JP4336935B2 - ２−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法に関する。該化合物は医農薬の合成中間体、特にトリアジン系農薬の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
２−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法としては、２−ハロイソ酪酸エステルのハロゲン交換反応、メタクリル酸エステルへのフッ化水素（ＨＦ）付加反応、２−ヒドロキシイソ酪酸エステルのヒドロキシ基フッ素置換反応等が知られている。
【０００３】
ハロゲン交換反応による製造法として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３，４２７９，（１９６８）に、２−ブロモイソ酪酸エステルとフッ化銀を反応させる方法が記載されている。しかし、この方法は選択率が２０％と低く、また反応試剤のフッ化銀が高価であるため工業的
製造には適さない。一方、特開平０５−３０１８４４にはフッ化カリウムによるハロゲン交換反応が開示されている。収率は４５％とやや高いが、反応温度が１２０℃と高温であるためＨＦ脱離反応によるメタクリル酸エステルの副生が多く、その分離に多くの労力を要するという欠点を有する。
【０００４】
メタクリル酸エステルへのＨＦ付加反応は、特開平０５−０４３５１５に開示されているが、収率は最大で２５％と低い。また、この場合も反応温度が１２０℃と高温であるため、多量のメタクリル酸エステルの副生を伴ない、しかも高い反応温度のためＨＦによる反応装置の腐食や劣化が起こり易いと言う工業的製造法としての問題点を有している。
【０００５】
ヒドロキシ基のフッ素置換反応としては、２−ヒドロキシイソ酪酸エステルとＨＦを、フルオロ硫酸またはクロロ硫酸存在下で反応させる方法（特開平０８−１２７５５５）や、無水硫酸存在下で反応させる方法（特開平０５−０８５９８７）、塩化チオニル存在下で反応させる方法（ＷＯ９４／２４０８６）が開示されている。これらの方法は収率的には７５から８４％と比較的高いものの、反応後に塩素や硫黄を含む廃棄物が生じるため環境への負荷が大きい。また特開平０５−１３２４４５では、フッ化ジアルキルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や四フッ化硫黄により、ヒドロキシ基フッ素置換反応を行っている。しかし、ＤＡＳＴは高価であり、またＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｏｕｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３、（１９８９）、ｐ１３７−１４３に記載されているように爆発性があり、大量使用は困難である。四フッ化硫黄も毒性が激しく取り扱いが危険である。このように何れの方法も工業的製造法として実施する上での大きな問題点を抱えている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、２−ヒドロキシイソ酪酸エステルから、副生するメタクリル酸エステルが少なく、装置腐食や環境に対する負荷が少なく、しかも高い収率で２−フルオロイソ酪酸エステルを製造する工業的に実施し易い方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、かかる事情に鑑み鋭意検討を重ね、２−ヒドロキシイソ酪酸エステルとＨＦを三フッ化ホウ素（ＢＦ₃）の存在下で反応させると、室温程度の温和な反応温度条件で、副反応が少なくしかも高い収率で２−フルオロイソ酪酸エステルが製造できることを見出した。本発明に於ける反応温度は室温付近と低いため、反応装置の腐蝕なども起こりにくく、工業的に安全なプロセスとなる。またＨＦとＢＦ₃は蒸留塔中、還流下の炭化水素類と熱接触することで容易に分離回収し反応系へ再利用できるので、これらの強酸を廃棄する必要がなく環境負荷も少ない。
【０００８】
通常、３級炭素と結合している水酸基ではフッ素交換反応が容易に進行するが、構造式（１）に示される水酸基は、２位に結合したエステル基により著しく不活性化されている。従って、従来の技術では、水酸基をより脱離し易い置換基と交換したり、フッ素化能力の高い試剤を用いる等の手段が用いられてきた。これに対し本発明者等は、ＨＦとルイス酸であるＢＦ₃を共存させることで、温和な反応温度条件で、高収率かつ副生物の少ない高純度のフッ素置換体が得られることを見出した。
【０００９】
また、反応後の余剰のＨＦとＢＦ₃は、蒸留塔中、還流している炭化水素類と熱接触することにより容易に分離回収し反応系へ再利用できることから、環境負荷が少なく経済的に優れた工業プロセスとして完成させるに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、以下の１）から４）に示す、ＨＦとＢＦ３を用いた、２−ヒドロキシイソ酪酸エステルから２−フルオロイソ酪酸エステルを製造する方法に関するものである。
１）構造式（１）で表される２−ヒドロキシイソ酪酸エステルとＨＦを、ＢＦ３の存在下で反応させることを特徴とする、構造式（２）で表される２−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法。
２）２−ヒドロキシイソ酪酸エステルとＨＦを、ＢＦ３の存在下で反応させる際の温度が、０℃から７０℃ である、上記１）記載の製造方法。
３）２−ヒドロキシイソ酪酸エステルに対するＨＦの使用モル比が１倍以上である、上記１）記載の製造方法。
４）２−ヒドロキシイソ酪酸エステルに対するＢＦ３の使用モル比が、０．５倍以上である、上記１）記載の製造方法。
【化３】

