JP4441535B2 - Pnaモノマーおよび前駆物質 - Google Patents
Pnaモノマーおよび前駆物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4441535B2 JP4441535B2 JP2006521712A JP2006521712A JP4441535B2 JP 4441535 B2 JP4441535 B2 JP 4441535B2 JP 2006521712 A JP2006521712 A JP 2006521712A JP 2006521712 A JP2006521712 A JP 2006521712A JP 4441535 B2 JP4441535 B2 JP 4441535B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- halogenated
- phenyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000178 monomer Substances 0.000 title abstract description 76
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 20
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- -1 phenyl halide Chemical class 0.000 claims description 182
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 49
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 42
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 42
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 27
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 21
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 12
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 11
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical class NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 9
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 9
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 6
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 2
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PTFYZDMJTFMPQW-UHFFFAOYSA-N 1,10-dihydropyrimido[5,4-b][1,4]benzoxazin-2-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2N=C2C1=CNC(=O)N2 PTFYZDMJTFMPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OQCFWECOQNPQCG-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,8-tetrahydropyrimido[4,5-c]oxazin-7-one Chemical compound C1CONC2=C1C=NC(=O)N2 OQCFWECOQNPQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=CN2 FBMZEITWVNHWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HTDPDLVWFWOIBZ-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound SC1=NC=NC2=C1C=CN2 HTDPDLVWFWOIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZBTXKBZHCXRWNZ-UHFFFAOYSA-N 1,9-dihydropyrimido[4,5-b]indol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=NC(=O)N2 ZBTXKBZHCXRWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JAFSZKZHCNWJIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=NN2C JAFSZKZHCNWJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZHZOKCCYJUETEO-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2N(C)N=CC2=N1 ZHZOKCCYJUETEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RGKLWAHLGYLIKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrotriazolo[4,5-d]pyrimidine-7-thione Chemical compound S=C1N=CN=C2NNN=C12 RGKLWAHLGYLIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JOGOXDMLVHWTMG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound S=C1NC(N)=NC2=C1C=CN2 JOGOXDMLVHWTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NIVFVAZIYOKLCC-UHFFFAOYSA-N 4-prop-1-ynyl-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C#CC)=CNC(=O)C2=C1 NIVFVAZIYOKLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UAQOYBJXXMLVQI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC1=CN=C(O)N=C1 UAQOYBJXXMLVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SHLJOANTPJWIHS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=CN=CNC1=O SHLJOANTPJWIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FOBKVGCKGMWLDD-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-yl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC=C1C1=CC=CC=N1 FOBKVGCKGMWLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZUZJVLPAKJIBP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,2-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N=C(N)N=C2NNC=C21 BZUZJVLPAKJIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CEQNENJYRNPLPQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,2-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound S=C1N=C(N)N=C2NNC=C21 CEQNENJYRNPLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BLYYQDFZPGAAQM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound COC1=CC=NC(O)=N1 BLYYQDFZPGAAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AVBPTIYKXNVKNJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2 AVBPTIYKXNVKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OEEYCNOOAHGFHL-UHFFFAOYSA-N 8-azahypoxanthine Chemical compound O=C1N=CN=C2NNN=C12 OEEYCNOOAHGFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WXJVQHWAFBGNLS-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C(C)=CC=CC2=C1 WXJVQHWAFBGNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MJJDPSZRCPHHFO-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=2N=CNC(C21)=S Chemical compound CN1N=CC=2N=CNC(C21)=S MJJDPSZRCPHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OLAFFPNXVJANFR-UHFFFAOYSA-N DG Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1NC=C2 OLAFFPNXVJANFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XUBOOEPACDFUBU-UHFFFAOYSA-N NC1=C2N(C(NC2N=CN1)=O)C Chemical compound NC1=C2N(C(NC2N=CN1)=O)C XUBOOEPACDFUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZHSSTJKANFCVAA-UHFFFAOYSA-N NC=1NC(C2=C(N1)C=NN2C)=O Chemical compound NC=1NC(C2=C(N1)C=NN2C)=O ZHSSTJKANFCVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PYAOPMWCFSVFOT-UHFFFAOYSA-N tisopurine Chemical compound SC1=NC=NC2=C1C=NN2 PYAOPMWCFSVFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZRAKSCBDFIHPR-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(O)=NC=C21 KZRAKSCBDFIHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFQKKZBONXZYLH-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)N=CC2=N1 WFQKKZBONXZYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHPHZBUWFWGTHG-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-thiazol-2-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC=C1C1=NC=CS1 FHPHZBUWFWGTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNGUIFCJLKENCH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydrotriazolo[4,5-d]pyrimidine-7-thione Chemical compound S=C1N=C(N)N=C2NNN=C21 GNGUIFCJLKENCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIJLJNRYFCNFTD-UHFFFAOYSA-N chembl3273108 Chemical compound O=C1NC(=O)NC=C1C1=NC=CN1 WIJLJNRYFCNFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 51
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 abstract description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 24
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 21
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- TZDMCKHDYUDRMB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CN(CC(O)=O)C(=O)NC1=O TZDMCKHDYUDRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphoryloxy-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical class O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003294 thymin-1-yl group Chemical group [H]N1C(=O)N(*)C([H])=C(C1=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HYJQWMUBCRPGDS-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=NC=CS1 HYJQWMUBCRPGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFYDWLYPIXHPML-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N1N=C([N+]([O-])=O)N=C1 SFYDWLYPIXHPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 C*(C)(C(*(CC(*(CCCC1=C=CC=C(C)N1)C(CCC*)C(C)=O)=O)C=C1C)=O)C1=O Chemical compound C*(C)(C(*(CC(*(CCCC1=C=CC=C(C)N1)C(CCC*)C(C)=O)=O)C=C1C)=O)C1=O 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- AKIVBPMKPCQWFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-aminoethylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCCN AKIVBPMKPCQWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CIIBBRJFKALYAK-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=NN=CS1 CIIBBRJFKALYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- PJFWBSLAJQMJJS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)acetic acid Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(O)=O PJFWBSLAJQMJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBCRUFBERFZWQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)acetic acid Chemical compound NC=1C=CN(CC(O)=O)C(=O)N=1 KBCRUFBERFZWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHVNWGFYTKKIJO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)acetic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)=O HHVNWGFYTKKIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PSXWNITXWWECNY-LPVGZGSHSA-N dTDP-4-dehydro-beta-L-rhamnose Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C(=O)[C@H](C)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 PSXWNITXWWECNY-LPVGZGSHSA-N 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QSVRKYBFLOYUFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=NN=CO1 QSVRKYBFLOYUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLKDGYRKXGSBKY-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-sulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=NC=CO1 GLKDGYRKXGSBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZRGITJDFXGGDL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]-[2-[(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N(CC(O)=O)CCNS(=O)(=O)C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)S1 KZRGITJDFXGGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRNYHBWQARODFG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]-[2-[[5-(2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N(CC(O)=O)CCNS(=O)(=O)C1=NN=C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)S1 FRNYHBWQARODFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQNVOHNEBZIHGC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]-[2-[[5-(4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N(CC(O)=O)CCNS(=O)(=O)C1=NN=C(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)S1 XQNVOHNEBZIHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATYUCXIJDKHOPX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]-3,5-dimethoxyphenoxy]pentanoic acid Chemical compound COC1=CC(OCCCCC(O)=O)=CC(OC)=C1CNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ATYUCXIJDKHOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- XVAMCHGMPYWHNL-UHFFFAOYSA-N bemotrizinol Chemical compound OC1=CC(OCC(CC)CCCC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(OCC(CC)CCCC)=CC=2)O)=N1 XVAMCHGMPYWHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ROIYLEWXLXSBSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(5-benzoyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ROIYLEWXLXSBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCPUUVBNOPQIPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C OCPUUVBNOPQIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKUJSPMGVLEBDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(2,4-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FKUJSPMGVLEBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMLWJCMRGNCUJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl BMLWJCMRGNCUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYYBGJEWQUONL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(2-chloro-4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl IAYYBGJEWQUONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDWXWTMZUVAINO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O QDWXWTMZUVAINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZRKSMOBVLWNFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VZRKSMOBVLWNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWSFUOBSHZSAAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]-[2-[(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC(=O)N(CC(=O)OCC)CCNS(=O)(=O)C(S1)=NN=C1C1=CC=CC=C1 BWSFUOBSHZSAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical class SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical class COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSILAFDVJZUQPI-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2SC(S(=O)(=O)Cl)=NC2=C1 HSILAFDVJZUQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIPZPJNPYSZGO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonyl]piperazin-2-one Chemical compound CC1=CSC(S(=O)(=O)N2C(CNCC2)=O)=N1 PIIPZPJNPYSZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJRQTVKEZFAQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl]piperazin-2-one Chemical compound S1C(C)=NN=C1S(=O)(=O)N1C(=O)CNCC1 GXJRQTVKEZFAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFUZRTMDICCYFE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[(5-benzoyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N1CC(=O)N(S(=O)(=O)C=2SC(=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 LFUZRTMDICCYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAIKDTGXMVEIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[5-(2,4-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N1CC(=O)N(S(=O)(=O)C=2SC(=NN=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 JAIKDTGXMVEIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWOPMSLTCCKIBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[5-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N1CC(=O)N(S(=O)(=O)C=2SC(=NN=2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)CC1 HWOPMSLTCCKIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEHAVSXFAGYHTC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[5-(2-chloro-4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N1CC(=O)N(S(=O)(=O)C=2SC(=NN=2)C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)Cl)CC1 YEHAVSXFAGYHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPANXJWXKXZEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[[5-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N1CC(=O)N(S(=O)(=O)C=2SC(=NN=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 DYPANXJWXKXZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUMMGBGANDPCM-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonyl]piperazin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN=C(S(=O)(=O)N2C(CNCC2)=O)S1 KJUMMGBGANDPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXCAOKBHCTYTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=CSC(S(=O)(=O)NCCN(CC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 GYXCAOKBHCTYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEWFVOHTOVAZEK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC1=NN=C(S(=O)(=O)NCCN(CC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)S1 MEWFVOHTOVAZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTRAWMUFLWIQG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfonylamino)ethylamino]acetic acid Chemical class OC(=O)CNCCNS(=O)(=O)C1=NN=CS1 QKTRAWMUFLWIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJKGCKFMMTGME-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxycarbonylamino)-6-oxo-3h-purin-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(COC(=O)NC2=NC3=C(C(N2)=O)N=CN3CC(=O)O)=C1 KVJKGCKFMMTGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGZVALGHHYRQFC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(benzhydryloxycarbonylamino)-6-oxo-3h-purin-9-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NC(C(N=2)=O)=C1NC=2NC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JGZVALGHHYRQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVZFTCNJJMSMF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]-6-oxo-3h-purin-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)NC(NC1=O)=NC2=C1N=CN2CC(O)=O VRVZFTCNJJMSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKJDIJIGKXLPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-benzoyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N(CC(O)=O)CCNS(=O)(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)S1 LYKJDIJIGKXLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKBDDMKQHVLHK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(2,4-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N(CC(O)=O)CCNS(=O)(=O)C1=NN=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)S1 PDKBDDMKQHVLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCFAQBLEDSFGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N(CC(O)=O)CCNS(=O)(=O)C1=NN=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)S1 RGCFAQBLEDSFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQNCNLPMJUJKI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(2-chloro-4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N(CC(O)=O)CCNS(=O)(=O)C1=NN=C(C=2C(=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)Cl)S1 YLQNCNLPMJUJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVNLOLJAFAGFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N(CC(O)=O)CCNS(=O)(=O)C1=NN=C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)S1 NDVNLOLJAFAGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSXNTNMISVBBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC(O)=O)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VDSXNTNMISVBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGRPGWJESKUNU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxycarbonylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C=CC(NC(=O)OCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=N1 LDGRPGWJESKUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWKJWIKZUONJA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzhydryloxycarbonylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C=CC(NC(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 VPWKJWIKZUONJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHAETQWSWWMHA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]-2-oxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)NC1=NC(=O)N(CC(O)=O)C=C1 UEHAETQWSWWMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJYMBPRBSXVKCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1,3-benzodioxol-5-ylmethoxycarbonylamino)purin-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(COC(=O)NC2=C3N=CN(C3=NC=N2)CC(=O)O)=C1 VJYMBPRBSXVKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKPROASZKHXHB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzhydryloxycarbonylamino)purin-9-yl]acetic acid Chemical compound N1=CN=C2N(CC(=O)O)C=NC2=C1NC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FTKPROASZKHXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPHDSRYZHJYLI-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]purin-9-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)=O SPPHDSRYZHJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNKWZXBYZCVICP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]-[2-[(5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC=1SC(S(=O)(=O)NCCN(CC(O)=O)C(=O)CN2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)=NC=1C1=CC=CC=C1 BNKWZXBYZCVICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBIXXXFDSLALC-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)C(=O)OC(C)(C)C SPBIXXXFDSLALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound SC1=NN=CS1 JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical class SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNDPWWWWGANCT-UHFFFAOYSA-N 3h-oxadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1NC=CO1 URNDPWWWWGANCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBASQVHTNABEU-UHFFFAOYSA-N 3h-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1NC=CS1 RPBASQVHTNABEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTDYIHPDHQFFBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonyl]piperazin-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CSC(S(=O)(=O)N2CC(=O)NCC2)=N1 QTDYIHPDHQFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJGNVLBDKPLMX-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl]piperazin-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.S1C(C)=NN=C1S(=O)(=O)N1CC(=O)NCC1 UOJGNVLBDKPLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical class CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGABHGGUMBVTHN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN=C(S(Cl)(=O)=O)S1 IGABHGGUMBVTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKOSKEYNEFLEOG-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C=2SC(=NN=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 LKOSKEYNEFLEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIJMOZFNDJXSV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NN=C(S(Cl)(=O)=O)S1 XOIJMOZFNDJXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOLSCPWPUIXSE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NN=C(S(Cl)(=O)=O)S1 QAOLSCPWPUIXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGUZLANAQQUAR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN=C(S(Cl)(=O)=O)S1 PQGUZLANAQQUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPOCOMKGJUXNU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NN=C(S(Cl)(=O)=O)S1 HQPOCOMKGJUXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHBULPDRJKGW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3,5-dimethoxyphenoxy]pentanoic acid Chemical compound COC1=CC(OCCCCC(O)=O)=CC(OC)=C1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JOAHBULPDRJKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFKOKYILIGIPO-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-4-phenyl-1,3-thiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound S1C(S(=O)(=O)Cl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HUFKOKYILIGIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXXMBKPEWGNCT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NN=C(S(Cl)(=O)=O)S1 PFXXMBKPEWGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZMEBGVGLOUCU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-[4-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CSC(S(=O)(=O)N2C(CN(CC2)C(=O)CN2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)=O)=N1 XSZMEBGVGLOUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELSOFIWKGAPFF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-[4-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound S1C(C)=NN=C1S(=O)(=O)N1C(=O)CN(C(=O)CN2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1 JELSOFIWKGAPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBXGOWAKFPHJA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-[4-[(5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC=1SC(S(=O)(=O)N2C(CN(CC2)C(=O)CN2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)=O)=NC=1C1=CC=CC=C1 JWBXGOWAKFPHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZYXZNCMFUJDO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-[4-[[5-(2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N1CC(=O)N(S(=O)(=O)C=2SC(=NN=2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 JXZYXZNCMFUJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWUEMZZCUNVCP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-[4-[[5-(4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonyl]-3-oxopiperazin-1-yl]-2-oxoethyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N1CC(=O)N(S(=O)(=O)C=2SC(=NN=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 BLWUEMZZCUNVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLGVVDWWNXAMT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[2-oxo-2-[3-oxo-4-[(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]ethyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC(=O)N1CC(=O)N(S(=O)(=O)C=2SC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 AKLGVVDWWNXAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEURBNNOUOEQGT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound S1C(S(Cl)(=O)=O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C CEURBNNOUOEQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVZOZLOYJYUIH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonyl chloride Chemical compound S1C(S(=O)(=O)Cl)=NN=C1C1=CC=CC=C1 BYVZOZLOYJYUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSJHCLLEZFGNL-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCN)=O.C(C)OC(CNCCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCN)=O.C(C)OC(CNCCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C)=O CQSJHCLLEZFGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSKGXPJWBMRLB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCN)=O.C(C)OC(CNCCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCN)=O.C(C)OC(CNCCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C1=CC=CC=C1)=O CCSKGXPJWBMRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTQLVODVQOUQL-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCN)=O.C(C)OC(CNCCNS(=O)(=O)C=1SC=C(N1)C)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCN)=O.C(C)OC(CNCCNS(=O)(=O)C=1SC=C(N1)C)=O VSTQLVODVQOUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYLPEQWRKGUIA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CNCCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(S1)S(=O)(=O)NCCN(CC(=O)O)C(CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)=O Chemical compound C(C)OC(CNCCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(S1)S(=O)(=O)NCCN(CC(=O)O)C(CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)=O MZYLPEQWRKGUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBMIZUAHMWMND-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N=C=NCCCN(C)C.ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(S1)S(=O)(=O)N1C(CN(CC1)C(CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)=O)=O Chemical compound Cl.C(C)N=C=NCCCN(C)C.ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(S1)S(=O)(=O)N1C(CN(CC1)C(CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)=O)=O VRBMIZUAHMWMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJMDKUMXWKMTJ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(S1)S(=O)(=O)NCCNCC(=O)O.C(C)OC(CN(C(CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)=O)CCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(S1)S(=O)(=O)NCCNCC(=O)O.C(C)OC(CN(C(CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)=O)CCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O RTJMDKUMXWKMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCWQSVGOLQDHH-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(S1)S(=O)(=O)NCCNCC(=O)O.C(C)OC(CN(C(CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)=O)CCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(S1)S(=O)(=O)NCCNCC(=O)O.C(C)OC(CN(C(CN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1)=O)CCNS(=O)(=O)C=1SC(=NN1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O OMCWQSVGOLQDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWHVUNQPYWNDG-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-[(4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)oxy]methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 VUWHVUNQPYWNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- AMJKGARLVCCQLA-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxymethylidene(dimethyl)azanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC=[N+](C)C)N=NC2=C1 AMJKGARLVCCQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical class SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSZGBHNIHLIAA-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;fluoride Chemical compound [F-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KFSZGBHNIHLIAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPTUIFFMTUNXLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(5-benzoyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC(=O)N(CC(=O)OCC)CCNS(=O)(=O)C(S1)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LPTUIFFMTUNXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHLMMVCFGYXCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=CC=C1 SGHLMMVCFGYXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOSPTHQEONWDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(2,4-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC(=O)N(CC(=O)OCC)CCNS(=O)(=O)C(S1)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MMOSPTHQEONWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFKCCNQAHSJIFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC(=O)N(CC(=O)OCC)CCNS(=O)(=O)C(S1)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl GFKCCNQAHSJIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZGIGUKEQZQGIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(2-chloro-4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC(=O)N(CC(=O)OCC)CCNS(=O)(=O)C(S1)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl WZGIGUKEQZQGIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVHLLSEIWVTBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MVVHLLSEIWVTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCQPFBQNFXEAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC(=O)N(CC(=O)OCC)CCNS(=O)(=O)C(S1)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O DTCQPFBQNFXEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLKYUOLLHPNKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethyl-[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC(=O)N(CC(=O)OCC)CCNS(=O)(=O)C(S1)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MMLKYUOLLHPNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLBMWXMUPGEKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[5-(4-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]sulfonylamino]ethylamino]acetate Chemical compound S1C(S(=O)(=O)NCCNCC(=O)OCC)=NN=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ILLBMWXMUPGEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUWRTDAWNZQBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)acetyl]-[2-[(5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)sulfonylamino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C1=C(C)C(=O)NC(=O)N1CC(=O)N(CC(=O)OCC)CCNS(=O)(=O)C(SC=1C)=NC=1C1=CC=CC=C1 CZUWRTDAWNZQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N methyl L-cysteinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical group O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMKKCWDLKMPGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropylpropan-1-amine;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCCN(CCC)CCC RGMKKCWDLKMPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1.発明の属する分野:
本発明はPNAオリゴマーの製造に適したモノマーに関する。また本発明は該モノマーの前駆物質に関し、ならびに該前駆物質からPNAモノマーを作成する方法に関する。さらに、本発明はPNAモノマーを使用してPNAオリゴマーを作成する方法に関する。
この20年間、リン酸基、リボース環、または核酸塩基の修飾によってオリゴヌクレオチドの特性を最適化する試みの結果、DNA診断学、アンチセンスおよびアンチジーン(antigene)形式での薬物療法学(治療学)、ならびに分子生物学およびバイオテクノロジーの基礎研究の分野で適用するための新規オリゴヌクレオチド誘導体が多数発見されている(U. Englisch and D. H. Gauss, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 613-629; A. D. Mesmaeker et al. Curr. Opinion Struct. Biol. 1995, 5, 343-355; P. E. Nielsen, Curr. Opin. Biotech., 2001, 12, 16-20.)。最も注目すべき発見は、デンマークのグループNielsen、Egholm、Buchardt、およびBergによって報告されたペプチド核酸の発見である(P. E. Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500)。PNAは、N−(2−アミノエチル)グリシンポリアミドがリン酸基−リボース環主鎖に取って代わり、ならびにメチレン−カルボニルリンカーが天然ならびに非天然の核酸塩基をN−(2−アミノエチル)グリシンの中心のアミンに連結しているDNAアナログである。天然構造に対する抜本的な変化にもかかわらず、PNAはワトソン−クリック塩基対合則にしたがってDNAならびにRNAに配列特異的に結合可能である。PNAは、その対応する天然の核酸より高い親和性で相補的核酸に結合する。これは主鎖上の負電荷を欠き、結果的に電荷−電荷反発が低下していること、および好都合な幾何学的要因に部分的に起因する(S. K. Kim et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 6477-6481; B. Hyrup et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 7964-7970; M. Egholm et al., Nature, 1993, 365, 566-568; K. L. Dueholm et al., New J. Chem., 1997, 21, 19-31; P. Wittung et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7049-7054; M. Leijon et al., Biochemistry, 1994, 9820-9825.)。また、結果として生じるPNA/DNA二重鎖の熱安定性はハイブリダイゼーション溶液の塩濃度とは無関係であることが実証された(H. Orum et al., BioTechniques, 1995, 19, 472-480; S. Tomac et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5544-5552.)。ならびに、PNAは平行または逆平行様式で結合することができ、逆平行様式が好ましい(E. Uhlman et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2632-2635.)。
一般に、PNAオリゴマーは、確立された固相ペプチド合成プロトコルを使用して合成される。モノマーに関する新規ストラテジーが複数のグループによって独立して開発され、PNAオリゴマー合成が最適化されている。PNAモノマーの製造は、適切に保護されたN−(2−アミノエチル)グリシンおよび適切に保護された核酸塩基酢酸誘導体の合成、その後の両者のカップリングに分けることができる。
本発明は、PNAオリゴマー合成中の効率増加、高収率、および利便性のための新規モノマーを提供する。別の目的は、装置、例えばPNAオリゴマー合成用の自動シンセサイザーに好都合に適用することができるPNAモノマーを提供することである。本発明の新規モノマーは以下の一般式Iを有する化合物である:
Eは硫黄または酸素であってよく、
Jは窒素またはC−R’であってよく
R1、R’は独立して、H、ハロゲン、例えばF、Cl、BrまたはI、CF3、アルキル、好ましくはC1−C4アルキル、または以下の一般式を有するアリールであってよく:
R3は、H、アルキル、好ましくは(C1−C4)アルキル(例えばメチル、エチル、およびt−ブチル)、またはアリールであってよい。
図面に記載されている式は単に例示用のバージョンであり、特許請求の範囲に特定の式が引用される場合、本明細書の本文において考察されるバージョンを意味することが理解されよう。
一般式Iを有する新規モノマーの製造に関する第一段階は、式IIを有するN−[2−(1,3,4−チアジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、チアゾールまたはオキサゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−グリシン誘導体の合成である:
一般式Iを有するモノマーの合成に関する、式IVを有する第一の前駆物質シントンは、式IIを有するN−[2−(1,3,4−チアジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、チアゾール、またはオキサゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−グリシン誘導体から、加水分解、第2級アミンの保護、環化、および第2級アミンの保護基の脱保護によって製造する(図4)。
本発明の方法にしたがい、少なくとも2つの方法によって一般式Iを有するPNAモノマーを合成してよい。図5では、PNAモノマー合成の第一のアプローチは、環化反応前に、保護または非保護の核酸塩基酢酸部分を、保護された直線状の主鎖に導入する方法である。あるいは、保護された直線状の主鎖の環化から出発し、次いで環化された主鎖を脱保護し、保護または非保護の核酸塩基酢酸部分をカップリングさせて、所望の生成物を作成することにより、PNAモノマーを合成してよい。
一般式Vを有する直線状部分は、一般式IIを有する保護された直線状の主鎖から、カップリング試薬を使用して核酸塩基酢酸部分をアシル化することによって製造する。これは図5に示される通りである。
あるいは、カルボン酸の活性化は、クロロギ酸アルキルまたはアルカノイルクロライドを非求核性有機塩基とともに使用して混合無水物を形成させることによって行うことができる。ハロギ酸アルキルまたはアルカノイルクロライドの例には、非限定的に、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、ピバロイルクロライド、およびアダマンタン(adamantine)カルボキシルクロライドが含まれる。最も好ましい酸クロライドはクロロギ酸イソブチルである。クロロギ酸イソブチルを使用する環化反応は、−30℃〜10℃の範囲の温度で、無水の適切な溶媒中のカルボン酸および非求核性有機塩基の反応溶液にクロロギ酸イソブチルをゆっくり加えることによって行う。非求核性有機塩基の例には、非限定的に、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、およびN−エチルモルホリンが含まれる。好ましい非求核性有機塩基はN−メチルモルホリンである。無水の適切な溶媒の例には、非限定的に、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル(diisoproyl ether)、およびテトラヒドロフランが含まれる。好ましい溶媒はジクロロメタンおよびテトラヒドロフランである。好ましい反応温度は、−20℃でのクロロギ酸イソブチルの添加完了後に反応混合物が約0℃にゆっくり加温されることを許容する温度である。
代替法として、保護または非保護の核酸塩基酢酸部分を以下の一般式IVを有する環状前駆物質にカップリングさせることによって本発明のPNAモノマーを製造してよい:
本発明の核酸塩基の例には、非限定的に、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウリジン、2,6−ジアミノプリン、および天然または非天然起源の核酸塩基、これらは図1および図2に記載される、が含まれる。好ましい核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、およびチミンである。PNAオリゴマーの合成に関して、保護基によって核酸塩基を保護してよい。保護基は以下に挙げる基であってよいが、これらに限定されない:Boc、アダマンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(P. E. Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500; M. Egholm et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 9677-9679; M. Egholm et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1895-1897; M. Egholm et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 800-801; K. L. Dueholm et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 5767-5773;WO 92/20702)、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル(3,4-dimethoyxbenzyloxycarbonyl)、ベンズヒドリルオキシカルボニル(米国特許第6,133,444号)、ピペロニルオキシカルボニル誘導体、2−メチルチオエトキシカルボニル(米国特許第6,063,569号)、Mmt(G. Breipohl et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 665-670)、または酸不安定性保護基(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Edition, pp 494~653)。
好ましいR3はメチルまたはエチルである。
本発明のモノマーを使用するPNAオリゴマー合成には、化学文献に既に報告されている種々の組み合わせの合成方法を一般に適用可能である。これらの方法には、非限定的に、固相合成および液相(solution phase)合成が含まれる。上記様式でPNAモノマーを合成した後、適切な支持体材料上の固相合成によってPNAオリゴマーを構築する。該適切な支持体材料は、例えば、非限定的に、ポリスチレン、ポリオキシエチレン修飾型ポリスチレン、例えばCLEAR(登録商標)、Tentagel(登録商標)またはControlled Pore Glass、これは分解性アミン官能基を潜在的に含有するアンカー基を備えている、である。固相合成では、本発明の第一のPNAモノマーをカップリング反応によって固形支持体に包含させる。次の段階は所望のPNAオリゴマー配列の体系的生成である。この生成には、脱保護/カップリング/キャッピングの反復サイクルが含まれる。最後にカップリングされたモノマー上の主鎖保護基、1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルまたはチアゾール−2−スルホニル基を、有機塩基の存在下で適切なチオールで処理することによって量的に除去し、末端の遊離アミンを遊離させる。PNAオリゴマーの合成が完了した後、該オリゴマーを固形支持体から切断し、カチオンスカベンジャーであるクレゾールを含有するTFA中でほぼ室温で1〜2時間インキュベートすることによって核酸塩基保護基を同時に除去する。
2. 末端の保護アミン基を有するアミノ酸、リンカー、またはPNAモノマーを樹脂に包含させる段階。
3. 洗浄する段階。
4. 有機塩基の存在下で無水酢酸を用いてキャッピングする段階。
5. 洗浄する段階。
6. スルホンアミド中の反応型アセチル基上で切断する段階。
7. 洗浄する段階。
8. スルホニル基を脱保護する段階。
9. 洗浄する段階。
10. モノマーを加える段階。
11. 第3段階に戻り、第4〜第11段階を反復する段階。
t−Boc tert−ブチルオキシカルボニル
AOP O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
BBC 1−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−ビス(ピロリジノ)ウロニウムヘキサフルオロホスファート
BDMP 5−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1−メチル 2H−ピロリウムヘキサクロロアンチモナート
BDP ベンゾトリアゾール−1−イルジエチルホスファート
