JP4202323B2 - スキンライトニング剤としてのジ置換レゾルシノール - Google Patents

Description

本発明は、レゾルシノール誘導体化合物、より具体的には４，６−ジ置換レゾルシノール誘導体をスキンライトニング剤として用いる化粧方法及び前記化合物を含む化粧品組成物に関する。

多くの人が皮膚の色素沈着の程度に関心がある。例えば、老人斑やそばかすのある人はその色素沈着した部分を薄くしたいと望んでいる。他に日光に曝されたために生ずる皮膚のくすみを減らしたり、元々の皮膚の色を明るくしたいと望んでいる人もいる。この要望を満たすために、メラノサイトにおける色素生成を減らす物質を開発しようとする多くの試みがなされてきた。しかしながら、今までに同定された物質は効果が少ないかまたは望ましくない副作用（例えば、毒性または皮膚刺激）を有する傾向にある。従って、高い全体的効果を有する新しいスキンライトニング剤が依然として要望されている。

レゾルシノール誘導体は皮膚及び毛髪に対して化粧品としての効果を有する。特定のレゾルシノール誘導体、特に４−置換レゾルシノール誘導体はスキンライトニング効果のために化粧品組成物において有用である。レゾルシノール誘導体は、Ｈｕらの米国特許第６，１３２，７４０号明細書、Ｃｏｌｌｉｎｇｔｏｎらの国際特許出願公開第００／５６７０２号パンフレット、Ｂｒａｄｌｅｙらの欧州特許出願公開第１ １３４ ２０７号明細書、Ｓｈｉｎｏｍｉｙａらの米国特許第５，８８０，３１４号明細書、ＬａＧｒａｎｇｅらの米国特許第５，４６８，４７２号明細書、Ｈｉｒｏａｋｉらの日本特開平１１−２５５６３８号公報、Ｔｏｒｉｈａｒａらの米国特許第４，９５９，３９３号明細書、日本特開平２００１−０１０９２５号公報及び日本特開平２０００−３２７５５７号公報を含めた多くの文献に記載されている。

レゾルシノール誘導体は公知化合物であり、飽和カルボン酸及びレゾルシノールを塩化亜鉛の存在下で縮合させ、生じた縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸を用いて還元する方法（Ｌｉｌｌｅら，Ｔｒ．Ｎａｕｃｈ−Ｉｓｓｌｅｄ．Ｉｎｓｔ．Ｓｌａｎｔｓｅｖ．，１８：１２７−１３４（１９６９））またはレゾルシノール及び対応のアルキルアルコールをアルミニウム触媒の存在下２００〜４００℃の高温で反応させる方法（英国特許出願公開第１，５８１，４２８号明細書）を含めた各種方法により容易に得ることができる。前記化合物の幾つかは皮膚に対して刺激性であり得る。

本出願人は、４，６−ジ置換レゾルシノール誘導体化合物及び前記化合物を含む組成物を使用するとスキンライトニング効果が発揮されることを知見した。前記化合物の一般式及び構造は以下に詳記する。４，６−ジ置換レゾルシノール誘導体化合物は皮膚に対して有効であり、多分皮膚に対して低刺激性であることが知見された。４，６−ジ置換レゾルシノール誘導体化合物は従来スキンライトニングのために使用されていなかった。

一般式Ｉを有する化合物及び前記化合物を含む組成物を用いると、刺激を受ける恐れを抑えてスキンライトニング効果が得られる。本発明は、化粧品上許容され得るビヒクルに加えて約０．０００００１〜約５０％の式Ｉ：

［式中、各Ｘ_１及び／またはＸ_２は独立してＨ、または式Ａ：

（式中、ＲはＣ_１−１８飽和もしくは不飽和の直鎖、分枝鎖または環状炭化水素である）
で表されるＣＯＲ（アシル基）、ＣＯ_２ＲまたはＣＯＮＨＲ基であり、各Ｒ_１及び／またはＲ_２は独立してＣ_１−１８飽和もしくは不飽和の直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基である］
を有する化合物を用いる化粧品組成物及びスキンライトニング方法を提供する。

好ましい実施態様において、各Ｘ_１及び／またはＸ_２はＨを表す。より好ましい実施態様において、Ｘ_１及びＸ_２はＨを表し、該化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は式Ｉに関して上記した通りである）
を有する。

