JP4332353B2 - １５−ケト−プロスタグランジン類を含む薬物誘発性便秘処置用組成物 - Google Patents

１５−ケト−プロスタグランジン類を含む薬物誘発性便秘処置用組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4332353B2
JP4332353B2 JP2002586947A JP2002586947A JP4332353B2 JP 4332353 B2 JP4332353 B2 JP 4332353B2 JP 2002586947 A JP2002586947 A JP 2002586947A JP 2002586947 A JP2002586947 A JP 2002586947A JP 4332353 B2 JP4332353 B2 JP 4332353B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
keto
compound
constipation
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2002586947A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004527567A5 (ja
JP2004527567A (ja
Inventor
隆司 上野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sucampo GmbH
Original Assignee
Sucampo GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23104042&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4332353(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo GmbH filed Critical Sucampo GmbH
Publication of JP2004527567A publication Critical patent/JP2004527567A/ja
Publication of JP2004527567A5 publication Critical patent/JP2004527567A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4332353B2 publication Critical patent/JP4332353B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の薬物誘発性便秘処置のための新規用途に関する。
便秘は、弛緩性便秘、痙攣性便秘、直腸性便秘のような機能性便秘、腸疾患や手術後の癒着による狭窄等の原因で生じる器質性便秘および薬物誘発性便秘等に分類される。
薬物誘発性便秘とは、薬物の使用により副作用として起こる便秘である。また、薬物が直接的でなく間接的に便秘の原因となることがあり、例えば利尿剤により水分が体外に排出されることにより便が硬くなり便秘を起こすなどの例が挙げられる。さらに、１種の薬物では便秘を起こさないが、複数の薬物の併用による相加あるいは相乗作用により便秘を起こすことがある。
便秘の原因となる薬物としては、ガン疼痛の制御に用いられる麻薬（オピオイド系麻薬、例えばモルヒネ、コデイン等）、抗コリン作用薬（パーキンソン病治療剤、三環系および四環系の抗うつ剤、失禁治療剤等）および制酸剤（アルミニウム製剤等）などを始めとして、骨量増加剤（カルシウム製剤等）、利尿剤、鉄剤、カルシウム拮抗剤、ベンゾジアゼピン系化合物、フェノチアジン系化合物（クロルプロマジンなど）、Ｈ２−遮断剤、ピル、トコフェロール類などが知られている。
例えば、麻薬の一種であるモルヒネ等のオピオイドは、中枢神経系に対し抑制作用（鎮痛、鎮咳、鎮静、催眠作用等）を有し、その鎮痛作用は極めて強力であるため、ほとんど全ての疼痛、例えば手術的疼痛、癌の疼痛にも有効であるが、他方、末梢作用として消化管に作用し止瀉作用を示す。したがって、例えばモルヒネを痛みの治療に用いる場合、モルヒネを投与したほとんど全ての患者に便秘が発現し、管理を怠ると頑固な便秘となる。便秘は鎮痛作用を奏するに必要なモルヒネ量によって発現し、耐性ができにくいため、どの経路で投与したモルヒネによっても、投与が続く限り便秘が続く。例えば、癌患者の鎮痛対策にモルヒネを使用しても便秘対策が不十分だとモルヒネ投与が維持できなくなり、癌疼痛治療成績が低下してしまう。このため、モルヒネを反復投与する際には、確実な便秘防止が極めて重要となる。
しかしながら、モルヒネ等のオピオイドによる便秘は、しばしば通常の下剤では充分にコントロールされないことが報告されている（Twycross, R. G. et al. :Constipation. In: Control of alimentary symptoms in far advanced cancer. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1986: 172-177。この参考文献は引用により、本出願に含まれる）。
そこで、近年、ナロキソン等のオピオイドアンタゴニストが、オピオイドの鎮痛作用をある程度犠牲にしても、オピオイド誘発便秘を改善するために検討されている。オピオイドによる便秘に対し、オピオイドアンタゴニストを使用すると、痛みの再発（return of pain）やオピオイド禁断症状（opioid withdrawal）などの本来のオピオイド投与の目的に相反する副作用が見られたと報告されている（Culpepper-Morgan, J. A. et. Al.: NIDA Res. Monoger. 95: 399-400, 1989. および、 Clin. Pharamacol. Ther. 52: 90-95, 1992.: Sykes, N. P.:Palliat-Med.10:135-144, 1996。これら参考文献は引用により本出願に含まれる）。
したがって、薬物の主作用（例えばモルヒネ等のオピオイドの鎮痛作用）を損なうことなく、薬物誘発性便秘を改善するための薬剤の開発が望まれている。
プロスタグランジン類（以後、ＰＧ（類）と称する）はヒトおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般的に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