BEMT 2−ブロモ−3−エチル−4−メチルチアゾリウムテトラフルオロボラート
BTFFH ビス(テトラメチレンフルオロホルムアミジニウム)ヘキサフルオロホスファート
BOMI ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−N,N−ジメチルメタンイミニウムヘキサクロロアンチモナート
BOI 2−(ベンゾトリアゾール−1−イル)オキシ−1,3−ジメチル−イミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート
BOP ベンゾトリアゾリル−1−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(benzotriazolyl-1-oxy-tris(dimethylamino)phophonium hexafluorophosphate)
BOP−Cl ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド
BroP ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(bromotris(dimethylamino)phophonium hexafluorophosphate)
CDI カルボニルジイミダゾール
CIP 2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート
DMF ジメチルホルムアミド
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEPBT 3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン
Dpp−Cl ジフェニルホスフィン酸クロライド
EDCI 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EEDQ 2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
Fmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
FDPP ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナート
HAPyU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−ビス(テトラメチレン)ウランヘキサフルオロホスファート
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウランヘキサフルオロホスファート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウランヘキサフルオロホスファート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HODhbt 3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン
HOSu ヒドロキシスクシンイミド
HOTT S−(1−オキシド−2−ピリジニル)−1,1,3,3−テトラメチルチオウロニウムヘキサフルオロホスファート
MSNT 2,4,6−メシチレンスルホニル−3−ニトロ−1,2,4−トリアゾリド
Mmt 4−メトキシフェニルジフェニルメチル
NEPIS N−エチル−5−フェニルイソキサゾリウム−3’−スルホナート
PyAOP 7−アゾベンゾトリアゾリルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(7-azobenzotriazolyoxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)
PyBOP ベンゾトリアゾリル−1−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
PyBroP ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
PyCloP クロロトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(chlorotris(pyrrolydino)phophonium hexafluorophosphate)
TAPipU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−ビス(ペンタメチレン)ウランテトラフルオロボラート
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウランテトラフルオロボラート
TDO 2,5−ジフェニル−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−ヒドロキシチオフェンジオキシド
TFA トリフルオロ酢酸
TFFH テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
TOTT S−(1−オキシド−2−ピリジニル)−1,1,3,3−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート
TDBTU 2−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボラート
TNTU O−[(5−ノルボネン−2,3−ジカルボキシイミド)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(O-[(5-norbonene-2,3-dicarboximido)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate]
TOTU O−[(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ]−1,1,3.3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TPTU O−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TSTU O−(N−スクシンイミジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ジクロロメタン(50mL)中の、Will(D. W. Will et al., Tetrahedron, 1995, 51, 12069.)によって記載されるように製造されたN−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HCl(1.4g、6.4mmol)の溶液に、5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライド(1.5g、5.1mmol)を0℃で加えた。次いでトリエチルアミン(2.7mL)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温でさらに2時間撹拌し、水(30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに付して、固形物として標題化合物(1.1g、2.7mmol、53%)を得た。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ8.08 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.14 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ8.05 (d, 2H), 7.60-7.56 (m, 3H), 4.02 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.14 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−(2,5−ジクロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.15 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−(4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6)δ8.42 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 6.40 (brs, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.15 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−(2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (MHz ; DMSO-d6)δ8.16 (d, 1H), 7.81-7.78 (m, 3H), 4.02 (q, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.15 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ8.60 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H) 4.05 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.16 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6)δ8.29 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 5.65 (brs, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.17 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ8.40 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H) 4.07 (q, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.18 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ4.07 (q, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 1.18 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを4−メチル−チアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ7.68 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ7.46 (d, 2H), 7.36-7.24 (m, 4H), 7.19-7.11 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.16 (t, 3H)。
実施例1の手順の通り、N−(2−アミノエチル)−グリシンエチルエステル2HClを5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−スルホニルクロライドと反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ7.68 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 1.16 (t, 3H)。
DMF30mL中のN−{2−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステル(4.05g、10mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物1.68g(11mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド2.27g(11mmol)および(チミン−1−イル)−酢酸1.84g(10mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物(4.85g、8.5mmol、85%)を得た。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.28 (s, 0.6H), 11.26 (s, 0.4H), 9.15 (brs, 0.6H), 9.00 (brs, 0.4H), 8.07 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.31 (s, 0.6H), 7.24 (s, 0.4H), 4.65 (s, 1.2H), 4.47 (s, 0.8H), 4.31 (s, 0.8H), 4.16 (q, 0.8H), 4.06 (q, 1.2H), 4.03 (s, 1.2H), 3.55 (t, 1.2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.23 (t, 0.8H), 1.73 (s, 3H), 1.21 (t, 1.2H), 1.16 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−[2−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−グリシンエチルエステルを(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.28 (s, 0.6H), 11.26 (s, 0.4H), 9.08 (brs, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.32 (s, 0.6H), 7.24 (s, 0.4H), 4.65 (s, 1.2H), 4.47 (s, 0.8H), 4.32 (s, 0.8H), 4.16 (q, 0.8H), 4.06 (q, 1.2H), 4.04 (s, 1.2H), 3.56 (t, 1.2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.24 (t, 0.8H), 1.73 (s, 3H), 1.21 (t, 1.2H), 1.16 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(2,5−ジクロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.27 (s, 0.6H), 11.25 (s, 0.4H), 9.13 (brs, 1H), 8.26 (d, 0.4H), 8.25 (d, 0.6H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.32 (s, 0.6H), 7.23 (s, 0.4H), 4.63 (s, 1.2H), 4.47 (s, 0.8H), 4.32 (s, 0.8H), 4.16 (q, 0.8H), 4.06 (q, 1.2H), 4.04 (s, 1.2H), 3.55 (t, 1.2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.25 (t, 0.8H), 1.73 (s, 3H), 1.22 (t, 1.2H), 1.16 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。
1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.20 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.82 (s, 1.7H), 4.45 (s, 0.3H), 4.42 (s, 0.3H), 4.13 (q, 0.3H), 4.04 (q, 1.7H), 4.01 (s, 1.7H), 3.39 (t, 1.7H), 3.28 (t, 0.3H), 3.16 (t, 1.7H), 3.03 (t, 0.3H), 1.74 (s, 3H), 1.21 (t, 0.6H), 1.16 (t, 2.4H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.29 (s, 0.6H), 11.28 (s, 0.4H), 9.21 (brs, 0.6H), 9.10 (brs, 0.4H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.33 (d, 0.6H), 7.26 (d, 0.4H), 4.68 (s, 1.2H), 4.45 (s, 0.4H), 4.33 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.08 (q, 1.2H), 4.07 (s, 1.2H), 3.59 (t, 1.2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.28 (t, 0.8H), 1.74 (s, 3H), 1.24 (t, 1.2H), 1.18 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.28 (s, 0.6H), 11.25 (s, 0.4H), 9.16 (brs, 1H), 8.62-8.57 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 7.33 (s, 0.6H), 7.24 (s, 0.4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.47 (s, 0.8H), 4.33 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.08 (q, 1.2H), 4.06 (s, 1.2H), 3.57 (t, 1.2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.28 (t, 0.8H), 1.75 (s, 1.8H), 1.74 (s, 1.2H), 1.24 (t, 1.2H), 1.18 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.28 (s, 0.6H), 11.27 (s, 0.4H), 9.11 (brs, 1H), 8.28 (d, 0.6H), 8.27 (d, 0.4H), 8.00 (d, 0.6H), 7.98 (d, 0.4H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.33 (s, 0.6H), 7.25 (s, 0.4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.48 (s, 0.8H), 4.33 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.08 (q, 1.2H), 4.06 (s, 1.2H), 3.57 (t, 1.2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.26 (t, 0.8H), 1.75 (s, 3H), 1.25 (t, 1.2H), 1.17 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.29 (s, 0.6H), 11.28 (s, 0.4H), 9.20 (brs, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.33 (s, 0.6H), 7.26 (s, 0.4H), 4.67 (s, 1.2H), 4.48 (s, 0.8H), 4.33 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.08 (q, 1.2H), 4.06 (s, 1.2H), 3.58 (t, 1.2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.28 (t, 0.8H), 1.75 (s, 3H), 1.24 (t, 1.2H), 1.18 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを[4−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.97 (s, 1H), 9.16 (brs, 1H), 8.40 (d, 0.6H), 8.38 (d, 0.4H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.91 (d, 0.6H), 7.85 (d, 0.4H), 7.45 (d, 4H), 7.37 (t, 4H), 7.29 (t, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.81 (s, 1.2H), 4.63 (s, 0.8H), 4.36 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.07 (s, 1.2H), 4.06 (q, 1.2H), 3.61 (t, 1.2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.27 (t, 0.8H), 1.25 (t, 1.2H), 1.17 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを[6−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.90 (s, 0.45H), 10.89 (s, 0.55H), 9.30 (brs, 0.55H), 9.12 (brs, 0.45H), 8.59 (s, 0.45H), 8.58 (s, 0.55H), 8.39 (d, 0.55H), 8.38 (d, 0.45H), 8.34 (s, 0.55H), 8.33 (s, 0.45H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, 0.55H), 7.89 (d, 0.45H), 7.53 (d, 4H), 7.38 (t, 4H), 7.29 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.39 (s, 1.1H), 5.18 (s, 0.9H), 4.48 (s, 0.9H), 4.23 (q, 0.9H), 4.09 (s, 1.1H), 4.03 (q, 1.1H), 3.73 (t, 1.1H), 3.54 (t, 1.1H), 3.45 (t, 0.9H), 3.29 (t, 0.9H), 1.27 (t, 1.35H), 1.15 (t, 1.65H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを[2−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−グアニン−9−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.65 (brs, 1H), 11.25 (s, 0.45H), 11.23 (s, 0.55H), 9.20 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.82 (s, 0.55H), 7.80 (s, 0.45H), 7.46 (d, 4H), 7.38 (t, 4H), 7.30 (dt, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.15 (s, 1.1H), 4.96 (s, 0.9H), 4.47 (s, 0.9H), 4.22 (q, 0.9H), 4.10 (s, 1.1H), 4.09 (q, 1.1H), 3.69 (t, 1.1H), 3.52 (t, 0.9H), 3.45 (t, 1.1H), 3.29 (t, 0.9H), 1.26 (t, 1.35H), 1.16 (t, 1.65H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを[4−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ10.69 (s, 1H), 9.21 (brs, 0.6H), 9.09 (brs, 0.4H), 8.40 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.92 (d, 0.6H), 7.86 (d, 0.4H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (d, 0.6H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.81 (s, 1.2H), 4.64 (s, 0.8H), 4.37 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.08 (s, 1.2H), 4.08 (q, 1.2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t, 1.2H), 3.47 (t, 1.2H), 3.43 (t, 0.8H), 3.28 (t, 0.8H), 1.24 (t, 1.2H), 1.17 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを[6−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ10.56 (s, 1H), 10.59 (s, 0.55H), 9.31 (brs, 0.55H), 9.11 (brs, 0.45H), 8.57 (s, 0.45H), 8.56 (s, 0.55H), 8.40 (d, 0.55H), 8.39 (d, 