットを外部環境に開放すること、さらに閉鎖ユニットまたは格納ユニットの破裂可能な膜に穿孔すること、上述のように閉鎖ユニットと格納ユニットを分けるシールを破裂させること、あるいは格納ユニットの少なくとも１つの開口部から液体を注ぐことによって行うことができる。

医療機器は好ましくはさらに該格納ユニットの封入用の無菌障壁シールを規定し、格納ユニットとその内容物の無菌を維持する外部包装を含む。外部包装は格納ユニットの外部表面から剥離または除去することができるものである。この格納ユニットは好ましくは、無菌障壁を与える柔軟な半剛性または剛性プラスチックおよび／または金属性フィルムの外部包装に封入される。外部包装は典型的には、プラスチック／アルミ箔／プラスチック積層体からなる群から選択される材料からなり、ここでプラスチックは、ＰＥＴ、ＰＥ、ＬＬＤＰＥ、ＣＰＰ、ＰＡ、ＰＥＴＰ、ＭＥＴＰＥＴ、Ｔｙｖｅｋからなる群から選択され、所望により接着剤（ポリウレタンなど）により結合していてもよく、共に押出成形されていてもよい。外部包装は好ましくは湿気に対して完全な障壁を形成する。

特に注目すべき態様において、外部包装は生物負荷１００ＣＦＵ／ユニット未満の、３．５Ｍｒａｄ（ベータ）での照射滅菌に耐えられるものである。外部包装の特に注目すべき態様は、積層された箔の袋を含む。積層は例えばおよそ１２ミクロンの厚さのＰＥＴとすればよい。

格納ユニットは好ましくは無菌である。格納ユニットに面する側の外部包装および格納ユニットはともに好ましくは無菌である。

液体は典型的にはペースト様剤が得られるように添加する。ペースト様剤は２０−３５％ｗｔ／ｗｔの、例えば２５−３３％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％および３３％ｗ／ｗのコラーゲン粉末を含む。

本発明のさらなる目的は以下を含む止血キットに関する：
ｉ）格納ユニット；該格納ユニットは第一の内部容積を規定する；および、
ｉｉ）第二の容積の止血剤；ここで、第一の内部容積に対する第二の容積は、キットが該第二の容積への第三の容積の液体の添加に好適なものとなるように、かつ、該止血剤の混合に好適なものとなるようにし、該混合工程は格納ユニット内で行われる。

好ましくは、混合は格納ユニットの外部環境に曝さずに、特に非無菌領域に曝さずに行う。

第二の容積の止血剤の、第一の内部容積に対する相対容積は、従来の製品より低くし、第三の容積の液体の添加、および該液体の均一かつ容易な第二の容積の止血剤への物理的分散に好適なものとする。さらに、液体の第二の容積の止血剤への均一な分散を促進する混合工程は、第二の容積・対・第一の容積の比を低くすることによって促進され向上される。したがって特に好適な態様において、第二の容積の止血剤は第一の内部容積の８５％未満、例えば第一の容積の８０％未満、好ましくは７５％未満、より好ましくは第一の容積の７０％未満、６５％、６０％、５５％、または５０％とする。

混合工程は格納ユニット内で行われ、典型的には格納ユニットの外部の環境に曝さずに行う。即ち、物理的障壁、例えば閉鎖ユニットが、典型的には第一の内部容積、第二の容積の止血剤および第三の容積の液体を混合工程中に外部環境から分離する。

第三の容積は止血剤からパテ様ペースト剤が得られる量とし、好ましくは止血剤のパテ様ペースト剤は、２０−３５％ｗｔ／ｗｔの、例えば２５−３３％、例えば、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％および３３％ｗ／ｗのコラーゲン粉末を含む。

格納ユニットは典型的には剛性であり、少なくとも１つの開口部と１つの閉鎖ユニットを含み、上記のように混合工程での液体の損失が無いようにしたものである。格納ユニットは上記のように外部被覆／外部包装によって包まれていてもよい。

本発明のさらなる態様は、以下の工程を含む止血製品の調製方法に関する：
ｉ）第一の内部容積および開口用の少なくとも１つの開口部を有し、第二の容積の止血剤を含む、無菌の格納ユニットを提供する工程（ここで、該第二の容積は第一の容積の９０％以下である）；
ｉｉ）第三の容積の液体を該格納ユニットに添加する工程；および、
ｉｉｉ）格納ユニットを振盪することによって止血剤と液体を混合する工程。