Figure 0004332353
一方、天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって以下の３つの型に分類される。
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
また、幾つかの１５−ケト−ＰＧ類（すなわち、水酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ）および１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類は、天然ＰＧ類のインビボでの代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られている。さらに１５−ケト−ＰＧ化合物は、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号等の明細書（上記参考文献はいずれも引用により本出願に含まれる）に記載されている。
１５位に水酸基を有するいわゆる天然ＰＧ類、例えばＰＧＥ１、ＰＧＥ２やこれらの誘導体またはアナログがモルヒネの胃腸作用に拮抗することは知られている（Christmas A. J.:Prostaglandins 18, 279-284, 1979.; B J. Broughton: Prostaglandin 22, 53-64, 1981。これら参考文献は引用により本出願に含まれる）。
ところが、ＰＧＥ１やＰＧＥ２等は痛みを助長する物質としてよく知られており、強力な発痛物質であるブラジキニンやその他の発痛物質の作用を増強する。従って、１５位に水酸基を有するいわゆる天然ＰＧ類はオピオイドの鎮痛作用に影響を与える可能性を有する。
一方、１５−ケト−１６−ハロゲン−ＰＧ化合物が下剤として有用であることが知られている（米国特許第５３１７０３２号）。しかしながら、１５−ケト−ＰＧ化合物がオピオイド誘発性便秘に対しどのような作用を示すか、さらには薬物の主作用例えばオピオイドの鎮痛作用などにどのような影響を与えるかは全く知られていない。
本発明は、薬物の主作用を実質的に損なうことなく、薬物誘発性の便秘に強い拮抗作用を有する薬物誘発性便秘処置用組成物を提供することを目的とする。
本発明者は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の生物活性について鋭意研究の結果、１５−ケト−プロスタグランジン化合物が薬物誘発性便秘に対して優れた拮抗作用を有することを見出した。特に、モルヒネ等のオピオイドの中枢神経系に対する鎮痛作用に影響を及ぼさずに、オピオイド誘発性便秘に対して優れた拮抗作用を有することから、該化合物がオピオイド誘発性便秘のコントロールに極めて有効であることを見出し、この発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする、薬物誘発性便秘処置用組成物に関する。
また、本発明は、薬物により誘発される便秘に罹患した、もしくは罹患する可能性の高い対象に対して、有効量の１５−ケト−プロスタグランジン化合物を投与することを含む薬物誘発性の便秘の処置方法に関する。
さらに、本発明は、薬物により誘発される便秘の処置用の医薬組成物を製造するための１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用に関する。
本発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物（以下「１５−ケト−ＰＧ化合物」と略称する）」とは、５員環の構造、α鎖・ω鎖上の２重結合の数、その他置換基の存否および鎖上部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる誘導体またはアナログ（置換体を含む）を包含する。
本発明の１５−ケト−ＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明における１５−ケト−ＰＧ化合物では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で炭素数が増加する場合、化合物を２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、化合物の立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記式（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本明細書では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ化合物と称する。
前述のように、本発明では１５−ケト−ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。同様にα鎖の炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−１５−ケト−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の炭素数が１０であるＰＧ化合物は、１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
本発明において用いられる１５−ケト−ＰＧ類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰＧの誘導体またはアナログであり得、１３−１４位に１つの２重結合を有する１５一ケト−ＰＧタイプ１化合物類、１３−１４位と５−６位に２つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物類、５−６位、１３−１４位および１７−１８位に３つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物類、あるいはこれらの化合物の１３−１４位の２重結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物類などが例示される。
本発明に用い得る代表的な化合物の例は、１５−ケト−ＰＧタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−ＰＧタイプ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタイプ３等およびそれらの誘導体あるいはアナログである。
