JP4495143B2 - 生物学的安全性が向上した経口ワクチン接種用凍結乾燥形態のコレラ菌弱毒化株 - Google Patents
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Description
本発明は、抗コレラ免疫のための弱毒化生ワクチンの新規作成であって、このワクチンの特性を修飾し、詳細には、ヒトでのコロニー形成中およびその後の実験室外の環境中において、このワクチンの生物学的安全性を向上させることによる作成を提唱する。
VGJΦは、Vibrio cholerae SG25-1由来のトータルDNA調製物中の染色体外遺伝性因子(transmissible element)として発見された。このコレラ菌は、インドのカルカッタで1993年に単離されたO139株であり、Richard A. Finkelstein教授の好意により提供を受けたものである。簡単な実験により、この因子の遺伝性が示された。この因子を保持するドナー株の、細胞を含まない培養上清を、標準条件、例えばLB培地(NaCl 10 g/l、トリプトン10 g/lおよび酵母抽出物5 g/l)で培養したところ、ドナー株中に存在する因子と同一のサイズおよび制限地図を有する1遺伝因子を、いかなる染色体外因子をも含有しないレセプター株に転移する能力を有していた。ドナー-レセプター間の直接接触を伴わないこの伝播性はファージに典型的な性質である。
一般に繊維状ファージは、IV型線毛を受容体として利用してその宿主に感染する。以前に報告されているコレラ菌特異的な繊維状ファージは、TCPまたはMSHA線毛を受容体として利用する。したがって、これらの線毛に対するエルトール株C6706の2つの変異体、KHT52(ΔtcpA10)およびKHT46(ΔmshA)を用いて、これらの線毛のいずれがVGJΦの受容体であるかどうかを同定した。親株C6706およびそのTCP変異体KHT52はVGJΦの感染に感受性であったが、MSHA変異体KHT46はこのファージに対して完全に耐性であった。これは、MSHAがVGJΦの受容体であることを示している。プラスミドpJM132上に載っている野生型mshA構造遺伝子(親C6706由来)で菌株KHT46を補完すると、ファージに対する感受性が回復した。このことから、MSHAがVGJΦの受容体であることが確認される。VGJΦに対する耐性または感受性は、レセプター株の培養中に複製型が存在するか否かによって評価した。複製型の存在は感染アッセイにしたがって分析した。
活性なCTXΦファージを保持するコレラ菌 O1またはO139株にVGJΦが感染すると、VGJΦのゲノムに挿入されたCTXΦファージゲノムを保持する感染性粒子の生産が生じる。これらのハイブリッドファージ粒子はHybPΦと称している。HybPΦの力価は、カナマイシンマーカーを保持するハイブリッドファージ(HybPΦ-Kn)の使用によって評価した。この場合、諸菌株をインジケーター菌として用いた。得られた力価を表1に示す。
MSHA線毛の主要サブユニットであるMshAの発現を研究するために、コレラ菌 C7258、C6706、およびCA401株を諸培地で培養した。次の培地を使用した:LB pH 6.5(NaCl、10 g/l;細菌学的トリプトン、10 g/l;酵母抽出物、5 g/l)、AKI(細菌学的ペプトン、15 g/l;酵母抽出物、4 g/l;NaCl、0.5 g/l;NaHCO3、3 g/l)、TSB(カゼインの膵臓消化物、17g/l;ダイズ種子のパパイン消化物、3.0 g/l;NaCl、5 g/l;リン酸水素二カリウム、2.5g/l;グルコース、2.5 g/l)、ダルベッコ培地(グルコース、4.5 g/l;HEPES、25 mm;ピリドキシン、HCl、HaHCO3)、無タンパク質のハイブリドーマ培地(血清およびタンパク質を含まない合成調製物、NaHCO3、2.2 g/l;グルタミン、5 mg/l;フェノールレッド、20 g/lを補充)およびSyncase(NaH2PO4、5 g/l;KH2PO4、5 g/l;カザミノ酸(casaminoacids)、10 g/l;スクロース、5 g/lおよびNH4Cl、1.18 g/l)。すべての事例において、培養ブロス50 ml中に1コロニーを接種し、AKI条件を除いて37℃で16時間、回転式振とう培養機で培養した。AKI条件では、菌株をまず30℃で4時間静置形式で培養し、その後、37℃で16時間回転式振とう培養機で培養した。各事例において、細菌生物量を遠心分離によって回収し、これを用いて細胞溶解物を調製した。等価量の細胞溶解物をウエスタンブロットによって解析した。このウエスタンブロットでは、mshAの免疫検出用にモノクローナル抗体2F12F1を用いた。MSHA変異株KHT46をこの実験のネガティブコントロールとして用いた。KHT46ネガティブコントロール株を除いて研究対象の菌株すべてが、試験した全培養条件でMshAの生産能を示した。同様に、前記条件で培養されたこれらの菌株は、1:16に等しいか、またはそれを超える力価で、ニワトリの赤血球を凝集させる能力(マンノース感受性)を有し、また、これらはVGJΦ-Knに効率的に感染して、培養地1 ml当たり1010粒子を超える力価を示す。
V. cholerae C6706(O1、The Tor、Inaba)から派生したMSHA抑制変異体である菌株KHT46は、VGJΦ、VGJΦ-KnおよびハイブリッドHybPΦファージの感染に耐性の状態を示す。しかし、これは本出願の出願人の所有物ではない病原性菌株であり、この菌株を提供した法人、The National Center for Scientific Research, in Havana City, Cubaの所有物でもない。
