JP4404208B2 - 磁性粒子分散体および診断薬用粒子 - Google Patents

Description

本発明は、平均粒径を小さくすることと優れた磁気分離性とを両立できる磁性粒子分散体および診断薬用粒子に関するものである。本発明の磁性粒子分散体は、生化学分野、塗料、紙、電子写真、化粧品、医薬品、農薬、食品、触媒など広い分野で利用できるものであり、特に高い感度と優れた磁気分離性とを両立できるため、診断薬用粒子として有用である。

近年、平均粒径の小さな磁性粒子は、その単位重量当たりの表面積が大きいため、抗原と抗体との免疫反応やＤＮＡ同士またはＤＮＡとＲＮＡとのハイブリダイゼーションにおいて、優れた反応場を提供できることから、特に診断薬や医薬品研究用などへの応用が活発になっている。しかしながら、従来、粒径の小さな磁性粒子は、磁気分離性に劣るという欠点を有していた。

本発明は、平均粒径を小さくすることと優れた磁気分離性とを両立できる磁性粒子分散体を提供することを目的とするものである。

本特許出願の発明者は、数平均粒径ｄが０．０１〜１０μｍである磁性粒子の分散体であって、前記磁性粒子のうち、粒径が２ｄ以上の粒子の体積分率と、粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい粒子の体積分率と、粒径が０より大きく０．５ｄ以下の粒子の体積分率とがそれぞれ所定の割合であることにより、平均粒径を小さくすることができ、かつ、優れた磁気分離性を得ることができることを見出し、本発明を想到するに至った。

本発明の磁性粒子分散体は、数平均粒径ｄが０．０１〜１０μｍである磁性粒子の分散体であって、前記磁性粒子のうち、粒径が２ｄ以上の粒子の体積分率が２〜７０％であり、かつ、粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい粒子の体積分率が２８〜９８％であり、かつ、粒径が０より大きく０．５ｄ以下の粒子の体積分率が０〜２％である。

ここで、上記本発明の磁性粒子分散体において、前記磁性粒子は、一次粒径５０ｎｍ以下の磁性体微粒子と、非磁性の有機物とを含むことができる。

本発明の診断薬用粒子は、上記本発明の磁性粒子分散体を用いる。

本発明の磁性粒子分散体によれば、数平均粒径ｄが０．０１〜１０μｍである磁性粒子の分散体であって、前記磁性粒子のうち、粒径が２ｄ以上の粒子の体積分率が２〜７０％であり、かつ、粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい粒子の体積分率が２８〜９８％であり、かつ、粒径が０より大きく０．５ｄ以下の粒子の体積分率が０〜２％であることにより、平均粒径が小さいため単位重量当たりの表面積が大きく、かつ、磁気分離性に優れている。

本発明の磁性粒子分散体は、診断薬用担体などの生化学用担体、塗料、紙、電子材料、電子写真、化粧品、医薬品、農薬、食品、触媒など広い分野で利用できるものである。応用例としては医療用診断薬用途、特に自動測定器対応粒子に応用が可能である。

以下、本発明の磁性粒子分散体について詳細に説明する。

１．磁性粒子分散体
本発明の磁性粒子分散体は、以下に説明する磁性粒子の分散体である。本発明の磁性粒子分散体においては、水系媒体中に磁性粒子が分散している。ここで、水系媒体としては特に限定されないが、例えば、水、水系溶剤を含む水が挙げられる。水系溶剤としては、例えば、アルコール類（例えば、エタノール、アルキレングリコール、モノアルキルエーテルなど）が挙げられる。本発明の磁性粒子分散体に磁力を付与することにより、磁性粒子を凝集させることができる。

