JP4348084B2 - 抗癌薬 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、薬理学分野、より詳細には、白金調製物を含む抗癌薬に関する。
悪性細胞遺伝子の作用機構を妨害する強力な抗腫瘍作用を特徴とする白金複合体を組み込んだ抗癌薬は、専門家に注目されている。
白金調製物は、抗新生物投与で広範に使用されている。この薬剤の抗腫瘍群のうちでもっとも徹底的に調査されている薬剤であるシス−ジクロロジアミン白金（ＤＤＰ）は、以下の種々の起源の腫瘍に対して活性である。自発的および接種された腫瘍ならびにウイルスおよび化学的発癌物質によって誘導される腫瘍。ＤＤＰの主要な欠点は、腎臓、赤色骨髄、および消化管の機能不全を引き起こす毒性の高さに関連する。
一定の抗新生物薬（Ａ、ＲＵ２０８６２６１）は、１０〜２５％の割合でシス−ジアミノジクロロ−トランス−ジヒドロキシ白金（ＩＶ）（オキソ白金）の形態の白金化合物ならびに重炭酸ナトリウムおよびアルギン酸ナトリウム（それぞれ２５〜５５％および４０〜６０％の割合）を含むことが公知である。この薬剤は、各丸薬の総重量が０．３５〜０．６０ｇの丸薬での経口投与用にデザインされている。目的の薬剤の治療用量は、白金含有量が２０〜１５０ｍｇである。薬物は、比較的広範囲の悪性疾患の治療で活性であり、転移物の成長阻害および腎臓に対する無毒性によって特徴付けることができる。
重炭酸ナトリウム（調合薬剤成分）は、丸薬における崩壊剤（ｌｏｏｓｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として作用する。丸薬が胃液の酸性媒質に到達すると、胃液は中和されて二酸化炭素を発生する。胃液の中和により四塩化物を生成するオキソ白金の水酸基のクロロへの置換が防止される。塩化ナトリウムが生成される塩酸と重炭酸ナトリウムとの間の相互作用により、シス−ジアミノジクロロ−トランス−ジヒドロキシ白金（ＩＶ）中の塩素イオンが安定化する。
充填剤としてのアルギン酸ナトリウムの選択は、高い結合特性および塩酸との相互作用によって生成されるアルギン酸が生きた組織と良好に適合するという事実に関連する。
したがって、オキソ白金は、投与に関して比較的高い投薬量が必要であり、白金調製物の毒性に関連する合併症の可能性を増大させる、検討中の薬剤中の唯一の有効な抗新生物物質として作用する。
動物に対する種々の白金複合体の一連の研究調査およびＤＤＰおよびいくつかのそのアナログの臨床試験では、白金複合体に特徴的な種々の生物学的特徴（抗腫瘍活性および各副作用）が発見された。複合体の分子構造のわずかな変化により抗腫瘍活性を含む生物活性に関する上記の特徴が劇的に変化し得ることが示されている。複合体の構造とその抗腫瘍活性との既存の関係は、高活性および低毒性の特徴を併せ持つ新規の白金含有薬剤の研究に役立つ。
本発明の目的は、比較的低濃度の白金化合物および生物活性剤を組み込むことにより確実に薬剤の毒性を低減し、且つ悪性疾患治療の有効性を高めるような抗癌薬を作製することである。
一連の物質は、医薬調製物がフミン物質ならびに白金化合物およびＮａ塩（Ｎａ塩として塩化ナトリウムを使用する）を含む水をさらに含むような様式で溶解している。
提案した抗癌薬は、無機物質（白金化合物）および有機生物活性成分（フミン物質）の両方を含む組み合わせ調製物である。白金化合物は、顕著な抗腫瘍活性を特徴とする。
有機化合物であるフミン物質の調製物としての作用は、天然化合物の巨大な群に代表される。その起源は、木材リグニンの加水分解に関連する。フミン物質の組成への組み込みにより、フミン酸は生体刺激物質群に関連するいくつかの医薬品の有効成分（例えばＨｕｍｉｓｏｌおよびＢｅｆｕｎｇｉｎなど）となる。
塩化ナトリウム水溶液により調製物の媒質と生体の媒質との等張性が確保され、例えば、薬剤の筋肉内投与が可能である。
一連の研究で、白金調製物およびフミン物質を含む医薬調製物複合体が相乗的に活性を増加させることを発見した（以下の実施例で示される）。
溶液１ｍｌあたり以下の成分比で、フミン物質としてリグノフミン酸アンモニウム塩を使用し、白金化合物として四塩化白金酸カリウムを使用することが望ましく、Ｎａ塩を塩化ナトリウム等張溶液の形態で使用することが都合が良い。
リグノフミン酸アンモニウム塩 ０．１８〜０．２２ｍｇ
四塩化白金酸カリウム ０．０２０〜０．０４０ｍｇ
塩化ナトリウム等張溶液 ０．９７〜０．９９ｍｌ
蒸留水を加えて１．０ｍｌにする。
リグノフミン酸アンモニウム塩 ０．１８〜０．２２ｍｇ
四塩化白金酸カリウム ０．０２０〜０．０４０ｍｇ
塩化ナトリウム等張溶液 ０．９７〜０．９９ｍｌ
蒸留水を加えて１．０ｍｌにする。
提案した調製物の成分比を、低毒性条件下で最大の効果を得ることを条件として実験的に選択した。
０．００８〜０．００１０ｍｇの治療用量の白金含有量は、公知のいかなる医薬調製物よりも有意に低い。したがって、提案した調製物の有毒活性は非常に低い。