【化４】

（但し、構造式（１）及び構造式（２）に於ける置換基Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基またはナフチル基である。）
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。ＨＦとの反応には構造式（１）で表される化合物を用いる。
【化５】

一般式（１）における置換基Ｒとしては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基などが挙げられる。入手の容易さからメチルエステルやエチルエステル、特にメチルエステルが好ましい。
【００１２】
反応温度は、０℃から７０℃が好ましく、特に３０℃から５０℃が好ましい。温度が０℃より低いと反応速度が遅いため実用的ではなく、逆に７０℃より高いとメタクリル酸エステルの副生反応が速くなるため選択率が低下する。ＢＦ₃を用いずにＨＦのみで反応を行った場合でも、反応温度を高くすることで２−フルオロイソ酪酸エステルの収率は向上するが、ＢＦ₃共存下の場合に比較して、より高い反応温度条件を取る必要があるため、同時にメタクリル酸エステルの副生量も多くなり２−フルオロイソ酪酸エステルの選択率は低下する。
【００１３】
ＨＦは２−ヒドロキシイソ酪酸エステル１モルに対して１モル以上が必要であり、好ましくは２から２０モルが適当である。ＨＦと共存させることでハメットの酸度関数Ｈ₀が−１０以下となるルイス酸類を用いると特に好ましい成績が得られる。例えばＳｂＦ₅をＨＦに共存させることで酸度関数Ｈ₀が−１０以下となり良好な収率が得られるが、取り扱いや分離回収の容易さ、コスト的優位性、収率の面からＢＦ₃が好適である。ＢＦ₃の使用量は２−ヒドロキシイソ酪酸エステル１モルに対して０．５モル以上が必要であり、好ましくは１から１０モルが適当である。なお、ＨＦに共存させるルイス酸としてはＢＦ₃のみで十分であるが、回収、再使用の利便性を妨げない範囲であれば酸強度の向上や反応促進を目的としてＡｌＦ₃、ＦｅＣｌ₃、Ｓｃ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₃、Ｙｂ（ＣＦ₃ＳＯ₃）₃等の他のルイス酸を添加しても良い。
【００１４】
また、反応に使用したＨＦやＢＦ₃の回収は、有機溶媒が還流している冷却管の付いた蒸留塔に反応液及び有機溶媒を供給し、塔頂からＢＦ₃を、冷却管下部抜き出し口からＨＦを、塔底から２−フルオロカルボン酸エステルの有機溶媒溶液を分離回収することによって達成できる。
【００１５】
以上の本発明の詳細な説明によって明らかなように、２−ヒドロキシイソ酪酸エステルとＨＦをＢＦ₃の存在下で反応させることにより、温和な反応温度条件で、副反応が少なく高い収率で２−フルオロイソ酪酸エステルを製造することができる。
【００１６】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明の方法を更に詳しく説明する。なお、本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。
【００１７】
実施例１
電磁攪拌装置、邪魔板、ガス吹き込み口及び液供給口を備えた内容量３００ｍＬのハステロイＣ製オートクレーブに、２−ヒドロキシイソ酪酸メチル１０ｇを仕込み０℃に冷却した。次に、無水ＨＦ３３．８ｇを液供給口からゆっくりと圧送し、更にＢＦ₃ １４．４ｇをガス吹き込み口から徐々にオートクレーブに導入した。導入終了後、撹拌しながら反応温度を４０℃まで昇温し反応を開始した。４時間後反応を終え、オートクレーブを２０℃に冷却してから氷水中に反応生成物を注ぎ込んだ。ジクロロメタン５０gにより抽出し有機層を分離後、さらに水層をジクロロメタン５０gで抽出した。２つの有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液及び純水で洗浄し、ガスクロマトグラフで分析した。２−フルオロイソ酪酸メチルの収率は８５％、メタクリル酸メチルの副生率は３％であった。
【００１８】
実施例２
反応温度を３０℃、反応時間を７時間とした以外は実施例１と同様に行った。得られた生成物をガスクロマトグラフで分析した結果、目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルの収率は８０％、メタクリル酸メチルの副生率は２％であった。
【００１９】
実施例３