典型的には、混合は該止血剤と該液体が格納ユニットの外部の環境に実質的に曝されないように行い、非無菌領域に曝されないようにして行う。好ましくは止血剤はコラーゲンまたはコラーゲン由来粉末であり、典型的には該コラーゲンまたはコラーゲン由来粉末は本質的にゼラチンから構成される。

好ましくは、本発明の止血製品の調製方法において、該止血製品はパテ様ペースト剤の形態であり、２０から９９％ｗ／ｗのコラーゲン、好ましくは２０−８０％のコラーゲン、例えば２０−７５％のコラーゲン、典型的には２０−７０％のコラーゲン、例えば、２０−５０％、２０−４０％、２０−３５％、２５−３５％、例えば、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、および３５％ｗ／ｗのコラーゲンを含む。

該方法は、典型的には剛性の格納ユニットを伴い、格納ユニットは少なくとも１つの開口部と１つの閉鎖ユニットを含み、混合工程において液体が損失しないようにされている。

第二の容積は典型的には第一の容積の８５％未満、好ましくは８０％未満、より好ましくは第一の容積の７５％未満であり、例えば第一の容積の７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％である。

止血製品の調製方法は、以下の工程を含んでいてもよい：
ｉ）第一の内部容積および開口用の少なくとも１つの開口部（該開口部は閉鎖ユニットによって閉じられる）を有し、第二の容積の止血剤（該第二の容積は第一の容積の９０％以下である）を含む格納ユニットを提供する工程；
ｉｉ）第三の容積の液体を該格納ユニットに添加する工程；そして、
ｉｉｉ）格納ユニットを振盪することにより止血剤と液体を混合する工程。

無菌の格納ユニットはさらに、上記のように該格納ユニットを封入する無菌障壁シールを規定する外部包装を含んでいてもよい。

本発明のさらなる態様は、止血を必要とする患者に対して有効量のパテ様ペースト剤を投与する工程を含む止血の促進方法に関し、パテ様ペースト剤は２０−３５％ｗｔ／ｗｔのコラーゲン粉末、例えば、２５−３３％、例えば２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％および３３％のコラーゲンを含む。ここでパテ様ペースト剤は上記の方法に従って調製される。

本発明は出血または液体の制御が好まれるあらゆる外科手順においても使用でき、かかる手順としては例えば、整形術、例えば椎弓切除、股関節置換術および臀部修正、膝手術、脊髄癒合；とりわけ心胸郭／心血管手術、例えばＣＡＢＧＳ、弁置換術、大動脈手術、腹部大動脈瘤、頸動脈内膜切除、および大腿膝窩動脈バイパスが挙げられる。

本発明のさらに別の目的は、第一の内部容積を規定する格納ユニットおよび第二の容積のコラーゲンまたはコラーゲン由来粉末の、止血キットの調製のための使用である；ここで第二の容積は第一の容積の９０％未満、例えば第一の内部容積の８５％、例えば第一の容積の８０％未満、好ましくは７５％未満、より好ましくは第一の容積の７０％未満、第一の容積の６５％、６０％、５５％、または５０％である。

本発明を実施例によってさらに説明する。

製品および調製
臨床データ（実施例２）を、以下の説明に合致する製品の制御された生産方法によって、サージフォーム（Surgifoam、登録商標）スポンジの製粉シートから調製した粉末から得た：
粉末はブタ・ゼラチンに基づく粉末であり、オフホワイトの色である。レーザー回折により判定して、
１０％容積はおよそ９０μｍ未満であり；
５０％容積はおよそ３５０μｍ未満であり；
９０％容積はおよそ７００μｍ未満である。

製粉した製品を弱い負圧下で回収して領域における粒の放出を避け、例えばホッパーおよびスコップ充填機または医薬ＣＧＭＰ標準オーガー充填装置を用いて第一の容器に充填する。

充填は第一の容器の容積の７５％未満となるようにし、所望の予め規定した重量に合致するように電子スケールでチェックする。そして閉口する。

容器を次いで箔／フィルムの袋に入れ、これを回転式熱シーラーによって密封し、湿気保護袋を形成する。

あるいは、バッチにまとめた容器をブリスター包装器、例えば、マルチバック（Multivac）ブリスター包装器に移し、ここで各容器をＰＥＴＧ／ＰＥブリスター包装に梱包する。ブリスター包装された製品を照射ボックスに移し、予め規定されたレベルのｅ−ビーム照射にかける。