0.45H), 8.31 (s, 0.55H), 8.30 (s, 0.45H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.93 (d, 0.55H), 7.91 (d, 0.45H), 7.39 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.38 (s, 1.1H), 5.17 (s, 0.9H), 5.14 (s, 2H), 4.48 (s, 0.9H), 4.23 (q, 0.9H), 4.08 (s, 1.1H), 4.07 (q, 1.1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (t, 1.1H), 3.54 (t, 1.1H), 3.45 (t, 0.9H), 3.29 (t, 0.9H), 1.27 (t, 1.35H), 1.15 (t, 1.65H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを[2−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−グアニン−9−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.39 (brs, 0.45H), 11.36 (brs, 0.55H), 9.20 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 0.55H), 7.92 (d, 0.45H), 7.82 (s, 0.55H), 7.79 (s, 0.45H), 7.37 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.13 (s, 1.1H), 4.93 (s, 0.9H), 4.45 (s, 0.9H), 4.21 (q, 0.9H), 4.08 (s, 1.1H), 4.07 (q, 1.1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (t, 1.1H), 3.49 (t, 1.1H), 3.43 (t, 0.9H), 3.28 (t, 0.9H), 1.25 (t, 1.35H), 1.16 (t, 1.65H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを[4−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ10.71 (s, 1H), 9.22 (brs, 0.6H), 9.08 (brs, 0.4H), 8.40 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.92 (d, 0.6H), 7.86 (d, 0.4H), 7.02 (d, 0.6H), 7.00 (d, 0.4H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.81 (s, 1.2H), 4.64 (s, 0.8H), 4.37 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.08 (s, 1.2H), 4.08 (q, 1.2H), 3.62 (t, 1.2H), 3.47 (t, 1.2H), 3.43 (t, 0.8H), 3.28 (t, 0.8H), 1.24 (t, 1.2H), 1.17 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを[6−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ10.60 (s, 0.45H), 10.59 (s, 0.55H), 9.31 (brs, 0.55H), 9.11 (brs, 0.45H), 8.58 (s, 0.45H), 8.57 (s, 0.55H), 8.40 (d, 0.55H), 8.39 (d, 0.45H), 8.32 (s, 0.55H), 8.31 (s, 0.45H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.93 (d, 0.55H), 7.90 (d, 0.45H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.38 (s, 1.1H), 5.17 (s, 0.9H), 5.11 (s, 2H), 4.48 (s, 0.9H), 4.23 (q, 0.9H), 4.08 (s, 1.1H), 4.07 (q, 1.1H), 3.73 (t, 1.1H), 3.54 (t, 1.1H), 3.45 (t, 0.9H), 3.30 (t, 0.9H), 1.27 (t, 1.35H), 1.15 (t, 1.65H)。
実施例13の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルをN−{[2−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−グアニン−9−イル]−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.37 (brs, 0.4H), 11.35 (brs, 0.6H), 9.20 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.95 (d, 0.6H), 7.92 (d, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 7.79 (s, 0.4H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.14 (s, 3.2H), 4.93 (s, 0.8H), 4.45 (s, 0.8H), 4.21 (q, 0.8H), 4.08 (s, 1.2H), 4.07 (q, 1.2H), 3.65 (t, 1.2H), 3.48 (t, 1.2H), 3.43 (t, 0.8H), 3.27 (t, 0.8H), 1.25 (t, 1.2H), 1.16 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−[2−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−グリシンエチルエステルをN−(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.26 (s, 0.6H), 11.24 (s, 0.4H), 8.90 (brs, 0.6H), 8.78 (brs, 0.4H), 7.72 (d, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 4H), 4.61 (s, 1.2H), 4.48 (s, 0.8H), 4.32 (s, 0.8H), 4.15 (q, 0.8H), 4.06 (s, 1.2H), 4.05 (q, 0.8H), 3.56 (t, 1.2H), 3.44 (t, 2H), 3.30 (t, 0.8H), 1.72 (s, 1.8H), 1.71 (s, 1.2H), 1.21 (t, 1.2H), 1.15 (t, 1.8H)。
実施例13の手順の通り、N−[2−(5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−グリシンエチルエステルをN−(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.26 (s, 1H), 8.58 (brs, 0.6H), 8.50 (brs, 0.4H), 7.68 (d, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 0.6H), 7.25 (s, 4H), 4.60 (s, 1.2H), 4.47 (s, 0.8H), 4.29 (s, 0.8H), 4.13 (q, 0.8H), 4.05 (q, 0.8H), 4.04 (s, 1.2H), 3.52 (t, 1.2H), 3.40 (t, 0.8H), 3.34 (t, 1.2H), 3.17 (t, 0.8H), 2.64 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.20 (t, 1.2H), 1.15 (t, 1.8H)。
N−{2−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステル(2.85g、5.0mmol)をテトラヒドロフラン10mLおよび水20mLの混合溶媒中に懸濁した。水酸化リチウム一水和物(0.84g、20mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)でのモニタリングによる反応完了後、水20mLを加え、次いで反応混合物を1N HCl溶液で酸性化し、pHを3.0〜3.5の範囲に調節した。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、窒素ガスを送り込んで乾燥し、標題化合物(2.44g、4.5mmol、90%)を得た。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.28 (s, 0.5H), 11.24 (s, 0.5H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 0.5H), 7.24 (s, 0.5H), 4.64 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.25 (t, 1H), 1.73 (s, 1.5H), 1.71 (s, 1.5H)
実施例32の手順の通り、N−[2−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.28 (s, 0.55H), 11.25 (s, 0.45H), 9.05 (brs, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.32 (s, 0.55H), 7.24 (s, 0.45H), 4.64 (s, 1.1H), 4.46 (s, 0.9H), 4.20 (s, 0.9H), 3.97 (s, 1.1H), 3.54 (t, 1.1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.24 (t, 0.9H), 1.74 (s, 1.1H), 1.73 (s, 0.9H)
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(2,5−ジクロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.27 (s, 0.6H), 11.24 (s, 0.4H), 9.13 (brs, 1H), 8.26 (d, 0.4H), 8.25 (d, 0.6H), 7.82-7.25 (m, 2H), 7.32 (s, 0.6H), 7.24 (s, 0.4H), 4.62 (s, 1.2H), 4.45 (s, 0.8H), 4.20 (s, 0.8H), 3.97 (s, 1.2H), 3.54 (t, 1.2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.26 (t, 0.8H), 1.73 (s, 3H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ12.85 (brs, 1H), 11.29 (s, 0.5H), 11.25 (s, 0.5H), 8.43-8.39 (m, 2H), 8.36-8.32 (m, 2H), 7.33 (s, 0.5H), 7.25 (s, 0.5H), 4.65 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.27 (t, 1H), 3.03 (t, 0.3H), 1.75 (s, 1.5H), 1.74 (s, 1.5H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ12.95 (brs, 1H), 11.30 (s, 0.55H), 11.28 (s, 0.45H), 9.22 (brs, 0.55H), 9.08 (brs, 0.45H), 8.27-8.23 (m, 1H), 7.99-7.89 (m, 3H), 7.34 (s, 0.55H), 7.27 (s, 0.45H), 4.67 (s, 1.1H), 4.48 (s, 0.9H), 4.24 (s, 0.9H), 4.00 (s, 1.1H), 3.57 (t, 1H), 3.47- 3.41 (m, 2H), 3.33 (t, 0.9H), 1.75 (s, 3H),
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.28 (s, 0.55H), 11.24 (s, 0.45H), 9.26 (brs, 1H), 8.62-8.57 (m, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 7.34 (s, 0.55H), 7.24 (s, 0.45H), 4.65 (s, 1.1H), 4.46 (s, 0.9H), 4.20 (s, 0.9H), 3.99 (s, 1.1H), 3.56 (t, 1.1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.29 (t, 0.9H), 1.75 (s, 1.1H), 1.73 (s, 0.9H)
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.28 (s, 0.5H), 11.25 (s, 0.5H), 9.23 (brs, 1H), 8.29 (d, 0.5H), 8.27 (d, 0.5H), 7.99 (d, 0.5H), 7.97 (d, 0.5H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.34 (s, 0.5H), 7.25 (s, 0.5H), 4.65 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.28 (t, 1H), 1.73 (s, 3H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.29 (s, 0.5H), 11.27 (s, 0.5H), 9.28 (brs, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.33 (s, 0.5H), 7.26 (s, 0.5H), 4.66 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.29 (t, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.74 (s, 1H)
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[4−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.95 (brs, 1H), 9.16 (brs, 1H), 8.39 (d, 0.45H), 8.37 (d, 0.55H), 8.06-7.94 (m, 2H), 7.91 (d, 0.45H), 7.84 (d, 0.55H), 7.45 (d, 4H), 7.37 (t, 4H), 7.29 (t, 2H), 6.94 (d, 0.45H), 6.90 (d, 0.55H), 6.80 (s, 1H), 4.79 (s, 0.9H), 4.58 (s, 1.1H), 4.07 (s, 0.9H), 3.98 (s, 1.1H), 3.56 (t, 1.1H), 3.46 (t. 0.9H), 3.41 (t, 1.1H), 3.30 (t, 0.9H)
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[6−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.89 (s, 1H), 8.57 (s, 0.4H), 8.56 (s, 0.6H), 8.38 (d, 0.4H), 8.35 (d, 0.6H), 8.34 (s, 0.4H), 8.32 (s, 0.6H), 8.01-7.91 (m, 1.4H), 7.82 (d, 0.6H), 7.54 (d, 4H), 7.38 (t, 4H), 7.29 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.37 (s, 0.8H), 5.11 (s, 1.2H), 4.12 (s, 1.2H), 3.97 (s, 0.8H), 3.78 (t, 0.8H), 3.54 (t, 0.8H), 3.44 (t, 1.2H), 3.33 (t, 1.2H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[2−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−グアニン−9−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.20 (brs, 1H), 8.38 (d, 0.3H), 8.35 (d, 0.7H), 8.04-7.79 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.46 (d, 4H), 7.37 (t, 4H), 7.28 (dt, 2H), 6.86 (s, 0.3H), 6.85 (s, 0.7H), 5.13 (s, 0.6H), 4.89 (s, 1.4H), 4.02 (s, 1.4H), 3.96 (s, 0.6H), 3.66 (t, 0.6H), 3.51 (t, 0.6H), 3.44 (t, 1.4H), 3.34 (t, 1.4H)
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[4−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ10.71 (brs, 1H), 8.40 (s, 0.5H), 8.38 (s, 0.5H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.92 (d, 0.5H), 7.85 (d, 0.5H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (d, 0.5H), 6.98 (d, 0.5H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.30 (t, 1H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[6−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.56 (s, 1H), 8.57 (s, 0.45H), 8.56 (s, 0.55H), 8.39 (d, 0.45H), 8.38 (d, 0.55H), 8.31 (s, 0.45H), 8.30 (s, 0.55H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.93 (d, 0.45H), 7.87 (d, 0.55H), 7.39 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.37 (s, 0.9H), 5.14 (s, 2H), 5.13 (s, 1.1H), 4.27 (s, 1.1H), 4.00 (s, 0.9H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (t, 0.9H), 3.54 (t, 0.9H), 3.44 (t, 1.1H), 3.31 (t, 1.1H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[2−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−グアニン−9−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.38 (s, 1H), 11.35 (brs, 1H), 9.30 (brs, 0.5H), 9.12 (brs, 0.5H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 0.5H), 7.92 (d, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 7.37 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.30 (t, 1H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[4−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.71 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07-7.95 (m, 2H), 7.92 (d, 0.5H), 7.85 (d, 0.5H), 7.00 (d, 0.5H), 6.99 (s, 1H), 6.98 (d, 0.5H), 6.91 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.29 (t, 1H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[6−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.59 (s, 1H), 8.57 (s, 0.45H), 8.56 (s, 0.55H), 8.39 (d, 0.45H), 8.37 (d, 0.55H), 8.32 (s, 0.45H), 8.30 (s, 0.55H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.93 (d, 0.45H), 7.86 (d, 0.55H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.37 (s, 0.9H), 5.13 (s, 1.1H), 5.12 (s, 2H), 4.21 (s, 1.1H), 3.99 (s, 0.9H), 3.71 (t, 0.9H), 3.54 (t, 0.9H), 3.44 (t, 1.1H), 3.32 (t, 1.1H)。
実施例32の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[2−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−グアニン−9−イル]−アセチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.50 (brs, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2.5H), 7.90 (d, 0.5H), 7.82 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.30 (t, 1H)。
実施例32の手順の通り、N−[2−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−(チミン−1−イル−アセチル)−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.25(s, 0.55H), 11.21 (s, 0.45H), 8.96 (brs, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 4H), 4.60 (s, 1.1H), 4.46 (s, 0.9H), 4.17 (s, 0.9H), 3.99 (s, 1.1H), 3.54 (t, 1.1H), 3.44 (t, 2H), 3.31 (t, 0.9H), 1.73 (s, 1.65H), 1.71 (s, 1.35H)。
実施例32の手順の通り、N−[2−(5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−(チミン−1−イル−アセチル)−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.26 (s, 1H), 8.61 (brs, 0.55H), 8.56 (brs, 0.45H), 7.68 (d, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.27 (s, 0.55H), 7.24 (s, 45H), 4.58 (s, 1.1H), 4.45 (s, 0.9H), 4.17 (s, 0.9H), 3.97 (s, 1.1H), 3.49 (t, 1.1H), 3.38 (t, 0.9H), 3.33 (t, 1.1H), 3.17 (t, 0.9H), 2.63 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(10mL)中のN−[2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−グリシンエチルエステル(616mg、2mmol)の溶液に、水(3mL)に溶解されたLiOH一水和物(252mg、6mmol)の溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、ジ−t−ブチルジカーボナート(655mg、3mmol)を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)でのモニタリングによる反応完了後、真空中でテトラヒドロフランを除去した。残留溶液をエチルエーテル(100mL)で洗浄した。2N HClを加えることによって水層をpH3に酸性化し、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。真空中でろ液を濃縮し、所望の生成物(690mg、91%)を得た。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ8.82 (brs, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.28 (t, 2H), 3.21~3.16 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.38 (s, 4.5H), 1.33 (s, 4.5H)。
