JP4338528B2 - 弱毒化グラム陰性菌 - Google Patents
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Description
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Stocker、米国特許第4,550,081号、第4,837,151号、第5,210,035号、及び第5,643,771号。
Highlander、米国特許第6,180,112号。
第1のポリペプチドがアミノ酸配列を有しており、
第2のポリペプチドが、配列番号2、6、9、12、16、19、22、25、28、31、34、37、40、43、46、49、52、55、58、61、64、67、70、75、78、81、84、87、90、又は93として同定されているヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列を有しており、
第1のポリペプチドのアミノ酸配列が第2のポリペプチドのアミノ酸配列と同一であるか、第1のポリペプチドのアミノ酸配列が第2のポリペプチドのアミノ酸配列と70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%以上の同一性を有している、前記変異体を提供する。
配列番号2、6、9、12、16、19、22、25、28、31、34、37、40、43、46、49、52、55、58、61、64、67、70、75、78、81、84、87、90又は93として同定されているヌクレオチド配列によってコードされているアミノ酸配列を有する第2のポリペプチドがあり、
第1のポリペプチドのアミノ酸配列が第2のポリペプチドのアミノ酸配列と同一であるか、或いは第1のポリペプチドのアミノ酸配列が、第2のポリペプチドのアミノ酸配列と70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%以上の同一性を有している、前記ポリペプチドを提供する。
タグ付きSM10λpir pLOF/km形質転換体の構築
タグはHenselら(Science、1995年、269:400〜403頁)に記載されているようにして得た。まず、十分にハイブリダイズするが互いにクロスハイブリダイズしないタグを含む、タグ付きpUTminiTn5Km2のプラスミドを選択した。タグ付きpUTminiTn5Km2ベクター中のミニ−Tn5トランスポゾンは、パスツレラ・ムルトシダのうち数株では転移しないことが分かった。一方、トランスポゾンミニ−Tn10は、P.ムルトシダ中で機能することが明らかになった(Leeら、Vet Microbiol、1996年、50:143〜8頁)。従って、あらかじめ選択したタグをpUTminiTn5ベクターからミニ−Tn10を含有するプラスミドpLOF/Kmへ転移させた(Herreroら、J.Bacteriology、1990年、172:6557〜6567頁)。タグは、pUTminiTn5Km2ベクターでタグがクローニングされるKpnI部位の片側に結合するプライマーを用いてPCRにより増幅した。これらのプライマーには、制限酵素SalIの配列が含まれていた。次いで、SalIでPCR産物を消化し、SalI部位を特有のSfiIクローニング部位と置換したpLOF/Kmベクターの改変型のSalI部位へクローニングした。次いで、タグ付きpLOF/Kmプラスミドを大腸菌株SM10λpir(Kmr、thi、thr、leu、tonA、lacY、supE、recA::RP4−2−Tc::Muλpir)(Miller V.L.ら、J.Bacteriol.、1988年、170:2575〜83頁)に形質転換した。この株は、接合により宿主細菌へpLOF/Kmなどのプラスミドを移すことができる。
接合方法では、プラスミドpLOF/KMを獲得した宿主P.ムルトシダを選択する方法と、大腸菌SM10λpirドナーに対する対抗選択方法が必要である。
P.ムルトシダ株の凍結乾燥アンプル(USDA P−1059、American Type Culture Collectionから入手可能、アクセッション番号ATCC15742)にBHI(脳心臓滲出物)200μlを添加することによって復元し、その懸濁液の1分量をBHI寒天プレート上に画線塗布し、プレートを37℃にて一晩インキュベートした。このプレートから得たコロニー物質を用いてBHI肉汁培養液(broth culture)に接種し、37℃にて一晩振盪しながらインキュベートした。グリセロールを最終濃度が5%v/vになるまで添加し、各分量を−80℃にて凍結保存した。これらの凍結分量のうちの1つのサンプルをBHI寒天プレート上に画線塗布し、一晩インキュベートした。次いで、このBHIプレートから得られたコロニー物質を表1に示した組成物を含むCDM寒天プレート上に画線塗布し、3日間37℃にてインキュベートした。このCDMプレートから得られたコロニー物質をBHI肉汁培養液へ接種し、37℃にて一晩振盪しながらインキュベートした。グリセロールを最終濃度が5%v/vになるまで添加し、各分量を−80℃にて凍結した。この株を16084(CDM)と命名した。
タグ付きSM10λpir pLOF/km形質転換体を16084(CDM)P.ムルトシダ株と接合させた。同胞突然変異体(接合法時に突然変異体の複製により生じる、同一位置に配置されているトランスポゾンを有する突然変異体)の単離を最小限にするため、各タグ付きSM10λpir形質転換体は、少なくとも3回の個別の接合においてP.ムルトシダ株と接合させた。パスツレラトランスポゾン突然変異体は、カナマイシン50μg/ml補充CDM寒天プレート上で選択した。
シチメンチョウ接種用のP.ムルトシダ突然変異体の培養物は、実施例Iで得られた突然変異体のグリセロールストックの各20μlをカナマイシン50μg/ml補充BHI培地200μlと混合することによって増殖させ、96ウェルのマイクロタイター皿中に入れた。これらのマイクロタイター皿は37℃にて約18時間、静的条件下でインキュベートした。次いで、各突然変異体の18時間培養物の10μl分量を新しいマイクロタイタープレート中、カナマイシン50μg/ml補充BHI培地200μlと混合し、そのプレートを約4時間37℃にてインキュベートした。この培養は対数増殖期で停止させ、各突然変異体の培養物100μlを新しいマイクロタイタープレートに移し、650nmの吸光度(OD)の測定に用いた。
