JP4163963B2 - ２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノールおよびその異性体の新規製造方法 - Google Patents
２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノールおよびその異性体の新規製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノール（以下に式（Ｉ）で表わす）およびその異性体の新規製造方法、ならびに該方法において製造、さらには使用される中間体に関する。
本発明の背景を説明するため、特に実施に関する付加的な詳細を提供するために本明細書において使用される刊行物および他の資料は、参考として組み込まれる。
エストロゲンは、女性の更年期症状の治療のためにますます使用されている。エストロゲンは、アルツハイマー病の予防（Henderson, 1997）、およびＬＤＬコレステロール値の低下、したがって心疾患の予防（Grodstein & Stampfer, 1998）にも有益であると示されている。しかしながら、エストロゲンの使用は子宮癌および乳癌の危険性を増加させる（Lobo, 1995）。エストロゲンの利益を有し、発癌性の危険を有さないであろう新しい治療法が要求されている。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）が、これらの要求を満たすために開発されている（Macgregor & Jordan, 1998）。しかしながら、現在使用されているＳＥＲＭｓは最適なものからほど遠い特性を有する。
国際特許出願ＰＣＴ／ＦＩ００／００９４６は、新規なＳＥＲＭｓ群に関し、それらは、組織特異的エストロゲンであり、発癌性の危険がなく、更年期症状、骨粗鬆症、アルツハイマー病および／または心疾患の治療において女性に使用され得る。特定の化合物は、骨粗鬆症、心疾患およびアルツハイマー病を防ぐために、エストロゲンの副作用（女性化乳房、性欲減退など）なく男性にも投与され得る。該国際特許出願にクレームされた化合物のうち、化合物２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノール（該特許出願において化合物番号１９として引用）は、男性における疾患の治療に、とりわけ男性における骨粗鬆症の予防に特に価値があるであろうことを示唆する、非常に興味深いホルモン特性を示している。
ある側面によれば、この発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして治療に有用な化合物（Ｉ）
の新規な製造方法であって、
ａ）式（II）
Ｒ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ′ （II）
（式中、Ｒは保護基であり、Ｒ′はハロゲン、好ましくはＣｌ；−ＯＳＯ2ＣＨ3、またはトシレートである）
を４−ヒドロキシベンゾフェノンと反応させ、式（III）
ａ）式（II）
Ｒ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ′ （II）
（式中、Ｒは保護基であり、Ｒ′はハロゲン、好ましくはＣｌ；−ＯＳＯ2ＣＨ3、またはトシレートである）
を４−ヒドロキシベンゾフェノンと反応させ、式（III）
の化合物を得、
ｂ）化合物（III）をシンナムアルデヒドおよびＬｉＡｌＨ4と適切な溶媒中で反応させ、式（IV）
ｂ）化合物（III）をシンナムアルデヒドおよびＬｉＡｌＨ4と適切な溶媒中で反応させ、式（IV）
の化合物を得、
ｃ）化合物（IV）をチオニルクロライドと適切な溶媒中で反応させ、式（Ｖ）
ｃ）化合物（IV）をチオニルクロライドと適切な溶媒中で反応させ、式（Ｖ）
の化合物を得、そして
ｄ）保護基Ｒを化合物（Ｖ）から除去し、式（Ｉ）の化合物を得る
ことからなる製造方法に関する。
ｄ）保護基Ｒを化合物（Ｖ）から除去し、式（Ｉ）の化合物を得る
ことからなる製造方法に関する。
さらなる側面によれば、この発明はまた、式（III）、（IV）および（Ｖ）のいずれかの中間体にも関する。
この明細書において示される式は、異性体および異性体の混合物をも網羅することが理解されるであろう。
式（II）、（III）、（IV）および（Ｖ）に示される保護基Ｒは、好ましくは、酸性条件下およびアルカリ性条件下の両方において良好な安定性を有する（すなわち、それは意図的でない切断を受けないであろう）保護基、たとえば、アリル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、好ましくはベンジルである。
