JP4338311B2 - マルチウェル回転合成装置 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、合成装置（synthesizer）に関し、特に、オリゴヌクレオチド（oligonucleotides）、ポリマー（polymers）及び他の有機化合物（organic compounds）で定義されるカスタム配列（custom sequence）を合成するための、複数のバイアル（vail）からなる複数のバンクを用いた合成装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
診断医学（diagnostic）、法医学（forensic medicine）及び分子生物学研究（molecular biology research）において、オリゴヌクレオチドの果たす役割は、ますます大きくなってきている。また、オリゴヌクレオチドの他に、ポリマー、例えばペプチド（peptides）、ポリヌクレオチド（polynucleotides）及び他の有機鎖（organic chain）も、科学研究の場で、重要な役割を果たしている。
【０００３】
したがって、オリゴヌクレオチド、ポリマー及び有機鎖を合成して用いることが増えてきている。その結果、オリゴヌクレオチド、ポリマー及び他の有機鎖で定義されるカスタム配列を形成する基本的な手順の新たな合成装置及び方法の開発が広まってきている。
【０００４】
現在用いられている自動合成装置及び自動合成方法では、合成プロセスを開始するための安定したアンカ（stable anchor）を得るために、一般的には、多孔質ガラスビーズ（controlled pore glass bead：以下、ＣＰＧという。）等の固相担体（solid support）をそれぞれのバイアルの中に入れる。選択された試薬を、一連のバルブを用いて、所定の順序で適切なバイアルに順次入れる。試薬が各バイアル内でＣＰＧと接触すると、反応が起こり、反応は、ＣＰＧ上で連続して進行する。選択された試薬をバイアル内において順次沈殿させることにより、所定の配列が得られる。
【０００５】
一般的に、特定の試薬をバイアルの１つに入れてから所定時間経過した後に、洗浄工程（flushing procedure）が行われる。特定の試薬がＣＰＧに接触している間に、反応が起こり、ＣＰＧ上に配列が生成される。従来の合成装置では、この洗浄工程は、全てのバイアルに対して同時に行われていた。従来の合成装置における洗浄工程中に、個々のバイアル内の全ての試薬は、洗浄されて、合成装置内の共通の中央開口部を介して排出される。洗浄工程が完了すると、複数のバイアルに再び他の試薬を入れることができる。
【０００６】
「多チャンネル形状の高処理能力ＤＮＡ合成（High Throughput DNA Syntheis in a MultiChannel Format）」において、エル・イー・シンデラー氏（L.E.Sindelar）及びジェイ・エム・ジャクルヴィック氏（J.M.Jaklevic）は、多数のバイアルを用いた形状の高処理能力並列ＤＮＡ合成に用いる方法を教示している。開いたバイアル内で反応が起こる。各バイアルは、合成のための基質を形成するＣＰＧと、ＣＰＧを各バイアルの底に保持するための高密度フィルタ（high density filter）とを有している。全てのバイアルには、共通の真空管（vacuum line）が連結されている。この共通の真空管により、全てのバイアル内に含まれていた物質が同時に洗浄される。ＤＮＡ配列の合成は、試薬を個々の反応バイアル内に直接注入することによって行われる。コンピュータは、試薬を注入する順序、反応バイアルから物質を排出する周期的な洗浄処理のタイミングを制御する。
【０００７】
ブレナン（Brennan）による米国特許番号５，５２９，７５６には、アレーを用いたポリマー合成装置及び方法が開示されている。この合成装置は、試薬溶液を貯留するタンク（reservoir）に連結された複数のノズルからなるノズルアレーと、反応バイアルアレーを有するベースアッセンブリとを備えている。輸送機構は、反応バイアルと選択されたノズルとの位置を合わせ、選択されたバイアルに適切な試薬を注入する。各反応バイアルは、試薬を注入するための注入口と、物質を排出するための排出口とを備えている。洗浄処理を行うために、この合成装置は、バイアルアレーの注入口と排出口の間に圧力差を生じさせる。洗浄処理の間、バイアルアレーの各バイアル内の物質は同時に排出される。
【０００８】
洗浄工程中に、ＣＰＧが、対応するバイアル内に保持されることを確実にするために、通常、保持器が用いられている。この保持器は、個々のバイアル内に設けられており、洗浄処理中に、ＣＰＧが開口部より流出することを防止するような位置に設けられている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従来の自動合成装置は、自動合成装置内の全てのバイアルに対して、同時に洗浄処理を行うために、自動合成装置内のバイアルのグループに対して、選択的に洗浄処理を行うことができなかった。
【００１０】
本発明は、上述した実情に鑑みてなされたものであり、合成装置内のバイアルのグループに対して、選択的に注入及び洗浄処理を行うことのできる合成装置を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
マルチウェル回転合成装置は、コントローラと、カートリッジ上の複数のバンクに、環状に配置され、正確に装着される複数のバイアルと、それぞれのバイアルバンクに対応して設けられたドレイン（drain）と、チャンバボール（chamber bowl）と、選択されたバイアルに試薬を供給する複数のバルブと、バイアルから物質を除去する廃液管機構（waste tube system）とを備える。バイアルバンクが選択的に物質を除去することができることにより、バイアルバンクを用いて、異なる種類のポリマー鎖を合成することができる。また、複数のバルブバンクを設けることにより、順次モード動作においては、多くの種類の試薬を選択することができ、並列モード動作中においては、試薬を高速に分注することができる。
【００１２】
