JP4393190B2 - ５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造方法に関する。５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンは、（３−ピリジル）アラニン類、特にＤ−（３−ピリジル）アラニンの合成のために使用できる中間体である。従って本発明はまた、（３−ピリジル）アラニンの合成のための方法に関する。Ｄ−（３−ピリジル）アラニンはペプチド類、特にＬＨＲＨアンタゴニストにおける構成成分として使用できる。
欧州特許出願公開１０８３１７０Ａ１号明細書は、５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンとＤ−ヒダントイナーゼとの酵素的反応によってＤ−（３−ピリジル）アラニンが得られることを記載している。しかしながらこの文献は、５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成を開示していない。
従って５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを入手することが望まれていた。特に、効果的で且つ工業的に活用できる、５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成の方法を得ることが望まれていた。また、（３−ピリジル）アラニン類、特にＤ−（３−ピリジル）アラニンの合成のための効果的で且つ工業的に活用できる方法を得ることが望まれていた。
よって本発明は、ＤＬ−５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成のための方法に関し、それによれば５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンが水素添加反応に供される。
本発明はまた、ＤＬ−５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンに関する。
驚いたことに、本発明の方法によれば、５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンへ選択的に及び高い収率で変換することができることを見出した。それはピリジン環の芳香族系の飽和を制限し、実際には防止することができる。本発明の方法は、工業用量の５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造に使用することができ、その量は（３−ピリジル）アラニン類、特にＤ−（３−ピリジル）アラニンの製造に使用することができる。
本発明はまた、ＤＬ−５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンに関する。
驚いたことに、本発明の方法によれば、５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンへ選択的に及び高い収率で変換することができることを見出した。それはピリジン環の芳香族系の飽和を制限し、実際には防止することができる。本発明の方法は、工業用量の５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造に使用することができ、その量は（３−ピリジル）アラニン類、特にＤ−（３−ピリジル）アラニンの製造に使用することができる。
本発明の方法において、水素添加反応は好ましくは液相で実施される。この場合、５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンは有利には溶媒に溶解される。水素添加反応に使用することができる溶媒は、例えば極性溶媒から選択できる。少なくとも１のＯＨ基を含む溶媒が高度に適している。脂肪族アルコールから選ばれる好ましくは炭素原子１〜３個を含む溶媒、水、酸の水溶液、好ましくは無機酸の水溶液、及びそれら混合物が良好な結果をもたらす。特に好ましい溶媒系は、メタノール及び塩酸水溶液を含む。
水素添加反応は一般的に、水素添加触媒の存在下で実施される。該水素添加触媒は有利には、元素周期律表（IUPAC 1970）のVIII族からの金属から選択される。パラジウム、白金及びロジウムから選択される少なくとも１種の金属を含む触媒が、特に挙げられる。パラジウムを含む触媒が好ましい。VIII族からの金属から選ばれる水素添加触媒、とりわけパラジウムを含む触媒が、５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンにおける非芳香族二重結合の選択的水素添加を特に可能にすることがわかった。
該水素添加触媒はしばしば担持された触媒である。使用できる担体は、例えばアルミナ、シリカ及び活性炭から選択される。活性炭に担持された触媒が良好な結果をもたらす。
該水素添加触媒はしばしば担持された触媒である。使用できる担体は、例えばアルミナ、シリカ及び活性炭から選択される。活性炭に担持された触媒が良好な結果をもたらす。
該水素添加触媒がVIII族からの金属を含む担持された触媒であるとき、該金属含量は一般的に、該触媒の全質量に対して少なくとも０．１質量％である。該金属含量はしばしば、１質量％以上である。好ましくは、該金属含量は５質量％以上である。該金属含量は一般的に触媒の全質量に対してせいぜい５０質量％である。
非常に好ましくは、該触媒は担持されたパラジウムであり、好ましくは上記のような担体に担持されていて、好ましくは上記の金属含量を示す。
非常に好ましくは、該触媒は担持されたパラジウムであり、好ましくは上記のような担体に担持されていて、好ましくは上記の金属含量を示す。
水素添加反応において、反応温度は一般的に少なくとも−１０℃である。反応温度はたいてい少なくとも０℃である。好ましくは該温度は２０℃である。反応温度は一般的にせいぜい１００℃である。反応温度はしばしば高々６０℃である。反応温度はせいぜい５０℃である。せいぜい４０℃の温度が非常に好ましい。