最も好ましい実施態様において、上記式ＩＩ中のＲ_１及びＲ_２は共にイソプロピル基を表す。

場合により、ヒドロキシ基を当業界で公知の方法により更に置換してもよい。例えば、ヒドロキシ基の片方または両方をフェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、安息香酸、カフェー酸、クマリン酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸及びグリコール酸、またはその組合せを用いてエステル化してもよい。

更に、本発明の方法で有用な組成物中に美肌成分(skin benefit agent)を配合してもよい。有機及び無機サンスクリーンも配合され得る。

本発明の組成物及び方法はスキンライトニング特性を有し、皮膚に対する刺激が少なく、費用効率的である。

本明細書中、「化粧品組成物」はヒト皮膚に対して局所適用するための組成物を指すと解される。

本明細書中、「皮膚」は顔、頸、胸、背中、腕、脇の下、手、脚及び頭皮の皮膚を含む。

実施例または特記されている場合を除き、明細書中で材料の量、反応条件、物質の物理的性質及び／または使用を指す数字には「約」という言葉が加えられると理解されたい。量はすべて、特記しない限り重量基準で濃度は特定下限濃度と関連し得ることを留意すべきである。

曖昧を避けるために、「含む(comprising)」は必須的に構成されるまたは成るのではなく含むことを意味する。換言すると、リストしたステップ及び選択肢が網羅されているわけではない。

スキンライトニング誘導体
４，６−ジ置換レゾルシノール誘導体
本発明は、下記一般式Ｉを有する化合物のスキンライトニング剤としての使用、前記化合物をスキンライトニング剤として含む組成物に関する。本発明の組成物及び方法の作用効果として、一般式Ｉを有する化合物が他の公知のスキンライトニング化合物に比して皮膚に対する刺激が少ないことが特に挙げられ得る。更に、一般式Ｉを有する化合物は製造するのが比較的簡単で、コスト効率的である。本発明は、化粧上許容され得るビヒクルに加えて約０．０００００１〜約５０％の式Ｉ：

［式中、各Ｘ_１及び／またはＸ_２は独立してＨ、または式（Ａ）：

（式中、ＲはＣ_１−１８飽和もしくは不飽和の直鎖、分枝鎖または環状炭化水素である）
で表されるＣＯＲ、ＣＯ_２ＲまたはＣＯＮＨＲ基であり、各Ｒ_１及び／またはＲ_２は独立してＣ_１−１８飽和もしくは不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基である］
を有する化合物を用いる化粧品組成物及びスキンライトニング方法を提供する。

好ましい実施態様において、各Ｘ_１及び／またはＸ_２はＨを表す。より好ましい実施態様において、Ｘ_１及びＸ_２はいずれもＨを表し、該化合物は下記式ＩＩ：

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は式Ｉに関して上記した通りである）
を有する。

最も好ましい化合物は、下記式ＩＩＩに示すように酸性触媒（好ましくは、硫酸触媒）の存在下でレゾルシノールとイソプロピルアルコールを反応させることにより製造され得る。出発物質は香港のＹｉｃｋ−Ｖｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＨＫ） Ｌｔｄから入手可能である。

また、短鎖または長鎖Ｒ_１及び／またはＲ_２基に関して、アルコールの対応の炭素鎖長が使用される。

式ＩＩにおいて、場合によりヒドロキシ基（ＯＨ基の一方または両方の水素）を更に当業界で公知の方法、例えばレゾルシノールを酸無水物を用いてエステル化する反応により置換してもよい。例えば、ヒドロキシ基の片方または両方をフェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、安息香酸、カフェー酸、クマリン酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸及びグリコール酸またはその無水物、またはその組合せを用いてエステル化してもよい。

更に、本発明の方法で有用な組成物中に美肌成分を配合してもよい。例えば、本発明の組成物は一般式Ｉを有する化合物と共にモノ置換レゾルシノール誘導体、例えば４−エチルレゾルシノール、４−イソプロピルレゾルシノール、４−ブチルレゾルシノール、４−ヘキシルレゾルシノール及び４位が置換されている他のレゾルシノール誘導体を含み得る。有機及び無機サンスクリーン及びフレーグランスも配合し得る。