VGJΦ配列とのハイブリダイゼーションの欠損に基づいて、発明者らのコレクションのうちの5種の病原性株を出発微生物として選択した。これらの菌株はV. cholerae C7258(O1、El Tor、Ogawa、Peru、1991)、C6706(O1、El Tor、Inaba、Peru、1991)、CRC266(O139、La India、1999)、CA385(Clasico、Ogawa)およびCA401(Clasico、Inaba)である。
以下の実施例では、LBブロス中37℃で微生物を培養した。この培養は、オービタルシェーカーにて150および250 rpmで振とうしながら、対数期に達するまで行った。4℃で10-20分間、5000および8000 rpmで遠心分離して細胞を回収し、次いでこの微生物の良好な保護特性を示す製剤と混合し、細胞濃度が108〜109細胞ml-1の範囲であるようにした。各10R型フラスコごとに2mlを分配した。凍結乾燥サイクルは、材料の急速凍結、各生成物を-30℃〜-39℃の範囲で8〜12時間維持する一次乾燥および18℃〜25℃の範囲の温度で最長12時間までの二次乾燥を含むものであった。生存性の喪失は、凍結乾燥前後または凍結乾燥材料の保存前後のそのCFU/mLの対数差として規定した。この凍結乾燥材料は常に1.33%炭酸水素ナトリウム溶液に溶解する。
BLR01、JCG03およびESP05株をL(5.0%)、E(2.0%)およびS(2.0%)型の製剤中で前記凍結乾燥プロセスによってプロセシングした。凍結は-60℃で行った。一次乾燥中は、生成物の温度を-32℃で10時間維持し、そして二次乾燥では、その温度を22℃で12時間維持した。1.33%炭酸水素ナトリウム溶液中における凍結乾燥材料の溶解は即時であった。凍結乾燥前の生細胞の濃度に対して、溶解直後の生存性の喪失を計算したところ、BLR01、JCG03およびESP05に関してそれぞれ0.30、0.43、および0.60対数オーダーとなった。
菌株JCG03を次の2製剤を用いて凍結乾燥した:L(6.0%)、P(2.0%)およびS(2.0%)型、ならびに他方はL(5.5%)、E(1.8%)およびS(1.6%)型。同様にこの菌株を、比較用製剤である6.0%スキムミルク、2.0%ペプトンおよび2.0%ソルビトールの製剤中で凍結乾燥した。凍結は-60℃で行った。一次乾燥中は、生成物の温度を-33℃で12時間維持し、そして二次乾燥では、その温度を20℃で14時間維持した。1.33%炭酸水素ナトリウム溶液中における凍結乾燥材料の溶解は、L+P+SまたはL+E+S型製剤中で凍結乾燥プロセスを行った場合は即時であり、比較用製剤中で凍結乾燥した場合はわずかに緩徐であった。凍結乾燥前の生細胞の濃度に対して、溶解直後の生存性の喪失を計算したところ、L+P+S、L+E+Sおよび比較用製剤に関してそれぞれ0.48、0.52および0.55対数オーダーとなり、非常に類似していた。
前の段落に記載の3製剤中で凍結乾燥された菌株JCG03を、凍結乾燥直後に、湿気および酸素の同時作用に曝露した。これは、相対湿度11%の条件(この条件は塩化リチウムの飽和溶液によって創出)下、滅菌ガラスデシケーター中の雰囲気に25℃で3日間サンプルを封入して行った。L+P+S、L+E+Sおよび比較用製剤中での生存性の喪失は、それぞれ1.61、1.10および3.43対数オーダーとなった。これは、本発明の対象である製剤が、湿気および酸素に対して、比較用製剤より大きな保護を保証することを示す。
菌株TLP01、JCG01およびESP05をL(5.5%)、E(2.0%)およびS(2.0%)型の製剤中で凍結乾燥した。凍結は-58℃で行った。一次乾燥中は、生成物の温度を-30℃で12時間維持し、そして二次乾燥では、その温度を20℃で14時間維持した。1.33%炭酸水素ナトリウム溶液中での溶解は即時であった。凍結乾燥前の生細胞の濃度に対して、溶解直後の生存性の喪失を計算したところ、TLP01、JCG01およびESP05においてそれぞれ0.43、0.55および0.44対数オーダーとなった。この凍結乾燥材料を8℃または-20℃で1年保存した。表3は得られた生存性喪失の結果を示す。
本発明の菌株は、Belgium Coordinated Collection of Microorganisms(BCCM).Laboratoriumvoor Microbiologie - Bacterienverzameling(LMG)に寄託されている:
Vibrio cholerae JCG01 (LMG P-22149)
Vibrio cholerae JCG02 (LMG P-22150)
Vibrio cholerae JCG03 (LMG P-22151)
Vibrio cholerae KMD01 (LMG P-22153)
Vibrio cholerae KMD02 (LMG P-22154)
Vibrio cholerae KMD03 (LMG P-22155)
Vibrio cholerae JCG04 (LMG P-22152)
Vibrio cholerae ESP01 (LMG P-22156)
Vibrio cholerae ESP02 (LMG P-22157)
Vibrio cholerae ESP03 (LMG P-22158)
Vibrio cholerae RAF01 (LMG P-22159)
Vibrio cholerae TLP01 (LMG P-22160)
Vibrio cholerae TLP02 (LMG P-22161)および
Vibrio cholerae TLP03 (LMG P-22162)。
これらを表4に記載する。