複数のバイアルは、カートリッジ内に保持され、個々のバンクに分割されている。例えば、それぞれのバイアルバンクは、対応するドレインを備えている。特定のバイアルバンクには、少なくとも１つの廃液管機構が設けられており、この廃液管機構に対応するドレインが連結されたとき、バイアルから試薬溶液が排出される。複数のバイアルを保持しているカートリッジは、固定されているバルブバンク及び廃液管機構に対して回転する。コントローラは、カートリッジを回転させるモータを制御する。また、コントローラは、所望のポリマー鎖を生成するために、様々な試薬溶液を注入し、適切なバイアルを洗浄するために必要な順序に対応してバルブバンク及び廃液管機構を動作させる。
【００１３】
フリットは、各バイアル内に挿入されて、フィルタとして機能し、ＣＰＧをバイアル内に保持する。各バイアルの内面は、対応するフリットによって堅く密封（consistent seal）されるように精度良く穴あけ加工（precision bored）されている。このように、全てのバイアルがフリットによって堅く密封されることにより、全てのバイアルを通る試薬溶液の流れは一致している。また、各バイアルの外面は、カートリッジ内に堅く嵌合するように、正確な寸法を有し、カートリッジ内の各バイアルの周囲に気密シール（pressure-tight seal）を提供する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明に係る合成装置について、図面を参照しながら詳細に説明する。
【００１５】
本発明を、幾つかの実施の形態を用いて説明するが、以下の説明は、本発明の具体例であり、本発明を限定するものではない。したがって、本発明の範囲及び思想から逸脱することなく、本発明に様々な変更を加えることができる。本発明をより明確且つ理解しやすくするために、全ての図面において、共通の構成要素には共通の符号を付している。
【００１６】
図１は、合成装置１００の斜視図である。合成装置１００は、試薬溶液中の固相担体（solid support）にモノマー単位を順次加えることにより、ポリマー鎖を形成（build）するように設計されている。この固相担体は、通常バイアル内にあり、様々な試薬溶液は、そのバイアルに順次注入される。新たな試薬溶液がバイアルに注入される前に、その前に使用した試薬溶液は、バイアルから除去される（purged）。合成装置１００は、特に、オリゴヌクレオチドで定義される配列を形成する（build）のに適しているが、他の所望のポリマー鎖又は有機化合物を生成することもできる。ここで、「ポリマー鎖（polymer chain）」とは、同じ又は異なる種類の他の単位（unit）と結合して、ポリマー鎖、例えばオリゴヌクレオチド鎖及びペプチド鎖を形成する１つの単位として定義される。なお、特定の用途を用いて本発明を説明するが、本発明はここで開示される特定の実施例に限定されるものではない。
【００１７】
合成装置１００は、例えば、少なくとも１つのバルブバンク（bank of valves）と、少なくとも１つのバイアルバンク（bank of vials）とを備える。各バイアルバンク内には、固相担体（solid support）を保持し、試薬溶液を注入するための少なくとも１つのバイアルが設けられており、ここでポリマー鎖が、合成される。バルブバンク内には、例えば、複数のバイアルのうちの１つに試薬溶液を選択的に注入（dispense）するように構成された複数のバルブが設けられている。合成装置１００は、それぞれのバイアルバンクを選択し、その内部に現在保持している試薬溶液を除去できるようになっている。更に、バルブバンクを追加することにより、合成装置１００を、拡大することができる。例えば、各バルブバンクを、特定のバイアルバンクに試薬溶液を並列的に分注（distribute）できるように構成することにより、処理時間を短縮することができる。あるいは、複数のバイアルバンクを、特定のバイアルバンクに連続して試薬溶液を分注できるようにすることにより、合成装置１００は、より多くの異なる種類の試薬溶液を保持することができ、その結果、複雑なポリマー鎖を生成（create）することができる。
【００１８】
図１は、回転式合成装置１００の外観斜視図である。図１に示すように、合成装置１００は、装置本体１０５と、カートリッジ１７０と、第１のバイアルバンク１１５と、第２のバイアルバンク１２５と、複数の注入ライン（dipense line）１４０と、複数の接続部（fittings）１５０と、第１のバルブバンク１１０と、第２のバルブバンク１２０とを備える。第１のバルブバンク１１０、第２のバルブバンク１２０のそれぞれには、少なくとも１つのバルブ１３０が設けられている。第１のバイアルバンク１１５、第２のバイアルバンク１２５のそれぞれには、少なくとも１つのバイアル１８１が設けられている。複数のバルブ１３０のそれぞれは、複数のバイアル１８１のうちの１つに、試薬溶液を選択的に注入することができるようになっている。上述したように、バイアル１８１のそれぞれは、固相担体、例えばＣＰＧを保持し、試薬溶液を保持するように構成されている。さらに、各試薬溶液が、バイアル１８１内に順次注入され、そして、バイアル１８１内から順次除去されることにより、ポリマー鎖が生成される。
【００１９】
なお、複数のバルブ１３０のうちの１つに注入する特定の試薬溶液を含む複数のタンク（reservoir、図示せず）を設けてもよい。第１のバルブバンク１１０及び第２のバルブバンク１２０内のそれぞれのバルブ１３０は、対応するタンクに連結されている。また、複数のタンクは、それぞれ加圧されている。この結果、各バルブ１３０が開くと、対応するタンクから特定の試薬溶液が対応するバイアル１８１に注入される。
【００２０】
複数の注入ライン１４０のそれぞれは、第１のバルブバンク１１０及び第２のバルブバンク１２０内の複数のバルブ１３０のうちの対応する１つに連結されている。複数の注入ライン１４０のそれぞれは、バルブ１３０から対応するバイアル１８１に試薬溶液を送るための導管を形成している。各注入ライン１４０は、例えば、柔軟で弾性を有する材料により形成されている。例えば、複数の注入ライン１４０は、試薬溶液に接しても劣化せず、また、複数のバルブ１３０と複数の接続部１５０との間を確実に密封できるテフロン（商標）によって被覆されている。更に、複数の接続部１５０のそれぞれは、複数の注入ライン１４０の１つに連結されている。複数の接続部１５０は、試薬溶液をその口金から、下に位置する特定のバイアル１８１に注入するときに、その試薬溶液が、バイアル１８１の外に跳ね返るのを防ぐように構成されている。
【００２１】