臨床データ
一般的外科手順ならびに心血管および整形外科手順に対する有効性についての臨床試験を行った。

実験計画
非盲検、無作為、対照付、多施設、非マスク試験を行って、２つの止血剤の安全性と有効性を評価した。該試験によって、止血粉末の起源であるサージフォームスポンジと、現在米国で広く市販されている吸収性ゼラチンスポンジを比較した。第一の目的は、適用後１０分以内の止血によって評価される有効性を調べることであった。

試験結果
２８１名の患者を試験に用い、被験処置を施した。止血データは手術中すぐに収集し、患者を安全性データを得るために２から４週目および６から８週目に調べた。有効性データを表１に要約する。

統計分析によると、サージフォームおよび対照スポンジは１０分以内に止血を達成する能力において同等であることが示された。

医療機器の評価
目的
本試験の目的は、無菌の制御と調製の容易さに関して、機器に対する外科医と手術室の看護士の認識を測ることである。
方法／試料
止血剤を定期的に使用している手術室の看護士に対して１２のインタビューを行った。

結果の要約
外科医および看護士は従来の製品と比べて本発明によるキットの方を完全に認容し、かつ好んだ。

従来のプラクティス
従来製品の混合：
試薬容器から離れた容器における指の使用
試薬容器から離れた容器におけるピンセットまたはピックアップあるいはその他の手術器具の使用
従来製品の欠点：
離れた混合容器へ製品を移す際の汚染の可能性
悪臭
非無菌包装
粉末が開口および移動手順において飛散しやすい
非無菌容器が無菌領域を汚染する危険がある
さらに容器を必要とするために調製に時間がかかる
飛散した粉末の吸飲
混合容器への分配における製品の損失

本発明の医療機器を試験した外科医および看護士に提供した。応答は本発明は、従来製品の欠点のほとんどあるいはすべてを良好に克服しているというものであった。

格納ユニットのための積層された箔の密封袋
袋は、３．５Ｍｒａｄ（ベータ）での照射滅菌、１００ＣＦＵ／ユニット以下の生物負荷に耐える必要がある。袋Ａについては、好適な１グラムの粉末を含む格納により、粉末の保存が可能であり、長時間格納ユニットは無菌であり（典型的には少なくとも４年間）材料の質の劣化は無かった。

であり、山形末端につまみ切り込みを備え開口を容易とした。
供給者 パーフェクシール（Perfecseal)

Claims (62)