工程ａ）における反応が、相間移動触媒作用として四級アンモニウム塩の存在下で行なわれることが好ましい。あるいは、４−ヒドロキシベンゾフェノンのナトリウム塩がＤＭＦ中で式（II）の化合物と反応され得る。
工程ｂ）において使用される溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。他の有用な代替物の例としては、エーテル、たとえばジエチルエーテルおよびジメトキシエタンが記載できる。
工程ｃ）において使用される溶媒は、化合物（IV）を溶解でき、チオニルクロライドと反応しないものである。好適な溶媒としては、トルエンおよびジクロロメタンが記載できる。
工程ｄ）における保護基Ｒの除去は、好ましくは、適切な溶媒中での金属触媒による水素添加により、またはＺｎ／アシルクロライドによる非芳香族エーテルの選択的切断により行なわれる。
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明されるであろう。
［実施例］
ａ）［２−（２−クロロエトキシ）エトキシメチル］ベンゼン
臭化ベンジルおよび２−（２−クロロエトキシ）エタノールから文献（Bessodes, 1996）に記載された方法により製造される。
ａ）［２−（２−クロロエトキシ）エトキシメチル］ベンゼン
臭化ベンジルおよび２−（２−クロロエトキシ）エタノールから文献（Bessodes, 1996）に記載された方法により製造される。
ｂ）｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝フェニルメタノン
４−ヒドロキシベンゾフェノン（１６．７ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）および４８％水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍｌ）の混合物を８０℃まで加熱する。臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ）（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃まで加熱する。［２−（２−クロロエトキシ）エトキシメチル］ベンゼン（１８．ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を、１５分間でその混合物に添加し、攪拌をさらに３．５時間、１１５〜１２０℃で続ける。ついで、混合物を７０℃まで冷却し、１７０ｍｌの水と１７０ｍｌのトルエンを反応混合物に添加し、攪拌を５分間続ける。層を分け、水層を５０ｍｌのトルエンで２回抽出する。有機層をあわせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで溶媒を蒸発させる。収量３１．２ｇ。
４−ヒドロキシベンゾフェノン（１６．７ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）および４８％水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍｌ）の混合物を８０℃まで加熱する。臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ）（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃まで加熱する。［２−（２−クロロエトキシ）エトキシメチル］ベンゼン（１８．ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）を、１５分間でその混合物に添加し、攪拌をさらに３．５時間、１１５〜１２０℃で続ける。ついで、混合物を７０℃まで冷却し、１７０ｍｌの水と１７０ｍｌのトルエンを反応混合物に添加し、攪拌を５分間続ける。層を分け、水層を５０ｍｌのトルエンで２回抽出する。有機層をあわせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで溶媒を蒸発させる。収量３１．２ｇ。
｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝フェニルメタノンを製造するためのもう１つの方法は、ＰＴＣ条件下での２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチルメシレートと４−ヒドロキシベンゾフェノンとの反応である。
1H NMR(CDCl3): 3.64-3.69(m, 2H), 3.74-3.79(m, 2H), 3.90(dist.t, 2H), 4.22(dist.t, 2H), 4.58(s, 2H), 6.98(d, 2H), 7.28-7.62(m, 8H), 7.75(td, 2H), 7.81(d, 2H).