図１に示すように、第１のバルブバンク１１０及び第２のバルブバンク１２０は、それぞれ１５個、１４個のバルブ１３０を有している。図１において、各バルブバンク内のバルブ１３０の数は、単なる例示である。図１に示すカートリッジ１７０は、１つのバイアルバンク１１５，１２５につき１２個のバイアル１８１しか設けられていないが、それぞれのバルブバンク１１０，１２０は、１５個、１４個のバルブ１３０を有している。本発明を適用した合成装置１００では、各バンク当たりのバルブ１３０の数をバイアル１８１の数よりも多くすることにより、複雑なポリマー鎖を生成する際に、より柔軟性を高くすることができる。なお、各バルブバンク１１０，１２０内に設けることができるバルブ１３０の適切な数は、幾つであってもよいことは、当業者にとって明らかである。
【００２２】
図１に示すように、第１のバイアルバンク１１５及び第２のバイアルバンク１２５内の各バイアル１８１は、カートリッジ１７０内の複数の受入孔（receiving hole）１８５のうちの１つに載置（rest）される。対応する複数の受入孔１８５内の各バイアル１８１は、略鉛直な状態になっている。各バイアル１８１は、個体担体、例えばＣＰＧを保持し、試薬溶液を保持するように構成されている。なお、固相担体として、ＣＰＧを用いる例を説明したが、合成するポリマー鎖を支持するためには、他の適切な固相担体を用いることもできる。
【００２３】
使用時において、各バルブ１３０は、複数の注入ライン１４０及び接続部１５０の１つを介して試薬溶液を選択的に注入する。第１のバルブバンク１１０及び第２のバルブバンク１２０は、合成装置１００の装置本体１０５に取り付けられている。複数のバイアル１８１を有するカートリッジ１７０は、合成装置１００に対して回転し、したがって、第１のバルブバンク１１０及び第２のバルブバンク１２０に対して回転する。カートリッジ１７０を回転することによって、特定のバイアル１８１は、特定のバルブ１３０の下に移動され、その結果、対応する試薬溶液が、このバルブ１３０からこのバイアル１８１に注入される。また、第１のバルブバンク１１０及び第２のバルブバンク１２０は、対応するバイアル１８１に同時に独立して試薬溶液を注入することができる。
【００２４】
図２は、カートリッジ１７０の詳細を示す図である。カートリッジ１７０は、装置本体１０５並びに第１のバルブバンク１１０及び第２のバルブバンク１２０に対して環状の軌道を有するように、円形（circular）になっている。また、カートリッジ１７０には、その上面の周縁に沿って複数の受入孔１８５が設けられている。複数の受入孔１８５のそれぞれは、第１のバイアルバンク１１５及び第２のバイアルバンク１２５内の複数のバイアル１８１のうちの１つを保持できるように構成されている。図２に示すカートリッジ１７０の受入孔１８５は、４つのバンクに分割されている。このカートリッジ１７０上の４つのバンクのうち１つのバンク１８０は、バイアル１８１を支持する受入孔１８５を１２個有している。図２に示すように、バイアル１８１は、複数の受入孔１８５の１つに挿入される。図２において、カートリッジ１７０には、合計４８個の受入孔１８５が設けられており、その４８個の受入孔１８５は、それぞれ１２個の受入孔１８５からなる４つのバンクに分割されている。図２に示すカートリッジ１７０上の受入孔１８５の数及びバンクの構成は、単に例示する目的のためである。したがって、カートリッジ１７０に設けられた受入孔１８５及びバンク１８０の適切な数は、幾つであってもよいことは、当業者にとって明らかである。また、カートリッジ１７０内の受入孔１８５は、それぞれ、バイアル１８１を受け入れるために正確な内径を有する。また、バイアル１８１は、受入孔１８５に挿入されたときに、気密シールを提供するように正確な外面寸法を有する。
【００２５】
図３は、他のカートリッジ３００の外観を示す図である。カートリッジ３００は、図１及び図２に示すカートリッジ１７０に類似している。各受入孔３２０は、バイアル１８１を支持するように形成されている。複数の受入孔３２０は、受入孔バンク３１０に分けられる。カートリッジ３００には、全部で９６個の受入孔３２０が設けられており、９６個の受入孔３２０は、１２個のバンクに分けられており、それぞれの受入孔バンク３１０は、８個の受入孔３２０を有している。なお、カートリッジ３００に設けられた受入孔３２０の個数及び受入孔バンク３１０の構成は、単なる例示である。
【００２６】
図４は、合成装置１００の断面図である。図４に示すように、合成装置１００は、装置本体１０５と、複数のバルブ４７０からなるバルブセットと、モータ４４５と、ギアボックス４４０と、チャンバボール（chamber bowl）４００と、ドレインプレート（drain plate）４１０と、ドレイン（drain）７４０と、カートリッジ１７０と、チャンバシール（chamber seal）４５０と、モータ連結部４６５と、廃液管機構（waste tube system）４３０と、コントローラ４８０と、透視窓４６０とを備える。バルブ４７０は、合成装置１００の装置本体１０５に取り付けられており、好ましくは、装置本体１０５の縁端の周りであって、カートリッジ１７０よりも上に配置されている。このバルブセットは、例えば、１５個のバルブ４７０からなり、各バルブ４７０は、バルブ４７０の下に設けられたカートリッジ１７０内のバイアル１８１に、対応する試薬溶液を所定量注入する。各バルブ４７０は、ユーザによって選択された構成に基づいて、同じ又は異なる種類の試薬溶液を注入することができる。複数のバルブ４７０が同じ試薬溶液を注入するときは、バルブセットの各バルブ４７０は、カートリッジ１７０内の複数のバイアル１８１に同時に試薬溶液を注入することができる。各バルブ４７０が異なる種類の試薬溶液を含んでいるときは、各バルブ４７０は、カートリッジ１７０内のバイアル１８１のいずれか１つに、対応する試薬溶液を注入することができる。
【００２７】
図４には特に図示していないが、合成装置１００には、複数のバルブセットを設けるようにしてもよい。複数のバブルセット内のバルブ４７０は、選択された１つ以上のバイアル１８１に、試薬溶液を様々な方法で注入するように構成することができる。例えば、１つの構成として、各バルブセットを同じように構成することにより、合成装置１００は、複数のバルブセットから対応するバイアルバンクに、同一の試薬溶液を並列して注入することができる。この構成において、複数のバイアルバンクは、並列して処理することができる。あるいは、複数のバルブセット内のそれぞれのバルブ４７０は、複数のバルブセット内のそれぞれのバルブ４７０間で同じ種類の試薬溶液が重ならないように、全く異なる試薬溶液を含むようにしてもよい。この構成により、合成装置１００は、各バルブ４７０に対応する試薬溶液を入れ替えることなく、多種類の試薬溶液を必要とするポリマー鎖を形成（build）することができる。