反応温度を５０℃、反応時間を４０分とした以外は実施例１と同様に行った。得られた生成物をガスクロマトグラフで分析した結果、目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルの収率は７８％、メタクリル酸メチルの副生率は２％であった。
【００２０】
比較例１
反応温度を８０℃、反応時間を２０分とした以外は実施例１と同様に行った。得られた生成物をガスクロマトグラフで分析した結果、目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルの収率は１６％、メタクリル酸メチルの副生率は４５％であった。反応温度を４０℃とした実施例１でのメタクリル酸メチルの副生率が３％であったのに対して、反応温度を８０℃にすると４５％と多量のメタクリル酸メチルが副生した。以上のように反応温度が高温になると、目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルの収率が低くなるばかりか、副生するメタクリル酸エステルの量も著しく増加した。
【００２１】
比較例２
実施例１と同様のハステロイＣ製オートクレーブに、２−ヒドロキシイソ酪酸メチル５．０ｇ、五フッ化アンチモン１５．０ｇを仕込み０℃に冷却した。次に、無水ＨＦ１７．８ｇを液供給口からゆっくりと圧送した後、撹拌しながら温度を４０℃まで昇温し反応を開始した。４時間後反応を終え、以降実施例１と同様な処理を行い得られた生成物をガスクロマトグラフで分析した。目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルの収率は５０％、メタクリル酸メチルの副生率は１８％であった。五フッ化アンチモンを共存させることで目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルが得られるものの、ＢＦ₃を用いた場合に比べて収率は不十分なものであった。
【００２２】
比較例３
ＢＦ₃を加えないこと以外は実施例１と同様にして４０℃で４時間反応させた。２−フルオロイソ酪酸メチルの収率は１１％、メタクリル酸メチルの副生率は０％であった。ＢＦ₃を用いない系では収率が低いことが示された。
【００２３】
比較例４
反応温度８０℃で４時間反応させたこと以外は比較例３と同様に行った。目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルの収率は３２％、メタクリル酸メチルの副生率は１０％であった。温度を上げると収率は向上するもののメタクリル酸メチルの副生率も増加した。
【００２４】
比較例５
反応温度１２０℃で４時間反応させたこと以外は比較例３と同様に行った。目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルの収率は６％、メタクリル酸メチルの副生率は１６％であった。温度が高すぎると目的とする２−フルオロイソ酪酸メチルよりもメタクリル酸メチルの副生率の方が高くなることが示された。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の方法により、高収率かつ高選択率で２−フルオロイソ酪酸エステルを製造することができる。また室温付近の温和な条件で反応させることができるので、装置腐蝕等の問題が生じず工業的に高い価値を持つ。またＨＦとＢＦ₃は蒸留により容易に分離回収し反応系へ再利用できるので、これらの強酸を廃棄する必要がなく環境へ与える負荷も小さい。

Claims (4)

1. 構造式（１）で表される２−ヒドロキシイソ酪酸エステルとフッ化水素を、三フッ化ホウ素の存在下で反応させることを特徴とする、構造式（２）で表される２−フルオロイソ酪酸エステルの製造方法。
   

   

   

   （但し、構造式（１）及び構造式（２）に於ける置換基Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基またはナフチル基である。）
2. ２−ヒドロキシイソ酪酸エステルとフッ化水素を、三フッ化ホウ素の存在下で反応させる際の温度が、０℃から７０℃である、請求項１記載の製造方法。
3. ２−ヒドロキシイソ酪酸エステルに対するフッ化水素の使用モル比が、１倍以上である、請求項１記載の製造方法。
4. ２−ヒドロキシイソ酪酸エステルに対する三フッ化ホウ素の使用モル比が、０．５倍以上である、請求項１記載の製造方法。