ｃ）１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−１，２−ジフェニル−ブタン−１，４−ジオール
水素化アルミニウムリチウム（１．０８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に窒素雰囲気下で添加する。無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中のシンナムアルデヒド（６．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２４〜２８℃で添加する。反応混合物を周辺の温度で１時間攪拌する。無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝フェニル−メタノン（１４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を５０〜５５℃で添加する。反応混合物を６０℃で３時間攪拌する。大部分のテトラヒドロフランを蒸発させる。トルエン（７０ｍｌ）および２Ｍ塩酸水溶液（５０ｍｌ）を添加する。混合物を５分間攪拌し、水層を分離し、トルエン（３０ｍｌ）で抽出する。トルエン層をあわせ、２Ｍ ＨＣｌと水で洗浄し、乾燥、蒸発させる。生成物をイソプロパノールから立体異性体の混合物として結晶化する（８．８ｇ、５０％）。
水素化アルミニウムリチウム（１．０８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に窒素雰囲気下で添加する。無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中のシンナムアルデヒド（６．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２４〜２８℃で添加する。反応混合物を周辺の温度で１時間攪拌する。無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝フェニル−メタノン（１４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を５０〜５５℃で添加する。反応混合物を６０℃で３時間攪拌する。大部分のテトラヒドロフランを蒸発させる。トルエン（７０ｍｌ）および２Ｍ塩酸水溶液（５０ｍｌ）を添加する。混合物を５分間攪拌し、水層を分離し、トルエン（３０ｍｌ）で抽出する。トルエン層をあわせ、２Ｍ ＨＣｌと水で洗浄し、乾燥、蒸発させる。生成物をイソプロパノールから立体異性体の混合物として結晶化する（８．８ｇ、５０％）。
1H NMR(CDCl3): 1.75-2.10(m, 2H), 3.20-4.16(m, 10H), 4.52および4.55(2s, 共に 2H), 6.61および6.88(2d, 共に 2H), 6.95-7.39(m, 15H), 7.49および7.57(2d, 共に 2H).
ｄ）Ｚ−１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エン
１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−１，２−ジフェニル−ブタン−１，４−ジオール（１０．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（２．１７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、混合物を−１０℃まで冷却する。チオニルクロライド（６．９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）をその混合物に−１０〜±０℃で添加する。その混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、７０℃まで温め、その温度で４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で３回、水で２回洗浄する。生成物のＺ−異性体をイソプロパノール−酢酸エチルから結晶化させる。収量３．０ｇ。ろ液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ−異性体を得る。
１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−１，２−ジフェニル−ブタン−１，４−ジオール（１０．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（２．１７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、混合物を−１０℃まで冷却する。チオニルクロライド（６．９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）をその混合物に−１０〜±０℃で添加する。その混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、７０℃まで温め、その温度で４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で３回、水で２回洗浄する。生成物のＺ−異性体をイソプロパノール−酢酸エチルから結晶化させる。収量３．０ｇ。ろ液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ−異性体を得る。
Ｚ−異性体：1H NMR(CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.55-3.85(m, 6H), 3.99(dist.t, 2H), 4.54(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.56(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.50(m, 15H).
Ｅ−異性体：1H NMR(CDCl3): 2.97(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.65-3.82(m, 4H), 3.88(dist.t, 2H), 4.15(dist.t, 2H), 4.58(s, 2H), 6.86-7.45(m, 19H).
ｅ）２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノール：
Ｚ−１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エン（３．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で酢酸エチルに溶解し、Ｚｎ粉末（０．１２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（１．２７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間攪拌する（Bhar, 1995）。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を添加し、攪拌をさらに１０分間続ける。水層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸水溶液と水で洗浄する。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をメタノール（１６ｍｌ）および水（４ｍｌ）に溶解する。生成物の酢酸エステルを、混合物を水酸化ナトリウム（１ｇ）でアルカリ性にし、その混合物を室温で１時間攪拌することにより加水分解する。メタノールを蒸発させ、水を添加し、残渣を酢酸エチルに抽出し、１Ｍ塩酸溶液と水とで洗浄する。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をトルエン（２５ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（０．２５ｇ）を添加し、混合物を１５分間攪拌する。トルエンをろ過し、乾固するまで蒸発する。残渣をヘプタン−酢酸エチル（２：１）から結晶化する。収率は７１％である。
Ｚ−１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エン（３．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で酢酸エチルに溶解し、Ｚｎ粉末（０．１２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（１．２７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間攪拌する（Bhar, 1995）。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を添加し、攪拌をさらに１０分間続ける。水層を分離し、有機層を１Ｍ塩酸水溶液と水で洗浄する。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をメタノール（１６ｍｌ）および水（４ｍｌ）に溶解する。生成物の酢酸エステルを、混合物を水酸化ナトリウム（１ｇ）でアルカリ性にし、その混合物を室温で１時間攪拌することにより加水分解する。メタノールを蒸発させ、水を添加し、残渣を酢酸エチルに抽出し、１Ｍ塩酸溶液と水とで洗浄する。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をトルエン（２５ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（０．２５ｇ）を添加し、混合物を１５分間攪拌する。トルエンをろ過し、乾固するまで蒸発する。残渣をヘプタン−酢酸エチル（２：１）から結晶化する。収率は７１％である。
Ｚ−異性体：1H NMR(CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.58-3.63(m, 2H), 3.69-3.80(m, 4H), 3.96-4.01(m, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H).