【００２８】
モータ４４５は、ギアボックス４４０及びモータ連結部４６５を介して装置本体１０５に取り付けられている。チャンバボール４００は、モータ連結部４６５を取り囲んでおり、装置本体１０５に固定されている。チャンバボール４００は、除去工程の間に複数のバイアル１８１から流出した全ての試薬溶液を貯めるように設計されている。また、チャンバボール４００は、チャンバボール４００内に流出した試薬溶液を確実に貯めることができるように、高い側壁を有する。チャンバシール４５０は、チャンバボール４００内の試薬溶液がギアボックス４４０内に流入するのを防ぐために、モータ連結部４６５の周りを密封している。チャンバシール４５０は、モータ連結部４６５の不規則な凹凸に適合するように、柔軟で弾性がある材料、例えばテフロン（商標）又はエラストマにより形成されている。あるいは、チャンバシール４５０は、他の適切な如何なる材料によって形成することができる。更に、チャンバシール４５０は、モータ連結部４６５がチャンバシール４５０内で自由に回転することができるように、摩擦の小さい材料により形成されている。例えば、この柔軟で弾力がある材料をテフロン（商標）で被覆することにより、摩擦係数を低くすることができる。
【００２９】
ドレインプレート４１０は、モータ連結部４６５に取り付けられており、また、カートリッジ１７０は、ドレインプレート４１０に取り付けられている。より具体的には、ドレインプレート４１０は、モータ連結部４６５に取り付けられており、モータ４４５が動作し、ギアボックス４４０を回転させると、モータ連結部４６５は、取り付けられているドレインプレート４１０を回転させる。カートリッジ１７０とドレインプレート４１０とは、一体的に回転するように構成されている。ドレインプレート４１０は、試薬溶液が複数のバイアル１８１から排出されると、その排出された試薬溶液を収集し、案内する。モータ４４５は、その動作中に、ギアボックス４４０及びモータ連結部４６５を介して、カートリッジ１７０及びドレインプレート４１０を回転させる。試薬溶液がチャンバボール４００内にある間、チャンバシール４５０によって、モータ連結部４６５は、チャンバボール４００の一部を介して、カートリッジ１７０とドレインプレート４１０を回転させることができる。
【００３０】
コントローラ４８０は、モータ４４５に接続されており、コントローラ４８０は、カートリッジ１７０及びドレインプレート４１０を回転させるために、モータ４４５を起動及び停止させる。コントローラ４８０は、合成装置１００に埋め込まれたコントローラであり、モータ４４５の動作の制御だけではなく、バルブ４７０及び廃液管機構４３０の動作も制御する。
【００３１】
図５は、ドレインプレート４１０の平面図である。ドレインプレート４１０には、モータ連結部４６５に取り付けるための複数の取付孔（securing hole）７８０が設けられている。また、ドレインプレート４１０の上面７１５は、カートリッジ１７０の下面に取り付けられる。上述したように、カートリッジ１７０は、複数のバイアルバンクに分割された複数のバイアル１８１を保持する。
【００３２】
ドレインプレート４１０には、カートリッジ１７０内の４つのバイアルバンクに対応した４つの収集領域（collection area）７０５，７１０，７２０，７３０が設けられている。収集領域７０５，７１０，７２０，７３０は、上面７１５に凹部を形成しており、収集領域７０５，７１０，７２０，７３０の上部に位置するバイアルバンク中のバイアル１８１から洗浄された物質（flushed material）を収集する。収集領域７０５，７１０，７２０，７３０のそれぞれは、カートリッジ１７０上のバイアルバンクのうちの対応する１つの下に位置する。ドレインプレート４１０は、カートリッジ１７０と共に回転するので、収集領域７０５，７１０，７２０，７３０のそれぞれは、対応するバイアルバンクの下に位置する。
【００３３】
それぞれの収集領域７０５，７１０，７２０，７３０には、ドレイン７４０，７５０，７６０，７７０が設けられている。使用時において、収集領域７０５，７１０，７２０，７３０は、対応するバイアル１８１から洗浄された物質を収集し、ドレイン７４０，７５０，７６０，７７０のうちの対応する１つを通過させる。カートリッジ１７０には、それぞれのバイアルバンクに対応して、収集領域７０５，７１０，７２０，７３０とドレイン７４０，７５０，７６０，７７０が設けられている。なお、ドレインプレートに設けられる収集領域とドレインの数は、これに限定されるものではない。
【００３４】
図４に示す透視窓４６０は、装置本体１０５の上板に設けられ、そして、カートリッジ１７０の上部を覆っている。操作者又は保守者は、装置本体１０５の上板を開けて合成装置１００の内部にアクセスすることができる。また、操作者は、所定の圧力で密閉された合成装置１００の内部環境を透視窓４６０を介して観察することができる。図４に示すように、透視窓４６０は、複数の貫通孔４２０が設けられており、複数の注入ライン１４０が、透視窓４６０を貫通して延びており、バイアル１８１に物質を注入することができるようになっている。
【００３５】
透視窓４６０には、ガス封止部（gas fitting）４８５が透視窓４６０を貫通して設けられている。このガス封止部４８５には、ガスライン４９５が連結されている。ガスライン４９５は、合成装置１００内にガス封止部４８５を介して不活性ガスを連続的に放出し、この不活性ガスは、合成装置１００内の複数のバイアル１８１から微量の空気や水を一掃する。ガス封止部４８５を介して合成装置１００に不活性ガスを供給することにより、複数のバイアル１８１を気密密閉して（hermetically sealed）、外部環境から隔離することなく、複数のバイアル１８１内で形成されるポリマー鎖が汚染されることを防止することができる。
【００３６】
ドレイン７４０，７５０，７６０，７７０は、ドレインプレート４１０に取り付けられ、カートリッジ１７０内に保持されたバイアルバンクに対応するように配置されている。ドレイン７４０，７５０，７６０，７７０は、それぞれ１つのバイアルバンクに対応して設けられており、主に、その対応するバイアルバンクから物質を洗浄するために用いられる。上述のように、各バイアルバンクには、それぞれに対応して１つのドレイン７４０，７５０，７６０，７７０が設けられている。