水素添加反応において、反応の圧力は一般的に絶対圧力で少なくとも１バールである。好ましくは、該圧力は少なくとも１．５バールである。水素添加反応の圧力は一般的に絶対圧力でせいぜい１０バールである。好ましくは該圧力はせいぜい５バールである。特に好ましくはせいぜい３バールである。
本発明の方法において、水素添加反応物として水素の使用が好ましい。この場合、上記した水素添加反応の圧力値は一般的にこの水素圧力に相当する。
水素添加反応において、反応の圧力は一般的に絶対圧力で少なくとも１バールである。好ましくは、該圧力は少なくとも１．５バールである。水素添加反応の圧力は一般的に絶対圧力でせいぜい１０バールである。好ましくは該圧力はせいぜい５バールである。特に好ましくはせいぜい３バールである。
本発明の方法において、水素添加反応物として水素の使用が好ましい。この場合、上記した水素添加反応の圧力値は一般的にこの水素圧力に相当する。
水素添加反応物として水素が使用されるとき、水素の５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンに対するモル比は一般的に、１以上である。この比は一般的にせいぜい１００である。好ましくはこの比はせいぜい１０である。
水素添加反応で、反応媒体における５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの濃度は一般的に、反応媒体の全質量に対して少なくとも５質量％である。この濃度はたいてい少なくとも１０質量％である。好ましくはこの濃度は少なくとも２０質量％である。反応媒体における５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの濃度は一般的に、反応媒体の全質量に対してせいぜい５０質量％である。
水素添加反応で、反応媒体における５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの濃度は一般的に、反応媒体の全質量に対して少なくとも５質量％である。この濃度はたいてい少なくとも１０質量％である。好ましくはこの濃度は少なくとも２０質量％である。反応媒体における５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの濃度は一般的に、反応媒体の全質量に対してせいぜい５０質量％である。
本発明の方法の好ましい選択的な態様では、５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンが、ピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの縮合反応により得られたものである。
ピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの間の縮合反応は一般的に、溶媒、特に有機溶媒の存在下で実施される。
適当であれば、該縮合反応の反応媒体における有機溶媒の量は一般的に、反応媒体の全質量に対してせいぜい８０質量％である。好ましくはこの量はせいぜい５０質量％である。
第一の態様として、縮合反応の溶媒は水性媒体である。この観点から、触媒が有利に使用される。この触媒は一般的に水に溶解性である。良好な結果をもたらす触媒系はアミノ酸又はアミノ酸塩と無機アルカリ化合物を含む。グリシンがアミノ酸として好ましい。無機アルカリ化合物は有利には、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される。炭酸ナトリウムが好ましい。
ピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの間の縮合反応は一般的に、溶媒、特に有機溶媒の存在下で実施される。
適当であれば、該縮合反応の反応媒体における有機溶媒の量は一般的に、反応媒体の全質量に対してせいぜい８０質量％である。好ましくはこの量はせいぜい５０質量％である。
第一の態様として、縮合反応の溶媒は水性媒体である。この観点から、触媒が有利に使用される。この触媒は一般的に水に溶解性である。良好な結果をもたらす触媒系はアミノ酸又はアミノ酸塩と無機アルカリ化合物を含む。グリシンがアミノ酸として好ましい。無機アルカリ化合物は有利には、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムから選択される。炭酸ナトリウムが好ましい。
第二の態様として、該縮合反応の溶媒は極性有機溶媒を含む。該極性有機溶媒は一般的に、２デバイより大きい双極子モーメントを示す。使用できる溶媒は、特に水素結合を作ることができるものであり、例えば多価アルコール類、少なくとも１のアミド基を含む溶媒、スルホラン類及びスルホキシド類である。例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチレンスルホン、エチレングリコール、グリセロール及びそれらの混合物を挙げることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとグリセロールとの混合物が良好な結果をもたらす。
第三の態様として、該縮合反応における溶媒は低粘度の有機溶媒を含む。低粘度の有機溶媒の粘度は一般的に２５℃で１０mPa・s以下である。２５℃で５mPa・s以下の粘度が高度に適している。２５℃で１mPa・s以下の粘度が好ましい。
第四の態様として、該縮合反応における溶媒は低極性の有機溶媒を含む。低極性の有機溶媒の双極子モーメントは一般的にせいぜい２デバイである。１．８デバイ以下の双極子モーメントが高度に適している。１デバイ以下の双極子モーメントが好ましい。
第四の態様として、該縮合反応における溶媒は低極性の有機溶媒を含む。低極性の有機溶媒の双極子モーメントは一般的にせいぜい２デバイである。１．８デバイ以下の双極子モーメントが高度に適している。１デバイ以下の双極子モーメントが好ましい。
驚いたことに、低粘度及び／又は低極性の有機溶媒を該縮合反応に使用することで、５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの工業的合成に使用できる簡単な処理条件下で、高収率の５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得ることができることを見出した。