本発明の磁性粒子分散体は、平均粒径が小さいために単位重量当たりの表面積が大きく、かつ磁気分離性に優れた磁性粒子の分散体である。

１．１．磁性粒子
１．１．１．磁性粒子の物性
本発明の磁性粒子分散体中の磁性粒子の数平均粒径ｄは、０．０１μｍ〜１０μｍであり、好ましくは０．１μｍ〜５μｍ、最も好ましくは０．５μｍ〜３μｍである。数平均粒径が０．０１μｍ未満であると磁気分離性に劣ることがあり、一方、１０μｍを超えると単位重量あたりの表面積が小さくなる結果、診断薬用粒子として感度が劣ることがある。なお、本発明において、磁性粒子の数平均粒径は公知の方法にて測定が可能である。例えば、電子顕微鏡写真から磁性粒子の大きさを測定することにより、磁性粒子の数平均粒径を得ることができる。また、磁性粒子が非球状の場合、長径と短径の平均値を１粒子の粒径として数平均粒径を算出する。

本発明の磁性粒子分散体中の磁性粒子においては、粒径が２ｄ以上の粒子の体積分率が２〜７０％であり、好ましくは５〜６０％、最も好ましくは１０〜５０％である。粒径が２ｄ以上の粒子の体積分率が２％未満であると磁気分離性に劣ることがあり、一方、７０％を超えると診断薬用粒子として感度に劣ることがある。

本発明の磁性粒子分散体中の磁性粒子は、粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい粒子の体積分率が２８〜９８％であり、好ましくは３９〜９５％、最も好ましくは５０〜９０％である。粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい粒子の体積分率が２８％未満であると診断薬用粒子として感度に劣ることがあり、一方、９８％を超えると磁気分離性に劣ることがある。

また、本発明の磁性粒子分散体中の磁性粒子においては、粒径が０より大きく０．５ｄ以下の粒子の体積分率が０〜２％であり、０〜１％であることが好ましく、０〜０．５％であることがさらに好ましい。粒径が０より大きく０．５ｄ以下の粒子の体積分率が２％を超えると磁気分離性に劣ることがある。

ここで、本発明の磁性粒子分散体に含まれる粒径が所定の範囲にある磁性粒子の体積分率は公知の方法により算出することができる。例えば、電子顕微鏡写真から得られる個々の磁性粒子の大きさから個々の磁性粒子の体積を計算し、粒径が所定の範囲にある磁性粒子の体積を積算し、本発明の磁性粒子分散体に含まれる全磁性粒子の総体積で除することにより、粒径が所定の範囲にある磁性粒子の体積分率を得ることができる。

本発明の磁性粒子分散体が磁気分離される様子を顕微鏡で観察すると、粒径が大きい磁性粒子と粒径が小さい磁性粒子とが混合して糸状に繋がって糸状集合体を構成しているのが確認できる。本発明の磁性粒子分散体によれば、この糸状集合体中において、磁気分離時間の短い粒径の大きな磁性粒子が糸状集合体の移動速度を速めていると考えられる。このため、本発明の磁性粒子分散体は磁気分離性に優れている。

また、本発明の磁性粒子分散体は、磁性粒子の数平均粒径ｄが０．０１〜１０μｍであり、前記磁性粒子のうち、粒径が２ｄ以上の粒子の体積分率が２〜７０％であり、かつ、粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい粒子の体積分率が２８〜９８％であり、かつ、粒径が０より大きく０．５ｄ以下の粒子の体積分率が０〜２％であることにより、平均粒径を小さくすることができるため、単位重量当たりの表面積が大きくすることができる。よって、本発明の磁性粒子分散体によれば、平均粒径を小さくすることと優れた磁気分離性とを両立することができる。

１．１．２．磁性粒子の製造
本発明の磁性粒子分散体を得るには、例えば、数平均粒径ｄの磁性粒子と数平均粒径２ｄ以上の磁性粒子とを別々に製造してから混合してもよいし、あるいは、一連の製造工程で数平均粒径の異なる２種以上の磁性粒子を生成させてもよい。

１．１．３．磁性粒子の内部組成および内部構造
１．１．３ａ．磁性粒子の内部組成
本発明の磁性粒子分散体中の磁性粒子の組成は、磁性体微粒子と、非磁性の有機物とを含むことが好ましい。