本発明の組成物及び方法は有効なスキンライトニング特性を有し、他のスキンラストニング活性物質に比して刺激が少なく、製造が比較的簡単且つ費用効率的である。

本発明の組成物は、通常約０．０００００１〜約５０％の一般式Ｉを有する化合物を含有している。式ＩＩを有する化合物が好ましく、式ＩＩ（式中、Ｒ_１及びＲ_２が共にイソプロピル基を表す）を有する化合物が最も好ましい。一般式Ｉを有する化合物の量は、好ましくは化粧品組成物の全量の約０．００００１〜約１０％、より好ましくは約０．００１〜約７％、最も好ましくは０．０１〜約５％の範囲である。

好ましい化粧品組成物は、一般式Ｉを有する化合物に加えて場合により美肌成分を含み、本発明の方法に従ってヒト皮膚に適用するのに適しているものである。

適当な追加美肌成分は、アンチエージング、皺とり、美白、抗アクネ及び皮脂とり成分を含む。前記成分の例にはα−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、二酸（例：マロン酸、セバシン酸）、レチノイド、ナイアシンアミド、リノール酸、共役リノール酸、並びに本発明の式Ｉを有する化合物以外のレゾルシノール誘導体が含まれる。

化粧品上許容され得るビヒクルは、組成物を皮膚に適用したとき組成物中の美肌成分の分布を促進するように前記成分に対する希釈剤、分散剤または担体として作用し得る。

ビヒクルは水性、無水またはエマルションであり得る。好ましくは、組成物は水性またはエマルション、特に油中水性または水中油型エマルション、好ましくは水中油型エマルションである。水が存在するとき、その量は典型的には５〜９９重量％、好ましくは２０〜７０重量％、最適には４０〜７０重量％の範囲であり得る。

水の他に、比較的揮発性の溶媒も本発明の組成物中の担体として機能し得る。最も好ましくは、１価Ｃ_１−３アルカノールである。このアルカノールにはエチルアルコール、メチルアルコール及びイソプロピルアルコールが含まれる。１価アルカノールの量は１〜７０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、最適には１５〜４０重量％の範囲であり得る。

皮膚軟化薬も化粧品上許容され得る担体として機能し得る。皮膚軟化薬はシリコーン油及び合成エステルの形態であり得る。皮膚軟化薬の量は０．１〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％の範囲であり得る。

シリコーン油は揮発性油及び非揮発性油に分類され得る。本明細書中、「揮発性」は周囲温度で測定可能な蒸気圧を有する物質を指す。揮発性シリコーン油を３〜９個、好ましくは４〜５個のケイ素原子を含有する環状または線状ポリジメチルシロキサンから選択することが好ましい。線状揮発性シリコーン物質は通常２５℃で約５センチストーク未満の粘度を有しており、環状物質は通常約１０センチストーク未満の粘度を有している。皮膚軟化薬として有用な非揮発性シリコーン油にはポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン及びポリエーテルシロキサンコポリマーが含まれる。本発明において有用な本質的に非揮発性のポリアルキルシロキサンの例には２５℃で約５，０００，０００〜約２５，０００，０００センチストークの粘度を有するポリジメチルシロキサンが含まれる。本発明において有用な好ましい非揮発性皮膚軟化薬には２５℃で約１０〜約４００センチストークを有するポリジメチルシロキサンが含まれる。

適当なエステル皮膚軟化薬の中には、
（１）Ｃ_１−１０脂肪酸のアルケニル及びアルキルエステル：その例にはイソアラキジルネオペンタノエート、イソノニルイソナノノエート、オレイルミリステート、オレイルステアレート及びオレイルオレエートが含まれる；
（２）エーテル−エステル：例えばエトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル；
（３）多価アルコールエステル：エチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００〜６０００）モノ−及びジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが満足な多価アルコールエステルである；
（４）ワックスエステル：例えばみつろう、鯨ロウ、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル及びベヘン酸アラキジル；
（５）ステロールエステル、例えばコレステロール脂肪酸エステル；
が含まれる。

Ｃ_{１０−３０}脂肪酸も本発明の組成物に対する化粧品上許容され得る担体として配合され得る。このカテゴリーの例はペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸及びエルカ酸である。