【００３７】
廃液管機構４３０は、例えば、対応するバイアルバンク内の複数のバイアル１８１から、試薬溶液を含む物質を洗浄し、合成装置１００からこれらの物質を排出するために、加圧された環境を形成するために用いられる。あるいは、廃液管機構４３０は、対応するバイアルバンク内の複数のバイアル１８１から物質を吸い出す真空状態を形成するために用いられる。
【００３８】
図７は、廃液管機構４３０の断面図である。廃液管機構４３０は、固定管４９０と、可動廃液管５００とを備える。固定管４９０と可動廃液管５００とは、互いにスライド可能に連結されている。固定管４９０は、チャンバボール４００に取り付けられており、このチャンバボールに対して移動しない。一方、可動廃液管５００は、固定管４９０及びチャンバボール４００に対してスライド可能である。廃液管機構４３０は、停止中、試薬溶液を全く排出しない。停止している間、固定管４９０と可動廃液管５００の両方は、チャンバボール４００の底部と同一平面上に装着されている。
【００３９】
動作時において、廃液管機構４３０は、対応するバイアルバンクから物質を除去する。動作している間、可動廃液管５００は、チャンバボール４００の底部からドレインプレート４１０に向かって上昇する。そして、可動廃液管５００は、ドレイン７４０，７５０，７６０，７７０の１つに連結され、物質が、対応するバイアルバンクからドレインプレート４１０に洗浄される。試薬溶液は、図６に示す各バイアル１８１の上部開口部６１０と底部開口部６４０との間に十分な圧力差を生じさせることにより、対応するバイアルバンクから排出される。例えば、この十分な圧力差は、可動廃液管５００を、対応するドレイン７４０，７５０，７６０，７７０に連結することにより生じさせることができる。あるいは、廃液管機構４３０は、固定管４９０に連結された真空装置（vacuum device）５１０を備え、真空装置５１０は、対応するバイアルバンクから物質を排出するための十分な圧力差を生じさせる。この十分な圧力差が生じると、バイアル１８１内の余分な物質が、洗浄され、そして、対応するドレイン７４０，７５０，７６０，７７０を流れ、廃液管機構４３０によって取り除かれる。
【００４０】
対応するドレイン７４０，７５０，７６０，７７０に係合して、バイアルバンクを洗浄するとき、可動廃液管５００は、例えば、対応するドレイン７４０，７５０，７６０，７７０に被さるまでスライドし、可動廃液管５００及びドレインは１つのユニットとして動作する。あるいは、図９に示すように、廃液管機構５３０は、可動廃液管５２０を備え、この可動廃液管５２０は、対応するドレインの真下に位置し、ドレイン上にスライドするのではなく、対応するドレインに密着する。この可動廃液管５２０は、その上面にドレインシール５４０が設けられている。この実施例において、洗浄工程中、可動廃液管５２０は、対応するドレインに対してロックされない。可動廃液管５２０がドレインに係合している間、誤ってこのドレインが回転された場合、このドレインと合成装置１００の可動廃液管５２０は簡単に外れるので、損傷を受けることはない。バイアルバンクから物質が洗浄されている間に、ドレインが可動廃液管５２０から外れた場合、ドレインから溢れた物質は、チャンバボール４００に収容される。
【００４１】
可動廃液管５００がドレインに連結されている間に試薬溶液を排出するための廃液管機構４３０を用いることにより、本発明を適用した合成装置１００では、個々のバイアルバンクを選択的に洗浄することができる。合成装置１００内の全てのバイアル１８１を同時に洗浄する代わりに、本発明を適用した合成装置１００では、個々のバイアルバンクを選択的に洗浄するので、選択された１つ以上のバイアルバンク中のバイアル１８１だけを洗浄することができる。
【００４２】
例えば、合成装置１００は、２つのバイアルバンクを同時に洗浄するために、２つの廃液管機構４３０を備える。あるいは、複数のバイアルバンクを選択的に洗浄する廃液管機構４３０を適切な数だけ、合成装置１００内に設けることができる。
【００４３】
図６は、バイアル１８１の断面図である。バイアル１８１は、合成装置１００の必須構成要件である。通常、ポリマー鎖は、バイアル１８１内で形成される。より具体的には、バイアル１８１は、その上でポリマー鎖を成長させるＣＰＧ６５０を保持する。上述のように、ポリマー鎖は、ＣＰＧ６５０を、所定時間、様々な試薬溶液に連続的に浸漬することにより生成される。試薬溶液の各沈着物によって、新たな単位が、それまで生成されたポリマー鎖に加えられる。ＣＰＧ６５０は、フリット（frit）６２０によってバイアル１８１に保持される。バイアル１８１は、上部開口部６１０と、底部開口部６４０とを有している。注入工程において、バイアル１８１は、試薬溶液が上部開口部６１０から入れられる。そして、除去工程において、バイアル１８１は、試薬溶液が底部開口部６４０から排出される。フリット６２０は、ＣＰＧ６５０又は他の支持体が除去工程中に洗い流されるのを防止している。内面６３０を正確に穴あけ加工することにより、フリット６２０を適切な位置に支え、フリット６２０に適合した圧力及びシールを提供する。また、内面６３０を正確に穴あけ加工することにより、注入工程及び除去工程の両工程中において、試薬溶液は、各バイアル１８１を通して均等に流れる（consistent flow）。
【００４４】
各バイアル１８１の外面も、支持部６６０の周りにおいて正確な寸法を有する。この支持部６６０は、カートリッジ１７０内の受入孔１８５内に嵌合して、カートリッジ１７０内の各バイアル１８１の周囲に気密シールを提供する。バイアル１８１は、例えば、ポリエチレンによりモールド成型される。あるいは、バイアル１８１は、あらゆる適切なプロセス及び材料を用いて形成することができる。
【００４５】
使用時において、コントローラ４８０は、モータ４４５、バルブ４７０及び廃液管機構４３０に接続され、合成装置１００の動作を制御する。コントローラ４８０は、モータ４４５を制御し、モータ４４５は、注入工程中には、適当なバルブ４７０に対応する注入ライン１４０と適切なバイアル１８１とが一列に並び、除去工程中には、適切な廃液管機構４３０とドレイン７４０，７５０，７６０，７７０のうちの適切な１つとが一列に並ぶようにカートリッジ１７０を回転させる。
【００４６】