図1.VGJΦファージの顕微鏡写真である。倍率は×32000である。VGJΦファージは、感染コレラ菌 569Bの上清から精製した。
図2.ハイブリッドファージHybPΦ-knのゲノムの図表である。このファージはコレラ毒素伝播に関する高い可能性を有するものである。
図3.コレラ菌ワクチン候補のmshA遺伝子を抑制するのに用いる遺伝子操作およびその進行過程で使用する自殺ベクターのスキームである。
図4.弱毒化株および、この菌株を有毒性へ復帰させるHybPΦ-Knで感染させたその派生株を接種した乳のみマウスの生存性を示す。
本発明は、生コレラワクチン候補を、VGJΦファージが媒介する、CTXΦバクテリオファージ由来のコレラ毒素遺伝子および他の毒素の再獲得から防護し、したがってこの機構による有毒性への転換から防護する方法を提供する。
同様に、本発明は、VGJΦファージの特異な形質導入によって、ワクチン候補がCTXΦを再獲得した場合に、これらの生コレラワクチン候補にCTXΦを確実に伝播させないために必要な情報を提供する。
Claims (7)
- コレラ菌(Vibrio cholera)生弱毒化株であって、以下の点を特徴とする菌株:
- ハイブリッド組換えファージVGJΦ::CTXΦの形成を妨害して当該ハイブリッド組換えファージを介したCTXΦのコレラ毒素遺伝子のさらなる拡播を防ぐために、ゲノム中にファージVGJΦ(配列番号1)と称されるコレラ菌0139から単離された繊維状バクテリオファージのDNA配列を欠損していること:かつ
- ハイブリッド組換えファージVGJΦ::CTXΦの感染により当該コレラ菌株の毒性が復活することを防ぐために、ファージVGJΦ受容体であるMSHAの生合成に必須の遺伝子を不活性化する変異もしくはMSHA線毛の構造サブユニットをコードするmshA遺伝子に導入された欠失の少なくとも1つの変異を有すること。 - 前記変異が自然発生の変異である、請求項1に記載のコレラ菌生弱毒化株。
- BCCM、LMG国際寄託機関に寄託されている、以下の血清群O1または139、生物型El Tor、血清型OgawaまたはInabaのコレラ菌株の1種またはそれ以上から由来する、請求項1または2のいずれか1に記載のコレラ菌生弱毒化株:
Vibrio cholerae JCG01 (LMG P-22149)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Ogawa;
Vibrio cholerae JCG02 (LMG P-22150)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Ogawa;
Vibrio cholerae JCG03 (LMG P-22151)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Ogawa;
Vibrio cholerae KMD01 (LMG P-22153)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Ogawa;
Vibrio cholerae KMD02 (LMG P-22154)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Ogawa;
Vibrio cholerae KMD03 (LMG P-22155)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Inaba;
Vibrio cholerae JCG04 (LMG P-22152)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Ogawa;
Vibrio cholerae ESP01 (LMG P-22156)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Ogawa;
Vibrio cholerae ESP02 (LMG P-22157)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Ogawa;
Vibrio cholerae ESP03 (LMG P-22158)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Inaba;
Vibrio cholerae RAF01 (LMG P-22159)、血清群O1、生物型El Tor、血清型Inaba;
Vibrio cholerae TLP01 (LMG P-22160)、血清群O139;
Vibrio cholerae TLP02 (LMG P-22161)、血清群O139;
Vibrio cholerae TLP03 (LMG P-22162)、血清群O139。 - 請求項1〜3のいずれか1に記載のコレラ菌生弱毒化株、および、総濃度10%以下の、ラクトースとソルビトールとペプトンの組み合わせ、または、ラクトースとソルビトールと酵母抽出物の組み合わせを含む、凍結乾燥製剤。
- 前記コレラ菌生弱毒化株、および、6.0%ラクトースと2.0%ソルビトールと2.0%ペプトンの組み合わせ、または、5.0%ラクトースと2.0%ソルビトールと2.0%酵母抽出物の組み合わせを含む、請求項4に記載の凍結乾燥製剤。
- 環境安全性が改善したコレラ菌生弱毒化株経口ワクチンの製造における、請求項1〜3のいずれか1に記載のコレラ菌生弱毒化株の使用。
- 環境安全性が改善したコレラ菌生弱毒化株経口ワクチンの製造における、請求項4または5に記載の凍結乾燥製剤の使用。
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