低粘度及び／又は低極性の有機溶媒として特に有利な有機溶媒は、直鎖、分岐又は環式のジアルキルエーテル類、カルボン酸エステル類及び芳香族化合物である。例えばテトラヒドロフラン、エチルアセテート、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどが挙げられる。トルエンが良好な結果をもたらす。
低粘度及び／又は低極性の有機溶媒として特に有利な有機溶媒は、直鎖、分岐又は環式のジアルキルエーテル類、カルボン酸エステル類及び芳香族化合物である。例えばテトラヒドロフラン、エチルアセテート、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどが挙げられる。トルエンが良好な結果をもたらす。
ピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの間の縮合反応は、好ましくは縮合触媒の存在下で実施される。使用できる縮合触媒は、例えば塩基であって、とりわけ窒素塩基類又はその塩類などである。該触媒はたいてい、窒素有機塩基であり、例えば第一、第二又は第三アルキルアミンから選択される。環式第二アミン又はその塩類が良好な結果をもたらす。例えばモルホリンの誘導体、ピロリジンの誘導体、及びピペリジンの誘導体などが挙げられる。これらの触媒の中で、ピペリジニウム塩が好ましい。ピペリジニウムアセテートが縮合触媒として特に適している。
ピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの間の縮合反応の温度は、一般的に少なくとも５０℃である。好ましくはその温度は少なくとも６０℃である。ピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの間の縮合反応の温度は、一般的にせいぜい２００℃である。好ましくはその温度はせいぜい１５０℃である。せいぜい１３０℃までの温度がより好ましい。
本発明の方法において、該縮合反応は一般的に少なくとも７のｐＨで実施される。該ｐＨは好ましくは少なくとも８である。本発明の方法では、該縮合反応は一般的にせいぜい１２のｐＨで実施される。該ｐＨは好ましくはせいぜい１０である。
本発明の方法において、該縮合反応は一般的に少なくとも７のｐＨで実施される。該ｐＨは好ましくは少なくとも８である。本発明の方法では、該縮合反応は一般的にせいぜい１２のｐＨで実施される。該ｐＨは好ましくはせいぜい１０である。
本発明はまた、上記したピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの間の縮合反応による５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造方法に関する。
本発明はまた、（３−ピリジル）アラニンの合成方法に関し、それによれば、本発明の方法により得られた５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを加水分解反応に供し、次いで脱カルバメート反応に供する。
該加水分解反応は例えば１２より大きいｐＨで塩基との反応によって実施できる。
好ましくは該加水分解は、ヒダントイナーゼとの反応により、特にＤ−ヒダントイナーゼとの反応によって実施される。この場合、得られる（３−ピリジル）アラニンはＤ−（３−ピリジル）アラニンである。この反応に関する情報は、上述の欧州特許出願公開１０８３１７０Ａ１号明細書に含まれている。
該脱カルバメート反応は例えばニトロソ化によって実施される。
本発明はまた、（３−ピリジル）アラニンの合成方法に関し、それによれば、本発明の方法により得られた５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを加水分解反応に供し、次いで脱カルバメート反応に供する。
該加水分解反応は例えば１２より大きいｐＨで塩基との反応によって実施できる。
好ましくは該加水分解は、ヒダントイナーゼとの反応により、特にＤ−ヒダントイナーゼとの反応によって実施される。この場合、得られる（３−ピリジル）アラニンはＤ−（３−ピリジル）アラニンである。この反応に関する情報は、上述の欧州特許出願公開１０８３１７０Ａ１号明細書に含まれている。
該脱カルバメート反応は例えばニトロソ化によって実施される。
本発明の方法によって得られた（３−ピリジル）アラニン、特にＤ−（３−ピリジル）アラニンはペプチドの製造に使用することができる。慣用のペプチドカップリング技術を該ペプチドの製造に使用することができる。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明を限定するものではない。
５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
０．１モルのイミダゾリジン−２，４−ジオン、３モルの氷酢酸、０．１２モルのピリジン−３−カルボアルデヒド及び３０mlのトルエンを丸底フラスコに導入した。５mlのピペリジンをこの混合物に添加した。この混合物を還流下で１７時間加熱した。冷却後、イソプロパノールを添加した。得られた沈殿物を濾過してイソプロパノールで洗浄した。５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの収率は８５％であった。
得られた生成物は更なる精製をすることなく、水素添加反応に直接使用することができる。
０．１モルのイミダゾリジン−２，４−ジオン、３モルの氷酢酸、０．１２モルのピリジン−３−カルボアルデヒド及び３０mlのトルエンを丸底フラスコに導入した。５mlのピペリジンをこの混合物に添加した。この混合物を還流下で１７時間加熱した。冷却後、イソプロパノールを添加した。得られた沈殿物を濾過してイソプロパノールで洗浄した。５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの収率は８５％であった。
