JP4351041B2 - 傷治癒のための処置および組成物 - Google Patents
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Description
凝固は、脱顆粒した血小板から様々な成長因子およびサイトカインを遊離することによって、止血を制御し、治癒を始める。炎症段階中では、血小板凝集および凝固により、血漿タンパク質および血液細胞を捕捉し、様々な型の細胞の流入を誘導する基質が形成される。好中球が、到達する最初の細胞であり、混入している細菌を食菌し、フィブリンクロットを消化し、そしてマクロファージを引き寄せ、繊維芽細胞とケラチン生成細胞を活性化するメディエーターを遊離する(非特許文献3)。マクロファージは、病原体を消化し、傷から異物を取り除き、そして、サイトカイン/成長因子(例えば、繊維芽細胞および内皮細胞を刺激するインターロイキン−1(IL−1)、上皮成長因子(EGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、形質転換成長因子(TGF−β)、および塩基性繊維芽細胞成長因子(bFGF))を分泌する。全体的に、炎症段階は、感染から守り、傷治癒の遊走および増殖段階を促進するのに重要である。
これらの段階は、細胞の遊走と増殖を含む。リンパ球とマクロファージが関与するが、主な細胞の種類は、上皮細胞、繊維芽細胞、および内皮細胞である。損傷数時間内に、主にケラチン生成細胞から成る上皮被覆が、遊走を始め、表皮を覆い始める、再上皮化として知られる工程。それらが完全に傷を覆うと、それらは分化して、層を形成し、基底膜と共に新しい表皮を形成する。血管新生(すなわち、新しい血管の形成)が、この段階で生じ、残存するために発達している組織に栄養素を供給する。繊維芽細胞は、傷部位に遊走し、最終的に傷に抗張力を付与するコラーゲンとプロテオグリカンを生成する。再構築段階が進むにつれて、顆粒化組織が、瘢痕組織を形成するコラーゲンとエラスチン繊維の網状組織によって置換される。
皮膚の傷治癒の低下、および/または、皮膚潰瘍が、抹消動脈閉塞疾患、深部静脈血栓症、糖尿病、床ずれ、および、やけどの患者に生じる(非特許文献4)。徹底的な研究に関わらず、傷治癒の低下に関わる分子機序が、十分に理解されていない。
慢性的な傷は、最初に、乾燥痂皮の創面切除、適切な場合には抗生物質処置、および、通常の外傷用医薬材料等を用いた手当てを含む処置によって管理される(非特許文献2)。ヒドロゲル類、親水性コロイド類あるいはアルギナート類などの他の外傷用医薬材料も使用できる。静脈潰瘍は、加圧療法によって処置されるが、動脈あるいは糖尿病性の潰瘍は、外傷用医薬材料の通常の変更を必要とする。床ずれは、損傷部位での圧力の軽減によって治癒が促される。動脈性潰瘍のためのレーザー処置、高圧酸素および電気刺激など、いくつかの別の物理的装置も、傷治癒を促すために使用される(非特許文献2、非特許文献9、非特許文献10)。
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Maniatis, T.等、Molecular Cloning: a laboratory manual、第二版、Cold Spring Harbor Laboratory出版社
(i)APC、
(ii)APCの機能性断片、
(iii)APC擬似化合物、および
(iv)タンパク質C、
の1つ以上を含む作用剤の有効量を、随意に、薬学的に許容可能な担体と混合して、前記被験者に投与することを含む方法を提供する。
(i)APC、
(ii)APCの機能性断片、
(iii)APC擬似化合物、および
(iv)タンパク質C、
のうち1つ以上を含むある量の作用剤を含む薬剤を提供する。
(i)APC、
(ii)APCの機能性断片、
(iii)APC擬似化合物、および
(iv)タンパク質C、
の1つ以上を含むある量の作用剤を組み込んだ送達システム(例えば、ゲル、スポンジ、ガーゼ、またはメッシュ)であって、傷への適用に適し、適用後、傷治癒を促進する送達システムを提供する。
(i)APC、
(ii)APCの機能性断片、
(iii)APC擬似化合物、および
(iv)タンパク質C、