多価アルコールタイプの湿潤剤も本発明の組成物中の化粧品上許容され得る担体として使用され得る。湿潤剤は皮膚軟化薬の有効性を高め、スケーリングを抑え、蓄積したスケールの除去を刺激し、皮膚感を改善するのに役立つ。典型的な多価アルコールにはグリセロール、ポリアルキレングリコール、より好ましくはアルキレンポリオール及びその誘導体（例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びその誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール及びその混合物）が含まれる。最良の結果を得るための好ましい湿潤剤はプロピレングリコールまたはヒアルロン酸ナトリウムである。湿潤剤の量は組成物の０．５〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％の範囲であり得る。

増粘剤も本発明の組成物の化粧品上許容され得る担体の一部として使用され得る。典型的な増粘剤には架橋アクリレート（例えば、カルボポール９８２）、疎水修飾したアクリレート（例えば、カルボポール１３８２）、セルロース誘導体及び天然ガムが含まれる。有用なセルロース誘導体にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースが含まれる。本発明に適した天然ガムにはグア−、キサンタン、スクレロチウム、カラゲナン、ペクチン及び前記ガムの組合せが含まれる。増粘剤の量は０．０００１〜５重量％、通常０．００１〜１重量％、最適には０．０１〜０．５重量％の範囲であり得る。

水、溶媒、シリコーン、エステル、脂肪酸、皮膚軟化薬及び／または増粘剤はまとめて１〜９９．９重量％、好ましくは８０〜９９重量％の量の化粧品上許容され得る担体を構成する。

使用する乳化剤の平均親水性親油性バランス（ＨＬＢ）に大きく依存して油中水型エマルションまたは水中油型エマルションを与えるように乳化剤と一緒にオイルまたは油性物質を存在させてもよい。

界面活性剤も本発明の化粧品組成物中に存在させ得る。界面活性剤の総濃度は、通常組成物の０．１〜４０重量％、好ましくは１〜２０重量％、最適には１〜５重量％の範囲であり得る。界面活性剤はアニオン性、ノニオン性、カチオン性及び両性活性物質からなる群から選択され得る。

特に好ましいノニオン性界面活性剤は、Ｃ_{１０−２０}脂肪アルコールまたは酸疎水物質と疎水物質１モルあたり２〜１００モルのエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドの縮合物；Ｃ_２−１０アルキルフェノールと２〜２０モルのアルキレンオキシドの縮合物；エチレングリコールのモノ−及びジ−脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセリド；ソルビタン；モノ−及びジ−Ｃ_８−２０脂肪酸；ブロックコポリマー（エチレンオキシド／プロピレンオキシド）；ポリオキシエチレンソルビタン、及びその組合せである。アルキルポリグリコシド及びサッカライド脂肪アミド（例えば、メチルグルコナミド）も適当なノニオン性界面活性剤である。

好ましいアニオン性界面活性剤には石けん、アルキルエーテルスルフェート及びスルホネート、アルキルスルフェート及びスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキル及びジアルキルスルホスクシネート、Ｃ_８−２０アシルイセチオネート、アシルグルタメート、Ｃ_８−２０アルキルエーテルホスフェート及びその組合せが含まれる。

本発明の化粧品組成物中には、各種の任意成分、例えば薬効成分（例：アラントイン、胎盤エキス）、他の増粘剤、可塑剤、カラミン、顔料、酸化防止剤及びキレート剤；有機及び無機サンスクリーンを含めたサンスクリーンを添加し得る。典型的な有機サンスクリーンはＰＡＲＳＯＬ １７８９及びＰＡＲＳＯＬ ＭＣＸである。

他の補助微量成分も化粧品組成物中に配合され得る。前記成分には着色剤、乳白剤及びパフュームが含まれ得る。これらの補助微量成分の量は、通常組成物の０．００１〜２０重量％の範囲であり得る。

サンスクリーンとして使用する場合、金属酸化物を単独で、または有機サンスクリーンと混合及び／または組合せて使用され得る。有機サンスクリーンの例には下表に示すものが含まれるが、これらに限定されない。

化粧品組成物中の有機サンスクリーンの量は、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約１〜５重量％の範囲である。

有機サンスクリーンとしては、有効性及び市販されている点からＰＡＲＳＯＬ ＭＣＸ及びＰａｒｓｏｌ １７８９が好ましい。

パフュームは、通常よいにおいを与える成分の混合物であるフレグランス組成物である。テルペン及びテルペン誘導体がしばしばフレグランスの重要な成分である。フレグランステルペン及び誘導体は、Ｋ．Ｂａｕｅｒら，「一般的なフレグランス及びフレーバー物質(Common Fragrance and Flavor Materials)」，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９０年）発行に記載されている。