リグノフミン酸塩比の減少に伴って、白金複合体の安定性の低下により調製物の有効性は減少し、治療有効性はリグノフミン酸塩比の増加に伴って強化されないことを実験的に示した。したがって、上限のリグノフミン酸塩比により調製物の最大の効果が確保される。
四塩化白金酸カリウム含有量の減少により、治療効果が低下する。四塩化白金酸カリウム含有量が一定量を超えた場合、化合物が安定化し、有毒になり、治療効果が低下する。
塩化ナトリウム溶液により調製物の媒質と生体の媒質との等張性が確保され、例えば、薬剤の筋肉内投与が可能である。塩化ナトリウム溶液の量を、調製物の浸透圧と血漿の浸透圧との間の一致に基づいて決定する。
溶解剤として水を使用する。
提案した薬剤組成物に組み込むリグノフミン酸塩を、アルカリ媒質中での分子酸素での加水分解リグニンの液相酸化によって生成することができる（ＲＵ、Ａ、９３０３７２５２）。
提案した抗癌薬の主な機構を以下に記載する。
筋肉内投与の際、薬剤は血中に浸透し、血中エンドルフィン濃度の上昇の検出により視床下部に対して効果を示し、薬剤投与後２０分ほどの速さで脳組織および脳脊髄液に対して効果を示す。βエンドルフィン（多様なホメオスタシス調節因子）濃度が特に高い。
悪性細胞膜の一定の特異的標的に対する影響により、血中βエンドルフィン濃度の上昇は腫瘍成長を阻害する。エンドルフィン濃度の上昇は数時間保持され、長時間腫瘍に影響を与える。
さらに、提案した調製物は、白金イオンに対する生体膜の浸透性を促進するイオノフォア特性（すなわち、Ｋｒａｕｎ効果）を誘導することができる。これにより、比較的低濃度の白金を使用可能である。フミン物質の細胞への浸透で同一の効果が確保され、フミン物質が腫瘍組織中に迅速に蓄積される。活性な共有結合が多数存在するので、投与された溶液はタンパク質分子の求核中心と反応し、腫瘍組織の核酸で二官能性アルキル化が開始される。これにより、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成を長期間妨害し、有糸分裂周期および悪性細胞の酵素系を遮断して腫瘍組織を破壊する。
雌白色ラットに対する調製物の抗腫瘍作用を試験した。
ＤＡ−２３横紋筋肉腫懸濁液を、このような調製物のほとんどの悪性腫瘍で特徴的な支質発達を阻害する能力の調査のためのモデルとして一般に使用される全ラットの尾静脈に接種した。
全動物を、５つの群に分けた。接種の翌日に生理学的溶液を第１群のラットに腹内注射し（動物あたり０．５ｍｌ）、０．１ｍｌの調製物を第２群のラットに注射し、０．３ｍｌの調製物を第３群のラットに注射し、０．５ｍｌの調製物を第４群のラットに注射し、および０．８ｍｌの調製物を第５群のラットに注射した。投与前に調製物を生理学的溶液で１〜１０倍に希釈した。
次に、調製物（プラシーボコントロールとして）を３日毎に投与した。腫瘍接種から２０日後にラットを屠殺した。ラットの身体を解剖し、肺中の転移数を計算し、その各重量を化学天秤での秤量によって決定した。表１に示すように、実験結果の統計処理にスチューデントｔ検定を適用した。
上記のデータは、調製物が肺における転移物形成の頻度にいかなる影響も及ぼさず、その数は全群で事実上等しいことを示す。同時に、調製物は転移物の成長に顕著な影響を与え、全試験群では、平均転移物重量は、コントロール群より低く、転移物成長阻害率は１５％〜２６％の範囲内であった。したがって、調製物は悪性腫瘍の血管内支質を発達させる能力を抑制し、悪性細胞自体を破壊する。
同時に、調製物の投薬量は最終結果にいかなる重要な影響も与えなかった。
実施例１と同様に、モデルとしてＤＡ−２３横紋筋肉腫を使用した。類似の方法で腫瘍接種を行った。同様に、実験動物を群に分けた。塩化ナトリウム等張溶液を第１群に注射し（コントロール）、四塩化白金酸カリウムを含む塩化ナトリウム等張溶液を第２群に注射し、リグノフミン酸アンモニウム塩を含む塩化ナトリウム等張溶液を第３群に注射し、生理学的食塩水で１〜１０倍に希釈した提案した調製物を第４群に注射した。結果を表２に示す。
表２に示すように、コントロール群と比較すると、１つの転移物の平均重量は、提案した調製物を投与した場合は５８．６％となり、この数値は調製物成分を個別に使用した場合（四塩化白金酸カリウムおよびリグノフミン酸塩溶液）、それぞれ８８．５％および７７．９％である。この数値は、調製物成分の活性の相乗効果を示す。
したがって、提案した抗癌薬は、悪性細胞遺伝子の作用機構を破壊し、最終的に細胞を破壊する顕著な抗新生物作用を有する。
Claims (2)
- リグノフミン酸アンモニウム塩および水を含み、さらに四塩化白金酸カリウムおよび塩化ナトリウムを組み込んだ抗癌薬。
- リグノフミン酸アンモニウム塩 ０．１８〜０．２２ｍｇ
四塩化白金酸カリウム ０．０２０〜０．０４０ｍｇ
塩化ナトリウム等張溶液 ０．９７〜０．９９ｍｌ
から成る成分比を有し、
蒸留水を加えて１．０ｍｌにした請求項１に記載の抗癌薬。
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