1. 以下を含む医療装置：
   ｉ）第一の内部容積を規定する無菌の格納ユニット；該無菌の格納ユニットは実質的に液体に対して不透過性の材料から構成される；ここで、該格納ユニットが少なくとも１つの開口部および該少なくとも１つの開口部を閉じるための少なくとも１つの閉鎖ユニットを含む、ここで該少なくとも１つの開口部は、該少なくとも１つの閉鎖ユニットにより再密閉可能である;および、
   ｉｉ）該格納ユニットに含まれる第二の容積の無菌の止血剤、ここで該第二の容積は該格納ユニットの該第一の内部容積の９０％未満である；ここで、該止血剤は粉末形態である；
   該装置がさらに該格納ユニットを封入するための無菌障壁シールを規定する外部包装を含み、および、該第一の内部容積の少なくとも 10%の残りの容積は、粉末形態の無菌の止血剤に対して該少なくとも１つの開口部を介して液体を添加することを可能にし、かつ、格納ユニットの外部の環境へ曝露されることなく粉末形態の無菌の止血剤と添加された液体との格納ユニット内部での混合を可能にする空隙容量である。
2. 該第二の容積が第一の内部容積の８５％未満である、請求項１に記載の医療装置。
3. 止血剤がコラーゲンまたはコラーゲン由来粉末である、請求項１または２に記載の医療装置。
4. 該コラーゲンまたはコラーゲン由来粉末がゼラチンである、請求項３に記載の医療装置。
5. さらに、
   ｉｉｉ）第三の容積の液体
   を含む請求項１から４のいずれかに記載の医療装置。
6. 液体が止血剤と混合される、請求項５に記載の医療装置。
7. 液体が止血剤から物理的に分離されているユニット中にある、請求項５に記載の医療装置。
8. 液体が第二の格納ユニットの中にあり、第二の格納ユニットの内部容積が第一の格納ユニットから物理的に分離されている請求項５に記載の医療装置。
9. さらにトロンビンを含むかあるいはトロンビンを含む格納ユニットを含む、請求項１から８のいずれかに記載の医療装置。
10. 液体が水および水溶液からなる群から選択される、請求項５に記載の医療装置。
11. 水溶液が等張調整剤を含む、請求項１０に記載の医療装置。
12. 等張調整剤が塩化ナトリウムである、請求項１１に記載の医療装置。
13. 液体がトロンビンおよび／または静菌剤を含む請求項５から１２のいずれかに記載の医療装置。
14. 液体が無菌である、請求項１および５から１３のいずれかに記載の医療装置。
15. 閉鎖ユニットが破裂可能な膜を含む請求項１に記載の医療装置。
16. 第三の容積の液体が第二の容積の２０％未満である、請求項５に記載の医療装置。
17. 該コラーゲンまたはコラーゲン由来粉末の量が０．１から５０ｇである、請求項１から１６のいずれかに記載の医療装置。
18. 外部包装の格納ユニットに面する側および格納ユニットが無菌である、請求項１に記載の医療装置。
19. 格納ユニットが剛性である、請求項１の医療装置。
20. 格納ユニットおよび少なくとも１つの閉鎖ユニットが、ガラス、金属およびプラスチックから選択される少なくとも１つの材料から構成される、請求項１−１９のいずれかの医療装置。
21. 少なくとも１つの開口部が、混合の間、閉鎖ユニットによって外部の環境から分離されている請求項１の医療装置。
22. 格納ユニットおよび少なくとも１つの閉鎖ユニットがプラスチックから構成される請求項 20の医療装置。
23. プラスチックが、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンテレフタレートから選択される請求項 22の医療装置。
24. 格納ユニットおよび少なくとも１つの閉鎖ユニットがポリエチレンから構成される請求項 23の医療装置。
25. 格納ユニットおよび少なくとも１つの閉鎖ユニットがポリプロピレンから構成される請求項 23の医療装置。
26. 少なくとも１つの閉鎖ユニットが、ねじ込み式のポリエチレンまたはポリプロピレンの閉口部である請求項24または25の医療装置。
27. 少なくとも１つの閉鎖ユニットがダスト・シール閉口部を含む請求項１の医療装置。
28. 外部包装が該医療装置の外側表面から除去することが出来るものである請求項１−２７のいずれかの医療装置。
29. 該外部包装が積層された箔の袋を含む請求項１−２８のいずれかの医療装置。
30. 該積層された箔の袋の積層体がPETを含む請求項 29の医療装置。
31. 該外部包装が3,5 Mrad (ベータ)での照射滅菌に耐えられるものである請求項１−３０のいずれかの医療装置。
32. 該外部包装が湿気に対する障壁をさらに規定する請求項１−３１のいずれかの医療装置。
33. 該ゼラチンが動物由来である請求項４の医療装置。
34. 該動物がブタである請求項 33の医療装置。
35. 該ゼラチンが合成により作られたものである請求項４の医療装置。
36. 該粉末形態の止血剤が以下の工程を含む方法により調製されるものである請求項１の医療装置:
    A)ミルに適合する断片のゼラチンスポンジを提供する工程、
    B)該ゼラチンの断片を大量包装して滅菌袋に入れる工程、
    C)該滅菌袋中のゼラチンの断片をオーブンに入れて乾熱する工程、および、