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ化合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖末端の骨格炭素数が延長された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する好適な置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の好適な置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。２０位の炭素原子に結合する好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のＰＧ類の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物、１６位の炭素に塩素、フッ素などのハロゲン原子を１個または２個有する化合物（１５−ケト−１６モノ−またはジ−ハロゲン−ＰＧ化合物）、５員環の９位の炭素にオキソ基および１１位の炭素に水酸基を有する化合物（１５−ケト−ＰＧＥ化合物）があげられる。
本発明で使用される好ましい化合物は下記式（I）によって示される：
Figure 0004332353
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい；
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基］。
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群は、式（II）で示される：
Figure 0004332353
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］。
上記式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、本明細書において特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の二価飽和炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、非置換または置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
Ａのアミドとは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’およびＲ’’は水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で表される基を意味し、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソであり、特に好ましくはＭがヒドロキシでありＬがオキソであり、いわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＸ１およびＸ２は少なくとも一方がハロゲンであり、好ましくは両方がハロゲンである。特に好ましくはフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。さらに、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい。
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、など。
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは１〜８の炭素数であり、さらに炭素数１の側鎖を１または２有していてもよい。
上記式（I）および（II）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ−またはジ−フルオロ−ＰＧＥ化合物およびその誘導体あるいはアナログである。
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いる１５−ケト−ＰＧ化合物はこれら両者を含むものとする。
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物は、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体を含む。二環式化合物は下記式(III)で示される。
Figure 0004332353
［式中、Ａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
Ｙは
Figure 0004332353
 Ｒ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４’およびＲ５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない。
Ｒ１は非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい；
Ｒａ’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；
Ｒ３’は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。
さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許出願第０９０１１２１８号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
本発明により処置される対象は動物およびヒトを含む哺乳類対象であってよい。本発明の方法による、有効成分として１５−ケト−プロスタグランジン組成物を含む医薬組成物は全身的に投与しても局所的に投与してもよい。
通常、該組成物は、経口投与、静脈内注射（点滴を含む）、皮下投与、直腸内投与、膣内投与などの方法で使用される。有効成分の量は動物またはヒト等のような対象の種類、処置されるべき患者の年齢、性別、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する。
典型的には１５−ケト−プロスタグランジン化合物を、１日１〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合、１日当たり０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量で満足な効果が得られる。