実施例51の手順の通り、N−[2−(4−メチル−チアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6)δ12.50 (brs, 1H), 8.29 (s, 0.5H), 8.27 (s, 0.5H), 7.59 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.06~2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (s, 4.5H), 1.23 (s, 4.5H)。
実施例51の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシンエチルエステルを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ9.01 (brs, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 4H), 1.38 (s, 4.5H), 1.30 (4.5H)。
ジクロロメタン(10mL)中のN−[2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−グリシン(760mg、2mmol)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(516mg、2.5mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、ろ過によって沈殿を除去した。ろ液を約3mLに濃縮し、0℃に冷却した。冷却溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。混合物を同温度で2時間撹拌し、エチルエーテル(10mL)をゆっくり加えた。沈殿した生成物をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、白色固形物(602mg、80%)を得た。1H-NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ10.13 (brs, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.87 (s, 3H)。
実施例54の手順の通り、N−[2−(4−メチル−チアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz ; DMSO-d6)δ9.20 (brs, 2H), 7.94 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.46 (s, 3H)。
実施例54の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−(tert−ブトキシカルボニル)−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6)δ9.37 (brs, 2H), 8.15 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 1.41 (s, 9H)。
1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.21g、1.1mmol)をDMF5mL中のN−{2−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−グリシン(0.54g,1.0mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に加えた。次いで沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、窒素ガスを送り込んで乾燥し、標題化合物(0.45g、0.86mmol、86%)を得た。
1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.29 (s, 0.6H), 11.28 (s, 0.4H), 8.13 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.33 (s, 0.6H), 7.27 (s, 0.4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.57 (s, 0.8H), 4.43 (s, 0.8H), 4.29 (s, 1.2H), 4.16 (t, 1.2H), 4.02 (t, 0.8H), 3.94 (t, 1.2H), 3.84 (t, 0.8H), 1.74(s, 3H)。
テトラヒドロフラン(50mL)中のN−[2−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシン(1.02g、2mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(3.3mL、3mmol)を加え、次いで混合物を−20℃に冷却した。同温度で5分間撹拌した後、クロロギ酸イソブチル(3.4mL、26mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物を1時間かけて0℃にゆっくり温めた。次いで反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチルおよびアセトニトリルの混合物に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させ、テトラヒドロフラン−エチルエーテル(1/1、v/v)でトリチュレートし、固形物を沈殿させた。固形物をろ別し、エチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、標題化合物(883mg、90%)を得た。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.30 (s, 0.6H), 11.29 (s, 0.4H), 8.10 (d, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.33 (s, 0.6H), 7.27 (s, 0.4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.58 (s, 0.8H), 4.43 (s, 0.8H), 4.30 (s, 1.2H), 4.17 (t, 1.2H), 4.02 (t, 0.8H), 3.95 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H), 1.73(s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−[2−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.30 (s, 0.6H), 11.28 (s, 0.4H), 8.31 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.33 (s, 0.6H), 7.27 (s, 0.4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.58 (s, 0.8H), 4.43 (s, 0.8H), 4.30 (s, 1.2H), 4.18 (t, 1.2H), 4.04 (t, 0.8H), 3.95 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H), 1.74 (s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.30(s, 0.6H), 11.29 (s, 0.4H), 8.44-8.39(m, 4H), 7,34(s, 0.6H), 7.25(s, 0.4H), 4.69(s, 1.2H), 4.59(s, 0.8H), 4.45(s, 0.8H), 4.31 (s, 1.2H), 4.18(t, 1.2H), 4.05(t, 0.8H), 3.97(t, 1.2H), 3.86(t, 0.8H), 1.75(s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.31(s, 1H), 8.27-8.24(m, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7,35(s, 0.6H), 7.30(s, 0.4H), 4.69(s, 1.2H), 4.61 (s, 0.8H), 4.49 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.21(t, 1.2H), 4.07(t, 0.8H), 3.98 (t, 1.2H), 3.88 (t, 0.8H), 1.75(s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.31 (s, 0.6H), 11.29 (s, 0.4H), 8.65-8.55 (m, 2H), 8.44-8.37 (m, 1H), 7.34 (s, 0.6H), 7.28 (s, 0.4H), 4.68 (s, 1.2H), 4.59 (s, 0.8H), 4.45 (s, 0.8H), 4.32 (s, 1.2H), 4.20 (t, 1.2H), 4.06 (t, 0.8H), 3.97 (t, 1.2H), 3.87 (t, 0.8H), 1.75(s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.30 (s, 0.6H), 11.29 (s, 0.4H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.34 (s, 0.6H), 7.28 (s, 0.4H), 4.68 (s, 1.2H), 4.59 (s, 0.8H), 4.45 (s, 0.8H), 4.31 (s, 1.2H), 4.19 (t, 1.2H), 4.05 (t, 0.8H), 3.96 (t, 1.2H), 3.87 (t, 0.8H), 1.75 (s, 3H)。
DMF3mLに、4−(4−メチル−チアゾール−2−スルホニル)−ピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩0.30g(0.8mmol)、(チミン−1−イル)−酢酸0.147g(0.8mmol)およびPyBOP0.458gを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。真空中でほとんどの溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、1N HCl、水およびブラインで順に洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物0.19g(56%)を得た。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.33 (s, 0.6H), 11.31 (s, 0.4H), 7.90 (d, 1H), 7.35 (s, 0.6H), 7.28 (s, 0.4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.58 (s, 0.8H), 4.39 (s, 0.8H), 4.25 (s, 1.2H), 4.13 (t, 1.2H), 3.98 (t, 0.8H), 3.90 (t, 1.2H), 3.79 (t, 0.8H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。
実施例64に記載の方法Bの手順の通り、4−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニル)−ピペラジン−2−オントリフルオロ酢酸塩を(チミン−1−イル)−酢酸と反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.31 (s, 1H), 7.34 (s, 0.6H), 7.28 (s, 0.4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.58 (s, 0.8H), 4.41 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 4.14 (t, 1.2H), 3.99 (t, 0.8H), 3.92 (t, 1.2H), 3.82 (t, 0.8H), 2.86 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−[(チミン−1−イル)−アセチル]−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.35 (s, 0.6H), 7.29 (s, 0.4H), 4.69 (s, 1.2H), 4.61 (s, 0.8H), 4.48 (s, 0.8H), 4.37 (s, 1.2H), 4.21 (t, 1.2H), 4.07 (t, 0.8H), 3.98 (t, 1.2H), 3.88 (t, 0.8H), 1.76(s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[4−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ8.42 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.90 (d, 0.6H), 7.86 (d, 0.4H), 7.46 (d, 4H), 7.37 (t, 4H), 7.29 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.83 (s, 1.2H), 4.76 (s, 0.8H), 4.52 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.21 (t, 1.2H), 4.06 (t, 0.8H), 4.01 (t, 1.2H), 3.87 (t, 0.8H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[6−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, dH), 8.33 (d, 0.6H), 8.31 (d, 0.4H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.53 (d, 4H), 7.38 (t, 4H), 7.29 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.41 (s, 1.2H), 5.31 (s, 0.8H), 4.63 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.27 (t, 1.2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.90 (t, 0.8H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[2−N−(ベンズヒドリルオキシカルボニル)−グアニン−9−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ11.26 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.46 (d, 4H), 7.38 (t, 4H), 7.30 (t, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.17 (s, 1.2H), 5.09 (s, 0.8H), 4.60 (s, 0.8H), 4.36 (s, 1.2H), 4.25 (t, 1.2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.89 (t, 0.8H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[4−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ10.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.90 (d, 0.6H), 7.87 (d, 0.4H), 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.83 (s, 1.2H), 4.75 (s, 0.8H), 4.52 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.21 (t, 1.2H), 4.06 (t, 0.8H), 4.01 (t, 1.2H), 3.88 (t, 0.8H), 3.76 (s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[6−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ10.57 (s, 1H), 8.59 (s, 0.6H), 8.58 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.4H), 8.42 (s, 0.6H), 8.31 (s, 0.6H), 8.29 (s, 0.4H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.40 (s, 1.2H), 5.31 (s, 0.8H), 5.14 (s, 2H), 4.63 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.28 (t, 1.2H), 4.11 (t, 1.2H), 4.08 (t, 0.8H), 3.90 (t, 0.8H), 3.76 (s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[6−N−(4−メトキシベンジルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.38 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.82 (s, 0.6H), 7.80 (s, 0.4H), 7.38 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.15 (s, 1.2H), 5.07 (s, 0.8H), 4.60 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.25 (t, 1.2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.89 (t, 0.8H), 3.76 (s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[4−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−シトシン−1−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ10.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07-7.95 (m, 2H), 7.91 (d, 0.6H), 7.87 (d, 0.4H), 7.02 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.84 (s, 1.2H), 4.76 (s, 0.8H), 4.52 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.21 (t, 1.2H), 4.06 (t, 0.8H), 4.02 (t, 1.2H), 3.88 (t, 0.8H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[6−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−アデニン−9−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ10.60 (s, 1H), 8.59 (s, 0.6H), 8.58 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.4H), 8.42 (s, 0.6H), 8.31 (s, 0.6H), 8.30 (d, 0.4H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.40 (s, 1.2H), 5.31 (s, 0.8H), 5.11 (s, 2H), 4.63 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.28 (t, 1.2H), 4.12 (t, 0.8H), 4.08 (t, 1.2H), 3.90 (t, 0.8H)。
実施例57の手順の通り、N−{2−[5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−スルホニルアミノ]−エチル}−N−{[2−N−(ピペロニルオキシカルボニル)−グアニン−9−イル]−アセチル}−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.38 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.82 (s, 0.6H), 7.80 (s, 0.4H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.14 (s, 3.2H), 5.07 (s, 0.8H), 4.59 (s, 0.8H), 4.35 (s, 1.2H), 4.24 (t, 1.2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.88 (t, 0.8H)。
実施例57の手順の通り、N−[2−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−(チミン−1−イル−アセチル)−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.30(s, 0.6H), 11.29 (s, 0.4H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.34-7.26 (m, 4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.60 (s, 0.8H), 4.47 (s, 0.8H), 4.33 (s, 1.2H), 4.20 (t, 1.2H), 4.06 (t, 0.8H), 3.95 (t, 1.2H), 3.84 (t, 0.8H), 1.73 (s, 1.65H), 1.74 (s, 3H)。
実施例57の手順の通り、N−[2−(5−メチル−4−フェニル−チアゾール−2−スルホニルアミノ)−エチル]−N−(チミン−1−イル−アセチル)−グリシンを反応させることによって、標題化合物を合成した。1H NMR (500 MHz; DMSO-d6)δ11.30 (s, 0.6H), 11.29 (s, 0.4H), 7.69 (d, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (s, 0.6H), 7.27 (s, 0.4H), 4.66 (s, 1.2H), 4.58 (s, 0.8H), 4.42 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 4.17 (t, 1.2H), 4.03 (t, 0.8H), 3.92 (t, 1.2H), 3.81 (t, 0.8H), 2.68 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。
一般的手順
PNAオリゴマー合成をCLEAR-Base樹脂(Peptide international)上で手動で行った。この樹脂はアミン官能性を有する架橋型エチラートアクリラート樹脂である。この樹脂を、カップリング試薬としてDMF中のHBTUを使用して、PALリンカー(5−[4−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ−3,5−ジメトキシフェノキシ]ペンタン酸(Advanced ChemTech)とカップリングさせた。得られた樹脂をDMF中の20%ピペリジンで処理し、PNAオリゴマー合成のためにPALリンカーのアミン官能基を活性化した。PNAオリゴマーを以下の合成サイクルにしたがって合成した。樹脂についてのすべての反応および洗浄はフリットシリンジ反応器中で行った。
1.10当量の適切なモノマー(DMF中の0.5M酢酸中0.4M)と2時間カップリングさせる。
2.DMFで3回洗浄する。
3.無水酢酸(DMF中の5%無水酢酸および6%ルチジン)で5分間キャッピングする。
4.DMFで2回洗浄する。
