JP4176173B2 - （メタ）アクリル酸系エステル - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の基を有する（メタ）アクリル酸系エステル、該単量体を重合してなる重合体、該単量体の製造方法、該重合体の製造方法、さらに、その（メタ）アクリル酸系エステル重合体を用いてなる生体適合性材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体膜の主成分はタンパク質と脂質であり、脂質のなかにはリン脂質と糖脂質がある。リン脂質は生体全体の生命維持において多くの機能をもつことが知られている。そのため、リン脂質特性基を有する各種の化合物が検討されている。リン脂質特性基であるホスホリルコリン基を有するモノマーおよびこれから得られる種々のポリマーは、人工臓器用等の医用材料、バイオセンサー等のセンサー類などに応用する試みが数多くなされている（例えば、特開昭５９−４３３４２号公報、特開昭６３−２２２１８３号公報など）。
一方、天然界において糖質のポリマーは、通常糖鎖のつながった多糖類として存在している。近年、細胞への認識機構の研究が進むに従って、種々の認識現象において糖タンパク質や糖脂質などの糖鎖構造が極めて重要な働きをしていることが明らかとなってきた。細胞膜上で抗原抗体の接着や、食作用等における細胞間相互作用において、細胞膜上での抗原抗体反応、ウイルスなどの感染などに糖鎖部分が大きく関与していることが分かってきている。
その一方で、細胞による認識を受けにくい糖鎖構造も知られている。こうした特定の組織や細胞による糖鎖の認識機構を薬物の吸収、分布、放出制御の各過程にうまく利用することによって、効果的なＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）の構築が試みられている。
【０００３】
近年、側鎖に糖成分をもつ合成ポリマーが各種検討されている。それらの糖鎖を有する化合物は、分子生物学分野における糖鎖認識モデルとして、あるいは認識機構をもった機能材料の開発の点から興味がもたれている。
さらに、自然界にはセルロース、デンプン、ヘパリンなど様々な多糖類が存在する。これらの多糖類の中には、特異的な細胞認識には関与しないものもあり、ＤＤＳの高分子キャリア型製剤用の素材としても有用と考えられている。医療用材料として糖をみたときには、溶解性が低いため用途が限定される面や、新たな機能を付与する場合、より強度を必要とするなどの多くの問題点があり、天然物そのままでは用いることができない。このため、医用材料やセンサーなどの分野でいわゆる糖化合物（糖誘導体）を生体適合性材料として利用するためには、比較的高分子量で、かつ強固な膜または繊維や安定な微粒子、ミセルなどに成形でき、しかも容易に製造できる糖化合物が要望されていた。
【０００４】
これまでも糖構造を有するモノマーおよびこれを構成成分とするポリマーが合成されている。例えば、重合性の二重結合基を有する糖化合物としては、次の（１）〜（５）の技術が知られている。
（1）W. A. P. Black, et al., J. Chem. Soc. 第4433頁（1963年）にはグルコース残基をもつメタクリレートモノマーとポリマーが示されている。
（2）T. Nakaya, et al., Makromol. Chem. 第175巻, 第3319頁（1974年）には、長鎖アルキル鎖を介した、イソプロピリデングルコフラノースのメタクリレートモノマーとポリマーが示されている。
（3）Y. C. Lee, et al., Anal. Biochem., 第95巻, 第260頁（1979年）、Methods Enzymol., 第83巻,第294頁（1982年）にはグルコース残基をもつアクリルアミドモノマーとポリマーが示されている。
（4）小林、住友、日本化学会誌、第406頁（1980年）にはグルコース残基をもつスチリルモノマーとポリマーが示されている。
（5）国際公開特許、ＷＯ９０／０４５９８号公報にはグルコース残基をもつメタクリレートモノマー（ＧＥＭＡ）とそのポリマーが開示されている。
前記の（１）〜（４）の技術では、糖ポリマーはいずれもその合成にあたって多くのステップを必要とし、大量に入手する事が困難であることから、応用検討が困難であった。
前記の（５）のＧＥＭＡを重合して得られるポリマーは必ずしも物性や生体適合性が十分ではなかった。
以上のように、生体適合性、製膜性や繊維や安定な微粒子、ミセルなどへの成形性を有する化合物は得られていないのが現状である
また、糖類残基含有ポリマーとしては、一部従来より知られているが、これらの糖類残基含有ポリマーは、製膜性等の成形性、生体適合性を兼ね備えた十分に満足できるものではなかった。
【０００５】
またこれらを得るため糖類残基及びホスホリルコリン類似基の両方を含有する単量体は知られていなかった。また、なおかつ加水分解後に重合することによって糖構造を壊すことなくポリマー中に組み込むことができる化合物の高純度で簡便な合成法についても知られていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、新規の糖類残基及びホスホリルコリン類似基含有（メタ）アクリル酸エステルを提供することにある。
本発明の第２の目的は、該単量体を重合してなる重合体を提供することにある。
本発明の第３の目的は、該単量体の製造方法を提供することにある。
本発明の第４の目的は、該重合体の製造方法を提供することにある。
さらに本発明の第５の目的は、その新規（メタ）アクリル酸系エステル重合体を用いてなる生体適合性材料を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、糖類残基及びホスホリルコリン類似基含有（メタ）アクリル酸エステル単量体を高純度で製造し、この単量体をラジカル重合することによって得られた重合体が優れた生体適合性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は次の（１）〜（８）である。
【０００８】
（１）下記の一般式［１］
【化１０】
［ただし、式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基、Ｒ2およびＲ5は、−（ＢＯ）k-1Ｂ−基（ただし、Ｂは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｋはオキシアルキレン基の平均付加モル数で１〜１００の数を示す。）で示されるオリゴオキシアルキレン基、Ｂの繰り返し単位は同一物の繰り返しでも異なったものの組み合わせでもよく、Ｒ3及びＲ4は炭素数１〜１８の炭化水素基、ｍは１〜６の整数を表す。
また、｛Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．は、下記の（ｉ）の単糖類、（ii）のオリゴ糖類、（iii）の多糖類のいずれかの残基から選択される基で、結合部分を除く水酸基が炭素数２〜８のアシル基でアシル化されたもの。｝
（ｉ）グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、タロース、キシロース、リボース、アラビノース、リクソースの単糖残基、
（ii）セロビオース、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、ラフィノースのオリゴ糖残基、
（iii）ヘパリン、セルロース、デンプン、キチン、リケナン、ペクチン、グリコーゲン、デキストリンの多糖残基。］
で表される（メタ）アクリル酸系エステル。
【０００９】
（２）前記の一般式［１］において、Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．は、糖の水酸基が炭素数２のアシル基によってアシル化されたグルコース残基であり、下記式［２］
【化１１】
（ただし、Ａｃはアセチル基を示す。）
で表される請求項１記載の（メタ）アクリル酸系エステル。
【００１０】
（３）下記一般式［３］
【化１２】
［ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、前記に同じ。また、ｍは１〜６の整数の整数を表す。また、−Ｍ−は、前記一般式［１］で表される単量体以外の単量体に由来する基であり、また、ａは、一般式［１］で表される単量体に基づく構成単位によるモル分率で０．０１〜１であり、ｂは前記一般式［１］で表される単量体以外の単量体に基づく構成単位のモル分率で０．９９〜０であり、ｐは重合体の繰り返し単位数で１〜１０００の数を示す。］
で表される（メタ）アクリル酸系エステル重合体。
【００１１】
（４）下記一般式［４］
【化１３】
［ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｓｕｇ．、ｍ、−Ｍ−、ａ、ｂ、ｐは、前記に同じ。］
で表される（メタ）アクリル酸系エステル重合体。
【００１２】
（５）次の工程▲１▼〜▲５▼からなる一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸系エステルの製造方法。
工程▲１▼；下記の一般式［５］
【化１４】
（ただし、式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記に同じ。）
で表される水酸基含有（メタ）アクリル酸エステルと
下記式［６］
【化１５】
（ただし、ｍは前記に同じ。）
で表される環状有機リン化合物を反応させて、下記一般式［７］
【化１６】
（ただし、Ｒ1、Ｒ2、ｍは、前記と同じ。）
で表される環状有機リン化合物残基を有する（メタ）アクリル酸エスエルを合成する。工程▲２▼；前記請求項１記載の（ｉ）、（ii）または（iii）の糖類の全ての水酸基を炭素数２〜８のアシル化剤でアシル化する。
工程▲３▼；全ての水酸基をアシル化したＯ−アシル化糖をハロゲン化剤でハロゲン化し、アノメリック炭素のアシル基を置換して糖ハライドとする。
工程▲４▼；前記工程▲３▼の糖ハライドを下記の一般式［８］
【化１７】
（ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、前記と同じ。）
で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコールとを反応して、下記一般式［９］
【化１８】
（ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．は、前記に同じ。）
で表されるＯ−アシル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを合成する。
工程▲５▼；前記工程▲１▼の環状有機リン残基を有する（メタ）アクリル酸エスエルと前記工程▲４▼のＯ−アシル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを反応させる。
【００１３】
（６）前記の一般式［１］で表される単量体とその他の単量体（Ｍ）をラジカル重合してなる一般式［３］で表される（メタ）アクル酸系エステル重合体の製造方法。
【００１４】
（７）前記の一般式［３］で表される（メタ）アクリル酸系エステル重合体の糖部分のアシル基を加水分解してなる一般式［４］で表される重合体の製造方法。
【００１５】
（８）前記の一般式［４］で表される（メタ）アクリル酸系エステル重合体を用いてなる生体適合性材料。
【００１６】
【発明の実施の形態】
一般式［１］、［３］、［４］、［５］、［７］において、Ｒ1は水素原子またはメチル基を示す。
また、一般式［１］、［３］、［４］、［７］において、Ｒ2、Ｒ5は、−（ＢＯ）k-1Ｂ−基（ただし、Ｂは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｋはオキシアルキレン基の平均付加モル数で１〜１００の数を示す。）で示されるオリゴオキシアルキレン基、Ｂの繰り返し単位は同一物の繰り返しでも異なったものの組み合わせでもよい。