本発明の組成物は経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、錠剤、舌下剤、坐薬および膣坐薬組成物等として処方できる。
本発明の組成物はさらに生理学的に許容される適当な添加剤と併用しても良く、添加剤は、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、坐薬用基材、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）、安定剤など１５−ケト−ＰＧ化合物と共に使用される成分を総称して用いる。これらの添加剤の詳細については製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
組成物に配合される１５−ケト−プロスタグランジン化合物の量は組成物の形態にもよるが、通常０．０００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．００１〜１．０重量％である。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては、１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合される。組成物は、さらに潤滑剤、崩壊剤、安定剤等の不活性な希釈剤以外の添加剤を含んでいてもよい。錠剤および丸剤は必要により胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、２以上の層で被覆してもよい。また、徐放性材料に吸着させてもよく、あるいはマイクロカプセル化してもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。脂肪酸またはそのモノ、ジあるいはトリグリセライドなどの適当な溶媒に溶解してソフトカプセルとすることもできる。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。該組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。
本発明の組成物としては、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための注射組成物としては、１またはそれ以上の有効成分を含む、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。注射用組成物はまた、無菌の粉末状組成物として提供し、使用前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明の組成物の別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の坐薬基剤に少なくとも１つの本発明の有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
本発明において、「処置」または「処置用」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
本発明において、「薬物誘発性便秘」とは、薬物の使用により副作用として起こる便秘であれば特に限定されず、薬物の使用により間接的に便秘の原因となる場合も含まれる。また、複数の薬物の併用による相加または相乗効果によって起こる便秘も本発明に含まれる。
本発明により処置される薬物誘発性便秘の原因となる薬物としては、例えば、モルヒネ（例えば塩酸モルヒネ、ＭＳコンチンなど）、コデイン（例えばリン酸コデインなど）などの麻薬等のオピオイド；パーキンソン病治療薬（例えばトリヘキシフェニジル、レボドパなど）、抗うつ剤（例えばアモキサピン、トリミプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ドスレピン、ノルトリプチリン、ロフェプラミンなどの三環系抗うつ剤、セチプチリン、マプロチリン、ミアンセリンなどの四環系抗うつ剤など）、失禁治療剤（例えばプロパンテリン、オキシブチニンなど）などの抗コリン作用製剤；制酸剤（例えばアルミニウム製剤等）、骨量増加剤（例えばカルシウム製剤など）、利尿剤、鉄剤、カルシウム拮抗剤、ベンゾジアゼピン系剤、フェノチアジン系剤（例えばクロールプロマジンなど）、Ｈ２-遮断剤、ピル、トコフェロールなどが挙げられる。特にモルヒネおよびコデインなどのオピオイド、およびイミプラミンなどの三環系抗うつ剤などの抗うつ剤により誘発される便秘は、本発明による組成物により効果的に処置される。
本発明において「薬物により誘発される便秘に罹患した、または罹患する可能性の高い対象」とは、上記のごとき便秘の原因となる薬物を投与されて実際に便秘を発症した対象、および副作用として便秘を発症する蓋然性が高いことが知られているオピオイドまたは抗うつ剤などの薬物を投与された対象等の、薬物の投与により便秘となる可能性が高い対象の両方を含む。
本発明においては、１種類の有効成分を単独で当該製剤に含めることもできるし、また２種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができる。
更に、本発明の組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
モルヒネ誘発性便秘に対する拮抗作用
糞食を避けるためワイヤーグリッド底面を持つ飼育ケージ内で一夜絶食したＩＣＲ系雄性マウスを１群につき１５匹用いた。動物に塩酸モルヒネ（武田薬品工業株式会社、大阪、日本）５ｍｇ/ｋｇを腹腔内投与した後、直ちに黒鉛マーカー（Pilot INK-３０-Bと１０％tragacanth mucilageの２：１混合液）０．１ｍＬと、媒体（０．０１％ポリソルベート８０と０．５％エタノール含有生理食塩水）５ｍＬ／ｋｇあるいは被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）を媒体５ｍＬ／ｋｇ中、１、１０及び１００μｇ/ｋｇの投与用量で経口投与した。正常対照群には、塩酸モルヒネを投与せず、黒鉛マーカーと媒体のみを同用量経口投与した。黒鉛マーカー投与１５０分後に動物を頚椎脱臼後、開腹し、盲腸内の黒鉛マーカーの存在を調べた。盲腸内に黒鉛マーカーが存在する場合を陽性（陽性例）とした。
各試験群の盲腸内に黒鉛マーカーが認められた動物数（陽性例動物数）及びその割合を表１に示す。
Figure 0004332353
 ａ）陽性例数：盲腸内に黒鉛マーカーが認められた動物数
モルヒネ＋媒体群に対し、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（χ２検定）