図８は、合成装置１００に接続されるコンピュータシステム８００を示す図である。コンピュータシステム８００は、合成装置１００、特にコントローラ４８０に動作命令を供給する。これらの動作命令には、例えば、カートリッジ１７０を所定の位置に回転させる命令、バルブ４７０及び注入ライン１４０を介して選択されたバイアル１８１に試薬溶液を注入する命令、第１のバイアルバンク１１５及び／又は第２のバイアルバンク１２５を洗浄する命令、これらの合成装置１００の機能のタイミング順序を調整する命令が含まれる。例えば、ユーザは、コンピュータシステム８００を用いることにより、グラフィカルユーザインタフェースを介して、ポリマー鎖、オリゴヌクレオチド又は他の有機化合物を生成するために、試薬溶液の順序を示すデータを入力することができる。ユーザがこのデータを入力すると、コンピュータシステム８００は、合成装置１００に、適切な機能を実行をするように命令を出すので、ユーザは、再び入力作業を行わなくてもよい。コンピュータシステム８００は、例えば、プロセッサ８１０と、入力装置８２０と、表示画面８３０とを備える。コンピュータシステム８００は、ラップトップ型又はデスクトップ型であってもよい。
【００４７】
本発明を適用した合成装置１００は、カスタム定義された配列、例えばオリゴヌクレオチド、ポリマー及び他の有機化合物を生成することができる。本発明を適用した合成装置１００は、複数のバンクに分割された複数のバイアル１８１を備え、各バイアル１８１内で、カスタム配列が合成される。本発明を適用した合成装置１００を用いた場合、これらカスタム配列を形成する間、ユーザは合成装置１００を常に監視しなくてもよい。
【００４８】
各バイアルバンクは、それぞれドレインを備え、選択的に試薬溶液を除去することができる。除去動作を実行するために、対応するバイアルバンクのドレインが、廃液管機構４３０に連結される。ドレインが廃液管機構４３０に連結された後、圧力差が生じさせられて、対応するバイアルバンク内の各バイアル１８１から、物質が排出される。
【００４９】
本発明を適用した合成装置１００は、複数のバルブバンクに分割される複数のバルブ４７０を備え、注入工程において、複数のバイアル１８１に試薬溶液を注入する。これらの複数のバルブ４７０のそれぞれは、複雑なカスタム配列を形成するために、異なる種類の試薬溶液を注入するように構成されている。また、並列構成において、これらの複数のバルブ４７０は、複数のバイアル１８１に、同一の試薬溶液を同時に注入する。
【００５０】
また、本発明を適用した合成装置１００において、ユーザは、コンピュータシステム８００にカスタム配列を入力することができる。このコンピュータシステム８００は、注入動作及び除去動作を制御して、適切な試薬溶液を適切なバイアル１８１に注入し、適切な時期に、適切なバイアルバンクから試薬溶液を除去する。また、コンピュータシステム８００を用いることにより、正確な量の試薬溶液が注入され、適切なバイアル内に正確な時間だけ保持することができる。
【００５１】
本発明を適用したバイアル１８１は、フリット６２０によって堅く密封されるように、精度良く穴あけ加工された内面６３０を有する。フリット６２０によって堅く密封することにより、試薬溶液は、各バイアル１８１内を均等且つ予測通りに流れる。また、各バイアル１８１は、カートリッジ１７０内に確実に嵌合するような正確な外面寸法有し、カートリッジ１７０内のバイアル１８１の周りに気密シールを提供する。
【００５２】
オリゴヌクレオチド、ポリマー鎖又は他の有機化合物で定義される配列を形成する動作中において、合成装置１００は、所望の配列又は化合物を形成するために、適切な時間に、適切なバイアル１８１を、適切なバルブ４７０に対応する注入ライン１４０の下に移動させる。また、合成装置１００は、必要に応じて、バイアル１８１から物質を洗浄するために、対応する廃液管機構４３０の上に、バイアルバンクを移動させる。上述したように、カートリッジ１７０内に保持されているバイアルバンクは、選択的に試薬溶液を除去すすることができるので、ユーザは、各バイアル１８１内で、異なる配列又は化合物を生成することができる。このように、１つのバイアルバンクが待ち状態にある間に、他のバイアルバンクの１つから試薬溶液を除去することができる。また、１つのバイアルバンクから試薬溶液が除去されている間でも、バイアルが適切なバルブに対応する位置にある場合、試薬溶液を除去するバイアルバンク以外のバイアルバンクに対して、注入動作を行うことができる。なお、除去動作中は、カートリッジ１７０を回転させたり、ドレイン７４０から可動廃液管５００を外すことはできない。
【００５３】
選択されたバイアル１８１に対して注入動作を実行するために、モータ４４５は、コンピュータシステム８００からの命令に応じてカートリッジ１７０を回転させ、バルブ４７０に対応する適切な注入ライン１４０の下に、バイアル１８１を移動させる。バイアル１８１が注入ライン１４０の下に正確に位置すると、コントローラ４８０は、バルブ４７０を開き、バルブ４７０は、注入ライン１４０を介して、バイアル１８１に試薬溶液を注入する。そして、バルブ４７０は、一定時間開いて、バイアル１８１内に正確な量の試薬溶液を注入した後、閉じる。
【００５４】
バイアルバンクから物質を除去するために、モータ４４５は、コンピュータシステム８００からの命令に応じてカートリッジ１７０を回転させ、除去するバイアルバンクに対応するドレイン７４０を、廃液管機構４３０の上に移動させる。そして、可動廃液管５００を、ドレイン７４０と連結するように上昇させ、バイアルバンク内の物質を、バイアルから廃液管機構４３０を介して排出する。
【００５５】
以上、本発明の構成及び動作の趣旨を理解しやすくするため、本発明の具体例を用いて本発明を説明したが、以下の請求の範囲は、この特定の実施例及び詳細に関する記載に限定されるものではない。
【００５６】
当該分野の技術者にとって、本発明の趣旨及び思想を逸脱することなく、上述の実施例を様々に変形することができることは、明らかである。具体的に、当該分野において通常の技術を有する者にとっては明らかであるが、本発明に係る装置は多様な方法で実行することができ、また、上述した実施の形態は、好適な実施の形態及びその変形例の例示に過ぎず、これの様態に限られるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明を適用した合成装置の斜視図である。
【図２】 本発明を適用したカートリッジの第１の実施例の外観を示す斜視図である。