このような繰り返し単位基の具体的なものとしては、例えば、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、ブチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基などのアルキレンオキシ基等の２価の炭化水素基などが挙げられる。また例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、ヘキサデカメチレン基などが挙げられる。
【００１７】
一般式［１］、［３］、［４］、［８］、［９］において、Ｒ3、Ｒ4は、炭素数１〜１８の炭化水素基を示す。炭素数が１８より多いと反応性が低下することと入手性から好ましくない。これらの炭化水素基は直鎖であっても分岐していてもよい。このような基の具体的なものとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。
また、一般式［１］、［３］、［４］、［６］、［７］において、ｍは１〜６の整数を示す。ｍが７以上の場合は原料の入手性、合成の困難性、および目的とする化合物の開環４級化の反応が起きにくいことなどから好ましくない。より好ましくは、ｍは２〜４である。
【００１８】
一般式［１］、［３］において、Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．は下記の（ｉ）〜（iii）由来の糖類残基で示される糖化合物に由来する基であり、結合する基を除き、他の全ての水酸基を炭素数２〜８のアシル基でアシル化したものである。
（ｉ）グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、タロース、キシロース、リボース、アラビノース、リクソースの単糖残基であり、例えばその化合物のうちグルコースの構造は、次の式で表わされる。
【化１９】
【化２０】
【００１９】
（ii）セロビオース、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、ラフィノースのオリゴ糖残基であり、そのうちの例えばセルビオースの構造は、次の式で表わされる。
【化２１】
【００２０】
（iii）ヘパリン、セルロース、デンプン、キチン、リケナン、ペクチン、グリコーゲン、デキストリンの多糖残基のいずれかを示す。
ここで式中、ＡがＨの場合は、原料となる単糖類、オリゴ糖類及び多糖類を示し、Ａが炭素数２〜８のアシル基の場合は、前記の糖をアシル化したもので水酸基部分が結合部分を示す。
また、Ｓｕｇ．は前記の原料またはＡｃｙｌ．Ｓｕｇ．の結合部分を除き、アシル基を加水分解して水酸基としたものを示す。
【００２１】
一般式［３］、［４］において、−Ｍ−は、一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸系エステル以外のラジカル共重合可能な単量体に基づく構成単位の残基である。その単量体としては、特に限定されないが、カルボン酸基、スルホン酸基、カルボン酸エステル基、スルホン酸エステル基、炭素数１〜１６の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１６の芳香族炭化水素基あるいは炭素数７〜１６の２価の芳香族基置換炭化水素基を有するものでもよく、これらの基は直鎖であっても分岐していてもよい。
その単量体の具体例としては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ドデシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート等の水酸基含有（メタ）アクリル酸エステル；酢酸ビニル等のカルボン酸ビニルエステル；エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等のアルキルビニルエーテル；スチレン、クロルスチレン、クロルメチルスチレン等スチレン系単量体；塩化ビニル等のハロゲン化ビニル；エチレン、プロピレン等の炭化水素系単量体、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル等のポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル；（メタ）アクリル酸；（メタ）アクリル酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリル酸アミド等のアミド系単量体；トリメトキシビニルシラン、トリエトキシビニルシラン等のビニルシラン系単量体；ジエチルフマレート、ジエチルマレエート等の二塩基酸エステル単量体等を挙げることができる。さらには、コレステタノール（メタ）アクリル酸エステルを挙げることができる。
【００２２】
一般式［３］、［４］において、ａ、ｂはそれぞれ単量体に基づく構成単位のモル分率を表し、ａ＝０．０１〜１の数であり、ｂ＝０．９９〜０の数を示す。より好ましくは、ａ＝０．３〜１、ｂ＝０．７〜０の数である。
一般式［３］、［４］において、ｐは重合体の繰り返し単位数を示し、１〜１０００の整数を示す。好ましくは、ｐは３〜５００の数である。
【００２３】
次の（ａ）に本発明の一般式［１］の単量体および（ｂ）に本発明の一般式［３］、［４］の重合体の製造方法を示す。
（ａ）（メタ）アクリル酸系エステルの製造；
一般式［１］で表わされる（メタ）アクリル酸系エステルは、次のような工程▲１▼〜▲５▼からなる方法によって製造することができる。まず、各工程を次式の反応式によって示す。
【化２２】
【化２３】
【００２４】
次に各工程について詳細に述べる。
工程▲１▼；前記一般式［５］で表される水酸基含有（メタ）アクリル酸エステルと前記一般式［６］で表される環状有機リン化合物を反応させて前記一般式［７］で表される環状有機リン化合物残基を有する（メタ）アクリル酸エステルを合成する。工程▲２▼；前記請求項１記載の（ｉ）、（ii）または（iii）の糖類の全ての水酸基を炭素数２〜８のアシル化剤でアシル化する。
工程▲３▼；全ての水酸基をアシル化したＯ−アシル化糖をハロゲン化剤でハロゲン化し、アノメリック炭素のアシル基を置換して糖ハライドとする。
工程▲４▼；前記工程▲３▼の糖ハライドを下記の一般式［８］で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコールとを反応させて、一般式［９］で表される化合物を合成する。
工程▲５▼；前記工程▲１▼の環状有機リン化合物残基を有する（メタ）アクリル酸エステルと前記工程▲４▼のＯ−アセチル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを反応させて一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸系エステルを合成する。
【００２５】
工程▲１▼において、原料として用いる一般式［５］で示される水酸基含有（メタ）アクリル酸エステルは、分子中に（メタ）アクリル酸部分と水酸基を含有していればよいが、具体的には、２−ヒドロキシ（メタ）アクリル酸エステル、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリル酸エステル、炭素数２〜４のポリオキシアルキレンモノ（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。
一般式［６］で示される環状有機リン化合物としては、従来公知の方法により、合成することができる。例えば、オキシ塩化リンと対応するジオールを反応させる。例えば、ジオールとして、エチレングリコール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、α−ブチレングリコールやβ−ブチレングリコール等の分岐のブチレングリコール等が挙げられる。
【００２６】
工程▲２▼において、原料としては前記の（ｉ）の単糖類（ii）のオリゴ糖類および（iii）の多糖類から選択される一種が用いられる。好ましくはグルコースである。
この工程▲２▼および次の工程▲３▼は、ケーニッヒス・クノール（Ｋｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ）法で知られるグリコシル化法を基にして行った。例えば、糖類として、グルコースを用いた場合、まず、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドを合成するのが好ましい。
原料としてグルコースを用い、例えば過剰量の無水酢酸等のアシル化剤と反応させ、糖残基Ｓｕｇ．の水酸基の全部をアシル化して、Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．を合成する。
合成方法としては、アシル化剤として、炭素数２〜８の酸無水物、酸ハロゲン化物等が挙げられる。好ましくは、炭素数２のアセチル化合物である。例えば、具体的には、過剰の無水酢酸、ピリジン−無水酢酸、アセチルクロリド等のアシル化剤が挙げられる。
反応は、重量比４倍の無水酢酸（約１．８当量）、６０〜７０％の過塩素酸を０．０５当量加え、反応温度２０〜８０℃、好ましくは３０〜５０℃、反応時間４〜８時間、好ましくは６〜８時間が望ましい。
【００２７】
工程▲３▼；全ての水酸基をアシル化したＯ−アシル化糖をハロゲン化剤でハロゲン化し、アノメリック炭素のアシル基を置換して糖ハライドとする。
ハロゲン化剤としては、ハロゲン化合物、ハロゲン化水素化合物あるいはこれらのどちらかを反応系中に含んでいればよい。例えば、臭素、氷酢酸−臭化水素飽和溶液、塩化アルミニウム、塩化チタン（IV）、塩化チオニル−塩化亜鉛（II）等が挙げられる。糖ハライドでヨウ素化合物は不安定で単離が困難であり、フッ素化剤は、安全性の点から使用し難く、実際的には、糖クロリド、糖ブロミドが好ましく挙げられる。
【００２８】
工程▲４▼；前記工程▲３▼の糖ハライドと前記の一般式［８］で表される化合物を反応させて前記の一般式［９］で表されるＯ−アセチル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを合成する。
脱ハロゲン化水素剤としては、前記の酸化銀（Ｉ）の他に、酸化水銀（II）、ＡｇＯＣ（Ｏ）−Ｒ6（ただし、Ｒ6はアルキル基を示す。）、トリフルオロメタンスルホン酸銀、シアン化水銀（II）および臭化水銀（II）が挙げられる。
前記の酸化銀（Ｉ）、酸化水銀（II）、ＡｇＯＣ（Ｏ）−Ｒ6（ただし、Ｒ6はアルキル基を示す。）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀を用いるとＳN2置換反応によりβ−グリコシド型が得られる。シアン化水銀（II）および臭化水銀（II）を用いると、ＳN1置換反応によりα−グリコシド型が得られる。
この反応は特に、ニトロメタン、アセトニトリル等の極性溶媒を用いることにより加速される。
【００２９】
一般式［８］で示されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコールとしては、Ｒ3、Ｒ4がジアルキル基として炭素数１〜１８の炭化水素基であり、Ｒ5が、−（ＢＯ）k-1−Ｂ−基（ただし、Ｂは炭素数２〜１２のアルキレン基を示す。）で末端に水酸基を有していればよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシエタノール、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシエタノール、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエタノール等のアルキレンオキシド付加物；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヘキサノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノドデカノール、あるいはこれらのアルキレンオキシド付加物が挙げられる。好ましくは、入手性などから、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールが挙げられる。
【００３０】
工程▲５▼；前記工程▲１▼の環状有機リン化合物残基を有する（メタ）アクリル酸エステルと前記工程▲４▼のＯ−アセチル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを反応させる。
【００３１】
一般式［９］の化合物の精製条件としては、洗浄、再結晶、再沈殿、クロマト分離が好ましく挙げられる。
【００３２】
本発明の一般式［１］で示される（メタ）アクリル酸系エステルを製造する際の溶媒としては、反応物および生成物を溶解し得るものであればよい。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジクロルメタンあるいはジクロルベンゼン等の溶媒が挙げられる。
【００３３】
工程▲４▼の前記の一般式［９］で表されるＯ−アセチル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを製造する際の反応条件として、仕込みモル比は、一般式［８］のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコール：アシル化糖ハロゲン化物：酸化銀＝１：０．３〜１：０．３〜１．２であり、より好ましくは１：０．５〜０．７：０．５〜１．０であり、反応温度は、２０〜４５℃であり、より好ましくは３０〜４０℃であり、反応時間は、８０〜１５０時間であり、より好ましくは１２０〜１５０時間である。
【００３４】
本発明の一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸系エステルの精製条件としては、洗浄、再結晶、再沈殿、クロマト分離等が望ましく挙げられる。
【００３５】
（ｂ）一般式［３］で表される重合体の製造；
（メタ）アクリル酸系エステルの重合体は次のようにして製造できる。
（ｂ−１）前記一般式［１］で示される（メタ）アクリル酸系エステルとその他の単量体とを従来公知の方法で重合して製造できる。重合方法としては通常のラジカル重合法が用いられる。重合開始剤としては、特に限定されないが、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスバレロニトリル等のアゾ化合物；過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、コハク酸ジアシルペルオキシド等の有機化酸化物；過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム等の無機過酸化物等が挙げられる。その使用量は、０．００１〜１０重量％（対単量体）である。
【００３６】
（ｂ−２）この一般式［３］の糖の水酸基をアシル化した重合体を加水分解すると、一般式［４］の重合体が得られる。
Ａｃｙｌ・Ｓｕｇの基の加水分解条件としては、一般に塩基性条件で容易に加水分解される。用いる塩基としては、例えばナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド等が挙げられる。
用いる溶媒としては、重合体が溶解する極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、キシレン、メタノール等の単独溶媒、あるいはこれらの適当な比率による混合溶媒が好ましく挙げられる。
完全に溶解させた３〜５重量％の溶液にアセチル基と等量の塩基を加えて、０〜８℃の温度、５〜１００時間、好ましくは、室温〜５０℃の温度、１０〜５０時間で、反応させ、イオン交換樹脂を加えてさらに室温で１００時間かき混ぜてろ過、ろ液の濃縮、メタノール等の適当な溶媒による再沈殿精製を繰り返して目的の重合体を得ることができる。
【００３７】
本発明の一般式［４］の重合体の分子量は、原料の一般式［１］で表される単量体及び一般式［１］で表される単量体以外のラジカル重合性単量体の分子量にもよるが、通常５００〜１，０００，０００である。好ましくは、１，０００〜１００，０００である。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の糖類残基及びホスホリルコリン類似基含有（メタ）アクリル酸系エステルは、生体適合性を付与する単量体として有用である。該（メタ）アクリル酸エステルを重合した重合体は、糖類残基及びホスホリルコリン類似基を含有しているので生体適合性があり、特に医用、医療用、コンタクトレンズ処理剤など生体関連分野において有用である。該重合体は、特に血液部分の蛋白質の付着がないので生体適合性材料として有用である。
単独では、抗原性を示す材料でも、糖残基含有重合体で処理すると、細胞認識されない可能性があり、本発明の重合体はＤＤＳ基材としての展開の可能性がある。
【００３９】
【実施例】
次に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明する。
なお各実施例で製造した重合体の数平均分子量は、ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）を展開溶媒としてゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）法でポリスチレンカラムによって標準ポリスチレンを基準に測定した。
また、重合体の組成比は1Ｈ−ＮＭＲの測定より計算で求めた。
【００４０】
実施例１；２−［メタクリロイルオキシエチル］−２’−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドエチルジメチルアンモニオ）エチルホスフェート（＝Ａｃ−ＧＭＴＰ＝Ｉｅ）の合成
合成１；２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリルエチルメタクリレート（＝ＯＰＥＭＡ＝Ｉａ）の合成
２−ヒドロキシエチルメタクリレート（＝ＨＥＭＡ）０．３６ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（＝ＣＯＰ）０．３３ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（＝ＴＥＡ）０．５ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）および溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌを反応容器にとり、窒素気流下で、−２０〜−１０℃、２０分間反応した。反応液をろ過して、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を除去して、生成物を０．７ｇ得た（収率；９９％）。
次ぎに1Ｈ−ＮＭＲの結果を次に示した。
1Ｈ−ＮＭＲ分析；（δ（ｐｐｍ）、ＴＭＳ／ｉｎ ＣＤＣｌ3）
１．９０−２．００；ｓ×３；Ｃ＝ＣＣＨ3−ＣＯＯ−
１．７０−２．５０；ｍ ；−Ｏ−Ｃ−ＣＨ2ＣＯ−
４．２０−４．７０；ｂ ；Ｃ＝Ｃ（Ｃ）ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＣＨ2ＣＨ2Ｏ
４．８２−４．８６；ｔｒｉ；−ＣＨ2（Ｃ）−
５．６０、６．２ ；ｓ×２；ＣＨ2＝Ｃ（Ｃ）ＣＯＯ−
以上の結果から、得られたＩａの化合物が次式のものであることを確認した。
【化２４】
【００４１】
合成２；２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（＝Ｉｂ）の合成；
無水酢酸５００ｍｌ中に氷水で冷却しながら３．００ｍｌの６０％過塩素酸を滴下して、３０〜４０℃に保ちながらグルコース１２４．３ｇ（０．６９ｍｏｌ）を少しづつ加えた。
合成３；２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（＝Ｉｃ）の合成；
前記の反応液を２０℃に冷却した後、赤リン３７．２ｇ（１．２４ｍｏｌ）を加え、２０℃以下で臭素２２０．２ｇ（１．３８ｍｏｌ）を滴下し、最後に水４５ｍｌを滴下した。室温で２時間反応させた後、クロロホルムと水、さらにクロロホルムと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。クロロホルム層を濃縮し、エチルエーテルで２回再結晶して生成物Ｉｃを１３０．０ｇ（０．３２ｍｏｌ）得た（収率；４６．０％）。Ｉｃの融点は８５．０℃であった。次に1Ｈ−ＮＭＲデータとＩＲのデータを示した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０５−２．１５；ｓ×４；ＣＨ3ＣＯ−
４．１１−４．１５；ｍ ；−Ｈ（ａ）
４．２８−４．３６；ｍ ；−ＣＨ2（ｂ）−
４．８２−４．８６；ｔｒｉ；−ＣＨ2（ｃ）−
５．１４−５．２０；ｔｒｉ；−ＣＨ2（ｄ）−
５．５３−５．５９；ｔｒｉ；−Ｈ（ｅ）
６．６０−６．６３；ｄ ；−Ｈ（ｆ）
【００４２】
次にＩＲ分析の結果を示した。
ＩｃのＩＲ分析データ；（液セル、ｃｍ-1）
２９００ｃｍ-1；−ＣＨ
１２００ ；−ＯＣＯＣＨ3
６００ ；−Ｃ−Ｂｒ
得られた化合物が次式の構造のものであることを確認した。
【００４３】
【化２５】
ここで、Ａｃはアセチル基（：ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−）を示す。
【００４４】
合成４；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）エチルアミン（Ｉｄ）の合成；
前記の生成物Ｉｃである２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−グルコピラノシルブロミド１３ｇ（３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、６．３５ｍｌ（６４ｍｍｏｌ）をクロロホルム４０ｍｌに溶解した。これにヨウ素２．２５ｇ、酸化銀１０．５ｇ、脱水剤としてドライアライト２２．５ｇを加えて、２５℃で４日間かき混ぜた。反応液をベンゼンと水で抽出し、濃縮して生成物Ｉｄを１．８８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）得た（収率；１４％）。
次に1Ｈ−ＮＭＲの測定データ、ＩＲのデータを示した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０５−２．１５；ｓ×４；ＣＨ3(a)ＣＯ−
２．２０−２．３５；ｓ ；−Ｎ（ＣＨ3）2(b)
２．５５−２．６５；ｔｒｉ；−ＣＨ2(c)−
３．５０−３．７５；ｍ×３；−ＣＨ2(d)−
３．９４−３．９６；ｄ ；−Ｈ(e)
４．１８−４．２５；ｍ ；−ＣＨ2(f)−
４．５２−４．５５；ｍ ；−Ｈ(g)
５．００−５．２５；ｍ×３；−Ｈ(h)
【００４５】
次にＩＲ分析の結果を示した。
ＩｄのＩＲデータ；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
２９００ｃｍ-1；−ＣＨ
１２００ ；−ＯＣＯＣＨ3
得られた化合物が次式の構造のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−グルコピラノシル）エチルアミンであることを確認した。
【００４６】
【化２６】
ここで、Ａｃはアセチル基：ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−示す。
【００４７】
合成５；化合物Ｉｅの合成；
前記合成１で得られたＩａの化合物（ＯＰＥＭＡ）、０．３３ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）と、前記合成４で得られたＩｄの化合物、１．８８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）溶媒、アセトニトリル（ＡｃＣＮ）、１５ｍｌに溶解し、８０℃で１５時間かき混ぜて反応した。
得られた生成物Ｉｅは、１．４５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）であった（収率；４９％）。生成物Ｉｅの1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析の結果を次に示した。
1Ｈ−ＮＭＲ分析；（δ（ｐｐｍ）、ＴＭＳ／ｉｎ ＣＤＣｌ3）
１．９５ ；ｓ ；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ
２．０５−２．０７；ｓ×４；ＣＨ3ＣＯ−
２．８０ ；ｓ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
３．７６−３．７８；ｍ ；Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ−ＯＰ
４．０２−４．０５；ｍ ；Ｎ+−Ｃ−ＣＨ2−ＯＰ
４．２３−４．２６；ｍ ；−ＣＨ2−Ｏ−Ａｃ
４．３６−４．４５；ｍ ；−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＰ
５．０９−５．３０；ｍ ；Ｈ−Ｃ−Ｏ−Ｈ（ｉｎ Ｇｌｕ．）
５．３０，５．６０；ｓ×２；ＣＨ2＝Ｃ
次ぎにＩＲの結果を示した。
ＩＲ分析（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
１７４０ｃｍ-1；＞Ｃ＝Ｏ
１６３０ ；−Ｃ＝Ｃ−
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から、得られたＩｅの化合物が次式のものであることを確認した。
【００４８】
【化２７】
【００４９】
実施例２−１−１；Ａｃ−ＧＭＴＰの単独重合体（重合体II−Ａ）の合成
実施例１の合成５で得られたＩｅの化合物０．６１ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、またラジカル重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、３ｍｇ、溶媒ＤＭＦ３．５ｍｌを重合容器に採り、溶かして、窒素置換した後、７０〜８０℃で、１５時間重合反応した。さらに反応溶液をアセトン１００ｍｌで、沈殿精製を繰り返し行い、真空乾燥して重合体（II−Ａ）、０．２５ｇ得た（収率；４０％）。
その重合体（II−Ａ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
１．９５ ；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ
２．０２−２．０８；ＣＨ3ＣＯ−、−ＣＨ2−
２．９６ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．１４−４．２７；−ＣＨ2−
５．０９−５．５７；Ｈ−Ｃ−ＯＡｃ（ｉｎ Ａｃｅｔｙｌ・Ｇｌｕ）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
１７４０ｃｍ-1；＞Ｃ＝Ｏ
１２００ ；−ＯＰ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−Ａ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００５０】
【化２８】
（ただし、Ａｃ．Ｇｌｕ．はアセチル化グルコース残基を示す。）
数平均分子量；４３，０００
Ｐ＝６７
【００５１】
実施例２−１−２；重合体II−ａの合成；
実施例２−１−１で得た重合体（II−Ａ）０．２５ｇ、溶媒メタノール２．３ｍｌに２０分間かき混ぜて溶解させた。次に、０．１Ｎ−ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．４３ｍｌを滴下して、室温で１時間かき混ぜて、グルコース部分のアセチル基を加水分解した。反応溶液のメタノールを濃縮し真空乾燥して、重合体II−ａを０．１ｇ得た（収率；５５％）。その重合体（II−ａ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
【００５２】
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０２−２．０３；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ、−ＣＨ2−、
２．９０ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．９０−５．５６；Ｈ−Ｃ−ＯＡｃ（ｉｎ Ａｃｅｔｙｌ・Ｇｌｕ）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
３３００ｃｍ-1；−ＯＨ
１７４０ ；＞Ｃ＝Ｏ−
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−ａ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００５３】
【化２９】
【００５４】
実施例２−２−１／２−２−２；重合体II−Ｂ／II−ｂの合成
実施例１の合成５で得られた化合物Ｉｅ９０ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）４８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）溶媒クロルベンゼン、３ｍｌ、重合開始剤ＡＩＢＮ１．７７ｍｇを重合容器にとり、前記の実施例２−１−１と同様にして重合して重合体II−Ｂを得た。その後、メタノール洗浄後、減圧乾燥して重合体II−Ｂを用いて前記と同様にして糖部分のアセチル基を加水分解して重合体II−ｂを９０ｍｇ得た（収率；６５％）。その重合体（II−ｂ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
【００５５】
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０２−２．０３；ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ、−ＣＨ2−
２．９０ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．９０−５．５６；Ｈ−Ｃ−ＯＨ（ｉｎ Ｇｌｕ．）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
３３００ｃｍ-1；−ＯＨ
１７４０ ；＞Ｃ＝Ｏ
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−ｂ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００５６】
【化３０】
数平均分子量＝７８，０００
ｐ＝１３５
【００５７】
実施例２−３−１／２−３−２；重合体II−Ｃ／II−ｃの合成；
実施例２−２−１のＭＭＡ、４８ｍｇの代わりに、ステアリルメタクリレート（ＳＴ−ＭＡ）、１３２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、同様に重合して ジクロロメタンで再沈殿精製して、重合体II−Ｃを得た。さらに、同様に加水分解して、重合体II−ｃを８４ｍｇ得た（収率；３８％）。
その重合体（II−ｃ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
【００５８】
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０２−２．０３；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ、−ＣＨ2−
２．９０ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．９０−５．５６；Ｈ−Ｃ−Ｏ−Ｈ（ｉｎ Ｇｌｕ．）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
３３００ｃｍ-1；−ＯＨ
１７４０ ；＞Ｃ＝Ｏ
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−ｃ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００５９】
【化３１】
数平均分子量＝４０．０００
ｐ＝４９
【００６０】
実施例２−４−１／２−４−２の重合体II−Ｄ／II−ｄの合成：
実施例２−２−１のＭＭＡ、４８ｍｇの代わりに、コレステリルメタクリレート（Ｃｈｏ−ＭＡ）、２２５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を用いて、前記と同様に重合して、重合体II−Ｄを得た。さらに、同様に加水分解して、重合体II−ｃを７２ｍｇ得た（収率；２２３％）。
その重合体（II−ｄ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
【００６１】
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０２−２．０３；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ、−ＣＨ2−
２．９０ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．９０−５．５６；Ｈ−Ｃ−Ｏ−Ｈ（ｉｎ Ｇｌｕ．）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
３３００ｃｍ-1；−ＯＨ
１７４０ ；＞Ｃ＝Ｏ
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−ｄ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００６２】
【化３２】
数平均分子量＝３３，０００
ｐ＝３４
【００６３】
実施例３−１〜３−６；キャスト成形膜の作成
実施例２−２−２〜２−４−２で得られた各種の加水分解後の重合体II−ａ、II−ｂ、II−ｃ、II−ｄをそれぞれ用いて、各種重合体の１０重量％ＤＭＦ溶液調製し、ガラスプレート（大きさ＝２５×７５×１．０ｍｍ）の上に展開した６０℃２４時間乾燥した後、さらに１ｍｍＨｇ、４８時間の真空の条件で乾燥を行って、各膜を作成した。
＜接触角の測定＞
上記で作成したフイルム、接触角測定装置｛協和界面化学（株）製、装置ＣＡ−Ａ｝を用いて、接触角を測定した。結果を表１に示した。
【００６４】
実施例４−１〜４−４；血小板粘着試験
前記実施例３−１〜実施例３−４で得られた重合体のフイルムを用いて、ウサギのＰＲＰ（多血小板血漿）と接触させて走査電子顕微鏡（島津製作所（株）製、電子線アナライザーＥＰＭ−８１０）で観察した。粘着した血小板の数を目視で数えた。結果を表２に示した。
【００６５】
比較例４−１；血小板粘着試験のコントロール
コントロールとして、実施例３−１のフイルムの代わりに、市販品のポリウレタン（ポリマーテクノロジー社製；ＢｉｏＳｐａｎ）のフイルムを用いて試験した。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
以上の結果から、本発明の実施例４−１〜４−４で得られた重合体のフイルムの試験結果は比較例４−１の市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることがわかる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の基を有する（メタ）アクリル酸系エステル、該単量体を重合してなる重合体、該単量体の製造方法、該重合体の製造方法、さらに、その（メタ）アクリル酸系エステル重合体を用いてなる生体適合性材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体膜の主成分はタンパク質と脂質であり、脂質のなかにはリン脂質と糖脂質がある。リン脂質は生体全体の生命維持において多くの機能をもつことが知られている。そのため、リン脂質特性基を有する各種の化合物が検討されている。リン脂質特性基であるホスホリルコリン基を有するモノマーおよびこれから得られる種々のポリマーは、人工臓器用等の医用材料、バイオセンサー等のセンサー類などに応用する試みが数多くなされている（例えば、特開昭５９−４３３４２号公報、特開昭６３−２２２１８３号公報など）。
一方、天然界において糖質のポリマーは、通常糖鎖のつながった多糖類として存在している。近年、細胞への認識機構の研究が進むに従って、種々の認識現象において糖タンパク質や糖脂質などの糖鎖構造が極めて重要な働きをしていることが明らかとなってきた。細胞膜上で抗原抗体の接着や、食作用等における細胞間相互作用において、細胞膜上での抗原抗体反応、ウイルスなどの感染などに糖鎖部分が大きく関与していることが分かってきている。
その一方で、細胞による認識を受けにくい糖鎖構造も知られている。こうした特定の組織や細胞による糖鎖の認識機構を薬物の吸収、分布、放出制御の各過程にうまく利用することによって、効果的なＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）の構築が試みられている。
【０００３】
近年、側鎖に糖成分をもつ合成ポリマーが各種検討されている。それらの糖鎖を有する化合物は、分子生物学分野における糖鎖認識モデルとして、あるいは認識機構をもった機能材料の開発の点から興味がもたれている。
さらに、自然界にはセルロース、デンプン、ヘパリンなど様々な多糖類が存在する。これらの多糖類の中には、特異的な細胞認識には関与しないものもあり、ＤＤＳの高分子キャリア型製剤用の素材としても有用と考えられている。医療用材料として糖をみたときには、溶解性が低いため用途が限定される面や、新たな機能を付与する場合、より強度を必要とするなどの多くの問題点があり、天然物そのままでは用いることができない。このため、医用材料やセンサーなどの分野でいわゆる糖化合物（糖誘導体）を生体適合性材料として利用するためには、比較的高分子量で、かつ強固な膜または繊維や安定な微粒子、ミセルなどに成形でき、しかも容易に製造できる糖化合物が要望されていた。
【０００４】
これまでも糖構造を有するモノマーおよびこれを構成成分とするポリマーが合成されている。例えば、重合性の二重結合基を有する糖化合物としては、次の（１）〜（５）の技術が知られている。
（1）W. A. P. Black, et al., J. Chem. Soc. 第4433頁（1963年）にはグルコース残基をもつメタクリレートモノマーとポリマーが示されている。
（2）T. Nakaya, et al., Makromol. Chem. 第175巻, 第3319頁（1974年）には、長鎖アルキル鎖を介した、イソプロピリデングルコフラノースのメタクリレートモノマーとポリマーが示されている。
（3）Y. C. Lee, et al., Anal. Biochem., 第95巻, 第260頁（1979年）、Methods Enzymol., 第83巻,第294頁（1982年）にはグルコース残基をもつアクリルアミドモノマーとポリマーが示されている。
（4）小林、住友、日本化学会誌、第406頁（1980年）にはグルコース残基をもつスチリルモノマーとポリマーが示されている。
（5）国際公開特許、ＷＯ９０／０４５９８号公報にはグルコース残基をもつメタクリレートモノマー（ＧＥＭＡ）とそのポリマーが開示されている。
前記の（１）〜（４）の技術では、糖ポリマーはいずれもその合成にあたって多くのステップを必要とし、大量に入手する事が困難であることから、応用検討が困難であった。
前記の（５）のＧＥＭＡを重合して得られるポリマーは必ずしも物性や生体適合性が十分ではなかった。
以上のように、生体適合性、製膜性や繊維や安定な微粒子、ミセルなどへの成形性を有する化合物は得られていないのが現状である
また、糖類残基含有ポリマーとしては、一部従来より知られているが、これらの糖類残基含有ポリマーは、製膜性等の成形性、生体適合性を兼ね備えた十分に満足できるものではなかった。
【０００５】
またこれらを得るため糖類残基及びホスホリルコリン類似基の両方を含有する単量体は知られていなかった。また、なおかつ加水分解後に重合することによって糖構造を壊すことなくポリマー中に組み込むことができる化合物の高純度で簡便な合成法についても知られていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、新規の糖類残基及びホスホリルコリン類似基含有（メタ）アクリル酸エステルを提供することにある。
本発明の第２の目的は、該単量体を重合してなる重合体を提供することにある。
本発明の第３の目的は、該単量体の製造方法を提供することにある。
本発明の第４の目的は、該重合体の製造方法を提供することにある。
さらに本発明の第５の目的は、その新規（メタ）アクリル酸系エステル重合体を用いてなる生体適合性材料を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、糖類残基及びホスホリルコリン類似基含有（メタ）アクリル酸エステル単量体を高純度で製造し、この単量体をラジカル重合することによって得られた重合体が優れた生体適合性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は次の（１）〜（８）である。
【０００８】
（１）下記の一般式［１］
【化１０】
また、｛Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．は、下記の（ｉ）の単糖類、（ii）のオリゴ糖類、（iii）の多糖類のいずれかの残基から選択される基で、結合部分を除く水酸基が炭素数２〜８のアシル基でアシル化されたもの。｝
（ｉ）グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、タロース、キシロース、リボース、アラビノース、リクソースの単糖残基、
（ii）セロビオース、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、ラフィノースのオリゴ糖残基、
（iii）ヘパリン、セルロース、デンプン、キチン、リケナン、ペクチン、グリコーゲン、デキストリンの多糖残基。］
で表される（メタ）アクリル酸系エステル。
【０００９】
（２）前記の一般式［１］において、Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．は、糖の水酸基が炭素数２のアシル基によってアシル化されたグルコース残基であり、下記式［２］
【化１１】
で表される請求項１記載の（メタ）アクリル酸系エステル。
【００１０】
（３）下記一般式［３］
【化１２】
で表される（メタ）アクリル酸系エステル重合体。
【００１１】
（４）下記一般式［４］
【化１３】
で表される（メタ）アクリル酸系エステル重合体。
【００１２】
（５）次の工程▲１▼〜▲５▼からなる一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸系エステルの製造方法。
工程▲１▼；下記の一般式［５］
【化１４】
で表される水酸基含有（メタ）アクリル酸エステルと
下記式［６］
【化１５】
で表される環状有機リン化合物を反応させて、下記一般式［７］
【化１６】
で表される環状有機リン化合物残基を有する（メタ）アクリル酸エスエルを合成する。工程▲２▼；前記請求項１記載の（ｉ）、（ii）または（iii）の糖類の全ての水酸基を炭素数２〜８のアシル化剤でアシル化する。
工程▲３▼；全ての水酸基をアシル化したＯ−アシル化糖をハロゲン化剤でハロゲン化し、アノメリック炭素のアシル基を置換して糖ハライドとする。
工程▲４▼；前記工程▲３▼の糖ハライドを下記の一般式［８］
【化１７】
で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコールとを反応して、下記一般式［９］
【化１８】
で表されるＯ−アシル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを合成する。
工程▲５▼；前記工程▲１▼の環状有機リン残基を有する（メタ）アクリル酸エスエルと前記工程▲４▼のＯ−アシル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを反応させる。
【００１３】
（６）前記の一般式［１］で表される単量体とその他の単量体（Ｍ）をラジカル重合してなる一般式［３］で表される（メタ）アクル酸系エステル重合体の製造方法。
【００１４】
（７）前記の一般式［３］で表される（メタ）アクリル酸系エステル重合体の糖部分のアシル基を加水分解してなる一般式［４］で表される重合体の製造方法。
【００１５】
（８）前記の一般式［４］で表される（メタ）アクリル酸系エステル重合体を用いてなる生体適合性材料。
【００１６】
【発明の実施の形態】
一般式［１］、［３］、［４］、［５］、［７］において、Ｒ1は水素原子またはメチル基を示す。
また、一般式［１］、［３］、［４］、［７］において、Ｒ2、Ｒ5は、−（ＢＯ）k-1Ｂ−基（ただし、Ｂは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｋはオキシアルキレン基の平均付加モル数で１〜１００の数を示す。）で示されるオリゴオキシアルキレン基、Ｂの繰り返し単位は同一物の繰り返しでも異なったものの組み合わせでもよい。
このような繰り返し単位基の具体的なものとしては、例えば、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、ブチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基などのアルキレンオキシ基等の２価の炭化水素基などが挙げられる。また例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、ヘキサデカメチレン基などが挙げられる。
【００１７】
一般式［１］、［３］、［４］、［８］、［９］において、Ｒ3、Ｒ4は、炭素数１〜１８の炭化水素基を示す。炭素数が１８より多いと反応性が低下することと入手性から好ましくない。これらの炭化水素基は直鎖であっても分岐していてもよい。このような基の具体的なものとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基などが挙げられる。
また、一般式［１］、［３］、［４］、［６］、［７］において、ｍは１〜６の整数を示す。ｍが７以上の場合は原料の入手性、合成の困難性、および目的とする化合物の開環４級化の反応が起きにくいことなどから好ましくない。より好ましくは、ｍは２〜４である。
【００１８】
一般式［１］、［３］において、Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．は下記の（ｉ）〜（iii）由来の糖類残基で示される糖化合物に由来する基であり、結合する基を除き、他の全ての水酸基を炭素数２〜８のアシル基でアシル化したものである。
（ｉ）グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、タロース、キシロース、リボース、アラビノース、リクソースの単糖残基であり、例えばその化合物のうちグルコースの構造は、次の式で表わされる。
【化１９】
（ii）セロビオース、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、ラフィノースのオリゴ糖残基であり、そのうちの例えばセルビオースの構造は、次の式で表わされる。
【化２１】
（iii）ヘパリン、セルロース、デンプン、キチン、リケナン、ペクチン、グリコーゲン、デキストリンの多糖残基のいずれかを示す。
ここで式中、ＡがＨの場合は、原料となる単糖類、オリゴ糖類及び多糖類を示し、Ａが炭素数２〜８のアシル基の場合は、前記の糖をアシル化したもので水酸基部分が結合部分を示す。
また、Ｓｕｇ．は前記の原料またはＡｃｙｌ．Ｓｕｇ．の結合部分を除き、アシル基を加水分解して水酸基としたものを示す。
【００２１】
一般式［３］、［４］において、−Ｍ−は、一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸系エステル以外のラジカル共重合可能な単量体に基づく構成単位の残基である。その単量体としては、特に限定されないが、カルボン酸基、スルホン酸基、カルボン酸エステル基、スルホン酸エステル基、炭素数１〜１６の脂肪族炭化水素基または炭素数６〜１６の芳香族炭化水素基あるいは炭素数７〜１６の２価の芳香族基置換炭化水素基を有するものでもよく、これらの基は直鎖であっても分岐していてもよい。
その単量体の具体例としては、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ドデシル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート等の水酸基含有（メタ）アクリル酸エステル；酢酸ビニル等のカルボン酸ビニルエステル；エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等のアルキルビニルエーテル；スチレン、クロルスチレン、クロルメチルスチレン等スチレン系単量体；塩化ビニル等のハロゲン化ビニル；エチレン、プロピレン等の炭化水素系単量体、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル等のポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリル酸エステル；（メタ）アクリル酸；（メタ）アクリル酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリル酸アミド等のアミド系単量体；トリメトキシビニルシラン、トリエトキシビニルシラン等のビニルシラン系単量体；ジエチルフマレート、ジエチルマレエート等の二塩基酸エステル単量体等を挙げることができる。さらには、コレステタノール（メタ）アクリル酸エステルを挙げることができる。
【００２２】
一般式［３］、［４］において、ａ、ｂはそれぞれ単量体に基づく構成単位のモル分率を表し、ａ＝０．０１〜１の数であり、ｂ＝０．９９〜０の数を示す。より好ましくは、ａ＝０．３〜１、ｂ＝０．７〜０の数である。
一般式［３］、［４］において、ｐは重合体の繰り返し単位数を示し、１〜１０００の整数を示す。好ましくは、ｐは３〜５００の数である。
【００２３】
次の（ａ）に本発明の一般式［１］の単量体および（ｂ）に本発明の一般式［３］、［４］の重合体の製造方法を示す。
（ａ）（メタ）アクリル酸系エステルの製造；
一般式［１］で表わされる（メタ）アクリル酸系エステルは、次のような工程▲１▼〜▲５▼からなる方法によって製造することができる。まず、各工程を次式の反応式によって示す。
【化２２】
次に各工程について詳細に述べる。
工程▲１▼；前記一般式［５］で表される水酸基含有（メタ）アクリル酸エステルと前記一般式［６］で表される環状有機リン化合物を反応させて前記一般式［７］で表される環状有機リン化合物残基を有する（メタ）アクリル酸エステルを合成する。工程▲２▼；前記請求項１記載の（ｉ）、（ii）または（iii）の糖類の全ての水酸基を炭素数２〜８のアシル化剤でアシル化する。
工程▲３▼；全ての水酸基をアシル化したＯ−アシル化糖をハロゲン化剤でハロゲン化し、アノメリック炭素のアシル基を置換して糖ハライドとする。
工程▲４▼；前記工程▲３▼の糖ハライドを下記の一般式［８］で表されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコールとを反応させて、一般式［９］で表される化合物を合成する。
工程▲５▼；前記工程▲１▼の環状有機リン化合物残基を有する（メタ）アクリル酸エステルと前記工程▲４▼のＯ−アセチル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを反応させて一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸系エステルを合成する。
【００２５】
工程▲１▼において、原料として用いる一般式［５］で示される水酸基含有（メタ）アクリル酸エステルは、分子中に（メタ）アクリル酸部分と水酸基を含有していればよいが、具体的には、２−ヒドロキシ（メタ）アクリル酸エステル、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリル酸エステル、炭素数２〜４のポリオキシアルキレンモノ（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。
一般式［６］で示される環状有機リン化合物としては、従来公知の方法により、合成することができる。例えば、オキシ塩化リンと対応するジオールを反応させる。例えば、ジオールとして、エチレングリコール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、α−ブチレングリコールやβ−ブチレングリコール等の分岐のブチレングリコール等が挙げられる。
【００２６】
工程▲２▼において、原料としては前記の（ｉ）の単糖類（ii）のオリゴ糖類および（iii）の多糖類から選択される一種が用いられる。好ましくはグルコースである。
この工程▲２▼および次の工程▲３▼は、ケーニッヒス・クノール（Ｋｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ）法で知られるグリコシル化法を基にして行った。例えば、糖類として、グルコースを用いた場合、まず、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドを合成するのが好ましい。
原料としてグルコースを用い、例えば過剰量の無水酢酸等のアシル化剤と反応させ、糖残基Ｓｕｇ．の水酸基の全部をアシル化して、Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．を合成する。
合成方法としては、アシル化剤として、炭素数２〜８の酸無水物、酸ハロゲン化物等が挙げられる。好ましくは、炭素数２のアセチル化合物である。例えば、具体的には、過剰の無水酢酸、ピリジン−無水酢酸、アセチルクロリド等のアシル化剤が挙げられる。
反応は、重量比４倍の無水酢酸（約１．８当量）、６０〜７０％の過塩素酸を０．０５当量加え、反応温度２０〜８０℃、好ましくは３０〜５０℃、反応時間４〜８時間、好ましくは６〜８時間が望ましい。
【００２７】
工程▲３▼；全ての水酸基をアシル化したＯ−アシル化糖をハロゲン化剤でハロゲン化し、アノメリック炭素のアシル基を置換して糖ハライドとする。
ハロゲン化剤としては、ハロゲン化合物、ハロゲン化水素化合物あるいはこれらのどちらかを反応系中に含んでいればよい。例えば、臭素、氷酢酸−臭化水素飽和溶液、塩化アルミニウム、塩化チタン（IV）、塩化チオニル−塩化亜鉛（II）等が挙げられる。糖ハライドでヨウ素化合物は不安定で単離が困難であり、フッ素化剤は、安全性の点から使用し難く、実際的には、糖クロリド、糖ブロミドが好ましく挙げられる。
【００２８】
工程▲４▼；前記工程▲３▼の糖ハライドと前記の一般式［８］で表される化合物を反応させて前記の一般式［９］で表されるＯ−アセチル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを合成する。
脱ハロゲン化水素剤としては、前記の酸化銀（Ｉ）の他に、酸化水銀（II）、ＡｇＯＣ（Ｏ）−Ｒ6（ただし、Ｒ6はアルキル基を示す。）、トリフルオロメタンスルホン酸銀、シアン化水銀（II）および臭化水銀（II）が挙げられる。
前記の酸化銀（Ｉ）、酸化水銀（II）、ＡｇＯＣ（Ｏ）−Ｒ6（ただし、Ｒ6はアルキル基を示す。）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀を用いるとＳN2置換反応によりβ−グリコシド型が得られる。シアン化水銀（II）および臭化水銀（II）を用いると、ＳN1置換反応によりα−グリコシド型が得られる。
この反応は特に、ニトロメタン、アセトニトリル等の極性溶媒を用いることにより加速される。
【００２９】
一般式［８］で示されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコールとしては、Ｒ3、Ｒ4がジアルキル基として炭素数１〜１８の炭化水素基であり、Ｒ5が、−（ＢＯ）k-1−Ｂ−基（ただし、Ｂは炭素数２〜１２のアルキレン基を示す。）で末端に水酸基を有していればよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシエタノール、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエトキシエタノール、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノエタノール等のアルキレンオキシド付加物；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヘキサノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノドデカノール、あるいはこれらのアルキレンオキシド付加物が挙げられる。好ましくは、入手性などから、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールが挙げられる。
【００３０】
工程▲５▼；前記工程▲１▼の環状有機リン化合物残基を有する（メタ）アクリル酸エステルと前記工程▲４▼のＯ−アセチル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを反応させる。
【００３１】
一般式［９］の化合物の精製条件としては、洗浄、再結晶、再沈殿、クロマト分離が好ましく挙げられる。
【００３２】
本発明の一般式［１］で示される（メタ）アクリル酸系エステルを製造する際の溶媒としては、反応物および生成物を溶解し得るものであればよい。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジクロルメタンあるいはジクロルベンゼン等の溶媒が挙げられる。
【００３３】
工程▲４▼の前記の一般式［９］で表されるＯ−アセチル化糖オキシアルキル（ジアルキル）アミンを製造する際の反応条件として、仕込みモル比は、一般式［８］のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコール：アシル化糖ハロゲン化物：酸化銀＝１：０．３〜１：０．３〜１．２であり、より好ましくは１：０．５〜０．７：０．５〜１．０であり、反応温度は、２０〜４５℃であり、より好ましくは３０〜４０℃であり、反応時間は、８０〜１５０時間であり、より好ましくは１２０〜１５０時間である。
【００３４】
本発明の一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸系エステルの精製条件としては、洗浄、再結晶、再沈殿、クロマト分離等が望ましく挙げられる。
【００３５】
（ｂ）一般式［３］で表される重合体の製造；
（メタ）アクリル酸系エステルの重合体は次のようにして製造できる。
（ｂ−１）前記一般式［１］で示される（メタ）アクリル酸系エステルとその他の単量体とを従来公知の方法で重合して製造できる。重合方法としては通常のラジカル重合法が用いられる。重合開始剤としては、特に限定されないが、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスバレロニトリル等のアゾ化合物；過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、コハク酸ジアシルペルオキシド等の有機化酸化物；過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム等の無機過酸化物等が挙げられる。その使用量は、０．００１〜１０重量％（対単量体）である。
【００３６】
（ｂ−２）この一般式［３］の糖の水酸基をアシル化した重合体を加水分解すると、一般式［４］の重合体が得られる。
Ａｃｙｌ・Ｓｕｇの基の加水分解条件としては、一般に塩基性条件で容易に加水分解される。用いる塩基としては、例えばナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド等が挙げられる。
用いる溶媒としては、重合体が溶解する極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、キシレン、メタノール等の単独溶媒、あるいはこれらの適当な比率による混合溶媒が好ましく挙げられる。
完全に溶解させた３〜５重量％の溶液にアセチル基と等量の塩基を加えて、０〜８℃の温度、５〜１００時間、好ましくは、室温〜５０℃の温度、１０〜５０時間で、反応させ、イオン交換樹脂を加えてさらに室温で１００時間かき混ぜてろ過、ろ液の濃縮、メタノール等の適当な溶媒による再沈殿精製を繰り返して目的の重合体を得ることができる。
【００３７】
本発明の一般式［４］の重合体の分子量は、原料の一般式［１］で表される単量体及び一般式［１］で表される単量体以外のラジカル重合性単量体の分子量にもよるが、通常５００〜１，０００，０００である。好ましくは、１，０００〜１００，０００である。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の糖類残基及びホスホリルコリン類似基含有（メタ）アクリル酸系エステルは、生体適合性を付与する単量体として有用である。該（メタ）アクリル酸エステルを重合した重合体は、糖類残基及びホスホリルコリン類似基を含有しているので生体適合性があり、特に医用、医療用、コンタクトレンズ処理剤など生体関連分野において有用である。該重合体は、特に血液部分の蛋白質の付着がないので生体適合性材料として有用である。
単独では、抗原性を示す材料でも、糖残基含有重合体で処理すると、細胞認識されない可能性があり、本発明の重合体はＤＤＳ基材としての展開の可能性がある。
【００３９】
【実施例】
次に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明する。
なお各実施例で製造した重合体の数平均分子量は、ＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）を展開溶媒としてゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）法でポリスチレンカラムによって標準ポリスチレンを基準に測定した。
また、重合体の組成比は1Ｈ−ＮＭＲの測定より計算で求めた。
【００４０】
実施例１；２−［メタクリロイルオキシエチル］−２’−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドエチルジメチルアンモニオ）エチルホスフェート（＝Ａｃ−ＧＭＴＰ＝Ｉｅ）の合成
合成１；２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリルエチルメタクリレート（＝ＯＰＥＭＡ＝Ｉａ）の合成
２−ヒドロキシエチルメタクリレート（＝ＨＥＭＡ）０．３６ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（＝ＣＯＰ）０．３３ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（＝ＴＥＡ）０．５ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）および溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌを反応容器にとり、窒素気流下で、−２０〜−１０℃、２０分間反応した。反応液をろ過して、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を除去して、生成物を０．７ｇ得た（収率；９９％）。
次ぎに1Ｈ−ＮＭＲの結果を次に示した。
1Ｈ−ＮＭＲ分析；（δ（ｐｐｍ）、ＴＭＳ／ｉｎ ＣＤＣｌ3）
１．９０−２．００；ｓ×３；Ｃ＝ＣＣＨ3−ＣＯＯ−
１．７０−２．５０；ｍ ；−Ｏ−Ｃ−ＣＨ2ＣＯ−
４．２０−４．７０；ｂ ；Ｃ＝Ｃ（Ｃ）ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＣＨ2ＣＨ2Ｏ
４．８２−４．８６；ｔｒｉ；−ＣＨ2（Ｃ）−
５．６０、６．２ ；ｓ×２；ＣＨ2＝Ｃ（Ｃ）ＣＯＯ−
以上の結果から、得られたＩａの化合物が次式のものであることを確認した。
【化２４】
合成２；２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（＝Ｉｂ）の合成；
無水酢酸５００ｍｌ中に氷水で冷却しながら３．００ｍｌの６０％過塩素酸を滴下して、３０〜４０℃に保ちながらグルコース１２４．３ｇ（０．６９ｍｏｌ）を少しづつ加えた。
合成３；２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（＝Ｉｃ）の合成；
前記の反応液を２０℃に冷却した後、赤リン３７．２ｇ（１．２４ｍｏｌ）を加え、２０℃以下で臭素２２０．２ｇ（１．３８ｍｏｌ）を滴下し、最後に水４５ｍｌを滴下した。室温で２時間反応させた後、クロロホルムと水、さらにクロロホルムと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。クロロホルム層を濃縮し、エチルエーテルで２回再結晶して生成物Ｉｃを１３０．０ｇ（０．３２ｍｏｌ）得た（収率；４６．０％）。Ｉｃの融点は８５．０℃であった。次に1Ｈ−ＮＭＲデータとＩＲのデータを示した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０５−２．１５；ｓ×４；ＣＨ3ＣＯ−
４．１１−４．１５；ｍ ；−Ｈ（ａ）
４．２８−４．３６；ｍ ；−ＣＨ2（ｂ）−
４．８２−４．８６；ｔｒｉ；−ＣＨ2（ｃ）−
５．１４−５．２０；ｔｒｉ；−ＣＨ2（ｄ）−
５．５３−５．５９；ｔｒｉ；−Ｈ（ｅ）
６．６０−６．６３；ｄ ；−Ｈ（ｆ）
【００４２】
次にＩＲ分析の結果を示した。
ＩｃのＩＲ分析データ；（液セル、ｃｍ-1）
２９００ｃｍ-1；−ＣＨ
１２００ ；−ＯＣＯＣＨ3
６００ ；−Ｃ−Ｂｒ
得られた化合物が次式の構造のものであることを確認した。
【００４３】
【化２５】
【００４４】
合成４；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）エチルアミン（Ｉｄ）の合成；
前記の生成物Ｉｃである２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−グルコピラノシルブロミド１３ｇ（３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、６．３５ｍｌ（６４ｍｍｏｌ）をクロロホルム４０ｍｌに溶解した。これにヨウ素２．２５ｇ、酸化銀１０．５ｇ、脱水剤としてドライアライト２２．５ｇを加えて、２５℃で４日間かき混ぜた。反応液をベンゼンと水で抽出し、濃縮して生成物Ｉｄを１．８８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）得た（収率；１４％）。
次に1Ｈ−ＮＭＲの測定データ、ＩＲのデータを示した。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０５−２．１５；ｓ×４；ＣＨ3(a)ＣＯ−
２．２０−２．３５；ｓ ；−Ｎ（ＣＨ3）2(b)
２．５５−２．６５；ｔｒｉ；−ＣＨ2(c)−
３．５０−３．７５；ｍ×３；−ＣＨ2(d)−
３．９４−３．９６；ｄ ；−Ｈ(e)
４．１８−４．２５；ｍ ；−ＣＨ2(f)−
４．５２−４．５５；ｍ ；−Ｈ(g)
５．００−５．２５；ｍ×３；−Ｈ(h)
【００４５】
次にＩＲ分析の結果を示した。
ＩｄのＩＲデータ；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
２９００ｃｍ-1；−ＣＨ
１２００ ；−ＯＣＯＣＨ3
得られた化合物が次式の構造のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−グルコピラノシル）エチルアミンであることを確認した。
【００４６】
【化２６】
【００４７】
合成５；化合物Ｉｅの合成；
前記合成１で得られたＩａの化合物（ＯＰＥＭＡ）、０．３３ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）と、前記合成４で得られたＩｄの化合物、１．８８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）溶媒、アセトニトリル（ＡｃＣＮ）、１５ｍｌに溶解し、８０℃で１５時間かき混ぜて反応した。
得られた生成物Ｉｅは、１．４５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）であった（収率；４９％）。生成物Ｉｅの1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析の結果を次に示した。
1Ｈ−ＮＭＲ分析；（δ（ｐｐｍ）、ＴＭＳ／ｉｎ ＣＤＣｌ3）
１．９５ ；ｓ ；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ
２．０５−２．０７；ｓ×４；ＣＨ3ＣＯ−
２．８０ ；ｓ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
３．７６−３．７８；ｍ ；Ｎ+−ＣＨ2−Ｃ−ＯＰ
４．０２−４．０５；ｍ ；Ｎ+−Ｃ−ＣＨ2−ＯＰ
４．２３−４．２６；ｍ ；−ＣＨ2−Ｏ−Ａｃ
４．３６−４．４５；ｍ ；−ＣＯＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＰ
５．０９−５．３０；ｍ ；Ｈ−Ｃ−Ｏ−Ｈ（ｉｎ Ｇｌｕ．）
５．３０，５．６０；ｓ×２；ＣＨ2＝Ｃ
次ぎにＩＲの結果を示した。
ＩＲ分析（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
１７４０ｃｍ-1；＞Ｃ＝Ｏ
１６３０ ；−Ｃ＝Ｃ−
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から、得られたＩｅの化合物が次式のものであることを確認した。
【００４８】
【化２７】
実施例２−１−１；Ａｃ−ＧＭＴＰの単独重合体（重合体II−Ａ）の合成
実施例１の合成５で得られたＩｅの化合物０．６１ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、またラジカル重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、３ｍｇ、溶媒ＤＭＦ３．５ｍｌを重合容器に採り、溶かして、窒素置換した後、７０〜８０℃で、１５時間重合反応した。さらに反応溶液をアセトン１００ｍｌで、沈殿精製を繰り返し行い、真空乾燥して重合体（II−Ａ）、０．２５ｇ得た（収率；４０％）。
その重合体（II−Ａ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
１．９５ ；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ
２．０２−２．０８；ＣＨ3ＣＯ−、−ＣＨ2−
２．９６ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．１４−４．２７；−ＣＨ2−
５．０９−５．５７；Ｈ−Ｃ−ＯＡｃ（ｉｎ Ａｃｅｔｙｌ・Ｇｌｕ）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
１７４０ｃｍ-1；＞Ｃ＝Ｏ
１２００ ；−ＯＰ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−Ａ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００５０】
【化２８】
数平均分子量；４３，０００
Ｐ＝６７
【００５１】
実施例２−１−２；重合体II−ａの合成；
実施例２−１−１で得た重合体（II−Ａ）０．２５ｇ、溶媒メタノール２．３ｍｌに２０分間かき混ぜて溶解させた。次に、０．１Ｎ−ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．４３ｍｌを滴下して、室温で１時間かき混ぜて、グルコース部分のアセチル基を加水分解した。反応溶液のメタノールを濃縮し真空乾燥して、重合体II−ａを０．１ｇ得た（収率；５５％）。その重合体（II−ａ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
【００５２】
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０２−２．０３；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ、−ＣＨ2−、
２．９０ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．９０−５．５６；Ｈ−Ｃ−ＯＡｃ（ｉｎ Ａｃｅｔｙｌ・Ｇｌｕ）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
３３００ｃｍ-1；−ＯＨ
１７４０ ；＞Ｃ＝Ｏ−
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−ａ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００５３】
【化２９】
実施例２−２−１／２−２−２；重合体II−Ｂ／II−ｂの合成
実施例１の合成５で得られた化合物Ｉｅ９０ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）４８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）溶媒クロルベンゼン、３ｍｌ、重合開始剤ＡＩＢＮ１．７７ｍｇを重合容器にとり、前記の実施例２−１−１と同様にして重合して重合体II−Ｂを得た。その後、メタノール洗浄後、減圧乾燥して重合体II−Ｂを用いて前記と同様にして糖部分のアセチル基を加水分解して重合体II−ｂを９０ｍｇ得た（収率；６５％）。その重合体（II−ｂ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
【００５５】
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０２−２．０３；ＣＨ2−Ｃ＝Ｃ、−ＣＨ2−
２．９０ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．９０−５．５６；Ｈ−Ｃ−ＯＨ（ｉｎ Ｇｌｕ．）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
３３００ｃｍ-1；−ＯＨ
１７４０ ；＞Ｃ＝Ｏ
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−ｂ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００５６】
【化３０】
ｐ＝１３５
【００５７】
実施例２−３−１／２−３−２；重合体II−Ｃ／II−ｃの合成；
実施例２−２−１のＭＭＡ、４８ｍｇの代わりに、ステアリルメタクリレート（ＳＴ−ＭＡ）、１３２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を用いて、同様に重合して ジクロロメタンで再沈殿精製して、重合体II−Ｃを得た。さらに、同様に加水分解して、重合体II−ｃを８４ｍｇ得た（収率；３８％）。
その重合体（II−ｃ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
【００５８】
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０２−２．０３；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ、−ＣＨ2−
２．９０ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．９０−５．５６；Ｈ−Ｃ−Ｏ−Ｈ（ｉｎ Ｇｌｕ．）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
３３００ｃｍ-1；−ＯＨ
１７４０ ；＞Ｃ＝Ｏ
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−ｃ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００５９】
【化３１】
ｐ＝４９
【００６０】
実施例２−４−１／２−４−２の重合体II−Ｄ／II−ｄの合成：
実施例２−２−１のＭＭＡ、４８ｍｇの代わりに、コレステリルメタクリレート（Ｃｈｏ−ＭＡ）、２２５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を用いて、前記と同様に重合して、重合体II−Ｄを得た。さらに、同様に加水分解して、重合体II−ｃを７２ｍｇ得た（収率；２２３％）。
その重合体（II−ｄ）の1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ分析、分子量測定を行った。
【００６１】
結果は、次のとおり。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＣＤＣｌ3）
２．０２−２．０３；ＣＨ3−Ｃ＝Ｃ、−ＣＨ2−
２．９０ ；ＣＨ3−Ｎ+−ＣＨ3
４．９０−５．５６；Ｈ−Ｃ−Ｏ−Ｈ（ｉｎ Ｇｌｕ．）
ＩＲ分析の結果；（ＫＢｒタブレット；ｃｍ-1）
３３００ｃｍ-1；−ＯＨ
１７４０ ；＞Ｃ＝Ｏ
１２００ ；−Ｏ−Ｐ＝Ｏ
１０５０ ；−Ｐ−Ｏ−Ｃ
以上の結果から得られた重合体（II−ｄ）の構造が次式のものであることを確認した。
【００６２】
【化３２】
ｐ＝３４
【００６３】
実施例３−１〜３−６；キャスト成形膜の作成
実施例２−２−２〜２−４−２で得られた各種の加水分解後の重合体II−ａ、II−ｂ、II−ｃ、II−ｄをそれぞれ用いて、各種重合体の１０重量％ＤＭＦ溶液調製し、ガラスプレート（大きさ＝２５×７５×１．０ｍｍ）の上に展開した６０℃２４時間乾燥した後、さらに１ｍｍＨｇ、４８時間の真空の条件で乾燥を行って、各膜を作成した。
＜接触角の測定＞
上記で作成したフイルム、接触角測定装置｛協和界面化学（株）製、装置ＣＡ−Ａ｝を用いて、接触角を測定した。結果を表１に示した。
【００６４】
実施例４−１〜４−４；血小板粘着試験
前記実施例３−１〜実施例３−４で得られた重合体のフイルムを用いて、ウサギのＰＲＰ（多血小板血漿）と接触させて走査電子顕微鏡（島津製作所（株）製、電子線アナライザーＥＰＭ−８１０）で観察した。粘着した血小板の数を目視で数えた。結果を表２に示した。
【００６５】
比較例４−１；血小板粘着試験のコントロール
コントロールとして、実施例３−１のフイルムの代わりに、市販品のポリウレタン（ポリマーテクノロジー社製；ＢｉｏＳｐａｎ）のフイルムを用いて試験した。
【００６６】
【表１】
【表２】
以上の結果から、本発明の実施例４−１〜４−４で得られた重合体のフイルムの試験結果は比較例４−１の市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることがわかる。
Claims (2)
- 下記の一般式［１］
（ｉ）グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトース、グロース、イドース、タロース、キシロース、リボース、アラビノース、リクソースの単糖残基、（ii）セロビオース、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、ラフィノースのオリゴ糖残基、（iii）ヘパリン、セルロース、デンプン、キチン、リケナン、ペクチン、グリコーゲン、デキストリンの多糖残基。］で表される（メタ）アクリル酸系エステル。 - 前記請求項１記載の一般式［１］において、Ａｃｙｌ．Ｓｕｇ．は、糖の水酸基が炭素数２のアシル基によってアシル化されたグルコース残基であり、下記式［２］
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|---|---|---|---|
| JP24913797A JP4176173B2 (ja) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | （メタ）アクリル酸系エステル |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24913797A JP4176173B2 (ja) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | （メタ）アクリル酸系エステル |
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| JPH1180187A JPH1180187A (ja) | 1999-03-26 |
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| JP24913797A Expired - Lifetime JP4176173B2 (ja) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | （メタ）アクリル酸系エステル |
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-
1997
- 1997-09-12 JP JP24913797A patent/JP4176173B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JPH1180187A (ja) | 1999-03-26 |
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