Ｅ−２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノールは、Ｅ−１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エンから同様に開始して製造される。生成物は、溶離液としてトルエン−メタノール（１０：０．５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製される。
Ｅ−異性体：1H NMR(CDCl3): 2.97(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.65-3.79(m, 4H), 3.85-3.90(m, 2H), 4.13-4.17(m, 2H), 6.85-7.25(m, 2H).
１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エンの脱ベンジル化は、酢酸エチル−エタノール溶液中で、室温で、触媒としてＰｄ炭素を用いる水素添加によっても行なわれる。
本発明は多様な実施態様の形に組み込まれ得るものであり、そのうちのほんのわずかな実施態様が本明細書に記載されているということは充分理解されるであろう。熟練した当業者にとって、他の実施態様が存在し、それが本発明の精神からかけ離れていないことは明らかであろう。したがって、記載された実施態様は例示的なものであり、決して制限として解釈されるべきでない。
［参考文献］
Grodstein F, Stampfer MJ: Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30: 19-26, 1998.
Henderson VW: Estrogen, cognition, and a woman's risk of Alzheimer's disease. Am J Med 103(3A): 11S-18S, 1997.
Lobo RA: Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 173: 982-990, 1995.
Macgregor JI, Jordan VC: Basic guide to the mechanism of antiestrogen action. Pharmacol Rev 50: 151-196, 1998.
Bessodes et al., Synlett, 1996, 1119-20.
Bhar S., Ranu B.C., J. Org. Chem. 1995, 60, 745-47.
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Bhar S., Ranu B.C., J. Org. Chem. 1995, 60, 745-47.
Claims (7)
- 選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして治療に有用な化合物（Ｉ）
ａ）式（II）
Ｒ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ′ （II）
（式中、Ｒはアリルまたはベンジルより選択される保護基であり、Ｒ′はハロゲン、−ＯＳＯ2ＣＨ3、またはトシレートである）
の化合物を４−ヒドロキシベンゾフェノンと反応させ、式（III）
ｂ）化合物（III）をシンナムアルデヒドおよびＬｉＡｌＨ4と適切な溶媒中で反応させ、式（IV）
ｃ）化合物（IV）をチオニルクロライドと適切な溶媒中で反応させ、式（Ｖ）
ｄ）保護基Ｒを化合物（Ｖ）から除去し、式（Ｉ）の化合物を得る
ことからなる製造方法。 - 工程ａ）における反応が相間移動触媒作用として行なわれ、ならびに工程ｂ）における溶媒がテトラヒドロフランであり、および工程ｃ）における溶媒がトルエンである請求項１記載の方法。
- 工程ｄ）における保護基の除去が、ｉ）適切な溶媒中での金属触媒による水素添加により、またはii）Ｚｎ／アシルクロライドによる非芳香族エーテルの選択的切断により行なわれる請求項１または２記載の方法。
- 式（III）
の化合物。 - 式（IV）
の化合物。 - 式（Ｖ）
の化合物。 - Ｒがベンジルである請求項６記載の化合物。
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