の1つ以上を含む作用剤の、被験者における傷治癒を促進するための薬剤を調製するための使用を提供する。
(i)APC、
(ii)APCの機能性断片、
(iii)APC擬似化合物、および
(iv)タンパク質C、
の1つ以上を含む作用剤の、送達システムを調製するための使用であって、前記送達システムが傷への適用に適し、適用後、傷治癒を促進する使用を提供する。
(i)血圧、脈管炎、動脈および静脈の疾患を伴う皮膚潰瘍などの皮膚潰瘍(例えば、糖尿病をわずらっている患者、老齢の患者において、静脈機能不全および脳血管発作を伴い、皮膚上の直接的な圧力または剪断力および摩擦により生じる床ずれ、もしくは局所的な組織傷害の結果生じる)、
(ii)やけど、
(iii)口の傷(例えば、歯肉炎によって引き起こされる)、
(iv)眼の傷(例えば、傷害、手術またはレーザー治療により生じた角膜の傷)、
(v)皮膚以外の傷(例えば、胃/食道潰瘍、膣潰瘍、および内傷、または手術(プラスチック手術を含む)、
(vi)虚血−再灌流傷害(例えば、心筋梗塞の結果生じる)、
(vii)リューマチ性関節炎および変形性関節炎など、骨格筋疾患において生じる骨および軟骨の損傷、および
(viii)ワルファリン関連皮膚壊死
からなる群から選択された傷に適用される。
APCによる内皮細胞傷害の修復の促進
活性化タンパク質C(APC)は、以前に記載された(非特許文献19)ように、in vitroアッセイの修飾を用いて、内皮細胞の創傷の修復を促進する性能について、試験した。簡単には、新生児の包皮由来の融合性微小血管内皮細胞(FSE)を、5日間、培養培地(50μg/mlヘパリン、50μg/ml内皮細胞培養補助剤、および5%ヒト血清を加えたバイオリッチ(Biorich))中、24穴培養プレートで培養した。内皮単層細胞は、ピペットチップで穴の直径を端から端まで一なですることにより、傷つけた。次いで、培地と取り除かれた細胞を吸引し、プレートを、ハンクス(Hanks)緩衝液で洗った。新鮮な培養培地を、様々な濃度のAPC、または強力な腫瘍促進血管新生因子、ホルボールミリスタートアセタート(PMA)(10ng/ml)と共に、プレートに加えて、細胞を37℃で培養した。24時間後、傷の幅を顕微鏡的に視覚化し、APCの異なる用量での結果は画像処理を用いて定量化し、用量応答曲線を作製した(図1)。75nMAPCの存在下で培養した細胞は、24時間以内に、ほとんど完全に傷を閉合し、APCを用いずに培養した細胞よりも2倍以上の遊走反応を示した。100nMでは、さらには増強しなかった。APC(75μM)は、およそPMAと同程度の活性を有していた。
APCによる血管新生の促進
ゼラチナーゼAを活性化し、内皮細胞創傷を促進するAPCの性能に鑑みて、APCが血管新生を促進し得るかどうかについて調べた。APCを、ゼラチンスポンジ(Gelfoam)を用いたニワトリ胚子漿尿膜(CAM)アッセイに加えた。スポンジは、およそ2mm×2mmに切断した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中5μgのAPC、またはAPC単独をゼラチンスポンジに加え、次いで9日目のCAMの上に、以前記載したように(非特許文献34)置いた。CAMは、毎日視察し、14日目に撮影し、組織学的薄切のために固定した。肉眼的には、14日目に、APCで処理したゼラチンスポンジは、スポーク・ホイール(spoke−wheel)パターンでスポンジに向かって内部に急速に成育する血管により取り囲まれた(データ省略)。これに対して、PBSで処置したゼラチンスポンジは、取り囲む血管が形成されなかった。組織学的切片により、APCで処理されたスポンジが、多くの新しい血管に浸潤されている(血管新生)ことが示された(図2)。さらに、APCで処理されたスポンジ中に、広範囲にわたる繊維芽細胞の遊走があった。また、顕著な上皮細胞層の増殖があり、ゼラチンスポンジ上で外胚葉が完全に成育していた。スポンジの外縁で、層化と退縮が、この再上皮化に伴った。また、内胚葉も、いくつかの切片で層化し、絨毛形成することが示され、絨毛から落ちた細胞の存在を示した(省略)。APCで処理されたスポンジに対して、PBS対照スポンジでは、再上皮化、内皮細胞または繊維化細胞の浸潤のいずれの証拠もほとんどなかった。