一次粒径５０ｎｍ以下の磁性体微粒子の組成としては、特に制限はないが、酸化鉄系の物質が代表的であり、ＭＦｅ_２Ｏ_４（Ｍ＝Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｌｉ_０．５Ｆｅ_０．５等）で表現されるフェライト、Ｆｅ_３Ｏ_４で表現されるマグネタイト、あるいはγＦｅ_２Ｏ_３が挙げられる。特に、飽和磁化が強く、かつ残留磁化が少ない磁気材料としてγＦｅ_２Ｏ_３、Ｆｅ_３Ｏ_４が好ましい。このような一次粒径５０ｎｍ以下の磁性体微粒子は、磁性流体として工業的に入手することができる。

非磁性の有機物としては、好ましくはポリマー（高分子化合物）であり、その内容は、特開平９−２０８７８８号公報、特開昭６１−９３６０３号公報、特開２００４−２０５４８１号公報などで開示されている。いずれの製法においても、粒子表層はポリマーでコートされていることが好ましい。

非磁性の有機物として使用可能なポリマーは、特に、ビニル系ポリマーが好ましく、その製造に使用するビニル系モノマーとしては、スチレン，α−メチルスチレン，ハロゲン化スチレン，ジビニルベンゼンなどの芳香族ビニル単量体、酢酸ビニル，プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル類、アクリロニトリルなどの不飽和ニトリル、メチルアクリレート，エチルアクリレート，エチルメタクリレート，ブチルアクリレート，ブチルメタクリレート，２−エチルヘキシルアクリレート，２−エチルヘキシルメタクリレート，ラウリルアクリレート，ラウリルメタクリレート，エチレングリコールジアクリレート，エチレングリコールジメタクリレート，シクロヘキシルアクリレート，シクロヘキシルメタクリレートなどのエチレン性不飽和カルボン酸アルキルエステルなどを例示することができる。上記ビニル系ポリマーは単独重合体であっても、あるいは上記ビニル系モノマーから選ばれた２種以上のモノマーからなる共重合体であってもよい。

また、上記ビニル系モノマーとブタジエン、イソプレンなどの共役ジオレフィン、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、無類マレイン酸、クロトン酸などのモノまたはジカルボン酸化合物、アクリルアミド、メタクリルアミド、グリシジルアクリレート、グリシジルメタクリレート、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ−メチロールメタクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールモノアクリレート、グリセロールモノメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、連鎖数２〜４０のポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを側鎖とする（メタ）アクリレート、ジアリルフタレート、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、スチレンスルホン酸およびそのナトリウム塩、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸およびそのナトリウム塩、イソプレンスルホン酸およびそのナトリウム塩などの共重合可能なモノマーとの共重合体も使用することができる。

非磁性の有機物として使用可能なポリマーは、主原料としての共重合性モノマーと、副原料である重合開始剤、乳化剤、分散剤、界面活性剤、電解質、架橋剤、分子量調節剤などが必要に応じて添加され液体中で重合を行うことにより形成される。このようにポリマーを重合によって形成することにより、当該ポリマーの表面に所望の官能基を導入することができるなど、表面加工性にすぐれる。

重合開始剤としては、水への溶解性の観点から分類すると、油溶性重合開始剤が好ましい。水溶性の重合開始剤を用いると複合粒子表面での重合でなく、磁性体被覆粒子を含まない疎水性重合重合モノマーのみが重合した新粒子が多量に生じる傾向がある。油溶性重合開始剤としては、ベンゾイルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ターシャリーブチルペルオキシ２−エチルヘキサネート、３，５，５−トリメチルヘキサノイルペルオキシド、アゾビスイソブチロニトリル等の過酸化化合物またはアゾ化合物などを挙げることができる。水溶性開始剤としては、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム等の過硫酸塩、過酸化水素、２，２−アゾビス（２−アミノプロパン）鉱酸塩、アゾビスシアノ吉草酸およびそのアルカリ金属塩およびアンモニウム塩等があげられ、また、過硫酸塩、過酸化水素塩と重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化第一鉄等を組み合わせたレドックス開始剤もあげられ、中でも過硫酸塩が好適に用いられる。これらの重合開始剤のモノマー全体に対する割合は０．０１〜８重量％の範囲が好適に用いられる。