正常群では、１５匹全例（１００％）に盲腸内に黒鉛マーカーが認められた。
モルヒネ＋媒体群では、３／１５例（２０％）に盲腸内に黒鉛マーカーが認められ、正常群と比較し陽性例動物数は有意な減少、即ちモルヒネ処置により誘導される便秘が観察された。
被験物質投与群では、被験物質１、１０または１００μｇ／ｋｇ群でそれぞれ９／１５例（６０％）、１３／１５例（８７％）及び１４／１５（９３％）と用量依存的にモルヒネ投与直後に盲腸内に黒鉛マーカーが認められた。被験物質群では、対照（モルヒネ＋媒体）群と比較し有意にモルヒネにより誘発される便秘に対して拮抗作用が認められた。
以上の結果から、本発明の物質は、１μｇ／ｋｇの低用量においてもオピオイド誘発性便秘に対する拮抗作用を有することが明らかとなった。
（比較例）
モルヒネ誘発性便秘に対する拮抗作用
モルヒネ投与を受けている患者の便秘の治療に臨床で用いられている下剤（センノシド及びピコスルファートナトリウム）のモルヒネ誘発便秘に対する効果を確認した。
センノシド（錠剤：ノバルティス ファーマ株式会社、東京、日本）は、乳鉢で粉末状とした後、０．５％トラガント液を用い目的の投与用量レベルに必要な濃度の懸濁液とした。ピコスルファートナトリウム（液剤：帝人株式会社、東京、日本）は、生理食塩水で希釈した。
各被験物質の用量レベルとして、臨床１日用量（臨床１日用量：センノシド２４ｍｇ、ピコスルファートナトリウム７．５ｍｇ／体重５０ｋｇとして、それぞれ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ）及びその１０倍量を設定した。媒体はそれぞれの希釈液を用いた。
試験方法は実施例１と同様に行なった。
各試験群の盲腸内に黒鉛マーカーが認められた動物数（陽性例動物数）及びその割合を表２（センノシド）及び表３（ピコスルファートナトリウム）に示す。
Figure 0004332353
 ａ）陽性例数：盲腸内に黒鉛マーカーが認められた動物数
モルヒネ＋媒体群に対し、＊＊ｐ＜０．０１（χ２検定）
Figure 0004332353
 ａ）陽性例数：盲腸内に黒鉛マーカーが認められた動物数
モルヒネ＋媒体群に対し、＊ｐ＜０．０５（χ２検定）
モルヒネ投与を受けている患者の便秘の治療に通常用いられる下剤（センノシド及びピコスルファートナトリウム）は、モルヒネ誘発便秘に対して、臨床１日用量に相当する用量及びその１０倍量でも効果が認められなかった。
以上の結果から、瀉下作用を有する通常の下剤では、必ずしもオピオイド誘発便秘に対し有効な拮抗作用を示さず、充分な便秘のコントロールが困難であることが示唆された。
鎮痛作用に対する影響
糞食を避けるためワイヤーグリッド底面を持つ飼育ケージ内で一夜絶食したＩＣＲ系雄性マウスの尾をクレンメで挟み、攻撃、噛み付きあるいは鳴き声をあげるまでの反応時間を測定した。反応時間が２秒以内を示す動物１８匹を被験動物として用いた。動物に塩酸モルヒネ（武田薬品工業株式会社、大阪、日本）５ｍｇ/ｋｇを腹腔内投与後、直ぐに媒体（０．０１％ポリソルベート８０と０．５％エタノール含有生理食塩水）あるいは媒体に溶解した被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）１、１０または１００μｇ／ｋｇを５ｍＬ／ｋｇの投与用量で経口投与した。正常対照群には、塩酸モルヒネを投与せず、媒体のみを同用量経口投与した。
薬剤投与３０、６０、９０、１２０及び１５０分後に動物の尾をクレンメで挟み、反応時間を測定した。この際、尾の組織損傷を避けるため、クレンメ適用後１０秒以上反応を示さない場合には測定を中止し、反応時間を１０秒とした。結果を表４に示す。
Figure 0004332353
薬物投与前の反応時間は、各群とも約１秒であり群間に差はなかった。
正常群の反応時間は、媒体投与後のいずれの時間においても、投与前と比較し変化はなかった。
モルヒネ＋媒体群では、モルヒネ処置の３０及び６０分後に正常群と比較して反応時間の有意な増加が認められ、９０分後においても反応時間は増加傾向にあった。１２０及び１５０分後にはモルヒネの鎮痛効果はほぼ消失した。
モルヒネ＋被験物質群では、いずれの群においても正常群と比較して反応時間の有意な増加が認められた。モルヒネ＋被験物質群においては、反応時間はモルヒネ＋媒体群について観察された時間と同程度であった。
モルヒネ＋媒体投与群とモルヒネ＋被験物質群との反応時間の間に有意な差はなく、被験物質はモルヒネの鎮痛効果に影響を与えなかった。
以上の結果から、本発明の物質は、１００μｇ／ｋｇの高用量においてもオピオイドの鎮痛作用に対して影響を与えないことが明らかとなった。
イミプラミン（三環系抗うつ剤）誘発性便秘に対する拮抗作用
糞食を避けるためワイヤーグリッド底面を持つ飼育ケージ内で一夜絶食したＩＣＲ系雄性マウスを１群につき１０匹用いた。塩酸イミプラミン（和光純薬株式会社、大阪、日本）６０ｍｇ/ｋｇを腹腔内投与後、直ぐに０．１ｍＬの炭素マーカー（５％アラビアガム中１０％炭素粉懸濁液）および媒体（０．０１％ポリソルベート８０と０．５％エタノール含有生理食塩水）あるいは被験物質（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１）を５ｍＬ／ｋｇの投与用量で経口投与した。正常対照群には、イミプラミンを投与せず、炭素マーカーおよび媒体のみを同用量経口投与した。炭素マーカー投与の１５０分後に、動物を頚椎脱臼後、開腹し、盲腸内の炭素マーカーの存在を調べた。盲腸内に炭素マーカーが存在する場合を陽性（陽性例）とした。
各試験群の盲腸内に炭素マーカーが認められた動物数（陽性例動物数）及びその割合を表５に示す。
これらの結果は、本発明の物質がイミプラミン誘発性便秘に対して拮抗することを示す。
Figure 0004332353
 ａ）陽性例数：盲腸内に炭素マーカーが認められた動物数
イミプラミン＋媒体群に対し、＊＊ｐ＜０．０１（χ２検定）
（比較例）
イミプラミン（三環系抗うつ剤）誘発性便秘に対する拮抗作用
便秘の処置用に患者に臨床的に用いられている下剤（センノシド）の、イミプラミン誘発性便秘に対する効果を調べた。センノシドの調製と用量レベルは実施例２に記載と同じとした。実験方法は実施例４に記載の方法と同じとした。
各試験群の盲腸内に炭素マーカーが認められた動物数（陽性例動物数）及びその割合を表６に示す。
これらの結果はセンノシドがイミプラミン誘発性便秘に対して効果を有さないことを示す。
Figure 0004332353
 ａ）陽性例数：盲腸内に炭素マーカーが認められた動物数
イミプラミン＋媒体群に対し、＊＊ｐ＜０．０１（χ２検定）