APCによる傷治癒の促進
血管内皮細胞の遊走を刺激し、再上皮化、繊維芽細胞の浸潤および血管新生を高めるAPCの性能に鑑みて、ラットモデルにおいて傷治癒を増進する能力について、APCを調べた。スプラーグ・ドーリー(Sprague−Dawley)ラットを、麻酔し、8mmのパンチ生検を用いて、ラットの背中に、その下にある背部側部の骨格筋膜を露出するように、4つの十分に深い傷を切開した。滅菌したガーゼで均一に圧迫することにより、止血した。APCは、等張性、滅菌、発熱物質不含生理食塩溶液中に希釈し、各切開は、滅菌、発熱物質不含生理食塩溶液、または20μgのAPCを含む生理食塩水50μlの局所塗布により、処置した。傷は、包帯をせずに開けたままにしておき、ラットは、1かご当たり1匹ずつかごに入れた。傷の閉合は、40時間、4日および7日後に、視覚的に評価した。各時点で、傷を、ニコン・クールピクス(Nikon Coolpix)950を用いて、フレームにおける距離校正目盛りと共に、デジタル方式で撮影した。傷の面積を、画像解析(Scion Image)によって算出した。40時間後に、対照と比べて、APC処理された傷における傷の閉合に、顕著な視覚的向上があった。4日目において、画像解析の結果により、対照と比べて、APC処理された傷の大きさに有意な減少が示された(図3)。この違いは、7日目に、維持されていた(図3c、**p<0.01、***p<0.001)。
APCによる傷治癒の促進
ラットモデルにおける傷治癒を増進する能力について、APCをさらに調べた。スプラーグ・ドーリーラットを麻酔し、8mmのパンチ生検を用いて、ラットの背中について、その下にある背部側部の骨格筋膜を露出するように、4つの十分に深い傷を切開した。滅菌したガーゼで均一に圧迫することにより、止血した。APCは、等張性、滅菌、発熱物質不含生理食塩溶液中に希釈し、各切開は、滅菌、発熱物質不含生理食塩溶液、または以下:0μgAPC(対照、ラット3匹、傷12箇所)、10μgAPC(ラット3匹、傷12箇所)、40μgAPC(ラット4匹、傷16箇所)、70μgAPC(ラット3匹、傷12箇所)、または100μgAPC(ラット3匹、傷12箇所)を含む生理食塩水50μlの局所塗布により、直ちに処置した。傷は、包帯をせずに開けたままにしておき、ラットは、1かご当たり1匹ずつかごに入れた。傷の大きさは、1、3、5、7、および9日後に、画像解析により測定した。各時点で、傷を、ニコン・クールピクス995を用いて、デジタル方式で撮影した。傷の面積を、画像解析(Scion Image)によって算出した。結果を図4に示す。1日後に、10または40μgAPCで処置した傷の大きさに有意な減少があった。対照と70または100μgAPCで処置したラットとの間には、差異が無かった。傷の大きさにおける有意な減少は、40μgAPCで最も顕著であり、1、3、7、および9日目で見られた(**p<0.01、*p<0.05、コスタット(Costat)を用いたスチューデントのt検定)。
APCによる傷治癒の促進
ラットモデルにおける傷治癒を増進する能力について、APCをさらに調べた。スプラーグ・ドーリーラットを、実施例4で記載したように、傷つけた。APCは、等張性、滅菌、発熱物質不含生理食塩溶液中に希釈し、各切開は、滅菌、発熱物質不含生理食塩溶液、または、40μgAPCを含む生理食塩水50μlの局所塗布により、処置した。48時間後、傷は、40μgAPCの2回目の塗布により処置した。傷は、包帯をせずに開けたままにしておき、ラットは、1かご当たり1匹ずつかごに入れた。傷の閉合は、1、2、3、4、5、7、および9日後に、視覚的に評価した。各時点で、傷を、ニコン・クールピクス995を用いて、デジタル方式で撮影した。傷の面積を、画像解析(Scion Image)によって算出した。結果を図5に示す。対照よりもAPCで処置したラットの治癒が早く(p<0.01)、1日後に、傷の大きさに有意な差異があった。この差異は、2、3、および7日においても認められた(**p<0.01、*p<0.05、コスタット(Costat)を用いたスチューデントのt検定)。
糖尿病ラットにおけるAPCによる傷治癒の促進