【図３】 本発明を適用したカートリッジの他の実施例の外観を示す斜視図である。
【図４】 本発明を適用した合成装置の断面図である。
【図５】 本発明を適用したドレインプレートの平面図である。
【図６】 本発明を適用したバイアルの断面図である。
【図７】 本発明を適用した廃液管機構の断面図である。
【図８】 合成装置が接続されるコンピュータシステムの具体例を示す模式図である。
【図９】 本発明を適用した廃液管機構の他の具体例の断面図である。

Claims (33)

1. 複数の試薬溶液のうちの１つに含まれるモノマー単位を順次結合させることにより、ポリマー鎖を形成する合成装置において、
   ａ．合成中に、上記複数の試薬溶液から選択された１つ以上の試薬溶液をそれぞれ保持する第１のバイアル及び第２のバイアルと、
   ｂ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルに、上記複数の試薬溶液から選択された１つ以上の試薬溶液を注入する注入手段と、
   ｃ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つに対応するドレインに係合し、該ドレインが係合したときに、該第１のバイアル及び該第２のバイアルのうちの選択された１つから物質を排出する排出手段とを備える合成装置。
2. 上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルを保持するカートリッジを更に備える請求項１記載の合成装置。
3. 上記カートリッジは、その周縁に沿って上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルを保持することを特徴とする請求項２記載の合成装置。
4. 上記カートリッジに連結され、該カートリッジを、上記排出手段に対して選択的に回転させるモータを更に備える請求項３記載の合成装置。
5. 上記カートリッジに取り付けられ、上記第１のバイアルを第１のバイアルバンクに、上記第２のバイアルを第２のバイアルバンクに分割するドレインプレートを更に備える請求項４記載の合成装置。
6. 上記排出手段に連結され、流出した物質を収容するチャンバボールを更に備える請求項１記載の合成装置。
7. 上記チャンバボールに取り付けられ、上記流出した物質が上記チャンバボール外に漏出することを防ぐチャンバシールを更に備える請求項６記載の合成装置。
8. 上記排出手段は、
   ａ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つの第１の開口部と第２の開口部間に圧力差を生じさせる手段と、
   ｂ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つから排出された物質を収集する廃液管とを備える請求項１記載の合成装置。
9. 上記注入手段は、
   上記複数の試薬溶液の注入を制御する複数のバルブと、
   複数の注入ラインとを備え、
   上記複数の注入ラインのそれぞれは、上記複数のバルブのうちの対応する１つに連結され、上記複数の試薬溶液のうちの１つを選択されたバイアルに注入することを特徴する請求項１記載の合成装置。
10. 上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのそれぞれは、
    上記第１のバイアルを通る流れと上記第２のバイアルを通る流れが一致するような正確な寸法で穴あけ加工された内面を有し、
    上記内面は、その上部に固体物質を保持するフリットを支えることを特徴とする請求項１記載の合成装置。
11. 複数の試薬溶液中に含まれるモノマー単位を順次結合させることにより、ポリマー鎖を形成する合成装置において、
    ａ．合成中に、上記複数の試薬溶液から選択された１つ以上の試薬溶液を保持する第１のバイアルと、
    ｂ．合成中に、上記複数の試薬溶液から選択された１つ以上の試薬溶液を保持する第２のバイアルと、
    ｃ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルを保持するカートリッジと、
    ｄ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルに、上記複数の試薬溶液から選択された１つ以上の試薬溶液を注入する注入機構と、
    ｅ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つから物質を除去する除去機構とを備え、
    上記除去機構は、上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つに対応するドレインに係合し、該ドレインが係合したときに、上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つから物質を除去することを特徴とする合成装置。
12. 上記カートリッジは、その周縁に沿って上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルを保持することを特徴とする請求項１１記載の合成装置。
13. 上記除去機構に連結され、流出した物質を収容するチャンバボールを更に備える請求項１１記載の合成装置。
14. 上記チャンバボールに取り付けられ、上記流出した物質が上記チャンバボール外に漏出することを防ぐチャンバシールを更に備える請求項１３記載の合成装置。
15. 上記除去機構は、
    ａ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つの第１の開口部と第２の開口部間に圧力差を生じさせる手段と、
    ｂ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つから排出された物質を収集する廃液管とを備える請求項１１記載の合成装置。
16. 上記注入機構は、
    ａ．上記複数の試薬溶液の注入を制御する複数のバルブと、
    ｂ．上記複数のバルブのうちの１つにそれぞれ連結され、上記複数の試薬溶液のうちの対応する１つを、選択されたバイアルに注入する複数の注入ラインとを備える請求項１１記載の合成装置。
17. 上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのそれぞれは、
    上記第１のバイアルを通る流れと上記第２のバイアルを通る流れが一致するような正確な寸法で穴あけ加工された内面を有し、