非磁性の有機物としては、他に、上記磁性体微粒子の表面処理剤として使用されるシランカップリング剤や界面活性剤も好ましく、具体的には、工業的に入手できる表面処理された磁性流体を乾燥し、所望の粒径に粉砕、分球することで、磁性粒子と非磁性の有機物（シランカップリング剤や界面活性剤）とが複合化した磁性粒子を得ることができる。

シランカップリング剤や界面活性剤を用いて磁性体微粒子を表面処理することにより、磁性体微粒子の表面を疎水化することができる。これにより、薬品耐性、特にアルカリ耐性に優れ、診断薬として使用中に磁性体微粒子が磁性粒子から剥離することにより生じる磁気性能の低下や、脱離した磁性体微粒子が診断薬反応液中に浮遊することにより生じる汚染物の混入を効果的に防止することができる。なお、本発明においては、疎水化された磁性体微粒子が、たとえばトルエンに良好に分散することができる場合に、十分に疎水化されているということができる。

シランカップリング剤に代表されるシラン化合物としては、ビニルトリクロロシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリス（β−メトキシエトキシ）シラン、β−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、γ−グリシドオキシプロピルトリメトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−β（アミノエチル）−γ−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−β（アミノエチル）−γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、ドデシルトリメトキシシラン、ヘキシルトリメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、ドデシルトリクロロシラン、ヘキシルトリクロロシラン、メチルトリクロロシラン、フェニルトリクロロシランなどがある。

これらのシラン化合物を磁性体微粒子に結合させる方法としては、例えば、磁性体微粒子およびシラン化合物を水などの無機媒質またはアルコール、エーテル、ケトン、エステルなどの有機媒質中で混合し、撹拌しながら加熱した後、磁性体微粒子をデカンテーションなどにより分離して減圧乾燥により無機媒質または有機媒質を除去する手段を挙げることができる。また、磁性体微粒子およびシラン化合物を直接混合し加熱させて両者を結合させてもよい。これらの手段において、加熱温度は通常３０〜１００℃であり、加熱温度は０．５〜２時間程度である。また、シラン化合物の使用量は、磁性体微粒子の表面積によって適宜定められているが、通常磁性体微粒子１００重量部に対して１〜５０重量部、好ましくは２〜３０重量部である。

界面活性剤としては、通常使用されているアニオン性界面活性剤またはノニオン性界面活性剤等を単独もしくは組み合わせて用いることができる。例えば、アニオン性界面活性剤としては、長鎖（Ｃ８−２４）飽和炭化水素カルボン酸（塩）、長鎖（Ｃ８−２４）不飽和炭化水素カルボン酸（塩）、高級アルコール硫酸エステルのアルカリ金属塩、アルキルベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩、コハク酸ジアルキルエステルスルホン酸のアルカリ金属塩、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸のアルカリ金属塩、ポリオキシエチレンアルキル（またはアルキルフェニル）エーテルの硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキル（またはアルキルフェニル）エーテルのリン酸エステル塩、ナフタレンスルホン酸ナトリウムのホルマリン縮合物などを挙げることができる。

また、ノニオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルなどを挙げることができる。

非磁性の有機物として使用可能なポリマーの形成におけるモノマーの重合系への添加方法はとくに制限されず、一括方式、分割方式あるいは連続添加方式のいずれであっても良い。重合温度は重合開始剤によって異なるが、通常１０〜９０℃、好ましくは３０〜８５℃であり、重合に要する時間は通常１〜３０時間程度である。また、前記ポリマーの形成後、エチレン性不飽和カルボン酸アルキルエステルのアルカリ加水分解、ビニルエステルのアルカリけん化などの方法により官能基を改変することも可能である。

１．１．３ｂ．磁性粒子の内部構造および製造
内部組成が不均質である磁性粒子の内部構造は特に限定されないが、例えば、磁性体微粒子が非磁性の有機物の連続相中に分散している構造、磁性体微粒子の２次凝集体をコアとし、非磁性の有機物をシェルとする構造、ならびに非磁性の有機物をコアとし、磁性体微粒子の２次凝集体をシェルとする構造などが挙げられる。すなわち、本発明の磁性粒子分散体を構成する磁性粒子は、磁性粒子中の全部または一部に磁性体微粒子が分散して存在することができる。