5.ピペリジン(DMF中1.0M)を用いて、5分間、スルホンアミド中の反応型アセチル基上で切断する。
6.DMFで3回洗浄する。
7.4−メトキシベンゼンチオールを用いて、15分間、チアゾールまたはチアジアゾール−2−スルホニル基を脱保護する。
8.DMFで3回洗浄する。
上記一般的手順によって標題配列を手動で合成した。この合成では、一般式Iのモノマーであって、式中、Eが硫黄であり;Jが窒素であり;R1が4−クロロ−2−ニトロ−フェニルであり;R2がHであり;ならびに核酸塩基(A、C、およびG)の環外のアミンの保護基がベンズヒドリルオキシカルボニルであるモノマーを使用した。図13はHPLCプロファイルを示す。MALDI−TOF MS:1352.5(M+H)。
Claims (31)
- 以下の式Iを有する化合物:
Eは硫黄または酸素であり;Jは窒素またはC−R’であり;
R1、R’は独立して、H、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたは以下の一般式の1つを有する官能基であり:
R2は、H、またはCH 3 であり;ならびに
Bは、チミン(T)、シトシン(C)、アデニン(A)、グアニン(G)、ウリジン、2,6−ジアミノプリン、5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-クロロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-ブロモピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-ヨードピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン、ピリミジン-4(1H)-オン、5-メチルピリミジン-4(1H)-オン、ピリジン-2(1H)-オン、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、4-アミノピリミジン-2(1H)-オン、2-アミノピリミジン-4(1H)-オン、4-アミノピリミジン-2(1H)-オン、4-アミノ-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン、5-アミノ-1,2,4-トリアジン-3(2H)-オン、2-アミノ-1-メチルピリミジン-4(1H)-オン、ピリミジン-2-アミン、2-アミノピリミジン-4(3H)-オン、5-メチルピリミジン-2(1H)-オン、ピリミジン-2(1H)-オン、4-メトキシピリミジン-2(1H)-オン、9H-プリン-6-アミン、9H-プリン-2,6-ジアミン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミン、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-アミン、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7-ジアミン、2-アミノ-1H-プリン-6(9H)-オン、2-アミノ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン、6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン、5-アミノ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン、5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、2-アミノ-1H-プリン-6(9H)-チオン、2-アミノ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-チオン、6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-チオン、5-アミノ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-チオン、5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-チオン、1H-プリン-6(9H)-オン、3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、1H-プリン-6(9H)-チオン、3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-チオン、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-チオン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-チオン、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-チオン、6-アミノ-7-メチル-4,9-ジヒドロ-1H-プリン-8(7H)-オン、5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(プロパ-1-イニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、1H-ピリミド[5,4-b][1,4]ベンゾオキサジン-2(3H)-オン、3H-ピリミド[4,5-b]インドール-2(9H)-オン、ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,7(3H,8H)-ジオン、3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-c][1,2]オキサジン-7(6H)-オン、6-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、8-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、4-(プロパ-1-イニル)イソキノリン-1(2H)-オン、4-メチル-1H-インドール、5-ニトロ-1H-インドール、1H-イミダゾール-4-カルボキサミド及び4-ニトロ-1H-イミダゾールから選択される天然産または非天然産の核酸塩基であり、この場合、該核酸塩基が環外のアミノ官能基を有するならば、該官能基の保護基が以下から選ばれ、
若しくは、
若しくは、
ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−メチルチオエトキシカルボニルまたはピペロニルオキシカルボニルである、
ことを特徴とする式Iを有する化合物。 - Eが硫黄であり、Jが窒素である、請求項1の化合物。
- Eが硫黄であり、JがCR’であり;ならびに
R1、R’が独立して、H、アルキル、フェニルまたはベンゾイルである、
請求項1の化合物。 - Eが酸素であり、JがCHである、請求項1の化合物。
- R2が、Hである、請求項1の化合物。
- R2が、CH 3 である、請求項1の化合物。
- Bが、チミン(T)、シトシン(C)、アデニン(A)、またはグアニン(G)である、請求項1の化合物。
- Bの環外のアミノ官能基に関する保護基が、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニルまたはピペロニルオキシカルボニルである、請求項1の化合物。
- A1、A2、A3、A4、A5において、該ハロゲンがF、Cl、BrまたはIであり;該アルキルがC1−C4アルキルであり、該アルコキシがC1−C4アルコキシであり;該ハロゲン化アルキルがF−、Cl−、Br−またはI−アルキルであり;該ハロゲン化アルキルがハロゲン化C1−C4アルキルであり;該ハロゲン化アルコキシがF−、Cl−、Br−またはI−アルコキシであり;該ハロゲン化アルコキシがC1−C4アルコキシであり;ならびに、該ハロゲン化フェニルがF−、Cl−、Br−またはI−フェニルである、請求項1の化合物。
- 式Iを有する化合物の製造方法であって、ペプチド合成において通常使用されるカップリング試薬または混合無水物の存在下で式VIの化合物を環化する段階を含み、この場合、該式I及び式VIは以下に表される通りである、製造方法:
Eは硫黄または酸素であり;Jは窒素またはC−R’であり;
R1、R’は独立して、H、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、フェニル、ハロゲン化フェニル、ベンゾイル、アルキルベンゾイル、アルコキシベンゾイルまたはハロゲン化ベンゾイルであり:
R2は、H、または天然または非天然α−アミノ酸の保護または非保護の側鎖であり;ならびに
Bは天然または非天然の核酸塩基であり、この場合、該核酸塩基が環外のアミノ官能基を有するならば、保護基によって該官能基を保護する。 - 式Iを有する化合物の製造方法であって、非求核性有機塩基およびペプチド合成において通常使用されるカップリング試薬の存在下で式IVの化合物を核酸塩基酢酸部分とカップリングさせる反応段階を含み、この場合、該式I及び式IVは以下に表される通りである、製造方法:
Eは硫黄または酸素であり;Jは窒素またはC−R’であり;
R1、R’は独立して、H、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたは以下の一般式の1つを有する官能基であり:
この場合、該核酸塩基酢酸部分は以下に表される通りであり:
- A1、A2、A3、A4、A5において、該ハロゲンがF、Cl、BrまたはIであり;該アルキルがC1−C4アルキルであり、該アルコキシがC1−C4アルコキシであり;該ハロゲン化アルキルがF−、Cl−、Br−またはI−アルキルであり;該ハロゲン化アルキルがハロゲン化C1−C4アルキルであり;該ハロゲン化アルコキシがF−、Cl−、Br−またはI−アルコキシであり;該ハロゲン化アルコキシがC1−C4アルコキシであり;ならびに、該ハロゲン化フェニルがF−、Cl−、Br−またはI−フェニルである、請求項14に記載の方法。
- 以下の式Vを有する化合物:
Eは硫黄または酸素であり;Jは窒素またはC−R’であり;
R1、R’は独立して、H、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたは以下の一般式の1つを有する官能基であり:
R2は、H、またはCH 3 であり;
R3は、H、アルキル、またはアリールであり;ならびに
Bは、チミン(T)、シトシン(C)、アデニン(A)、グアニン(G)、ウリジン、2,6−ジアミノプリン、5-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-クロロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-ブロモピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-ヨードピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、1,2,4-トリアジン-3,5(2H,4H)-ジオン、1,3,5-トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン、ピリミジン-4(1H)-オン、5-メチルピリミジン-4(1H)-オン、ピリジン-2(1H)-オン、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、4-アミノピリミジン-2(1H)-オン、2-アミノピリミジン-4(1H)-オン、4-アミノピリミジン-2(1H)-オン、4-アミノ-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン、5-アミノ-1,2,4-トリアジン-3(2H)-オン、2-アミノ-1-メチルピリミジン-4(1H)-オン、ピリミジン-2-アミン、2-アミノピリミジン-4(3H)-オン、5-メチルピリミジン-2(1H)-オン、ピリミジン-2(1H)-オン、4-メトキシピリミジン-2(1H)-オン、9H-プリン-6-アミン、9H-プリン-2,6-ジアミン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミン、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-アミン、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5,7-ジアミン、2-アミノ-1H-プリン-6(9H)-オン、2-アミノ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン、6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン、5-アミノ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン、5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、2-アミノ-1H-プリン-6(9H)-チオン、2-アミノ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-チオン、6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-チオン、5-アミノ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-チオン、5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-チオン、1H-プリン-6(9H)-オン、3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、1H-プリン-6(9H)-チオン、3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-チオン、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-チオン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-チオン、1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-チオン、6-アミノ-7-メチル-4,9-ジヒドロ-1H-プリン-8(7H)-オン、5-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(プロパ-1-イニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、1H-ピリミド[5,4-b][1,4]ベンゾオキサジン-2(3H)-オン、3H-ピリミド[4,5-b]インドール-2(9H)-オン、ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,7(3H,8H)-ジオン、3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-c][1,2]オキサジン-7(6H)-オン、6-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、8-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、4-(プロパ-1-イニル)イソキノリン-1(2H)-オン、4-メチル-1H-インドール、5-ニトロ-1H-インドール、1H-イミダゾール-4-カルボキサミド及び4-ニトロ-1H-イミダゾールから選択される天然産または非天然産の核酸塩基であり、この場合、該核酸塩基が環外のアミノ官能基を有するならば、該官能基の保護基が以下から選ばれ、
若しくは、
若しくは、
ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2−メチルチオエトキシカルボニルまたはピペロニルオキシカルボニルである、
ことを特徴とする式Vを有する化合物。 - A1、A2、A3、A4、A5において、該ハロゲンがF、Cl、BrまたはIであり;該アルキルがC1−C4アルキルであり、該アルコキシがC1−C4アルコキシであり;該ハロゲン化アルキルがF−、Cl−、Br−またはI−アルキルであり;該ハロゲン化アルキルがハロゲン化C1−C4アルキルであり;該ハロゲン化アルコキシがF−、Cl−、Br−またはI−アルコキシであり;該ハロゲン化アルコキシがC1−C4アルコキシであり;ならびに、該ハロゲン化フェニルがF−、Cl−、Br−またはI−フェニルである、請求項16に記載の化合物。
- R3がメチルまたはエチルである、請求項16の化合物。
- Bの環外のアミノ官能基に関する保護基が、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、またはピペロニルオキシカルボニルである、請求項16の化合物。
- 式Vを有する化合物の製造方法であって、非求核性有機塩基およびペプチド合成において通常使用されるカップリング試薬の存在下で式IIの化合物を核酸塩基酢酸部分とカップリングさせる反応段階を含み、この場合、該式II及び式Vは以下に表される通りである、製造方法:
Eは硫黄または酸素であり;Jは窒素またはC−R’であり;
R1、R’は独立して、H、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたは以下の一般式の1つを有する官能基であり:
R2は、H、または天然または非天然α−アミノ酸の保護または非保護の側鎖であり;ならびに
R3は、H、アルキル、またはアリールであり、
この場合、該核酸塩基酢酸部分は以下に表される通りであり:
- A1、A2、A3、A4、A5において、該ハロゲンがF、Cl、BrまたはIであり;該アルキルがC1−C4アルキルであり、該アルコキシがC1−C4アルコキシであり;該ハロゲン化アルキルがF−、Cl−、Br−またはI−アルキルであり;該ハロゲン化アルキルがハロゲン化C1−C4アルキルであり;該ハロゲン化アルコキシがF−、Cl−、Br−またはI−アルコキシであり;該ハロゲン化アルコキシがC1−C4アルコキシであり;ならびに、該ハロゲン化フェニルがF−、Cl−、Br−またはI−フェニルである、請求項20に記載の方法。
- A1、A2、A3、A4、A5において、該ハロゲンがF、Cl、BrまたはIであり;該アルキルがC1−C4アルキルであり、該アルコキシがC1−C4アルコキシであり;該ハロゲン化アルキルがF−、Cl−、Br−またはI−アルキルであり;該ハロゲン化アルキルがハロゲン化C1−C4アルキルであり;該ハロゲン化アルコキシがF−、Cl−、Br−またはI−アルコキシであり;該ハロゲン化アルコキシがC1−C4アルコキシであり;ならびに、該ハロゲン化フェニルがF−、Cl−、Br−またはI−フェニルである、請求項22に記載の化合物。
- 式IIを有する化合物の製造方法であって、非求核性有機塩基の存在下でN−(2−アミノエチル)−グリシン誘導体をスルホニルクロライド誘導体とカップリングさせる反応段階を含み、この場合、該N−(2−アミノエチル)−グリシン誘導体及び式IIは以下に表される通りである、製造方法:
R2は、H、または天然または非天然α−アミノ酸の保護または非保護の側鎖であり;ならびに
R3は、H、アルキル、またはアリールであり、
この場合、スルホニルクロライド誘導体は以下に表される通りであり:
Eは硫黄または酸素であり;Jは窒素またはC−R’であり;ならびに
R1、R’は独立して、H、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたは以下の一般式の1つを有する官能基であり:
- A1、A2、A3、A4、A5において、該ハロゲンがF、Cl、BrまたはIであり;該アルキルがC1−C4アルキルであり、該アルコキシがC1−C4アルコキシであり;該ハロゲン化アルキルがF−、Cl−、Br−またはI−アルキルであり;該ハロゲン化アルキルがハロゲン化C1−C4アルキルであり;該ハロゲン化アルコキシがF−、Cl−、Br−またはI−アルコキシであり;該ハロゲン化アルコキシがC1−C4アルコキシであり;ならびに、該ハロゲン化フェニルがF−、Cl−、Br−またはI−フェニルである、請求項24に記載の方法。
- A1、A2、A3、A4、A5において、該ハロゲンがF、Cl、BrまたはIであり;該アルキルがC1−C4アルキルであり、該アルコキシがC1−C4アルコキシであり;該ハロゲン化アルキルがF−、Cl−、Br−またはI−アルキルであり;該ハロゲン化アルキルがハロゲン化C1−C4アルキルであり;該ハロゲン化アルコキシがF−、Cl−、Br−またはI−アルコキシであり;該ハロゲン化アルコキシがC1−C4アルコキシであり;ならびに、該ハロゲン化フェニルがF−、Cl−、Br−またはI−フェニルである、請求項26に記載の化合物。
- HXがHClまたはトリフルオロ酢酸である、請求項26の化合物。
- 式IVを有する化合物の製造方法であって、ペプチド合成において通常使用されるカップリング試薬または混合無水物の存在下で式IIIの化合物を環化する段階、次いで酸中でt−Bocを脱保護する段階を含み、この場合、該式III及び式IVは以下に表される通りである、製造方法:
Eは硫黄または酸素であり;Jは窒素またはC−R’であり;
R1、R’は独立して、H、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたは以下の一般式の1つを有する官能基であり:
- A1、A2、A3、A4、A5において、該ハロゲンがF、Cl、BrまたはIであり;該アルキルがC1−C4アルキルであり、該アルコキシがC1−C4アルコキシであり;該ハロゲン化アルキルがF−、Cl−、Br−またはI−アルキルであり;該ハロゲン化アルキルがハロゲン化C1−C4アルキルであり;該ハロゲン化アルコキシがF−、Cl−、Br−またはI−アルコキシであり;該ハロゲン化アルコキシがC1−C4アルコキシであり;ならびに、該ハロゲン化フェニルがF−、Cl−、Br−またはI−フェニルである、請求項29の方法。
- PNAオリゴマーの製造方法であって、請求項1の化合物を互いに連結する段階を含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49079203P | 2003-07-28 | 2003-07-28 | |
PCT/IB2004/050406 WO2005009998A1 (en) | 2003-07-28 | 2004-04-07 | Pna monomer and precursor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007500184A JP2007500184A (ja) | 2007-01-11 |
JP4441535B2 true JP4441535B2 (ja) | 2010-03-31 |
Family
ID=34102993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006521712A Expired - Lifetime JP4441535B2 (ja) | 2003-07-28 | 2004-04-07 | Pnaモノマーおよび前駆物質 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7211668B2 (ja) |
EP (1) | EP1651642B1 (ja) |
JP (1) | JP4441535B2 (ja) |
KR (2) | KR20070040420A (ja) |
CN (1) | CN1829714B (ja) |
AT (1) | ATE447569T1 (ja) |
DE (1) | DE602004023951D1 (ja) |
DK (1) | DK1651642T3 (ja) |
WO (1) | WO2005009998A1 (ja) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20030084444A (ko) * | 2002-04-26 | 2003-11-01 | 주식회사 파나진 | Pna 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법 |
AU2006213686A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Avi Bio Pharma, Inc. | Antisense composition and method for treating muscle atrophy |
WO2009032901A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-12 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biosensors and related methods |
KR101072899B1 (ko) * | 2008-01-21 | 2011-10-17 | 주식회사 파나진 | 아미노산 스페이서가 결합된 펩티드 핵산의 합성 및 그의응용 |
KR101360037B1 (ko) * | 2008-12-02 | 2014-02-07 | 현대자동차주식회사 | 차량용 lng 연료 탱크 |
JP5875976B2 (ja) | 2009-06-01 | 2016-03-02 | ヘイロー−バイオ アールエヌエーアイ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 多価rna干渉のためのポリヌクレオチド、組成物およびそれらの使用方法 |
CN107312777B (zh) | 2009-11-13 | 2020-11-13 | 萨雷普塔治疗公司 | 反义抗病毒化合物及治疗流感病毒感染的方法 |
US20120309684A1 (en) | 2009-11-30 | 2012-12-06 | Isis Innovation Limited | Conjugates for delivery of biologically active compounds |
WO2011112516A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ico Therapeutics Inc. | Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides |
WO2011113015A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense modulation of nuclear hormone receptors |