得られた生成物は更なる精製をすることなく、水素添加反応に直接使用することができる。
ＤＬ−５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
実施例１の方法により得られた５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１３モル、1,２５０mlの１Ｎ塩酸、２００mlのメタノール、及び活性炭に担持されたバラジウムからなる触媒 ３．２６ｇ（Pd濃度:１０質量％）を導入した。水素添加反応を周囲温度で、初期水素圧２．１バール下で１５時間実施した。反応媒体を濾過し、蒸留後に得られる粗ＤＬ−5−(3−ピリジルメチル)イミダゾリジン−２，４−ジオンを、メタノールとメチルtert-ブチルエーテルとの１：１混合物から結晶化した。
収率：７９％
得られたＤＬ−５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンは直接、更なる精製をすることなく、加水分解反応のために使用することができる。それは酵素性分解反応への使用に特に適している。本発明の方法は、ＤＬ−５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを簡単で工業的に活用できる態様で、且つ高い収率で得ることを可能にする。
実施例１の方法により得られた５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１３モル、1,２５０mlの１Ｎ塩酸、２００mlのメタノール、及び活性炭に担持されたバラジウムからなる触媒 ３．２６ｇ（Pd濃度:１０質量％）を導入した。水素添加反応を周囲温度で、初期水素圧２．１バール下で１５時間実施した。反応媒体を濾過し、蒸留後に得られる粗ＤＬ−5−(3−ピリジルメチル)イミダゾリジン−２，４−ジオンを、メタノールとメチルtert-ブチルエーテルとの１：１混合物から結晶化した。
収率：７９％
得られたＤＬ−５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンは直接、更なる精製をすることなく、加水分解反応のために使用することができる。それは酵素性分解反応への使用に特に適している。本発明の方法は、ＤＬ−５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを簡単で工業的に活用できる態様で、且つ高い収率で得ることを可能にする。
Claims (18)
- （３−ピリジル）アラニンの製造方法であって、
(a)水素添加触媒の存在下での水素による５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの水素添加反応によって５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを製造し、
(b)得られた５−（３−ピリジルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを加水分解反応に供し、次いで脱カルバメート反応に供する
ことを含む製造方法。 - 該水素添加反応が液相で実施される請求項１記載の方法。
- 該水素添加触媒が元素周期律表のVIII族の金属から選択される請求項１又は２記載の方法。
- 触媒がパラジウムを含む請求項３記載の方法。
- 触媒が担持されたパラジウムである請求項４記載の方法。
- 反応温度が−１０℃〜＋１００℃である請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
- 反応圧力が１〜１５バールである請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
- ５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンに対する水素のモル比が１〜１０００である請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
- 反応媒体における５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの濃度が、反応媒体の全量に対して５〜５０質量％である、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
- ピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの間の縮合反応による５−（３−ピリジルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
- ピリジン−３−カルボアルデヒドとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの間の反応が縮合触媒の存在下で実施される請求項１０記載の方法。
- 縮合触媒がピペリジニウム塩である請求項１１記載の方法。
- 縮合反応の温度が５０℃〜２００℃である請求項１０〜１２のいずれか１項記載の方法。
- 縮合反応がｐＨ７〜１２で実施される請求項１０〜１３のいずれか１項記載の方法。
- 縮合反応が有機溶媒の存在下で実施される請求項１０〜１４のいずれか１項記載の方法。
- 加水分解がヒダントイナーゼとの反応により実施される請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
- 得られる（３−ピリジル）アラニンがＤ−（３−ピリジル）アラニンである請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法。
- ペプチドの製造方法であって、
(a)請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法により（３−ピリジル）アラニンを得ること、
(b)得られた（３−ピリジル）アラニンを使用するペプチドカップリング
を含む方法。
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