磁性体微粒子が非磁性の有機物の連続相中に分散している構造を有する磁性粒子の好ましい製造方法としては、例えば、特開平９−２０８７８８号公報で開示された方法が挙げられる。

非磁性の有機物をコアとし、磁性体微粒子の２次凝集体をシェルとする構造を有する磁性粒子の好ましい製造方法としては、例えば、特開昭６１−９３６０３号公報や特開２００４−２０５４８１号公報で開示された方法が挙げられる。より具体的には、例えば、まず、非磁性の有機物からなるコア（母粒子）と磁性体微粒子とを混合することにより、コアの表面に磁性体微粒子を物理的に吸着させる。なお、本発明において物理的吸着法とは、化学反応を伴わない吸着法を指す。

母粒子の表面に磁性体微粒子を吸着させるには、物理的に強い力を外部から加えることにより複合化を実現させる方法も有効である。例えば乳鉢、自動乳鉢、ボールミル、ブレード加圧式粉体圧縮法、メカノフュージョン法のようなメカノケミカル効果を利用するもの、あるいはジェットミル、ハイブリダイザーなど高速気流中衝撃法を利用するものが挙げられる。

母粒子の表面に磁性体微粒子を効率よくかつ強固に吸着させるには、例えば、攪拌翼付き容器中で攪拌翼の周速度が好ましくは１５ｍ／秒以上、より好ましくは３０ｍ／秒以上、さらに好ましくは４０〜１５０ｍ／秒で攪拌することにより、母粒子と磁性体微粒子とを混合することが挙げられる。撹拌翼の周速度が１５ｍ／秒より低いと、母粒子の表面に磁性体微粒子からなる層を形成するのに十分なエネルギーを得ることができないことがある。なお、撹拌翼の周速度の上限については、特に制限はないが、使用する装置、エネルギー効率などの点から自ずと決定される。

磁性粒子の内部組成が一次粒径５０ｎｍ以下の磁性体微粒子と非磁性の有機物とからなり、数平均粒径ｄが０．０１〜１０μｍであり、磁性粒子のうち、粒径が２ｄ以上の粒子の体積分率が２〜７０％であり、かつ、粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい粒子の体積分率が２８〜９８％であり、かつ、粒径が０より大きく０．５ｄ以下の体積分率が０〜２％である磁性粒子分散体は、数平均粒径が２倍以上異なる２種以上の磁性粒子を上述の方法により別々に製造してから混合する手法によっても得ることができる。

別の手法として、一連の製造工程によって、数平均粒径が２倍以上異なる２種以上の磁性粒子を生成させてもよく、例えば、特開２００４−２０５４８１号公報で開示された物理的に強い力を外部から加えることにより、磁性体微粒子とポリマー母粒子を複合化する手法、特に、ジェットミル、ハイブリダイザーなど高速気流中衝撃法を利用する手法によって、磁性体微粒子とポリマー母粒子とが複合化した磁性粒子とともに、副生成物として、２ｄ以上の粒径を有する磁性粒子の２次凝集体を得ることができる。

また、例えば、得られた磁性粒子分散体を所定時間静置させた後、デカンテーションで上層を取り出すことにより、粒径がより小さな磁性粒子分散体を得ることができる。あるいは、例えば、分散剤を含む水溶液中に、得られた磁性粒子分散体を分散させ、所定時間静置させた後沈殿層を取り出すことにより、粒径がより大きな磁性粒子分散体を得ることができる。上記方法により得られた、粒径がより小さな磁性粒子分散体と、粒径がより大きな磁性粒子分散体とを所定の割合で混合することにより、本発明の磁性粒子分散体を得ることができる。

１．２．用途
本発明の磁性粒子分散体の主たる用途の一つは、診断薬用粒子である。当該用途では、平均粒径が小さく、かつ磁気分離時間が短いことが求められる。本発明の磁性粒子分散体は、このような要求に適合するので診断薬用粒子に好適である。