Claims (8)

  1. 一般式（II）：
    Figure 0004332353
    [式中、Ｌはオキソ、Mはヒドロキシ；
    Ａは、−ＣＯＯＨまたはその塩、エステルもしくはアミド；
    Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−；
    Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであって、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである；
    Ｒ１は、非置換の二価の飽和または不飽和の炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖を有する脂肪族炭化水素（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものである）；
    Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
    Ｒ３は、低級アルキル］
    で示される１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ―またはジ―ハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物を有効成分として含む、オピオイド化合物または抗コリン作用薬による薬物誘発性便秘処置用組成物。
  2. １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ―またはジ―ハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ−またはジ−フルオロ−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の組成物。
  3. １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ―またはジ―ハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジ−フルオロ−プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１記載の組成物。
  4. １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノ―またはジ―ハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１である請求項１記載の組成物。
  5. 便秘を誘発する薬物がオピオイド化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
  6. オピオイド化合物がモルヒネ化合物あるいはコデイン化合物である請求項５記載の組成物。
  7. 便秘を誘発する薬物が抗コリン作用薬である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
  8. 抗コリン作用薬が三環系抗うつ剤である請求項７記載の組成物。
JP2002586947A 2001-05-02 2002-04-26 １５−ケト−プロスタグランジン類を含む薬物誘発性便秘処置用組成物 Expired - Fee Related JP4332353B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28772001P 2001-05-02 2001-05-02
PCT/JP2002/004223 WO2002089812A1 (en) 2001-05-02 2002-04-26 Composition for treating drug-induced constipation with 15-keto-prostaglandins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2004527567A JP2004527567A (ja) 2004-09-09
JP2004527567A5 JP2004527567A5 (ja) 2005-11-17
JP4332353B2 true JP4332353B2 (ja) 2009-09-16