本発明の化粧品組成物に好ましく配合され得るテルペン及び誘導体は、非環式テルペノイド、環式テルペノイド、及びテルペノイドに構造的に関連している脂環式化合物を含めた３つのクラスに分類される。

３つのクラスの１つに入るテルペン誘導体にはアルコール、エーテル、アルデヒド、アセタール、酸、ケトン、エステル、及び窒素や硫黄のようなヘテロ原子を含有するテルペン化合物が含まれる。

本発明の化粧品組成物に配合され得るテルペン及び誘導体の例を下表に示す。

表２：アクリルテルペン及び誘導体
炭化水素
ミルセン、
オシメン、
β−ファルネセン。

アルコール
ジヒドロミルセノール： ２，６−ジメチル−７−オクテン−２−オール、
ゲラニオール： ３，７−ジメチル−トランス−２，６−オクタジエン−１−オール、
ネロール： ３，７−ジメチル−シス−２，６−オクタジエン−１−オール、
リナロール： ３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−３−オール、
ミルセノール： ２−メチル−６−メチレン−７−オクテン−２−オール、
ラバンジュロール、
シトロネロール： ３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール、
トランス−トランス−ファルネソール： ３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール、
トランス−ネロリドール： ３，７，１１−トリメチル−１，６，１０−ドデカトリエン−３−オール。

アルデヒド及びアセタール
シトラール： ３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−アール、
シトラールジエタルアセタール ：３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−アールジエチルアセタール、
シトロネラール ：３，７−ジメチル−６−オクテン−１−アール、
シトロネリルオキシアセトアルデヒド、
２，６，１０−トリメチル−９−ウンデセナル。

ケトン
タゲトン、
ソラノン、
ゲラニルアセトン： ６，１０−ジメチル−５，９−ウンデカジエン−２−オン。

酸及びエステル
シス−ゲラン酸、
シトロネル酸、
ギ酸ゲラニル，酢酸ゲラニル，プロピオン酸ゲラニル，イソ酪酸ゲラニル，イソ吉草酸ゲラニルを含めたゲラニルエステル、
酢酸ネリルを含めたネリルエステル、
ギ酸リナリル，酢酸リナリル，プロピオン酸リナリル，酪酸リナリル，イソ酪酸リナリルを含めたリナリルエステル、
酢酸ラバンジュリルを含めたラバンジュリルエステル、
ギ酸シトロネリル，酢酸シトロネリル，プロピオン酸シトロネリル，イソ酪酸シトロネリル，イソ吉草酸シトロネリル，チグリン酸シトロネリルを含めたシトロネリルエステル。

窒素含有不飽和テルペン誘導体
シス−ゲラン酸ニトリル、
シトロネル酸ニトリル。

表３：環式テルペン及び誘導体
炭化水素
リモネン： １，８−ｐ−メンタジエン、
α−テルピネン、
γ−テルピネン： １，４−ｐ−メンタジエン、
テルピノレン、
α−フェランドレン： １，５−ｐ−メンタジエン、
β−フェランドレン、
α−ピネン： ２−ピネン、
β−ピネン： ２（１０）−ピネン、
カンフェン、
３−カレン、
カリオフィレン、
（＋）−バレンセン、
ツヨプセン、
α−セドレン、
β−セドレン、
ロンジフォレン。

アルコール及びエーテル
（＋）−ネオイソ−イソプレゴール、
イソプレゴール： ８−ｐ−メンテン−３−オール、
α−テルピネオール： １−ｐ−メンテン−８−オール、
β−テルピネオール、
γ−テルピネオール、
δ−テルピネオール、
１−テルピネン−４−オール： １−ｐ−メンテン−４−オール。