実施例2で潜在的に弱毒化されたとして同定されたトランスポゾン突然変異体、又は培養時の増殖能力が抑制されていた突然変異体は、マイクロタイター皿中でグリセロールストック20μlをカナマイシン50μg/ml補充BHI培地200μlと混合することにより回復させた。これらのマイクロタイター皿は37℃にて18時間静置条件下でインキュベートした。次いで、これらの培養の各突然変異体の10μl分量をとり、新しいマイクロタイタープレート中でカナマイシン50μg/ml補充BHI培地200μlと混合し、このプレートを約4時間静置条件下でインキュベートした。培養は対数増殖期で中止し、各突然変異体の培養物100μlを新しいマイクロタイタープレートに移し、650nmの吸光度(OD)の測定に用いた。次いで、これらの突然変異体の各培養物を生理的緩衝液中10000分の1に希釈し、濃度を約2.104cfu/mlとした。次いで、これらの希釈液の分量(0.5ml)を5週齢の2羽のシチメンチョウに筋肉内注射した(1羽当たり104cfu)。各群のシチメンチョウ少数羽の血清状態は、注射前日に得た血液サンプルから決定した。シチメンチョウの死亡についてその後7日間モニターした。試験した突然変異体のうち72株では、注射した鳥2羽のいずれも死亡しなかった。従って、これらの72種の突然変異体は弱毒化していると考えられた。
弱毒化P.ムルトシダ突然変異体のゲノム中のトランスポゾン挿入部位は、逆PCR、又はAP−PCRによってトランスポゾン挿入の片側に隣接するDNAをクローニングすることにより同定した。
突然変異体1G4、3F4及び12D6は全く同一のトランスポゾン挿入部位を有している。トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号1(775mer)で示してある。トランスポゾンはこの配列の5’末端に接して挿入される。
突然変異体1G8では、トランスポゾンは、配列番号4(226mer)の配列の3’末端に接して挿入される。この配列は、より長い潜在的タンパク質をコードする2つのオープンリーディングフレーム(+2及び−2)を有している。本発明によるORFは、フレーム−2にある。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号8(78mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。この配列は、より長い潜在的タンパク質をコードする3つのオープンリーディングフレーム(+1、+2及び−1)を有している。本発明によるORFは、フレーム+2に存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号11(467mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位の隣接するDNA配列は、配列番号14(204mer、5’末端のトランスポゾン)及び配列番号15(35mer、5’末端のトランスポゾン)で示してある。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号18(75mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号21(229mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は配列番号24(58mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。この配列は、より長い潜在的タンパク質をコードする2つのオープンリーディングフレーム(+1及び−3)を有している。本発明によるORFはフレーム+1にある。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号27(54mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。この配列は、より長い潜在的タンパク質をコードする2つのオープンリーディングフレーム(+1及び−2)を有している。本発明によるORFはフレーム+1にある。
突然変異体4F4に関しては、トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は配列番号30(172mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。突然変異体12A5に関しては、トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号97(546mer)中に提供されている。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して挿入されている。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号33(226mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号36(214mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号39(252mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号42(546mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号45(43mer)で提供されている。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。この配列は、より長い潜在的タンパク質をコードする3つのオープンリーディングフレーム(+2、+3及び−1)を有している。本発明によるORFはフレーム+2にある。