Family

ID=23104042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002586947A Expired - Fee Related JP4332353B2 (ja) 2001-05-02 2002-04-26 １５−ケト−プロスタグランジン類を含む薬物誘発性便秘処置用組成物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6982283B2 (ja)
EP (1) EP1392318B1 (ja)
JP (1) JP4332353B2 (ja)
KR (1) KR100886598B1 (ja)
CN (1) CN1522147B (ja)
AR (2) AR035237A1 (ja)
AT (1) ATE355067T1 (ja)
AU (1) AU2002251554B2 (ja)
BR (1) BR0209327A (ja)
CA (1) CA2444103C (ja)
DE (1) DE60218451T2 (ja)
DK (1) DK1392318T3 (ja)
ES (1) ES2282408T3 (ja)
MX (1) MXPA03010019A (ja)
NO (1) NO335143B1 (ja)
NZ (1) NZ529187A (ja)
PT (1) PT1392318E (ja)
TW (1) TWI302100B (ja)
WO (1) WO2002089812A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006513232A (ja) * 2002-12-27 2006-04-20 スキャンポ・アーゲー 腹部不快感の処置のためのプロスタグランジン誘導体

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2458471C (en) 2001-08-31 2012-07-31 Sucampo Ag Prostaglandin analogs as chloride channel opener
TWI331920B (en) 2001-11-14 2010-10-21 Sucampo Ag Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients
TWI263505B (en) 2001-11-19 2006-10-11 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener
US8114911B2 (en) * 2002-10-23 2012-02-14 Sucampo Ag Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
TWI387454B (zh) * 2004-09-02 2013-03-01 蘇坎波公司 治療胃腸道疾病之方法及組成物
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CN101171010B (zh) * 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
KR20140069182A (ko) * 2005-04-12 2014-06-09 수캄포 아게 위장 장애 치료를 위한 프로스타글란딘 화합물과 양성자 펌프 억제제의 병용
US20090030072A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
US9044510B2 (en) * 2007-11-01 2015-06-02 Washington University Compositions and methods for treating pruritus
US9084815B2 (en) * 2009-09-16 2015-07-21 Sucampo Ag Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor
US8957024B2 (en) 2011-07-27 2015-02-17 Washington University Composition and methods for reducing opioid-induced pruritus
KR20140052389A (ko) 2012-10-24 2014-05-07 주식회사 아리바이오 해양 심층수 또는 염지하수로부터 제조된 고경도의 미네랄 워터를 포함하는 변비 예방, 개선 또는 치료용 조성물
US20140116916A1 (en) 2012-10-31 2014-05-01 2294719 Ontario Limited Therapy for Constipation
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
CN105777601A (zh) * 2014-12-26 2016-07-20 中国人民解放军第二军医大学 一种前列地尔衍生物及其药物制剂
CN109475544A (zh) * 2016-03-29 2019-03-15 科罗纳里康赛普茨有限责任公司 用于治疗便秘的制剂
JP6957610B2 (ja) * 2016-10-06 2021-11-02 スキャンポ・アーゲーＳｕｃａｍｐｏ ＡＧ 医薬品用途のための多層ビーズ