診断薬用粒子として、例えば、本発明の磁性粒子分散体にタンパク質等の抗原あるいは抗体を結合して、測定対象である抗体あるいは抗原との抗原抗体反応に基づく受身凝集反応による溶液の濁度変化を利用した定量・定性検出用途，本発明の磁性粒子分散体に抗体を結合して、抗原であるウイルス・細菌・細胞・ホルモン・ダイオキシン類等の化学物質などを前記抗体に結合させて回収・濃縮する用途，本発明の磁性粒子分散体にＤＮＡなどの核酸アナログを結合して、ハイブリダイゼーションを利用して該核酸アナログに核酸を結合させて回収・検出したり、核酸に結合するタンパク質や色素等の化学物質を前記核酸アナログに結合させて回収・検出したりする用途，本発明の磁性粒子分散体にアビジンまたはビオチンを結合し、前記アビジンまたはビオチンにビオチンあるいはアビジンを有する分子を結合させて回収して検出する用途，本発明の磁性粒子分散体に抗体や抗原を結合し、比色法や化学発光を利用した酵素免疫測定法用の担体として本発明の磁性粒子分散体を使用する用途などがあげられる。従来、９６穴プレート等を担体として用いていた診断項目であれば、本発明の磁性粒子分散体を用いることによって、磁性を利用した自動分析機に置き換えて使用できる。診断の対象となる物質としては、生体由来のタンパク質、黄体形成ホルモン、甲状腺刺激ホルモン等のホルモン、各種ガン細胞や、前立腺特異マーカー、膀胱ガンマーカー等のガンのマーカーとなるタンパク質、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルスなどのウイルス、淋菌、ＭＲＳＡ等の細菌、カンジダ、クリプトコックス等の真菌、トキソプラズマ等の原虫・寄生虫、あるいはそれらウイルス・細菌・真菌・原虫・寄生虫などの構成要素であるタンパク質や核酸、ダイオキシン類等の環境汚染物質、抗生物質や抗てんかん剤など医薬品等の化学物質などがあげられる。

なお、本発明の磁性粒子分散体は上記用途に限定されるわけではなく、例えば、塗料、紙、電子材料、電子写真、化粧品、医薬品、農薬、食品、触媒などの各分野で使用可能である。

２．実施例
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。なお、下記実施例および比較例で得られた磁性粒子分散体中の磁性粒子の粒径および磁気分離時間は以下の方法により測定された。

２．１．測定方法
２．１．１．粒径の測定
透過型電子顕微鏡（日本電子（株）製１００ＳＸ）を用いて、測定対象の磁性粒子分散体を撮影し、前記磁性粒子分散体を構成する３００個の磁性粒子の粒径を定規で計測し、その平均を求めて数平均粒径ｄとした。また、３００個の磁性粒子のうち、粒径が２ｄ以上である磁性粒子と、粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい磁性粒子と、粒径が０より大きく０．５ｄ以下である磁性粒子との３群に分け、各群の磁性粒子の積算体積を計算し、各群の磁性粒子の積算体積をそれぞれ全磁性粒子の体積で除して、各群の磁性粒子の体積分率を求めた。

２．１．２．磁気分離時間の評価
得られた磁性粒子分散体を水で希釈して、磁性粒子分散体を０．０１重量％含む試験液を調製した。この試験液をよく分散させて光路長１ｃｍの角型光学セルに入れ、分光光度計（日本分光（株）製，Ｖ−５５０型）にセットし、このセルホルダー横に表面磁力密度２９００ガウスのネオジム磁石を置いた時刻を０として、５５０ｎｍにおける吸光度が初期の５０％に減衰するまでの時間を測定し、この時間を磁気分離時間とした。

２．２．比較例１
特開平０７−２３８１０５号公報記載の重合方法を参考にして、スチレン／ジビニルベンゼン＝８０／２０共重合体(平均粒径１．５μｍ)を重合し、遠心分離により３回水洗した。この含水スラリー１００ｇを６０℃の乾燥機で２４時間乾燥して、ポリマー母粒子の粉体を得た。

平均粒径が２０ｎｍの磁性体微粒子の分散体である油性磁性流体（商品名：「ＥＸＰシリーズ」，（株）フェローテック製）にアセトンを加えて粒子を析出沈殿させた後、これを乾燥することにより、疎水化処理された表面を有するフェライト系の磁性体微粒子粉体を得た。なお、この磁性体微粒子粉体は、シランカップリング剤および界面活性剤により疎水化処理された表面を有する。