    D)乾燥したゼラチン断片を粉砕用の篩を備えたローターナイフミルに手作業によって仕込み、それにより、粉末形態の止血剤を得る工程。
37. 該粉末形態の止血剤の95%が1000 ミクロン未満の粒径を有する請求項 36の医療装置。
38. 該粉末形態の止血剤の90%が700ミクロン未満の粒径を有する請求項 36の医療装置。
39. 該粉末形態の止血剤の50%が350ミクロン未満の粒径を有する請求項 36の医療装置。
40. 止血剤が粉末形態で1 gの量で提供され、格納ユニットの容積が50〜100 立方センチメートルである請求項１−３９のいずれかの医療装置。
41. 止血剤が粉末形態で2 gの量で提供され、格納ユニットの容積が75〜200立方センチメートルである請求項１−３９のいずれかの医療装置。
42. 請求項１〜41のいずれか記載の格納ユニットを含む止血キット：ここで格納ユニットの第一の内部容積に対する無菌の止血剤の第二の容積は、キットが該第二の容積に第三の容積の液体を添加することおよび該格納ユニット内で該止血剤を混合することに好適なものとし、格納ユニットが剛性であり、該混合が格納ユニットの外部の環境に曝されずに行われ、該混合が液体の損失無く行われる。
43. 第三の容積の液体が、止血剤からパテ様ペースト剤を得ることができる量であり、ここで止血剤のパテ様ペースト剤が２０−３３％ｗ／ｗのコラーゲン粉末を含む、請求項４２に記載の止血キット。
44. 第二の容積の止血剤が第一の内部容積の９０％未満である、請求項４２または４３のいずれかに記載の止血キット。
45. 止血剤がコラーゲンまたはゼラチンである、請求項４２から４４のいずれかに記載の止血キット。
46. さらに、
    ｉｉｉ）第三の容積の液体を含む、請求項４２から４５のいずれかに記載の止血キット。
47. 液体が止血剤と混合される請求項４６に記載の止血キット。
48. 液体が止血剤から物理的に離れているユニット中にある、請求項４６に記載の止血キット。
49. 液体が第二の格納ユニット内にあり、第二の格納ユニットの内部容積が第一の格納ユニットから物理的に離れている請求項４６に記載の止血キット。
50. さらにトロンビンを含むかあるいはトロンビンを含む格納ユニットを含む請求項４２から４９の何れかに記載の止血キット。
51. 液体が水および水溶液からなる群から選択される請求項４６に記載の止血キット。
52. 水溶液が等張調整剤を含む請求項５１に記載の止血キット。
53. 等張調整剤が塩化ナトリウムである請求項５２に記載の止血キット。
54. 液体がトロンビンおよび／または静菌剤を含む請求項４２から５３のいずれかに記載の止血キット。
55. 液体が無菌である、請求項４２から５４のいずれかに記載の止血キット。
56. 該液体の量が第二の容積の２０％未満である請求項４２から５５のいずれかに記載の止血キット。
57. 以下の工程を含む方法に用いるための請求項１〜４１のいずれかに記載の医療装置または請求項４２〜５６のいずれかに記載の止血キット：
    i)外部包装を除去し、医療装置の格納ユニットを無菌の領域に移す工程;
    ii）第三の容積の無菌の液体を該格納ユニットに添加する工程；
    iii)医療装置の格納ユニットの少なくとも１つの開口部を閉鎖ユニットにより外部の環境から分離する工程;および、
    iv）該止血剤と該液体とを格納ユニットの外部の環境に実質的に曝すことなく止血剤と液体とを混合し、それにより止血製品を調製する工程。
58. 止血剤がコラーゲンまたはゼラチンである、請求項５７記載の医療装置または止血キット。
59. 該止血製品が２０から９９％ｗ／ｗのコラーゲンを含むパテ様ペースト剤の形態である請求項５７または５８に記載の医療装置または止血キット。
60. 格納ユニットが剛性であり、混合が液体の損失無く行われる請求項５７から５９のいずれかに記載の医療装置または止血キット。
61. 該第二の容積が第一の内部容積の８５％未満である請求項５７から６０のいずれかに記載の医療装置または止血キット。
62. 以下のみからなる請求項１の医療装置：
    ｉ）第一の内部容積を規定する無菌の格納ユニット；該無菌の格納ユニットは実質的に液体に対して不透過性の材料から構成される；ここで、該格納ユニットが少なくとも１つの開口部および該少なくとも１つの開口部を閉じるための少なくとも１つの閉鎖ユニットを含む、ここで該少なくとも１つの開口部は、該少なくとも１つの閉鎖ユニットにより再密閉可能である;および、
    ｉｉ）該格納ユニットに含まれる第二の容積の無菌の止血剤、ここで該第二の容積は該格納ユニットの該第一の内部容積の９０％未満である；ここで、該止血剤は粉末形態である；
    該装置がさらに該格納ユニットを封入するための無菌障壁シールを規定する外部包装を含み、および、該第一の内部容積の少なくとも 10%の残りの容積は、粉末形態の無菌の止血剤に対して該少なくとも１つの開口部を介して液体を添加することを可能にし、かつ、格納ユニットの外部の環境へ曝露されることなく粉末形態の無菌の止血剤と添加された液体との格納ユニット内部での混合を可能にする空隙容量である。