    上記内面は、その上部に固体物質を保持するフリットを支えることを特徴とする請求項１１記載の合成装置。
18. 上記カートリッジに取り付けられ、上記第１のバイアルを第１のバイアルバンクに、上記第２のバイアルを第２のバイアルバンクに分割するドレインプレートを更に備える請求項１１記載の合成装置。
19. 上記カートリッジに連結され、該カートリッジを、上記注入機構に対して選択的に回転させるモータを更に備える請求項１１記載の合成装置。
20. 複数の試薬溶液のうちの１つに含まれるモノマー単位を順次結合させることにより、ポリマー鎖を生成する合成装置において、
    ａ．合成中に、上記複数の試薬溶液から選択された１つを含む物質をそれぞれ保持する複数のバイアルと、
    ｂ．上記複数のバイアルを保持し、該複数のバイアルを、該複数のバイアルのうちの少なくとも１つのバイアルを含む第１のバイアルバンクと、該複数のバイアルのうちの少なくとも１つのバイアルを含む第２のバイアルバンクとに分割するカートリッジと、
    ｃ．上記第１のバイアルバンクに対応する第１のドレインと、
    ｄ．上記第２のバイアルバンクに対応する第２のドレインと、
    ｅ．上記複数の試薬溶液のうちの１つを選択して、上記複数のバイアルに順次注入する注入機構と、
    ｆ．上記第１のバイアルバンク及び上記第２のバイアルバンクのうちの選択された１つから物質を除去する除去機構とを備え、
    上記除去機構は、上記第１のドレイン及び上記第２のドレインのうちの選択された１つに係合して、物質を除去することを特徴とする合成装置。
21. 上記除去機構は、
    上記第１のドレイン及び上記第２のドレインのうちの選択された１つに連結されて、上記第１のバイアルバンク及び上記第２のバイアルバンクから物質を除去する廃液管を備える請求項２０記載の合成装置。
22. 上記注入機構は、
    ａ．上記複数の試薬溶液の注入を制御する複数のバルブと、
    ｂ．上記複数のバルブのうちの１つにそれぞれ連結され、上記複数の試薬溶液のうちの対応する１つを、選択されたバイアルに注入する複数の注入ラインとを備える請求項２０記載の合成装置。
23. 第１のドレインを有する第１のバイアルバンクと第２のドレインを有する第２のバイアルバンクとを備える合成装置に用いる除去装置において、
    ａ．上記第１のバイアルバンク及び上記第２のバイアルバンクのうちの選択された１つ内に圧力差を生じさせる加圧機構と、
    ｂ．上記第１のバイアルバンクから物質を除去する上記第１のドレイン及び上記第２のバイアルバンクから物質を除去する上記第２のドレインのうちの選択された１つに係合する第１の廃液管とを備える除去装置。
24. 上記第１の廃液管に連結され、該第１の廃液管と、上記第１のドレイン及び上記第２のドレインのうちの選択された１つとの間に柔軟なシールを形成するドレインシールを更に備える請求項２３記載の除去装置。
25. 上記第１のバイアルバンクから物質を除去する上記第１のドレイン及び上記第２のバイアルバンクから物質を除去する上記第２のドレインに選択的に連結される第２の廃液管を更に備え、
    上記第１のバイアルバンク及び上記第２のバイアルバンクから選択的に又は同時に物質を除去することを特徴とする請求項２３記載の除去装置。
26. 当該バイアル内であって、その上部に物質を保持するフリットを支える正確な寸法で穴あけ加工された内面を有し、
    洗浄工程中に、当該バイアルから物質を排出するため圧力差を生じさせることによって、上記内面を通して、他のバイアルと一致した流れを維持することを特徴とするバイアル。
27. 上記カートリッジの受入孔に適合した外面寸法を有し、
    当該バイアルと該カートリッジ間を気密シールすることを特徴とする請求項２６記載のバイアル。
28. 当該バイアルとカートリッジ間を気密シールするために、該カートリッジの受入孔に適合した外面寸法と、
    洗浄工程中に、当該バイアルから物質を排出するため圧力差を生じさせることによって、上記カートリッジの受入孔に装着された他のバイアルと一致した流れを維持するために、正確な寸法で穴あけ加工された内面とを有するバイアル。
29. 上記内面内に配置されたフリットを備え、
    当該バイアル内であって、上記フリットの上部に物質を保持することを特徴する請求項２８記載のバイアル。
30. 第１のバイアルバンクと第２のバイアルバンクとに分割された複数のバイアルに、複数の試薬溶液を選択的に順次注入し、該第１のバイアルバンク及び該第２のバイアルバンクから物質を選択的に除去する注入／除去方法において、
    ａ．上記複数のバイアルのうちの選択された１つ以上のバイアル内で合成を行うために、上記複数のバイアルのうちの選択された１つ以上のバイアルに、上記複数の試薬溶液のうちの１つ以上の試薬溶液を注入するステップと、
    ｂ．上記第１のバイアルバンク及び上記第２のバイアルバンクのうちの選択された１つに対応するドレインを、除去機構に係合するステップと、
    ｃ．上記除去機構によって、上記第１のバイアルバンク及び上記第２のバイアルバンクのうちの選択された１つから物質を除去するステップとを有する注入／除去方法。
31. 上記注入ステップは、上記複数の試薬溶液のうちの１つを上記複数のバイアルのうち２つ以上に注入するときは、並列して実行されることを特徴とする請求項３０記載の注入／除去方法。
32. 上記注入ステップにおいて、上記複数の試薬溶液のうちの１つ以上の試薬溶液を、上記複数のバイアルのうちの１つ以上に順次注入することを特徴とする請求項３０記載の注入／除去方法。
33. 合成が行われる第１のバイアル及び第２のバイアルのうちの選択された１つから、物質を選択的に除去する除去方法において、
    ａ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つに対応したドレインを、廃液管に係合するステップと、
    ｂ．上記第１のバイアル及び上記第２のバイアルのうちの選択された１つの内面と外面間に圧力差を生じさせ、該第１のバイアル及び該第２のバイアルのうちの選択された１つから物質を、上記廃液管を介して除去するステップと、
    ｃ．上記物質が除去された後に、上記ドレインから上記廃液管を外すステップとを有する除去方法。

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