アルデヒド及びケトン
カルボン： １，８−ｐ−マタジエン−６−オン、
α−イオノン： Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ、
β−イオノン： Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ、
γ−イオノン： Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ、
α，β，γ−イロン： Ｃ_１４Ｈ_２２Ｏ、
α，β，γ−ｎ−メチルヨノン： Ｃ_１４Ｈ_２２Ｏ、
α，β，γ−イソメチルヨノン： Ｃ_１４Ｈ_２２Ｏ、
アリルヨノン： Ｃ_１６Ｈ_２４Ｏ、
シュードヨノン、
ｎ−メチルシュードヨノン、
イソメチルシュードヨノン、
β−ダマスセノンを含めたダマスコン：
１−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセニル）−２−ブテン−１−オン、
１−（２，６，６−トリメチル−１，３−シクロハジエニル）−２−ブテン−１−オン、
ノートカトン： ５，６−ジメチル−８−イソプロペニルビシクロ［４．４．０］−１−デセン−３−オン、
セドリルメチルケトン： Ｃ_１７Ｈ_２６Ｏ。

エステル
α−テルピニルアセテート： １−ｐ−メンテン−８−イルアセテート、
ノピルアセテート： （−）−２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）エチルアセテート、
クシミル(khusymil)アセテート。

表４：構造的にテルペンに関連する脂環式化合物
アルコール
５−（２，２，３−トリメチル−３−シクロペンテン−１−イル）−３−メチルペンタン−２−オール。

アルデヒド
２，４−ジメチル−３−シクロヘキセンカルボキサルデヒド、
４−（４−メチル−３−ペンテン−１−イル）−３−シクロヘキセンカルボキサルデヒド、
４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−シクロヘキセンカルボキサルデヒド。

ケトン
シベトン、
ジヒドロジャスモン： ３−メチル−２−ペンチル−２−シクロペンテン−１−オン、
シス−ジャイモン： ３−メチル−２−（２−シス−ペンテン−１−イル）−２−シクロペンテン−１−オン、
５−シクロヘキサデセン−１−オン、
２，３，８，８−テトラメチル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−２−ナフタレニルメチルケトン、
３−メチル−２−シクロペンテン−２−オール−１−オン。

エステル
４，７−メタノ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−５−（または６）−インデニルアセテート、
アリル３−シクロヘキシルプロピオネート、
メチルジヒトロジャスモネート： メチル（３−オキソ−２−ペンチルシクロペンチル）アセテート。

好ましくは、化粧品組成物中のテルペン及び誘導体の量は約０．０００００１〜約１０％、より好ましくは約０．００００１〜約５重量％、最も好ましくは約０．０００１〜約２％の範囲である。

本発明の方法は、主としてヒト皮膚に対して局所適用するためのパーソナルケア製品を用いることを意図している。

使用に際し、少量（例えば、１〜５ｍｌ）の組成物を適当な容器またはアプリケーターから皮膚の露出域に適用し、所要によりその後手、指または適当なデバイスを用いて皮膚に広げる及び／または擦り込む。

本発明の方法のために有用な化粧品組成物は、４，０００〜１０，０００ｍＰａｓの粘度を有するローション、１０，０００〜２０，０００ｍＰａｓの粘度を有するフルイドクリーム、または２０，０００〜１００，０００ｍＰａｓまたはそれ以上の粘度を有するクリームとして処方され得る。前記組成物はその粘度及び消費者の意図する用途に合った適当な容器中に包装され得る。

例えば、ローション及びフルイドクリームはボトル、ロールボールアプリケーター、噴射剤駆動エアゾールデバイス、または指で操作するのに適したポンプを備えた容器中に包装され得る。組成物がクリームの場合には、チューブまたは蓋付きジャーのような非変形ボトルまたはスクイーズ容器中に単に保存してもよい。組成物が固体または半固体スティックの場合には、該組成物を手動または機械的に押し出すのに適した容器中に包装してもよい。

従って、本発明は本明細書に記載の化粧品上許容され得る組成物を収容した密閉容器をも提供する。

下記実施例は、本発明を実施するための最良モードを説明するための本発明の趣旨の例であって、限定するものではない。

（実施例１）
上記した方法により製造し、ＨＰＬＣにより精製した下記化合物（式ＩＩＩ）を以下の実施例において使用した。

Ｒ_１及びＲ_２の両方がイソプロピル基である本発明化合物は４，６−ジイソプロピルレゾルシノールと呼ぶ。Ｒ_１がイソプロピル基を表し、Ｒ_２がＨである化合物は４−イソプロピルレゾルシノールと呼ぶ。

４−イソプロピルレゾルシノール及び４，６−ジイソプロピルレゾルシノールは、下記するＨＰＬＣ方法により（ガスクロマトグラフィーにより確認して）９８％以上の純度まで精製した。

ＨＰＬＣシステムは、Ｗａｔｅｒｓ ６００ ポンプコントローラ、７１７＋ オートサンプラ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ダイオードアレーＵＶ／ＶＩＳデテクター及びＷａｔｅｒｓ フラクションコレクタから構成されている。

ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製。

充填物として２５０×２１．２ｍｍのＳｐｈｅｒｅｃｌｏｎｅ ＯＤＳ（２）逆相カラム（５ミクロン粒度）を用いた。

直線勾配：３０分間で７０／３０ 水／アセトニトリル→５０／５０ 水／アセトニトリル。

分離するために使用した流量：１０ｍｌ／分で一定。

デテクタ波長：２８０ｎｍ。

溶離時間：４−イソプロピルレゾルシノールの場合１５分、４，６−ジイソプロピルレゾルシノールの場合２９分。

所与分子が溶離されたことが分かった時点で、各化合物が個々に保存され得るようにフラクションコレクターにより溶離液を別々のキャッチフラスコに向けた。

レゾルシノール誘導体の純度はガスクロマトグラフィーにより評価した。サンプル（１０ｍｇ）をピリジン（５００μｌ）及びビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセテートアミド（イリノイ州モートングローブに所在のＲｅｇｉｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（３００μｌ）を用いて７０℃で３０分間誘導体化した。１μｌを、ＨＰ１架橋メチルシリコーンカラム（２５ｍ×０．２ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄガスクロマトグラフに注入した。誘導体化したレゾルシノールを２０分間で温度を６０℃から１８０℃に漸増させながらカラムから揮発させた。

（実施例２）
本発明の範囲内の化粧品組成物を製造した。

下表に示すベース処方物を、相Ａ成分を撹拌しながら７０〜８５℃に加熱することにより調製した。別の容器で相Ｂ成分を撹拌しながら７０〜８５℃に加熱した。次いで、両方の相を７０〜８５℃に維持しながら相Ａを相Ｂに添加した。混合物を７０〜８５℃で少なくとも１５分間撹拌した後、冷却した。

（実施例３）
本発明の範囲内の別の化粧品組成物を製造した。

実施例３の組成物は、相Ａを８０℃に加熱し、別の容器において相Ｂを７５℃に加熱し、相Ｂを相Ａに添加し、加熱を止めて３０分間混合し、５０℃で相Ｃを添加し、１０分間混合することにより製造した。

（実施例４〜１１）
本発明の方法において有用な下表にリストした別の組成物を本発明の範囲内で製造した。

（実施例１２）
マッシュルームチロシナーゼアッセイ
マッシュルームチロシナーゼ阻害は、スキンライトニング効果を示すメラニン合成の低下の指標である。本実験では、本発明のレゾルシノール誘導体のスキンライトニング効果を明らかとする。

９６ウエルプレートの各ウェルに、１５０μｌのリン酸緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．０）、１０μｌのＬ−ＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，１０ｍＭ）及び２０μｌの（コントロールであるエタノールに溶解させた）スキンライトニング剤を添加した。まず、４７５ｎｍでバックグラウンド吸光度を測定した後、２０μｌのマッシュルームチロシナーゼ（Ｓｉｇｍａ Ｔ−７７５５，６０５０単位／ｍｌ）を添加し、室温でインキュベートした。

０分、２分、４分及び６．５分に吸光度を４７５ｎｍで測定する。データを４７５ｎｍ吸光度対時間（分）でプロットし、線の勾配を計算する（ΔＡｂｓ ４７５ｎｍ／分）。値をメラニン合成反応に対するそれぞれの未処理エタノールコントロールに対する％で表す。

コントロールに対する％＝
［（処理反応の反応速度）／（未処理反応の反応速度）］×１００％。

下表はスキンライトニング化合物の４−イソプロピルレゾルシノール及び４，６−ジイソプロピルレゾルシノールの濃度範囲でのチロシナーゼアッセイ結果を示す。

ＩＣ_５０値はコントロールに比して５０％のチロシナーゼ阻害を生ずるスキンライトナー濃度を指す（目的は最小濃度で最大の活性を得ることである）。

下表は、４−イソプロピルレゾルシノール、４−エチルレゾルシノール、４，６−ジイソプロピルレゾルシノール、４，５−ジメチルレゾルシノール及びレゾルシノールについての（メラニン合成を阻害する）チロシナーゼの阻害を比較した結果を示す。