ポリマー母粒子の粉体１５ｇと、上記疎水化処理された磁性体微粒子粉体１５ｇとをミキサーでよく混合し、この混合物をハイブリダイゼーションシステムＮＨＳ−Ｏ型（奈良機械製作所（株）製）を使用して、羽根（撹拌翼）の周速度１００ｍ／秒（１６２００ｒｐｍ）で５分間処理して、３０ｇの磁性体被覆分子を得た。次いで、得られた磁性体被覆粒子３０ｇと、分散剤としてノニオン性乳化剤（商品名：「エマルゲン１５０」，花王（株）製）０．５％およびアニオン性乳化剤（商品名：「エマール０」，花王（株）製）０．５％を含む水溶液７５０ｇとを１Ｌセパラブルフラスコに投入し、充分に分散させた。別の容器にノニオン性乳化剤（商品名：「エマルゲン１５０」，花王（株）製）０．５％およびアニオン性乳化剤（商品名：「エマール０」，花王（株）製）０．５％を含む水溶液１５０ｇを入れ、これにモノマーとしてシクロヘキシルメタクリレート１５ｇ、メタクリル酸４ｇ、重合開始剤としてターシャリーブチルペルオキシ２−エチルヘキサネート（商品名：「パーブチルＯ」，日本油脂（株）製）０．５ｇを添加、混合して、モノマー乳化物を作製した。前記セパラブルフラスコ中の反応液を、イカリ型撹拌羽を用いて２００ｒｐｍで撹拌し、Ｎ_２ガスでパージしながら６０℃に昇温した後、前記モノマー乳化物を２時間かけて前記セパラブルフラスコに連続添加した。連続添加終了後、８０℃で２時間攪拌を続けて反応を完結させた。次いで、得られた重合体全量を磁気精製し、引き続き、固形分濃度５％に調製した分散体を２５℃で１８時間静置した後、デカンテーションで上層を取り出し、比較例１の磁性粒子分散体２０ｇを得た。比較例１にて製造された磁性粒子分散体中の磁性粒子の数平均粒径ｄは２．１μｍであり、かつ、磁気分離時間は２０秒であった。また、本比較例にて製造された磁性粒子分散体には、４．２μｍ（２ｄ）以上の粒径を有する磁性粒子が体積分率で０．０％含まれており、１．０５μｍ（０．５ｄ）より大きく４．２μｍ（２ｄ）より小さい粒径を有する磁性粒子が体積分率で９９．９％含まれており、かつ、０より大きく１．０５μｍ（０より大きく０．５ｄ以下）の粒径を有する磁性粒子が体積分率で０．１％含まれていた。

２．３．実施例１
比較例１の製造工程中に得られた疎水化処理された磁性体微粒子粉体１５ｇを、ハイブリダイゼーションシステムＮＨＳ−Ｏ型（奈良機械製作所（株）製）を使用して、羽根（撹拌翼）の周速度１００ｍ／秒（１６２００ｒｐｍ）で５分間処理して、磁性体微粒子粉体粉砕物を得た。次いで、得られた磁性体微粒子粉体粉砕物のうち１０ｇと、分散剤としてノニオン性乳化剤（商品名：「エマルゲン１２０」，花王（株）製）を０．５％含む水溶液２００ｇとをビーカーに投入し、充分に分散させ、磁気精製、さらに２５℃で２時間静置した後、デカンテーションで沈殿層１ｇを取り出した。これを電子顕微鏡で観察したところ、平均粒径６μｍの磁性粒子の２次凝集体であった。また、磁気分離時間は５秒であった。