トランスポゾン挿入部位に隣接しているDNA配列は、配列番号48(279mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号51(93mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号54(772mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号57(700mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号60(188mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号63(101mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。この配列は、より長い潜在的タンパク質をコードする2つのオープンリーディングフレーム(+1及び−1)を有している。本発明によるORFはフレーム+1にある。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は配列番号66(222mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。突然変異体7A7中のトランスポゾンの位置は、(PM1321とPM1322の間の遺伝子間領域で)パスツレラ・ムルトシダPM70遺伝子配列、Genbankアクセッション番号AE006170の位置7853〜7854の間に相当する。このトランスポゾンはPM1322のターミネーター領域と停止コドンの間に挿入されている。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は配列番号69(55mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。この配列は、より長い潜在的タンパク質をコードしている3つのオープンリーディングフレーム(+1、+3及び−3)を有している。本発明によるORFはフレーム+3にある。
トランスポゾン挿入部位の両側に隣接しているDNA配列は、配列番号72(598mer、5’末端のトランスポゾン)及び配列番号73(561mer、5’末端のトランスポゾン)で示してある。
トランスポゾン挿入部位に隣接しているDNA配列は配列番号92(1391mer)で示してある。トランスポゾンはこの配列の位置850〜851に挿入された。この配列は1つの読み枠のみを有している。本発明によるORFはフレーム−2にある。
トランスポゾン挿入部位に隣接するDNA配列は、配列番号77(70mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。開始コドンは位置62〜64に位置する。
トランスポゾン挿入部位に隣接しているDNA配列は、配列番号80(506mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の5’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接しているDNA配列は、配列番号83(243mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在する。
トランスポゾン挿入部位に隣接しているDNA配列は、配列番号86(147mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在している。
トランスポゾン挿入部位に隣接しているDNA配列は、配列番号89(187mer)で示してある。トランスポゾンは、この配列の3’末端に接して存在している。この配列は、有望なより長いタンパク質をコードする2つのオープンリーディングフレーム(+1及び−3)を有している。本発明によるORFはフレーム−3にある。
トランスポゾンは、細菌のゲノム内のあらゆる場所に挿入することができる。しかし適切な突然変異体の選択はPCRを用いて行うことができる。
パスツレラ・ムルトシダ16084株(実施例1)由来のトランスポゾン挿入突然変異体を3週齢の通常飼育のシチメンチョウに点眼投与した。パスツレラ・ムルトシダ16084株を用いて、眼からの相同体感染に対する有効性を検討した。
パスツレラ・ムルトシダ16084株(実施例1)由来のトランスポゾン挿入突然変異体を3週齢の通常飼育のシチメンチョウに点眼投与した。パスツレラ・ムルトシダX73株(USDA)を用いて眼からの非相同体の感染に対する有効性を検討した。
最初に、高忠実度(high fidelity)ポリメラーゼを用いて標的遺伝子と隣接DNA配列とをPCRにより増幅し、好適なクローニングベクターへクローニングする。PCRプライマーは、逆PCRで用いて最初の構築物を産生する場合にその遺伝子を欠失するように設計されている。PCRプライマーには、新しい制限部位を導入し、従って遺伝子欠失にマーカーを供給するためのXbaI部位が含まれている。次いで、パスツレラ染色体に移入するために、この欠失構築物を自殺ベクターpCVD442(Donnenbergら、Infection and Immunity、1991年、59:4310〜4317頁)へ導入する。次いで、pCVD442プラスミドを大腸菌株SM10λpir中へ形質転換する。大腸菌SM10λpir/pCVD442による接合によって16084(CDM)P.ムルトシダ株へこの構築物を導入する。pCVD442プラスミド(アンピシリン耐性遺伝子)上に存在する抗生物質耐性マーカーを用いて、相同部位(部分2倍体)で染色体中に組み込まれたプラスミドを含有する形質転換体及び組換え体を選択する。パスツレラ突然変異体は1μg/mlアンピシリン補充BHI寒天プレート上で選択する。