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1581886A (en) * 1977-05-26 1980-12-31 May & Baker Ltd Prostanol derivatives
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
CA1322749C (en) 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
US5221763A (en) 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
ES2051862T3 (es) * 1987-10-02 1994-07-01 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico.
US5317032A (en) 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
CA2027814C (en) * 1989-10-20 1996-07-30 Ryuji Ueno Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds
TW249226B (ja) 1990-04-04 1995-06-11 Aderk Ueno Kk
CA2041417C (en) * 1990-05-01 2002-05-21 Ryuji Ueno Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin compounds
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
WO1997047595A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 R-Tech Ueno, Ltd. Endothelin antagonist
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
ATE387204T1 (de) * 2001-05-18 2008-03-15 Sucampo Ag Zusammensetzung mit induzierendem kathartischen effekt

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006513232A (ja) * 2002-12-27 2006-04-20 スキャンポ・アーゲー 腹部不快感の処置のためのプロスタグランジン誘導体
JP2012031202A (ja) * 2002-12-27 2012-02-16 Sucampo Ag 腹部不快感の処置のためのプロスタグランジン誘導体
JP4889219B2 (ja) * 2002-12-27 2012-03-07 スキャンポ・アーゲー 腹部不快感の処置のためのプロスタグランジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2444103C (en) 2010-06-08
US20030073746A1 (en) 2003-04-17
NO20034864D0 (no) 2003-10-31
NO335143B1 (no) 2014-09-29
DE60218451T2 (de) 2007-11-08
US6982283B2 (en) 2006-01-03
BR0209327A (pt) 2004-07-20
DE60218451D1 (de) 2007-04-12
AR035237A1 (es) 2004-05-05
CN1522147A (zh) 2004-08-18
AR100696A2 (es) 2016-10-26
TWI302100B (en) 2008-10-21
NZ529187A (en) 2005-10-28
WO2002089812A1 (en) 2002-11-14
AU2002251554B2 (en) 2007-05-24
KR100886598B1 (ko) 2009-03-05
EP1392318A1 (en) 2004-03-03
MXPA03010019A (es) 2004-02-12
ATE355067T1 (de) 2006-03-15
NO20034864L (no) 2003-12-23
DK1392318T3 (da) 2007-06-25
CA2444103A1 (en) 2002-11-14
JP2004527567A (ja) 2004-09-09
KR20040008168A (ko) 2004-01-28
EP1392318B1 (en) 2007-02-28
ES2282408T3 (es) 2007-10-16
CN1522147B (zh) 2010-05-12
PT1392318E (pt) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4332353B2 (ja) １５−ケト−プロスタグランジン類を含む薬物誘発性便秘処置用組成物
US20100298424A1 (en) Method for treating abdominal discomfort
AU2002251554A1 (en) Composition for Treating Drug-Induced Constipation
JP5427029B2 (ja) 消化管の重炭酸分泌を促進するための方法および組成物
JP5294559B2 (ja) クロライドチャンネルオープナーとしてプロスタグランジンアナログを含む腸溶性組成物
JP4705782B2 (ja) 肥満の処置のためのプロスタグランジン化合物
EP1791545A1 (en) Prostaglandin derivatives for treating gastrointestinal disorder

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040401

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040401

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071218

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080318

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080422

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080716

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080909

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081208

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090203

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090501

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090602

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20090622

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4332353

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626

Year of fee payment: 4

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees
S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

S201 Request for registration of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350