この磁性粒子の２次凝集体１ｇと比較例１で得られた磁気粒子分散体３ｇ（固形分）とを混合し、本実施例に係る新たな磁気粒子分散体４ｇを得た。本実施例にて製造された磁気粒子分散体中の磁性粒子の数平均粒径ｄは２．１μｍであり、磁気分離時間は１６秒であった。また、本実施例にて製造された磁気粒子分散体には、４．２μｍ（２ｄ）以上の粒径を有する磁気粒子が体積分率で２４．３％含まれており、１．０５μｍ（０．５ｄ）より大きく４．２μｍ（２ｄ）より小さい粒径を有する磁気粒子が体積分率で７５．７％含まれており、かつ、０より大きく１．０５μｍ（０より大きく０．５ｄ以下）の粒径を有する磁気粒子が体積分率で０．１％含まれていた。

以上により、本実施例にて製造された磁性粒子分散体は、平均粒径が十分小さく、かつ、優れた磁気分離性を有することが確認された。

２．４．実施例２
実施例１で、平均粒径６μｍの磁性粒子の２次凝集体１ｇと比較例１で得られた磁性粒子分散体０．３ｇ（固形分）とを混合し、本実施例に係る新たな磁性粒子分散体１．３ｇを得た。本実施例にて製造された磁性粒子分散体中の磁性粒子の数平均粒径ｄは２．３μｍであり、磁気分離時間は１０秒であった。また、本実施例にて製造された磁性粒子分散体には、４．６μｍ（２ｄ）以上の粒径を有する磁性粒子が体積分率で６２．９％含まれており、１．１５μｍ（０．５ｄ）より大きく４．６μｍ（２ｄ）より小さい粒径を有する磁性粒子が体積分率で３７．０％含まれており、かつ、０より大きく１．１５μｍ（０より大きく０．５ｄ以下）の粒径を有する磁性粒子が体積分率で０．１％含まれていた。本実施例の磁性粒子分散体は実施例１の磁性粒子分散体と比較して、静置による沈降が早かった。

２．５．比較例２
比較例１の製造工程中に得られた疎水化処理された磁性体微粒子粉体１５ｇを、ハイブリダイゼーションシステムＮＨＳ−Ｏ型（奈良機械製作所（株）製）を使用して、羽根（撹拌翼）の周速度１００ｍ／秒（１６２００ｒｐｍ）で５分間処理して、磁性体微粒子粉体粉砕物を得た。次いで、得られた磁性体微粒子粉体粉砕物のうち１０ｇと、分散剤としてノニオン性乳化剤（商品名：「エマルゲン１２０」，花王（株）製）を０．５％含む水溶液２００ｇとをビーカーに投入し、充分に分散させた。これを電子顕微鏡で観察したところ、主として平均粒径０．８μｍの磁性粒子凝集体と少量の平均粒径６μｍの磁性粒子凝集体との混合物であった。また、磁気分離時間は１８０秒であった。

この磁性粒子の１ｇと比較例１で得られた磁性粒子分散体５ｇ（固形分）とを混合し、本実施例に係る新たな磁性粒子分散体６ｇを得た。本実施例にて製造された磁性粒子分散体中の磁性粒子の数平均粒径ｄは１．３μｍであり、磁気分離時間は１２０秒であった。また、本実施例にて製造された磁性粒子分散体には、２．６μｍ（２ｄ）以上の粒径を有する磁性粒子が体積分率で１７．５％含まれており、０．６５μｍ（０．５ｄ）より大きく２．６μｍ（２ｄ）より小さい粒径を有する磁性粒子が体積分率で７６．２％含まれており、かつ、０より大きく０．６５μｍ（０より大きく０．５ｄ以下）の粒径を有する磁性粒子が体積分率で６．３％含まれていた。

Claims (3)

1. 数平均粒径ｄが０．１〜５μｍである磁性粒子の分散体であって、
   前記磁性粒子のうち、粒径が２ｄ以上の粒子の体積分率が２〜７０％であり、かつ、粒径が０．５ｄより大きく２ｄより小さい粒子の体積分率が２８〜９８％であり、かつ、粒径が０より大きく０．５ｄ以下の粒子の体積分率が０〜２％である、磁性粒子分散体。
2. 請求項１において、
   前記磁性粒子は、磁性体微粒子と、非磁性の有機物とを含む、磁性粒子分散体。
3. 請求項１ないし２のいずれかに記載の磁性粒子分散体を用いた診断薬用粒子。