最初に、高忠実度ポリメラーゼを用いて標的遺伝子と隣接DNA配列とをPCRにより増幅し、好適なクローニングベクターへクローニングする。PCRプライマーは、逆PCRで用いて最初の構築物を産生する場合にその遺伝子を欠失するように設計されている。PCRプライマーには、新しい制限部位を導入し、従って遺伝子欠失にマーカーを供給するためのXbaI部位が含まれている。次いで、パスツレラ染色体に移入するために、この欠失構築物を自殺ベクターpCVD442へ導入する。エレクトロポレーションにより16084(CDM)P.ムルトシダ株へこの構築物を導入する。16084の実質的な細胞外莢膜を除去するため、定常期細胞をヒツジ精巣ヒアルロニダーゼ(V型、使用前にろ過滅菌(最終濃度25μg/ml)で1時間処理し、その後細胞を回収、洗浄する。pCVD442(1.5μg)を10%グリセロール中の細胞懸濁液(0.05ml、1010細胞/ml)と混合し、直後に氷冷した1mmエレクトロポレーションキュベット(米国、カリフォルニア州、Hercules、Biorad)へ混合物をピペットで移す。Gene Pulser(Biorad)を用いて細胞にパルスを加える(12.5kV/cm、250オーム、40μF)。パルス直後に、1mlのBHIで細胞を希釈し、培養物の各一部(5〜50μl)をすばやく(1〜5分以内に)1μg/mlアンピシリン含有BHI寒天プレート上に広げる。プラスミドに存在する抗生物質耐性マーカー(アンピシリン耐性遺伝子)を用いて、相同部位(部分2倍体)で染色体中に組み込まれたプラスミドを含有する組換え体を選択する。
実施例8又は実施例9で得られた弱毒化欠損変異株は、24〜48時間、振盪条件下、CDM培地中で培養する(Huら、Infection and Immunity、1986年、804〜810頁)。
Claims (18)
- ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中に突然変異を有するグラム陰性菌の突然変異体であって、突然変異する前の前記ヌクレオチド配列が、配列番号37のヌクレオチド配列と90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%以上の同一性を有し、前記突然変異により前記細菌が弱毒化される、突然変異体。
- 細菌がパスツレラセエ(Pasteurellaceae)である、請求項1に記載の突然変異体。
- 細菌が、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・アナティペスティファ(Pasteurella anatipestifer)、及びアクチノバチルス・プルロニューモニエ(Actinobacillus pleuropneumoniae)からなる群から選択される、請求項2に記載の突然変異体。
- 細菌がパスツレラ・ムルトシダである、請求項3に記載の突然変異体。
- 突然変異が、ヌクレオチド配列へのトランスポゾン挿入、ヌクレオチド配列の定方向突然変異誘発、又は相同組換えによってもたらされる、請求項1〜4のいずれかに記載の突然変異体。
- 定方向突然変異誘発又は相同組換えによってもたらされる突然変異が、ヌクレオチド配列における欠失、ヌクレオチド配列への挿入、又は核酸の置換の結果である、請求項5に記載の突然変異体。
- 突然変異が、定方向突然変異誘発によってもたらされ、ヌクレオチド配列全体の欠失を含む、請求項5記載の突然変異体。
- 挿入が、配列番号37中のヌクレオチド1411〜1412の間で行われる、請求項6に記載の突然変異体。
- 少なくとも1つの非相同の核酸配列をさらに含む、請求項1〜8のいずれかに記載の突然変異体。
- 少なくとも1つの非相同の核酸配列が、ウイルス性、寄生虫性若しくは細菌性病原体由来の免疫原、治療用タンパク質、アレルゲン、増殖因子、又はサイトカインをコードする、請求項9に記載の突然変異体。
- 突然変異体が、アクセッション番号CNCM I−2999により入手可能な突然変異体4G11、又は該突然変異体を同定するための特性をすべて有する細菌であり、4G11突然変異体が配列番号37に突然変異を有する、請求項1に記載の突然変異体。
- 突然変異が、ヌクレオチド配列の発現を制御する制御配列内で生じ、前記制御配列が、転写開始領域、翻訳制御領域、転写終結領域、プロモーター、リボソーム結合領域、遺伝子間領域、及びオペロンと会合する制御領域からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれかに記載の突然変異体。
- ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中に突然変異を有するグラム陰性菌の突然変異体であって、
前記ポリペプチドが、
配列番号38のアミノ酸配列と90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%以上の同一性を有し、前記突然変異により前記細菌が弱毒化される、突然変異体。 - 細菌がパスツレラセエ(Pasteurellaceae)である、請求項13に記載の突然変異体。
- 細菌が、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリティカ(Pasteurella haemolytica)、パスツレラ・アナティペスティファ(Pasteurella anatipestifer)、及びアクチノバチルス・プルロニューモニエ(Actinobacillus pleuropneumoniae)からなる群から選択される、請求項14に記載の突然変異体。
- 細菌がパスツレラ・ムルトシダである、請求項15に記載の突然変異体。
- ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中に突然変異を有し、ロイシン非含有CDM培地で選択されたパスツレラセエ(Pasteurellaceae)の突然変異体であって、突然変異する前の前記ヌクレオチド配列が、配列番号37のヌクレオチド配列と90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%以上の同一性を有し、前記突然変異により前記細菌が弱毒化される、突然変異体。
- ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列中に突然変異を有し、ロイシン非含有CDM培地で選択されたパスツレラセエ(Pasteurellaceae)の突然変異体であって、前記ポリペプチドが、配列番号38のアミノ酸配列と90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%以上の同一性を有し、前記突然変異により前記細菌が弱毒化される、突然変異体。
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