糖尿病ラットモデルにおける傷治癒を増進する能力について、APCをさらに調べた。糖尿病モデルは、ゆっくりと傷治癒することが十分に記載されているモデルであるため、選択した(非特許文献35)。糖尿病は、スプラーグ・ドーリーラットにおいて、ストレプトゾトシンの腹膜内注射の標準的な方法を用いて、誘発させた。1週間後、ラットの血中グルコース濃度は、20mMより大きく、糖尿病であることを示していた。糖尿病ラットは、前記実施例4で記載したように、8mmパンチ生検を用いて傷つけて、直ちに、20μgAPC(ラット2匹、傷7箇所)で処置し、または、試験剤で処置しなかった(対照、ラット1匹、傷4箇所)。傷は、包帯をせずに開けたままにしておき、ラットは、1かご当たり1匹ずつかごに入れた。傷の閉合は、1、2、3、4、5、7、および9日後に、視覚的に評価した。各時点で、傷を、ニコン・クールピクス995を用いて、デジタル方式で撮影した。傷の面積を、画像解析(Scion Image)によって算出した。結果を図6に示す。対照とAPCで処置したラットとの間で、傷治癒の速度(回帰直線の傾斜)に有意な差異があり、後者がより早く治癒した(p<0.01)。
内皮細胞の創傷を修復するAPCの性能は、ラットにおける傷治癒を促進するだけでなく、再上皮化、繊維芽細胞の浸潤および血管新生を促進し、APCが有効な傷治癒剤であるであろうことを示す。
Claims (21)
- 被験者における皮膚の傷治癒を促進するための薬剤であり、傷への直接適用によって投与するための薬剤であって、薬学的に許容可能な担体と混合した、
(i)活性化タンパク質C(APC)および/または
(ii)タンパク質C、
を含む有効量の作用剤を含む薬剤。 - APCおよび/またはタンパク質Cを200μg/mlから800μg/mlの濃度で提供する、請求項1に記載の薬剤。
- 作用剤が、ヒトAPCである、請求項1または2に記載の薬剤。
- 作用剤が、ヒトタンパク質Cである、請求項1または2に記載の薬剤。
- さらにタンパク質Cの活性化剤を含む、請求項1、2および4のいずれ一項に記載の薬剤。
- 活性化剤が、トロンビン、カリクレイン、および、トロンボモジュリンからなる群から選択される、請求項5に記載の薬剤。
- 皮膚の傷が、皮膚潰瘍またはやけどである、請求項1または2に記載の薬剤。
- (i)活性化タンパク質C(APC)および/または
(ii)タンパク質C、
を含む有効量の作用剤を組み込んだ送達システムであって、被験者における皮膚の傷へ直接適用し、適用後、皮膚の傷治癒を促進するための送達システム。 - APCおよび/またはタンパク質Cを200μg/mlから800μg/mlの濃度で提供する、請求項8に記載の送達システム。
- 作用剤が、ヒトAPCである、請求項8または9に記載の送達システム。
- 作用剤が、ヒトタンパク質Cである、請求項8または9に記載の送達システム。
- さらに、タンパク質Cの活性化剤を含む、請求項8、9および11のいずれか一項に記載の送達システム。
- 活性化剤が、トロンビン、カリクレイン、および、トロンボモジュリンからなる群から選択される、請求項12に記載の送達システム。
- 送達システムが、ゲル、スポンジ、ガーゼまたはメッシュである、請求項8から13のいずれか一項に記載の送達システム。
- (i)活性化タンパク質C(APC)および/または
(ii)タンパク質C、
を含む有効量の作用剤の、被験者における皮膚の傷治癒を促進するための薬剤であり、傷への直接適用によって投与するための薬剤を調製するための使用。 - APCおよび/またはタンパク質Cを200μg/mlから800μg/mlの濃度で提供する、請求項15に記載の使用。
- 作用剤が、ヒトAPCである、請求項15または16に記載の使用。
- 作用剤が、ヒトタンパク質Cである、請求項15または16に記載の使用。
- 薬剤が、タンパク質Cの活性化剤をさらに含む、請求項15、16および18のいずれか一項に記載の使用。
- 活性化剤が、トロンビン、カリクレイン、および、トロンボモジュリンからなる群から選択される、請求項19に記載の使用。
- 皮膚の傷が、皮膚潰瘍またはやけどである、請求項15から20のいずれか一項に記載の使用。
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