EP2563380B1 (en) | 2010-04-26 | 2018-05-30 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-trna synthetase |
AU2011248614B2 (en) | 2010-04-27 | 2017-02-16 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl tRNA synthetases |
EP2563911B1 (en) | 2010-04-28 | 2021-07-21 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases |
AU2011248490B2 (en) | 2010-04-29 | 2016-11-10 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Asparaginyl tRNA synthetases |
CA2797393C (en) | 2010-04-29 | 2020-03-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl trna synthetases |
US9068177B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-06-30 | Atyr Pharma, Inc | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-tRNA synthetases |
EP2566515B1 (en) | 2010-05-03 | 2017-08-02 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases |
CN103140233B (zh) | 2010-05-03 | 2017-04-05 | Atyr 医药公司 | 与甲硫氨酰‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的发现 |
US9034321B2 (en) | 2010-05-03 | 2015-05-19 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-tRNA synthetases |
CA2798139C (en) | 2010-05-04 | 2019-09-24 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-trna synthetase complex |
CA2805086C (en) | 2010-05-13 | 2020-10-20 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense modulation of interleukins 17 and 23 signaling |
EP2568996B1 (en) | 2010-05-14 | 2017-10-04 | aTyr Pharma, Inc. | Therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-trna synthetases |
CA2799480C (en) | 2010-05-17 | 2020-12-15 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of leucyl-trna synthetases |
EP2593125B1 (en) | 2010-07-12 | 2017-11-01 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-trna synthetases |
EP2608801B1 (en) | 2010-08-25 | 2019-08-21 | aTyr Pharma, Inc. | INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES |
CA2839593A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for manipulating translation of protein isoforms from alternative initiation start sites |
US20130085139A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-04 | Royal Holloway And Bedford New College | Oligomers |
WO2013086441A2 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Oligonucleotide analogues targeting human lmna |
SG11201407919WA (en) * | 2012-05-31 | 2014-12-30 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma] |
US10006909B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-06-26 | Vibrant Holdings, Llc | Methods, systems, and arrays for biomolecular analysis |
CN103145714A (zh) * | 2013-03-13 | 2013-06-12 | 苏州维泰生物技术有限公司 | 公斤级合成pna的方法 |
WO2015035231A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense-induced exon2 inclusion in acid alpha-glucosidase |
US10517898B2 (en) | 2014-11-20 | 2019-12-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods related to hematologic recovery |
MA41795A (fr) | 2015-03-18 | 2018-01-23 | Sarepta Therapeutics Inc | Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine |
WO2016196670A1 (en) | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense-induced exon exclusion in type vii collagen |
MX2018002090A (es) | 2015-08-24 | 2018-09-12 | Halo Bio Rnai Therapeutics Inc | Nanoparticulas de polinucleótido para modulación de expresión génica y sus usos. |
BR112018007066A2 (pt) | 2015-10-09 | 2018-10-23 | Sarepta Therapeutics Inc | composições e métodos para tratamento da distrofia muscular de duchene e distúrbios relacionados |
EP3411480A4 (en) | 2016-02-02 | 2020-01-22 | Olix Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS AND ASTHMA USING RNA COMPLEXES THAT TARGETE IL4R, TRPA1, OR F2RL1 |
CA3021267A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene |
NZ747685A (en) | 2016-04-29 | 2023-05-26 | Sarepta Therapeutics Inc | Oligonucleotide analogues targeting human lmna |
CA3025575A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Exon skipping oligomers for muscular dystrophy |
WO2018017814A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | President And Fellows Of Harvard College | Peptidoglycan glycosyltransferase inhibitors of sed proteins for treating bacterial infections |
WO2018053142A2 (en) | 2016-09-14 | 2018-03-22 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for modulating erythropoiesis |
WO2018112032A1 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for targeting tumor-infiltrating tregs using inhibitors of ccr8 and tnfrsf8 |
BR112019012647A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-19 | Sarepta Therapeutics Inc | conjugados de oligômero de salto de éxon para distrofia muscular |
JP7125940B2 (ja) | 2016-12-19 | 2022-08-25 | サレプタ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 筋ジストロフィーに対するエクソンスキッピングオリゴマーコンジュゲート |
CN110636866A (zh) | 2016-12-19 | 2019-12-31 | 萨勒普塔医疗公司 | 用于肌肉萎缩症的外显子跳跃寡聚体缀合物 |
CN110536694A (zh) | 2017-04-20 | 2019-12-03 | Atyr 医药公司 | 用于治疗肺部炎症的组合物和方法 |
WO2018218250A2 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Vibrant Holdings, Llc | Photoactive compounds and methods for biomolecule detection and sequencing |
EA201991450A1 (ru) | 2017-09-22 | 2019-12-30 | Сарепта Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты олигомеров для пропуска экзона при мышечной дистрофии |
US20210145852A1 (en) | 2017-09-28 | 2021-05-20 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Combination Therapies for Treating Muscular Dystrophy |
JP2020536060A (ja) | 2017-09-28 | 2020-12-10 | サレプタ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 筋ジストロフィーを処置するための併用療法 |
EP3687519A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-05 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Combination therapies for treating muscular dystrophy |
WO2019079637A2 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Sarepta Therapeutics, Inc. | ANTISENSE OLIGOMERIC COMPOUNDS |
US10765760B2 (en) | 2018-05-29 | 2020-09-08 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy |
EP3806868A4 (en) | 2018-06-13 | 2022-06-22 | Sarepta Therapeutics, Inc. | EXON-SKIPPING OLIGOMERS FOR MUSCULAR DYSTROPHY |
TW202020153A (zh) | 2018-07-27 | 2020-06-01 | 美商薩羅塔治療公司 | 用於肌肉萎縮症之外顯子跳躍寡聚物 |
US11273137B2 (en) | 2018-09-04 | 2022-03-15 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Methods and compositions to prevent and treat disorders associated with mutations in the ODC1 gene |
MX2021006737A (es) | 2018-12-13 | 2021-09-23 | Sarepta Therapeutics Inc | Conjugados de oligómeros de salto de exones para distrofia muscular. |
EP4112125A1 (en) | 2019-03-12 | 2023-01-04 | President and Fellows of Harvard College | Methods and compositions for treating cancer |
EP3955966A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Compositions for treating muscular dystrophy |
WO2020252257A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for modulation of an interspecies gut bacterial pathway for levodopa metabolism |
KR102403904B1 (ko) | 2019-12-24 | 2022-06-02 | 주식회사 시선바이오머티리얼스 | 용액공정상 pna 올리고머의 제조방법 |
KR20210082091A (ko) | 2019-12-24 | 2021-07-02 | 주식회사 시선바이오머티리얼스 | 개질된 감마탄소 골격 화합물 및 이의 제조방법 |
AU2021232598A1 (en) | 2020-03-04 | 2022-09-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for sensitization of tumor cells to immune therapy |
EP4157264A4 (en) | 2020-05-27 | 2024-06-19 | The Regents of the University of California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TRANSDIFFERENTIATION OF CELLS |
WO2022056454A2 (en) | 2020-09-14 | 2022-03-17 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for treating hpv-positive cancers |
EP4213947A2 (en) | 2020-09-16 | 2023-07-26 | President and Fellows of Harvard College | Methods of treating an individual that has failed an anti-pd-1/anti-pd-l1 therapy |
KR20240070615A (ko) | 2021-09-30 | 2024-05-21 | 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 | 하나 이상의 비염기성 유닛을 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드 |
WO2023070086A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Morpholino oligomers for treatment of peripheral myelin protein 22 related diseases |
WO2023091704A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Circularis Biotechnologies, Inc. | Compositions and methods for production of circular nucleic acid molecules |
WO2023150181A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for treating cancer |
WO2024026474A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle |
WO2024064237A2 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Dmd antisense oligonucleotide-mediated exon skipping efficiency |
US20240182561A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-06-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle |
WO2024104914A1 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | BioNTech SE | Rna capping efficiency assay |
WO2024107765A2 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3635956A (en) * | 1968-03-01 | 1972-01-18 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazines related compounds derivatives and salts thereof |
IT1059127B (it) * | 1976-04-15 | 1982-05-31 | Montedison Spa | Eteri e tioeteri benzilici o feni lici a catena alifatica lineare con terminale alogenato ad attivi ta ormonica giovanile e acaric/da |
US5435939A (en) * | 1993-07-07 | 1995-07-25 | Isp Investments Inc. | Stable emulsifiable gel matrix and aqueous macroemulsion prepared therefrom |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
JP2002520008A (ja) | 1998-07-09 | 2002-07-09 | バイオセプト インコーポレイテッド | Dna配列ハイブリッド形成を最適化するための改良されたペプチド核酸汎用ライブラリーの使用法 |
DE60222252T2 (de) * | 2001-05-15 | 2008-05-29 | Mitsui Chemicals, Inc. | Acrylester und ihre verwendung |
KR100464261B1 (ko) | 2002-01-24 | 2005-01-03 | 주식회사 파나진 | Pna 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법 |
KR20030084444A (ko) | 2002-04-26 | 2003-11-01 | 주식회사 파나진 | Pna 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법 |
-
2004
- 2004-04-06 US US10/819,769 patent/US7211668B2/en active Active
- 2004-04-07 JP JP2006521712A patent/JP4441535B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 EP EP04726242A patent/EP1651642B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 CN CN2004800220716A patent/CN1829714B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 WO PCT/IB2004/050406 patent/WO2005009998A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-04-07 DK DK04726242T patent/DK1651642T3/da active
- 2004-04-07 KR KR1020077006779A patent/KR20070040420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-07 DE DE602004023951T patent/DE602004023951D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-07 AT AT04726242T patent/ATE447569T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 KR KR1020067002202A patent/KR100752552B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1651642A4 (en) | 2006-11-29 |
ATE447569T1 (de) | 2009-11-15 |
CN1829714B (zh) | 2012-05-30 |
EP1651642A1 (en) | 2006-05-03 |
US20050026930A1 (en) | 2005-02-03 |
EP1651642B1 (en) | 2009-11-04 |
KR100752552B1 (ko) | 2007-08-29 |
US7211668B2 (en) | 2007-05-01 |
KR20060037415A (ko) | 2006-05-03 |
DE602004023951D1 (de) | 2009-12-17 |
JP2007500184A (ja) | 2007-01-11 |
KR20070040420A (ko) | 2007-04-16 |
DK1651642T3 (da) | 2009-12-14 |
CN1829714A (zh) | 2006-09-06 |
WO2005009998A1 (en) | 2005-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4441535B2 (ja) | Pnaモノマーおよび前駆物質 | |
JP4417728B2 (ja) | Pna単量体および前駆体 | |
JP4394952B2 (ja) | 1−ベンゼンスルホニル−3−アミノ酸側鎖−4−(2−核酸塩基(アセチル))−ピペラジン−2−オン由来のペプチド核酸オリゴマー | |
KR100633010B1 (ko) | 피앤에이 단량체와 그의 전구체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060327 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090825 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091216 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100108 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130115 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4441535 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140115 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |