JP4174470B2 - T−型カルシウムチャンネル遮断剤として有用である3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
式中、nは1,2,3または4であり、
R1はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換された、アリールまたはヘテロアリル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)オキシ、C1−C6チオアルコキシ、C3−C6シクロチオアルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)チオオキシ及びアミノで構成された群の中から選ばれ;
R2はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルコキシアルキル、C1−C6アルケニル;置換または非置換された、アリール及びヘテロアリール;4−モルホリニル;4−位に任意置換基を有するピペラジニル;1−ピロリジニル;1−ピペリジニル;または−NR1 aR2 aであり、ここでR1 aとR2 aは独立的にC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換された、アリール及びヘテロアリールで構成された群の中から選ばれ;
R3はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルコキシアルキル、置換または非置換された、アリール及びヘテロアリールで構成された群の中から選ばれ;
R4は一般式X−(CH2)l−Y−(NH)o−S(O)m−Zであり、ここでXは酸素またはNHであり;lは1〜4の整数であり;Yは置換または非置換された、C3−C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;oは0または1の整数であり;mは0〜2の整数であり;Zは置換または非置換された、C3−C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールで構成された群の中から選ばれて、ここでoが0である場合、−S(O)m−Zは水素を示す。
また、式1を有する化合物における好ましくいものを以下に示す。
(1)nが、1、2または3であり、さらに、nが、1または2であり、特にnが、1である化合物、
(2)R1が、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン(フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード等、特に、フロロまたはクロロ)、C1−C4アルキル(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等、特に、メチルまたはエチル)またはC1−C4アルコキシ(メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ等、特に、メトキシまたはエトキシ)である化合物、さらに、R1が、それぞれ独立的に、水素、フロロ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシである化合物、特に、R1が、水素である化合物、
(3)R2が、C1−C4アルキル、置換または非置換されたフェニル[該置換基は、ハロゲン(特に、フロロまたはクロロ)、C1−C4アルキル(特に、メチルまたはエチル)またはC1−C4アルコキシ(特に、メトキシまたはエトキシ)である。];4−モルホリニル;4−位に置換基を有するピペラジニル(該置換基は、C1−C4アルキル,特に、メチルまたはエチルである。);1−ピロリジニル;1−ピペリジニル;または−NR1 aR2 bであり、ここでR1 a及びR2 bは、独立的に、C1−C4アルキルまたは置換または非置換されたフェニル[該置換基は、ハロゲン(特に、フロロまたはクロロ)、C1−C4アルキル(特に、メチルまたはエチル)またはC1−C4アルコキシ(特に、メトキシまたはエトキシ)である。]である化合物、さらに、R2が、置換または非置換されたフェニル(該置換基は、フロロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。);4−モルホリニル;4−位に置換基を有するピペラジニル(該置換基は、C1−C4アルキルである。);1−ピロリジニル;1−ピペリジニル;または−NR1 aR2 bであり、ここでR1 aおよびR2 bは、独立的に、C1−C4アルキルである化合物、さらにまた、R2が;フェニル;4−モルホリニル;4−位に置換基を有するピペラジニル(該置換基は、メチルまたはエチルである。);1−ピロリジニル;1−ピペリジニル;または−NR1 aR2 bであり、ここでR1 aおよびR2 bは、独立的に、メチルまたはエチルある化合物、特に、R2が、4−モルホリニル;4−位に置換基を有するピペラジニル(該置換基は、メチルまたはエチルである。);1−ピロリジニル;1−ピペリジニル;またはジメチルアミノである化合物、
(4)R3が、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等)または置換または非置換されたフェニル[該置換基は、ハロゲン(特に、フロロまたはクロロ)、C1−C4アルキル(特に、メチルまたはエチル)またはC1−C4アルコキシ(特に、メトキシまたはエトキシ)である。]である化合物、さらに、R3が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは置換または非置換されたフェニル(該置換基は、ハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシである。)である化合物、さらにまた、R3が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは置換または非置換されたフェニル(該置換基は、フロロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである)である化合物、特に、R3が、置換または非置換されたフェニル(該置換基は、フロロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである)である化合物、
(5)R4が、−X−(CH2)l−Ya{ここで、Xは酸素またはNHであり;lは1〜2の整数であり;Yaは置換または非置換されたフェニル[該置換基は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、アミノまたは式−NH−S(O)m−Z(ここで、mは1〜2であり、Zは、フェニルまたはハロゲン、C1−C4アルキルもしくはC1−C4アルコキシで置換されたフェニルである。)である。]である。}である化合物、さらに、R4が、−X−CH2−Ya{ここで、Xは酸素またはNHであり;Yaは置換または非置換されたフェニル[該置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノまたは式−NH−S(O)2−Z(Zは、フェニルまたはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで置換されたフェニルである。)である。]である。}である化合物、さらにまた、R4が、−NH−CH2−Ya{ここで、Yaは,置換または非置換されたフェニル[該置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、アミノまたは式−NH−S(O)2−Z(Zは、フェニルまたはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで置換されたフェニルである。)である。]である}である化合物、特に、R4が、−NH−CH2−Ya{ここで、Yaは,置換または非置換されたフェニル[該置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ニトロ、アミノまたは式−NH−S(O)2−Z(Zは、フェニルまたはフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシで置換されたフェニルである。)である。]である。}である化合物。
4−(N−ベンジルアセトアミド)−3−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン(KYS05001)、
4−(N−ベンジルアセトアミド)−3−フェニル−2−(モルホリン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン(KYS05026)、
4−(N−ベンジルアセトアミド)−3−フェニル−2−(4−メチルピペラジニル)−3,4−ジヒドロキナゾリン(KYS05028)、
4−[N−(4−ニトロベンジル)アセトアミド]−3−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン(KYS05034)、
4−{N−[4−(4−メチルベンゼンスルホニルアミド)ベンジル]アセトアミド}−3−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン(KYS05041)、
4−{N−[4−(4−フルオロベンゼンスルホニルアミド)ベンジル]アセトアミド}−3−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン(KYS05042)
であり、その構造式は次の通りである。
本発明化合物の中間体であるカルボジイミド化合物(4)は公知の方法(非特許文献14)を応用して合成が可能であるが、まず出発物質であるメチル2−ニトロシンナメート(1, methyl 2-nitrocinnamate)を70℃の望ましい温度でSnCl2処理してニトロ基をアミン基に還元する。一般にカルボジイミドはイミノホスホラン(iminophosphoranes)とヘテロクムレン(hetero-cumulenes:イソシアネートまたはチオイソシアネート)のアザ−ウィティッグ(aza-Wittig)反応により製造されるが(非特許文献15)、フェニル環が3つであるイミノホスホランの製造よりは尿素(urea)形態の化合物を製造する過程が室温条件において定量的な収率で得られて反応条件が簡便であるため、本発明では尿素形態の化合物からカルボジイミドを合成する方法を採択した。
メチル2−ニトロシンナメート(1,0.202g,0.975mmol)をエチルアセテート(20.0ml)に溶かし、SnCl2・2H2O(1.11g,4.87mmol)を加えた。この溶液を70℃で60分間加熱し、反応が終結すれば常温で冷却した。飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を用いて溶液を弱塩基性にした後、微細な泥層(Celite 545)でろ過した。水層をエチルアセテートで3回抽出して集められた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=5:1)で精製して黄色固体の生成物(2)(0.161g,93%)を得た(mp67℃)。
IR (KBr) 3365, 2364, 1704, 1622, 1330, 1198, 756 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.86 (d, J=15.9 Hz, 1H, -CH=CH-CO2Me), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H, aromatic), 7.19 (t, J=7.2 Hz, 1H, aromatic), 6.78 (t, J=7.8 Hz, 1H, aromatic), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H, aromatic), 6.38 (d, J=15.9 Hz, 1H, -CH=CH-CO2Me) 4.02 (br, 2H, -NH2), 3.82 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.0, 145.9, 140.6, 131.6, 128.3, 120.1, 119.2, 117.9, 117.0, 51.9.
メチル2−アミノシンナメート(2)(6.35g,35.8mmol)をベンゼン(150ml)に溶かし、フェニルイソシアネート(5.12g,43.0mmol)を常温でゆっくり滴加した。反応混合物を12時間攪拌して生成された固体沈殿物をエーテルで洗浄した。白色の固体化合物(3)(10.2g,96%)を得た(mp184℃)。
IR (KBr) 3346, 3278, 1724, 1650, 1548, 1322, 1172, 758, 672 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H, -NH-CO-) 8.49 (s, 1H, -NH-CO-) 7.89 (d, J=15.9 Hz, 1H, -CH=CH-CO2Me), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 2H, aromatic), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H, aromatic) 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1H, aromatic), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 2H, aromatic) 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H, aromatic) 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H, aromatic), 6.58 (d, J=15.3 Hz, 1H, -CH=CH-CO2Me), 3.73 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 167.4, 153.5, 140.5, 140.3, 138.5, 131.4, 129.5, 127.8, 126.8, 124.6, 124.4, 122.7, 119.5, 118.9, 52.2.
化合物(3)(6.04g,20.4mmol)とトリエチルアミン(6.19g,61.2mmol)をジクロロメタン(30.0ml)に溶かした溶液にジブロモトリフェニルホスフィン(dibromotriphenyl-phosphine)(12.9g,30.6mmol)を0℃でゆっくり加えた。この溶液を1時間攪拌した後、ジクロロメタンで3回抽出した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウム(sodiumsulfate)で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=20:1)で精製して白色の固体化合物であるカルボジイミド(carbodiimide)生成物(4)(4.26g,75%)を得た(mp54℃)。
IR (KBr) 2142, 1716, 1484, 1172, 756, 59 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=16.2 Hz, 1H, -CH=CH-CO2Me), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1H, aromatic), 7.36-7.29 (m, 3H, aromatic), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H, aromatic), 7.20-7.13 (m, 4H, aromatic), 6.52 (d, J=16.2 Hz, 1H, -CH=CH-CO2Me), 3.80 (s, 3H, -OCH3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.5, 140.5, 138.4, 138.0, 134.3, 131.3, 129.8, 129.0, 127.8, 126.1, 126.0, 125.9, 124.6, 119.6, 52.0.
化合物(4)(0.605g,2.17mmol)をベンゼン(20ml)に溶かし、ピペリジン(0.222g,2.60mmol)を常温でゆっくり滴加した。反応混合物を2時間攪拌した後、反応が終結すれば水と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)で精製して白色の固体化合物(6)(0.632g,80%)を得た(mp109℃)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.17 (m, 4H, aromatic), 7.09-7.01 (m, 3H, aromatic), 6.97-6.89 (m, 2H, aromatic), 5.10 (dd, J=4.5 and 10.8 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 3.42 (s, 4H, piperidinyl), 2.85 (dd, J=10.8 and 15.3 Hz, 1H, -CO-CH2-), 2.52 (dd, J=4.7 and 15.5 Hz, 1H, -CO-CH2-), 1.55-1.50 (m, 2H, piperidinyl), 1.43-1.40 (m, 4H, piperidinyl); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.2, 153.2, 146.3, 144.4, 129.4, 128.6, 126.1, 124.9, 124.1, 123.1, 122.6, 122.4, 61.2, 52.0, 47.0, 39.8, 25.7, 25.0; HRMS (FAB, M+H) Calcd for C22H26N3O2 364.2025, found 364.2019.
化合物(6)(0.235g,0.645mmol)をテトラヒドロフラン/水(1:1,10ml)に溶かし、水酸化リチウムの水化物(0.135g,3.23mmol)を常温で加えた後、60℃で2時間攪拌した。反応が終結すればpHを3−4に合せてジクロロメタンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した後、白色の固体化合物(7)を定量的に得た(mp238℃)。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H, aromatic), 7.45-7.26 (m, 7H, aromatic), 7.19 (m, 1H, aromatic), 5.29 (dd, J=6.3 and 9.3 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 3.36 (s, 4H, piperidinyl), 2.88 (dd, J=9.3 and 15.0 Hz, 1H, -CO-CH2-), 2.69 (dd, J=6.3 and 15.1 Hz, 1H, -CO-CH2-), 1.46-1.23 (m, 6H, piperidinyl); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ174.6, 153.1, 143.7, 132.7, 130.1, 129.1, 127.5, 127.3, 126.3, 125.7, 124.7, 118.0, 62.8, 49.5, 42.6, 24.6, 23.3.
化合物(7)(0.22g,0.63mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾル(HOBT)(0.13g,0.94mmol)をジクロロメタン/テトラヒドロフラン(1:1,20ml)に溶かし、0℃で4−ニトロベンジルアミン(0.18mg,0.94mmol)を滴加した。同じ温度で1時間攪拌した後、1−[3−(ジメチルアミン)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸(EDC)(0.14g,0.75mmol)を加えて室温で再び12時間攪拌した。反応が終結すれば減圧下で溶媒を除去して反応混合物をジクロロメタンで溶解させた。その溶液を0.5M塩酸水溶液で2回、飽和NaHCO3水溶液で2回、そして水で1回抽出して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)で精製して白色の固体化合物(8)(0.24g,80%)を得た。
IR (KBr) 3192, 2932, 2848, 1668, 1552, 1486, 1430, 1344, 1282, 756 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.58 (br, 1H, -CO-NH-CH2-), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 2H, -CH2-C4 H 4-NO2), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H, -CH2-C4 H 4-NO2), 7.27-7.20 (m, 2H, aromatic), 7.15-7.02 (m, 4H, aromatic), 6.95-6.87 (m, 3H, aromatic), 5.23 (dd, J=6.0 and 8.7 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.67 (dd, J=6.7 and 12.1 Hz, 1H, -NH-CH 2-), 4.58 (dd, J=5.7 Hz and 15.3 Hz, 1H, -NH-CH 2-), 3.10 (br, 4H, piperidinyl), 2.58 (dd, J=9.0 and 14.7 Hz, 1H, -CO-CH 2), 2.32 (dd, J=6.1 and 14.2 Hz, 1H, -CO-CH 2-), 1.35 (br, 2H, piperidinyl), 1.13 (br, 4H, piperidinyl); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ170.9, 154.3, 147.4, 146.5, 145.9, 143.1, 129.5, 129.0, 128.5, 127.0, 125.4, 124.7, 124.0, 123.1, 123.0, 122.0, 60.8, 47.5, 43.2, 41.6, 25.2, 24.6; HRMS (FAB, M+H) Calcd for C28H30N5O3 484.2349, found 484.2341.
化合物(8)(1.39g,2.87mmol)と、10%Pd(C)(0.28g)をメタノール(40ml)に溶かして水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応が終結すれば反応混合物をCelite545でろ過して減圧下で溶媒を除去した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)で精製してアミン化合物(1.26g,97%)を得た。
IR (KBr) 3218, 2930, 2850, 1648, 1550, 1480, 1430, 1350, 1282, 732 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.26-7.22 (m, 2H, aromatic), 7.20-7.11 (m, 4H, aromatic), 7.07-7.02 (m, 3H, aromatic), 6.96-6.90 (m, 2H, aromatic), 6.60-6.56 (m, 2H, aromatic), 6.37 (br, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.17 (dd, J=5.1 and 9.6 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.32 (d, J=5.7 Hz, 2H, -NH-CH 2-), 3.51 (br, 2H, -C4H4-NH 2), 3.26 (br, 4H, piperidinyl), 2.57 (dd, J=10.2 and 14.1 Hz, 1H, -CO-CH2), 2.31 (dd, J=5.4 and 14.1 Hz, 1H, -CO-CH2-), 1.43 (br, 2H, piperidinyl), 1.26 (br, 4H, piperidinyl); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ169.7, 153.3, 145.7, 145.2, 141.0, 129.5, 129.2, 128.2, 128.1, 126.7, 124.8, 124.6, 123.2, 123.1, 121.5, 115.0, 61.2, 47.6, 43.2, 41.7, 24.8, 24.2; HRMS (FAB, M+H) Calcd for C28H32N5O 454.2607, found 454.2654.
化合物(9)(0.11g,0.26mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、ピリジン(0.06g,0.76mmol)を加えた。そして、0℃でジクロロメタン(5ml)に溶かした4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.06g,0.31mmol)をゆっくり滴加して室温で24時間攪拌した。反応が終結すれば水を加えた後、ジクロロメタンを3回抽出して塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)で精製して白色の固体化合物(10)(0.11g,73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.66-7.62 (m, 2H, aromatic), 7.28-7.23 (m, 2H, aromatic), 7.20-7.06 (m, 9H, aromatic), 7.04-6.90 (m, 4H, aromatic), 6.72 (br, 1H, -CO-NH-CH2-), 5.19 (dd, J=6.0 and 9.9 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.41 (dd, J=6.1 and 14.8 Hz, -NH-CH 2-), 4.24 (dd, J=5.5 and 14.8 Hz, -NH-CH 2-), 3.28 (br, 4H, piperidinyl), 2.74 (dd, J=9.6 Hz and 14.1 Hz, 1H, -CO-CH2), 2.44 (dd, J=6.0 and 14.1 Hz, 1H, -CO-CH2-), 1.39 (br, 2H, piperidinyl), 1.25(br, 4H, piperidinyl); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ170.1, 166.7, 153.9, 145.3, 141.7, 135.9, 135.0, 129.9, 129.7, 129.3, 128.9, 128.4, 126.7, 125.2, 124.8, 123.2, 121.5, 116.3, 116.0, 61.4, 47.9, 43.3, 42.0, 25.2, 24.6; HRMS (FAB, M+H) Calcd for C34H35FN5O3S 612.2445, found 612.2436.
実施例3で得たカルボジイミド化合物(4,0.911g,3.27mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(50.0ml)に溶かして−78℃でフェニルマグネシウムブロマイド溶液(3.0M溶液、2.62ml,7.58mmol)をゆっくり添加した。同じ温度で30分の間攪拌して反応が終結した後、飽和した塩化アンモニア水溶液を加えてエチルアセテートで3回抽出した。
減圧下で溶媒を除去して反応混合物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:エチルアセテート=5:1)で精製して固体である白色の標題化合物(1)を80%の収率で得た:1H NMR[300 MHz, CDCl3]δ7.77-7.74(m, 2H, aromatic)、7.50(d, J=7.2 Hz, 1H, aromatic)、7.31(t, J=7.8 Hz, 1H, aromatic)、7.24-7.21(m, 3H, aromatic)、7.15-7.03(m, 4H, aromatic)、6.96(d, J=7.8 Hz, 2H, aromatic)、6.90(t, J=7.2 Hz, 1H, aromatic)、5.38(t, J=7.2 Hz, 1H, -CH2-CH-N-)、3.67(s, 3H, -OCH 3 )、2.89(dd, J=8.1 Hz and 14.8 Hz, 1H, -CO-CH 2 -)、2.69(dd, J=6.6 Hz and 15.1 Hz, 1H, -CO-CH 2 -);13C NMR[75 MHz, CDCl3]δ 171.5、154.9、145.4、142.1、136.3、130.4、130.0、129.2、128.9、128.5、126.5、126.3、125.3、125.1、124.4、123.6、59.4、52.1, 40.8.
本発明では、T−型カルシウムチャンネルの効果的な遮断剤の開発のために製造された化合物について1次検索方法でT−型カルシウムチャンネル中のα1Hを発現させたカエル未受精卵を利用してチャンネル抑制効果を検索した。T−型カルシウムチャンネル遺伝子中の神経細胞に主に存在するα1Gのみを選択的に発現させた哺乳動物HEK293細胞株(人間腎臓癌腫細胞由来の米国バージニア州所在のバージニア大学のエドワードフェレズ−レイエス教授により確立された細胞株)を利用して本発明において合成された、1次検索で50%以上の抑制効果を示すT−型カルシウムチャンネル遮断剤の候補物質を電気生理学的全細胞パッチクランプ方法を用いてT−型カルシウムチャンネルの活性について検索し、その中から効能があると判断される候補物質に対して細胞毒性検索法である3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)分析法を用いて細胞毒性を検査した。その結果、本発明の化合物は優れたカルシウムチャンネル抑制効果を示すことが明らかになった。
T−型カルシウムチャンネルα−1H(Cav3.2)遺伝子(非特許文献18)をカエル未受精卵に発現させるために、上記チャンネルcDNA(AF051946)が挿入されている pGEM-HEAの5’末端を制限酵素AflIIで切った後、T7RNAポリメラーゼを用いて相応するcRNAをAmbion会社の実験書に従って合成した(mMESSAGE mMACHINEキット、Ambion, Austin, USA)。合成されたcRNAは、分光光度計でO.D.値を測定して計り取った。この時に未受精卵はアフリカツメガエル(Xenopus laevis, Xenopus I, USA)の雌から次の方法によって準備した。カエルの腹を1cm程度切開して3−4つの葉(lobes)をはさみで切り取った後、いくつかの卵が付いている小さな塊りに分離した。これらをコラゲナーゼタイプIA(Sigma, USA)が入れられたOR溶液(82.5mM NaCl,2.5mM KCl,1mM MgCl2,5mM HEPES,pH7.6)で加水分解して卵胞を除去した(defolliculation)。健康な卵のみ解剖顕微鏡下で選び出した後、これらをSOS溶液(100mM NaCl,2mM KCl,1.8mM CaCl2,1mM MgCl2,5mM HEPES,2.5mMピルベート,50μM/mlゲンタマイシン、pH7.6)で3〜4時間回復させた。ナノ注入基(Nano-injector)を用いて2〜5ngのcRNAを各未受精卵に注入した後、18℃で維持させて、4〜5日後から発現されたチャンネルの電気的特性を研究した。
電位固定法(Two-electrode voltage clamping)を用いてカエル未受精卵に発現されたカルシウムチャンネルの電流を測定した。電流は10mM Ba2+溶液(10mM Ba(OH)2,90mM NaOH,1mM KCl,0.1mM EDTA,5mM HEPES,メタンスルホン酸でpHを7.4に調整する)で測定した。この時に未受精卵用増幅器(モデルOC−725C,Warner Instrument Corp., USA)を通じて電位固定(voltageclamp)及び電流測定を調節し、この時にアナログ信号はDigidata2000A(Analog-Digital converter, Axon Instrument)を用いてデジタル信号に変えて、全てのデータの獲得、格納、分析はpCLAMP8を通じてPentium(登録商標)IVコンピュータに記録した。データは主に5KHzで集めて、1KHzでろ過した(モデル902フィルター;米国メリーランド州ハーバーヒル所在のフリクエンシーデバイシス社(Frequency Devices))。T−型電流の発生は一般に未受精卵を−90mVで固定した状態で、毎15秒ごとに−20mVのテスト電位を加えて引き起こし、この時に薬物の処理前と後とを比較して遮断パーセントを計算した。その結果を下記表2に示した。
培養溶液はドゥルベッコ改質イーグル培地(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)に10%牛胎児血清(FBS)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(v/v)を入れて作って、使用し、細胞は95%空気/5%CO2の湿っぽい条件のインキュベーターで温度36.5℃で培養した。培養溶液は3〜4日に一度ずつ変えて、細胞は一週間ごとに2次培養(sub-culture)し、G−418(0.5mg/ml)溶液を用いてα1GT−型カルシウムチャンネルを発現させたHEK293細胞のみを育つようにした。T−型カルシウムチャンネル活性測定法に使われた細胞は毎回2次培養する時にポリ−L−リシン(0.5mg/ml)でコーティング処理したカバースリップに培養した後、2〜7日後に記録した。単一細胞水準でT−型カルシウムチャンネルの電流測定のためにEPC−9増幅器(HEKA, German)を用いて電気生理学的全細胞パッチクランプ方法で測定した。T−型カルシウムチャンネル活性測定法の溶液組成では、細胞外部溶液に140mM NaCl,2mM CaCl2,10mM HEPES(pH7.4)を用いて細胞内部溶液ではKCl 130mM,HEPES 10mM,EGTA 11mM,MgATP5mM(pH7.4)を用いた。低い電圧で活性化されるT−型カルシウムチャンネル活性プロトコルでは上記で作った細胞内部溶液を入れた3〜4MΩ抵抗の微細ガラス電極を単一細胞に刺して全細胞記録(whole-cellrecording)モードになるようにした後、細胞膜電位を−100mVに固定した後、毎10秒ごとに−30mV(50ms持続期間)で低分極させた時のT−型カルシウムチャンネル活性による内向電流の大きさを測定した。
本発明の試験例2で使われた細胞及び測定法がT−型カルシウムチャンネル遮断剤検索に適当な検索システムであるか確認するために、公知文献に発表された(非特許文献19)α1GT−型カルシウムチャンネル研究結果と比較分析した。図1のように1)−30mVの低い電圧で最大に活性化される性質(図1)、2)活性化された電流の速い活性−非活性である特徴(図2)、3)既存のT−型カルシウムチャンネル遮断剤として知られていたNi2+とミベフラジル(mibefradil)に対するIC50値の比較(図3及び図4)等で本発明のT−型カルシウムチャンネル遮断剤検索法として適当であると判断して遮断剤の効能を選別検索した。各化合物は100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かし、10mMストック溶液を作って1000倍希釈濃度である10μM(0.1%DMSO含む)でT−型カルシウムチャンネル電流に対する影響を検査した。各化合物は細胞外部溶液と共に30〜60秒間10μM濃度で細胞に処理され、化合物によるピーク電流の抑制程度を百分率で計算して図5に示した。
HEK293細胞で選別、検索されたT−型カルシウムチャンネル遮断剤の細胞毒性(cytotoxicity)如何を測定するために、MTT分析を施行した。培養したHEK293細胞に各化合物を10μM及び100μM濃度で処理して各分析の陰性対照群に溶媒で使われた0.1%DMSO、陽性対照群に細胞毒性があると知られたH2O2(125μM)を用いた。薬物処理6時間後にPBSに溶かしたMTT(1mg/ml)を50μLずつ直接培養した細胞に処理し、4時間後上澄液を除去して代謝されたホルマザンをDMSO100μLに溶解させた。自動分光光度計プレート読み出し基(automated spectrophotometric plate reader)を利用して560nmの波長で吸光度を測定した。その結果、本発明で検索されたHEK293細胞で50%以上の抑制効果を示す化合物は全部10μM濃度では細胞毒性が検索されず、その中の一部のみ高濃度(100μM)で細胞毒性を示した(図6)。
本発明の製造化合物のT−型カルシウムチャンネル抑制効果の結果をカエル未受精卵(α1H)とHEK293細胞(α1G)に対して下記表2に整理した。
本発明の化合物の他のイオンチャンネルに対する選択性を確認するために、本発明の化合物の中のKYS05001,KYS05041及びKYS05042に対して公知の方法(非特許文献20)を利用してMPG(majorpelvicganglion,主骨盤神経節)を用いてNa+チャンネル及び高電圧−依存性カルシウムチャンネル(highvoltage-activated Ca2+channel:HVA)の抑制効果を測定した。
Claims (7)
- 下記式1の3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその塩。
式中、nは1,2,3または4であり、
R1はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換された、アリールまたはヘテロアリル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)オキシ、C1−C6チオアルコキシ、C3−C6シクロチオアルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)チオオキシ及びアミノで構成された群の中から選ばれ;
R2はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルコキシアルキル、C1−C6アルケニル;置換または非置換された、アリール及びヘテロアリール;4−モルホリニル;4−位に任意置換基を有するピペラジニル;1−ピロリジニル;1−ピペリジニル;または−NR1 aR2 aであり、ここでR1 aとR2 aは独立的にC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、置換または非置換された、アリール及びヘテロアリールで構成された群の中から選ばれ;
R3はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、C3−C6シクロアルコキシアルキル、置換または非置換された、アリール及びヘテロアリールで構成された群の中から選ばれ;
R4は一般式X−(CH2)l−Y−(NH)o−S(O)m−Zであり、ここでXは酸素またはNHであり;lは1〜4の整数であり;Yは置換または非置換された,C3−C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;oは0または1の整数であり;mは0〜2の整数であり;Zは置換または非置換された、C3−C6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールで構成された群の中から選ばれて、ここでoが0である場合、−S(O)m−Zは水素を示す。 - 4−(N−ベンジルアセトアミド)−3−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリンである請求項1に記載の3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその塩。
- 4−(N−ベンジルアセトアミド)−3−フェニル−2−(モルホリン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリンである請求項1に記載の3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその塩。
- 4−(N−ベンジルアセトアミド)−3−フェニル−2−(4−メチルピペラジニル)−3,4−ジヒドロキナゾリンである請求項1に記載の3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその塩。
- 4−[N−(4−ニトロベンジル)アセトアミド]−3−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリンである請求項1に記載の3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその塩。
- 4−{N−[4−(4−メチルベンゼンスルホニルアミド)ベンジル]アセトアミド}−3−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリンである請求項1に記載の3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその塩。
- 4−{N−[4−(4−フルオロベンゼンスルホニルアミド)ベンジル]アセトアミド}−3−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリンである請求項1に記載の3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその塩。
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