上記データから、本発明化合物の４，６−ジイソプロピルレゾルシノールが４−イソプロピルレゾルシノールと同様に有効なスキンライトニング化合物であることが分かる。４，６−ジイソプロピルレゾルシノールは４−エチルレゾルシノールに匹敵する。４，５−ジメチルレゾルシノールは有効でない。４，６−ジイソプロピルレゾルシノールは活性を持たないレゾルシノールよりも有効である。

Claims (17)

1. 皮膚に対して、
   ａ）０．０００００１から５０％の一般式Ｉ：
   

   

   ［式中、各Ｘ_１及び／又はＸ_２は独立してＨ、ＣＯＲ、ＣＯ_２Ｒ及びＣＯＮＨＲ（ここで、ＲはＣ_１−１８炭化水素を表す）からなる群から選択され、各Ｒ_１及び／又はＲ_２は独立してＣ_１−１８炭化水素基である］
   を有する化合物、及び
   ｂ）化粧品上許容され得る担体
   を含む組成物を適用することを含むスキンライトニング化粧方法。
2. 組成物が更にサンスクリーンを含む請求の範囲第１項に記載の方法。
3. サンスクリーンが超微粉金属酸化物である請求の範囲第２項に記載の方法。
4. 化合物が式ＩＩ：
   

   

   を有する化合物である請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の方法。
5. 組成物が更にフレグランスを含む請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の方法。
6. 組成物が更にα−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、二酸、レチノイド、４−置換レゾルシノール誘導体及びその混合物から選択される美肌成分を含む請求の範囲第１項から第５項のいずれかに記載の方法。
7. 組成物が更にベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−８、ＤＥＡメトキシシンナメート、エチルジヒドロキシプロピルｐ−アミノ安息香酸、グリセリルｐ−アミノ安息香酸、ホモサラート、アントラニル酸メチル、オクトクリレン、オクチルジメチルｐ−アミノ安息香酸、メトキシケイ皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、ｐ−アミノ安息香酸、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸、サリチル酸ＴＥＡ、３−（４−メチルベンジリデン）ショウノウ、ベンゾフェノン−１、ベンゾフェノン−２、ベンゾフェノン−６、ベンゾフェノン−１２、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エトクリレン及びその混合物から選択される有機サンスクリーンを含む請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の方法。
8. ａ）０．０００００１から５０％の一般式Ｉ：
   

   

   ［式中、各Ｘ_１及び／又はＸ_２は独立してＨ、ＣＯＲ、ＣＯ_２Ｒ及びＣＯＮＨＲ基（ここで、ＲはＣ_１−１８炭化水素基を表す）からなる群から選択され、各Ｒ_１及び／又はＲ_２は独立してＣ_１−１８飽和もしくは不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基である］
   を有する化合物、及び
   ｂ）化粧品上許容され得る担体
   を含む化粧品組成物。
9. 化合物が一般式ＩＩ：
   

   

   を有する化合物である請求の範囲第８項に記載の化粧品組成物。
10. 化合物が組成物の０．００００１から１０％を占める請求の範囲第８項または第９項に記載の化粧品組成物。
11. 化合物が組成物の０．００１から７％を占める請求の範囲第８項から第１０項のいずれかに記載の化粧品組成物。
12. 化合物が組成物の０．０１から５％を占める請求の範囲第８項から第１１項のいずれかに記載の化粧品組成物。
13. 更にサンスクリーンを含む請求の範囲第８項から第１２項のいずれかに記載の化粧品組成物。
14. ヒドロキシ基の一方または両方がカルボン酸でエステル化されている請求の範囲第８項から第１３項のいずれかに記載の化粧品組成物。
15. 更に４−置換レゾルシノール誘導体を含む請求の範囲第８項から第１４項のいずれかに記載の化粧品組成物。
16. ４−置換レゾルシノール誘導体が４−エチルレゾルシノール、４−イソプロピルレゾルシノール、４−ブチルレゾルシノール、４−ヘキシルレゾルシノール及びその混合物から選択される請求の範囲第１５項に記載の化粧品組成物。
17. ヒドロキシ基がフェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、安息香酸、カフェー酸、クマリン酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸、グリコール酸及びその混合物から選択される酸でエステル化されている請求の範囲第８項から第１６項のいずれかに記載の化粧品組成物。